类胡萝卜素衍生物、其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的酯类或酰胺类

摘要

本发明的课题在于发现一种水溶性优异的类胡萝卜素化合物。其为具有通式(I)[式中，X表示羰基或亚甲基，R

说明书

技术领域

本发明涉及具有优异的水溶性、作为医药有用的类胡萝卜素衍生物。

背景技术

在通过氧呼吸产生能量的生物体内，在该过程中生成各种的活性氧。活性氧是反应性比大气中的氧高的化学物质，已知有超氧化物阴离子、羟自由基、单态氧、过氧化氢、过氧氢自由基等。已知在细胞内生成的过剩的活性氧非特异性地与核酸、蛋白质、脂质等生物体内分子反应而损伤细胞，与糖尿病、高血压、高脂血症、动脉硬化等代谢综合征、肝脏疾病、消化系统疾病、脑功能障碍疾病、心血管系统疾病、心功能低下、癌、特应性皮炎等各种疾病相关。因此，为了维持需氧生物的生命，必须将过剩的活性氧除去，存在使用抗氧化酶或抗氧化物质的抗氧化机制。抗氧化酶是用于除去特定的活性氧的酶，已知有超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化物酶、过氧化氢酶等。抗氧化物质是通过自身被氧化而使活性氧无害的(也有单态氧的消去而伴随能量转移的物质)物质，已知有虾青素、玉米黄素、眦黄质、叶黄素、β－胡萝卜素等类胡萝卜素，维生素C、维生素E等维生素类，α－硫辛酸和谷胱甘肽等。

在类胡萝卜素之中，具有特别优异的抗氧化活性的虾青素已知在光障碍疾病领域、眼科疾病领域、皮肤科疾病领域、炎症性疾病领域、免疫疾病领域、心脏疾病领域、恶性肿瘤疾病领域、肝脏疾病领域、肾脏疾病领域、神经变性疾病领域、中毒性疾病领域、过敏性疾病领域、胰岛素抵抗性疾病领域、糖尿病疾病领域、高脂血症疾病领域、心功能疾病领域、血管系统疾病领域等中是有用的(非专利文献1和2)。例如能够有效地用作视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)、(老年性)黄斑变性症、白内障、干眼症等眼疾病；糖尿病、高血压、高脂血症、动脉硬化等代谢综合征；酒精性肝疾病、非酒精性脂肪肝(NASH)、病毒性或药剂性肝疾病、脂肪肝等肝脏疾病；肾小球肾炎、肾衰竭、糖尿病性肾病等肾脏疾病；返流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、炎症性肠疾病等消化系统疾病；脑血管障碍、认知症等脑功能障碍疾病；心肌梗塞、心绞痛、心力衰竭、心律失常、心肌炎等心血管系统疾病；心功能低下；癌；特应性皮炎、创伤、褥疮等皮肤疾病；肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森综合症、糖尿病性神经病变等神经变性疾病、少肌症等与活性氧相关的各种疾病的治疗剂和预防剂等。

另一方面，已知虾青素的消化道吸收非常低，生物利用度为百分之几的程度。例如，在向人体给予来自红球藻(Haematoco-ccus algae)的虾青素(脂肪酸的酯是主要成分)9mg/天(虾青素的游离体换算)的情况下，血浆中的Cmax为77.15ng/mL，AUC(0-72h)为1683ng·h/mL(非专利文献3)。可以认为其原因之一是虾青素等类胡萝卜素的疏水性极高，缺乏水溶性。这也是虾青素向温血动物(特别是人)的给予形态受到限制的原因。因此，可以认为附加了水溶性的虾青素衍生物是有用的，有文献报道了它们的制造(专利文献1和2)。

在先技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2004/011423号

专利文献2：国际公开第2003/066583号

非专利文献

非专利文献1：Alternative Medicine Review,2000,16(4),355－364

非专利文献2：Trends in Biotechnology,2003,21(5),210－216

非专利文献3：临床医药(臨床医药),2011,27(4),297－303

发明内容

发明要解决的课题

但是，上述虾青素衍生物的水溶性和口服吸收性并不能令人十分满意。

因此，本发明的课题在于提供一种水溶性和口服吸收性进一步提高、并且具有抗炎症作用等优异的药理活性的虾青素衍生物、含有该虾青素衍生物的组合物及其制造方法。

用于解决课题的方法

本发明的发明人对于一系列的类胡萝卜素衍生物的合成进行了研究，结果发现具有新颖的侧链结构的类胡萝卜素衍生物具备优异的水溶性和口服吸收性，除了能够适用于口服给药之外，还能够适用于例如包括注射剂或滴眼剂等液剂、软膏剂等外用剂等宽泛的给药方法，从而完成了本发明。

本发明提供通式(I)所示的类胡萝卜素衍生物、其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的酯类或酰胺类。

[式中，X表示羰基或亚甲基，

R¹和R²的至少一方表示选自以下(a)和(b)的基团，剩余的表示选自以下的通式(a)、(b)、(c)和氢原子的基团，

(a)：－CO－A－B－D

{式中，A表示由1～10个选自下述(i)～(xi)中的1种以上的基团构成的二价的基团(其中，氧原子本身不相邻结合)：

(i)C₁－C₁₀亚烷基，(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有后述的取代部分α)；

(ii)C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有后述的取代部分α)；

(iii)C₂－C₁₀亚炔基(该亚炔基为直链状或支链状，可以具有后述的取代部分α)；

(iv)－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)；

(v)氧原子；

(vi)羰基；

(viia)式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)；

(viii)可以具有1～4个后述的取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基；

(ix)可以具有1～4个后述的取代部分α的C₅－C₁₀的2价的饱和环状烃基；

(x)可以具有1～2个后述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环杂亚芳基；和

(xi)可以具有1～2个后述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基，

B表示(viib)式－S(O)_n－(式中，n表示整数0～2)或(xii)式－NR⁴CONR⁵－(式中，R⁴和R⁵相同或不同，表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)，并且，R⁴和R⁵一起表示亚乙基、亚丙基或基团－COCH₂－[其中，在B为上述的(viib)式－S(O)_n－(式中，n表示整数0～2)的情况下，A的与B结合的结合部位是碳原子]，

D表示由0～10个选自以下(i)～(xi)中的1种以上的基团与选自(xiii)～(xxiv)中的基团构成的一价的基团：

(i)C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有后述的取代部分α)；

(ii)C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有后述的取代部分α)；

(iii)C₂－C₁₀亚炔基(该亚炔基为直链状或支链状，可以具有后述的取代部分α)；

(iv)具有式－N(R^a3)－的基团(式中，R^a3表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、(d1)芳基部分可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)；

(v)氧原子；

(vi)羰基；

(viib)具有式－S(O)_n－的基团(式中，n表示整数0～2)，

(viii)可以具有1～4个后述的取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基，

(ix)可以具有1～4个后述的取代部分α的C₅－C₁₀的2价的饱和环状烃基；

(x)可以具有1～2个后述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环杂亚芳基；和

(xi)可以具有1～2个后述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基，

以及

(xiii)氢原子；

(xiv)C₁－C₆烷基(该烷基为直链状或支链状，可以具有后述的取代部分α)；

(xv)C₁－C₆卤代烷基(该烷基为直链状或支链状，可以具有后述的取代部分α)；

(xvi)C₃－C₁₀环烷基；

(xviia)可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基；

(xviii)可以具有1～2个后述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～7元环杂芳基；

(xix)具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团(式中，R^a1表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基，R^a2表示氢原子或C₁－C₆烷基)；

(xx)羟基；

(xxi)甲酰基；

(xxii)羧基；

(xxiii)磺基；

(xxiv)二氧磷基；

(并且，D可以与B中的－NR⁵－一起形成含有氮原子的杂环。)}，

(b)：－CO－E－F

{式中，E表示由1～10个选自下述(i)～(xi)中的1种以上的基团构成的二价的基团(其中，氧原子本身不相邻结合)：

(i)C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有后述的取代部分α)；

(ii)C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有后述的取代部分α)；

(iii)C₂－C₁₀亚炔基(该亚炔基为直链状或支链状，可以具有后述的取代部分α)；

(iv)－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)；

(v)氧原子；

(vi)羰基；

(viia)式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)；

(viii)可以具有1～4个后述的取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基，；

(ix)可以具有1～4个后述的取代部分α的C₅－C₁₀的2价的饱和环状烃基；

(x)可以具有1～2个后述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环杂亚芳基；和

(xi)可以具有1～2个后述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基，

F表示(xxiii)磺基。}

(c)：－CO－G

{式中，G表示由0～10个选自下述(i)～(xi)中的1种以上的基团和选自(xiii)～(xxiv)中的基团构成的一价的基团(其中，氧原子本身不相邻结合)：

(i)C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有下述的取代部分α)；

(ii)C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有下述的取代部分α)；

(iii)C₂－C₁₀亚炔基(该亚炔基为直链状或支链状，可以具有下述的取代部分α)；

(iv)具有式－N(R^a3)－的基团(式中，R^a3表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、(d1)芳基部分可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)；

(v)氧原子；

(vi)羰基；

(viia)具有式－S(O)_n－的基团(式中，n表示整数0或2)；

(viii)可以具有1～4个后述的取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基；

(ix)可以具有1～4个后述的取代部分α的C₅－C₁₀的2价的饱和环状烃基；

(x)可以具有1～2个后述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环杂亚芳基；和

(xi)可以具有1～2个后述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基，

以及

(xiii)氢原子；

(xiv)C₁－C₆烷基(该烷基为直链状或支链状，可以具有下述的取代部分α)；

(xv)C₁－C₆卤代烷基(该烷基为直链状或支链状，可以具有下述的取代部分α)；

(xvi)C₃－C₁₀环烷基；

(xviia)可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基；

(xviii)可以具有1～2个后述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～7元环杂芳基；

(xix)具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团(式中，R^a1表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基，R^a2表示氢原子或C₁－C₆烷基)；

(xx)羟基；

(xxi)甲酰基；

(xxii)羧基；

(xxiii)磺基；和

(xxiv)二氧磷基。}

取代部分α表示以下的(xviib)～(xxx)：

(xviib)可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、C₃－C₁₀单环或双环烷基和/或C₃－C₁₀单环或双环烯基；

(xviii)可以具有1～2个后述的取代部分β的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～10元环杂芳基；

(xix)具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团(式中，R^a1表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基，R^a2表示氢原子或C₁－C₆烷基)；

(xx)羟基；

(xxi)甲酰基；

(xxii)羧基；

(xxiii)磺基；

(xxiv)二氧磷基；

(xxv)C₁－C₆烷氧基；

(xxvi)可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳氧基；

(xxvii)C₁－C₆烷硫基；

(xxviii)可以具有1～5个后述的取代部分β的C₆－C₁₀芳硫基；

(xxix)氨基甲酰基；或者

(xxx)胍基，

取代部分β表示以下的(xiv)、(xv)、(xviia)、(xx)～(xxii)、(xxv)、(xxvi)、(xxix)或(xxxi)～(xxxvii)：

(xiv)C₁－C₆烷基；

(xv)C₁－C₆卤代烷基；

(xviia)可以具有1～5个后述的取代部分γ的C₆－C₁₀芳基；

(xx)羟基；

(xxi)甲酰基；

(xxii)羧基；

(xxv)C₁－C₆烷氧基；

(xxvi)可以具有1～5个后述的取代部分γ的C₆－C₁₀芳氧基；

(xxix)氨基甲酰基；

(xxxi)卤原子；

(xxxii)氰基；

(xxxiii)硝基；

(xxxiv)芳基部分可以具有1～5个后述的取代部分的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基；

(xxxv)氨基；

(xxxvi)芳基部分可以具有1～5个后述的取代部分γ的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷氧基；或者

(xxxvii)C₁－C₆烷氧基羰基，

取代部分γ表示以下的(xiv)、(xv)、(xx)～(xxii)、(xxv)、(xxxi)或(xxxv)：

(xiv)C₁－C₆烷基；

(xv)C₁－C₆卤代烷基；

(xx)羟基；

(xxi)甲酰基；

(xxii)羧基；

(xxv)C₁－C₆烷氧基；

(xxxi)卤原子；或者

(xxxv)氨基。]

另外，本发明还提供：含有通式(I)所示的类胡萝卜素衍生物、其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的酯类或酰胺类作为有效成分的医药组合物；具有通式(I)的类胡萝卜素衍生物、其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的酯类或酰胺类用于制造医药组合物的用途；具有通式(I)的类胡萝卜素衍生物、其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的酯类或酰胺类作为医药组合物的用途；用于治疗与活性氧相关的疾病的、通式(I)所示的类胡萝卜素衍生物、其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的酯类或酰胺类；以及包括向温血动物(特别是人)给予有效量的具有通式(I)的类胡萝卜素衍生物、其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的酯类或酰胺类的步骤的、与活性氧相关的疾病的治疗方法或予防方法。

发明效果

本发明的类胡萝卜素衍生物、其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的酯类或酰胺类具有特殊的化学结构，具备优异的水溶性和口服吸收性。因此，除了适合于口服剂的医药组合物之外，还适合于注射剂、滴眼剂和外用剂等水溶性活性成分的剂型的医药组合物。

附图说明

图1表示试验例(2)中向大鼠口服给予虾青素时的血中浓度的变化。

图2表示试验例(3)中向RAW264.7细胞添加LPS时的IL－1β的基因表达度。

图3表示试验例(4)中向大鼠腹腔注射LPS时的TNF－α在血浆中的浓度。

图4表示试验例(4)中向大鼠腹腔注射LPS时的IL－1β在血浆中的浓度。

具体实施方式

在本发明中，在没有特别说明的情况下，类胡萝卜素衍生物包括类胡萝卜素衍生物、其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的酯类或酰胺类。

在本发明中，A、D、E、G的“C₁－C₁₀亚烷基”是碳原子数为1～10个的直链或支链亚烷基，链中可以含有环状的亚烷基部分，例如可以为－CH₂－、－CH(CH₃)－、－CH(C₂H₅)－、－CH(n－C₃H₇)－、－CH(i－C₃H₇)－、－CH(n－C₄H₉)－、－CH(i－C₄H₉)－、－CH(s－C₄H₉)－、－CH₂CH₂－、－CH₂CH₂CH₂－、－CH₂CH(CH₃)－、－CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH(CH₃)CH₂CH₂－、－CH₂CH(CH₃)CH₂－、－CH₂CH(i－C₄H₉)CH₂－、－CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂－、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂－、－CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂－、－CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)－、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH(C₂H₅)CH₂CH₂CH₂－、－CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₂－、－CH(CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)－、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH(i－C₃H₇)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－，－6－CH₂－3－甲基双环[3，2，0]庚－3－烯－6－基－CH₂－或－6－CH₂－3－乙基双环[3，2，0]庚－3－烯－6－基－CH₂－，优选为C₁－C₈亚烷基，更优选为C₁－C₇亚烷基，进一步优选为－CH₂－、－CH(CH₃)－、－CH(C₂H₅)－、－CH(n－C₃H₇)－、－CH(i－C₃H₇)－、－CH(n－C₄H₉)－、－CH(i－C₄H₉)－、－CH(s－C₄H₉)－、－CH₂CH₂－、－CH₂CH₂CH₂－、－CH₂CH(i－C₄H₉)CH₂－、－CH₂CH(CH₃)－、－CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂－或－CH₂CH₂CH₂CH₂－，最优选为－CH₂－、－CH(CH₃)－、－CH(C₂H₅)－、－CH(i－C₃H₇)－、－CH(n－C₄H₉)－、－CH(i－C₄H₉)－、－CH₂CH₂－、－CH₂CH₂CH₂－、－CH₂CH(i－C₄H₉)CH₂－或－CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂－。

“具有取代部分α的C₁－C₁₀亚烷基”是上述“C₁－C₁₀亚烷基”中具有1～3选自上述取代基α组中的基团的亚烷基，例如可以为－CH(CH₂SMe)－、－CH(CH₂CH₂SMe)－、－CH(CH₂苯基)－、－CH[CH₂(4－羟基苯基)]－、－CH[CH₂(4－咪唑基)]－、－CH(CH₂CONH₂)－、－CH(CH₂CH₂CONH₂)－、－CH(CH₂OH)－、－CH[CHOH(CH₃)]－、－CH(CH₂CH₂CH₂NH₂)－、－CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)－、－CH[CH₂CH₂CH₂(NHC(＝NH)NH₂)]－、－CH(CH₂CO₂H)－、－CH(CH₂CH₂CO₂H)－、－CH₂CH₂CH₂CH(COOH)－、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH(COOH)－、－CH₂CH(CH₂OCH₃)－、－CH₂CH[O－(4－三氟甲基苯基)]CH₂－、－CH₂CH(CHO)－、－CH₂CH(3－氯苯基)CH₂CH₂CH₂CH₂－或－CH(OH)CH₂CH(OH)，优选为－CH(CH₂SMe)－、－CH(CH₂CH₂SMe)－、－CH(CH₂苯基)－、－CH[CH₂(4－羟基苯基)]－、－CH[CH₂(4－咪唑基)]－、－CH(CH₂CONH₂)－、－CH(CH₂CH₂CONH₂)－、－CH(CH₂OH)－、－CH[CHOH(CH₃)]－、－CH(CH₂CH₂CH₂NH₂)－、－CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)－、－CH[CH₂CH₂CH₂NHC(＝NH)NH₂]－、－CH(CH₂CO₂H)－或－CH(CH₂CH₂CO₂H)－。

A、D、E、G等的“C₂－C₁₀亚烯基”是碳原子数为2～10个的直链或支链亚烯基，例如可以为－CH＝CH－、－CH＝CHCH₂－、－CH＝C(CH₃)－、－CH＝CHCH₂CH₂－、－CH₂CH＝CHCH₂－、－CH＝CHCH＝CH－、－C(CH₃)＝CHCH₂－、－CH＝C(CH₃)CH₂－、－CH₂CH＝CHCH₂CH₂－、－CH(CH₃)CH₂CH＝CH－、－CH₂C(CH₃)＝CHCH₂－、－CH₂C(CH₃)＝C(CH₃)－、－CH＝CHCH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH(CH₃)CH＝CHCH₂CH₂－、－CH(C₂H₅)CH＝CHCH₂－、－CH(CH₃)C(CH₃)＝CHCH₂－、－C(CH₃)＝C(CH₃)CH(CH₃)－、－CH₂CH＝CHCH＝CHCH₂CH₂－、－CH₂CH₂CH₂CH＝CHCH₂CH₂CH₂－、－CH₂CH＝CHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH＝CHCH＝CHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－或－CH(CH(CH₃)₂)CH₂CH₂CH₂CH＝CHCH₂－，优选为C₂－C₅亚烯基，更优选为C₂－C₄亚烯基，进一步优选为－CH＝CH－、－CH＝CHCH₂－、－CH＝C(CH₃)－或－CH₂CH＝CH₂CH₂－，最优选为－CH＝CH－或－CH＝CHCH₂－。

“具有取代部分α的C₂－C₁₀亚烯基”是上述“C₁－C₁₀亚烯基”中具有1～3个选自上述取代基α组中的基团的亚烯基，例如为－CH＝C(CH₂COOH)－、－CH＝CHCH(CH₂COOH)－、－C(CH₂COOH)＝C(CH₃)－、－CH＝CHCH₂CH(CH₂COOH)－、－CH₂CH＝CHCH(NH₂)－、－CH＝CHC(CH₂COOH)＝CH－、－C(CH₃)＝CHCH(CH₂OH)－、－CH＝C(CH₂OCH₃)CH₂－、－CH₂CH＝CHCH(Cl)CH₂－、－CH(CH₂Ph)CH₂CH＝CH－、－CH₂C(CH₂Ph)＝CHCH₂－、－CH₂C(CH₂NHCH₃)＝C(CH₃)－、－CH＝CHCH＝CHCH₂CH₂CH₂CH₂CH(CH₂COOH)－、－CH＝CHCH(CH₂NMe₂)－、－CH＝CHCH[CH₂NMe(CH₂Ph)]－、－CH＝C(Ph)－、－CH＝CHCH(3－吡啶基)－、－CH＝CHCH(SPh)－、－CH＝CHCH(OPh)－等。

A、D、E、G等的“C₂－C₁₀亚炔基”是碳原子数为2～10个的直链或支链亚炔基，例如可以为－C≡C－、－C≡CCH₂－、－C≡CCH₂CH₂－、－CH₂C≡CCH₂－、－C≡CC≡C－、－CH₂C≡CCH₂CH₂－、－CH(CH₃)CH₂C≡C－、－C≡CCH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH(CH₃)C≡CCH₂CH₂－、－CH(C₂H₅)C≡CCH₂－、－CH(CH₃)C≡CCH₂－、－CH(CH₃)C≡CCH(CH₃)－、－CH₂C≡CCH＝CHCH₂CH₂－、－CH₂CH₂CH₂C≡CCH₂CH₂CH₂－、－CH₂C≡CCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－C≡CCH＝CHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－或－CH(CH(CH₃)₂)CH₂CH₂CH₂C≡CCH₂－，优选为C₂－C₅亚炔基，更优选为C₂－C₄亚炔基，进一步优选为－C≡C－、－C≡CCH₂－或－CH₂C≡CCH₂－，最优选为－C≡C－、－C≡CCH₂－。

“具有取代部分α的C₂－C₁₀亚炔基”是上述“C₂－C₁₀亚炔基”具有1～3个选自上述取代基α组中的基团的亚炔基，例如有－C≡CCH(Ph)－、－C≡CCH(OMe)CH₂－、－CH₂C≡CCH(CH₂COOH)－、－CH₂C≡CCH₂CH(CH₂COOH)－、－CH(CH₂OH)CH₂C≡C－、－C≡CCH₂CH₂CH₂CH(CH₂OH)－、－C≡CCH₂CH₂CH₂CH(CH₂NHPh)－等。

R³、R⁴、R⁵、D、R^a1、R^a2、R^a3、G、取代部分α、取代部分β、取代部分γ等的“C₁－C₆烷基”、“C₁－C₆烷氧基”、“C₁－C₆烷硫基”、“C₁－C₆卤代烷基”、“可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基”、“可以具有1～5个取代部分γ的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷氧基”或“C₁－C₆烷氧基羰基”等中的“C₁－C₆烷基”部分是碳原子数为1～6个的直链或支链烷基，例如可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、异戊基、2－甲基丁基、新戊基、1－乙基丙基、己基、4－甲基戊基、3－甲基戊基、2－甲基戊基、1－甲基戊基、3，3－二甲基丁基、2，2－二甲基丁基、1，1－二甲基丁基、1，2－二甲基丁基、1，3－二甲基丁基、2，3－二甲基丁基或2－乙基丁基，优选为C₁－C₅烷基，更优选为C₁－C₄烷基，进一步优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，最优选为甲基、乙基或丙基。

R³、R⁴、R⁵、D、R^a1、R^a3、G、取代部分α等的“可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基”、或取代部分β等的“可以具有1～5个取代部分γ的C₆－C₁₀芳基”、或R³、R⁴、R⁵、R^a1、R^a3等的“可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基”等中的“可以具有1～5个取代部分β(γ)的C₆－C₁₀芳基”部分是可以具有1～5个取代部分β(γ)的、碳原子数为6～10个的芳香族烃基，例如可以为可以具有1～5个取代部分β(γ)的苯基、茚基、或者1－萘基或2－萘基，优选为可以具有1～3个取代部分β(γ)的苯基、或者1－萘基或2－萘基，最优选为可以具有取代部分β(γ)的苯基。

D、G、取代部分β、取代部分γ等的“C₁－C₆卤代烷基”是上述“C₁－C₆烷基”中取代有卤原子的基团，例如可以为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、碘甲基、2－氟乙基、2，2，2－三氟乙基、2－氯乙基、2，2，2－三氯乙基、2－溴乙基、2，2－二溴乙基、2－碘乙基、3－氯丙基、4－氟丁基或6－碘己基，优选为氟甲基、二氟甲基，三氟甲基、二氯甲基、2－氟乙基、2，2，2－三氟乙基、2－氯乙基、2，2，2－三氯乙基、3－氯丙基、4－氟丁基或6－碘己基，更优选为氟甲基、二氟甲基，三氟甲基、2－氟乙基、2，2，2－三氟乙基、3－氯丙基或4－氟丁基，最优选为三氟甲基。

D、G等的“C₃－C₁₀环烷基”是可以缩环的3～10元的饱和环状烃基，例如可以为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基或金刚烷基，优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或降冰片基，更优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，最优选为环丙基、环丁基或环己基。

取代部分β、取代部分γ等的“卤原子”，或D、G、取代部分β、取代部分γ等的“C₁－C₆卤代烷基”等中的“卤素”部分例如可以为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选为氟原子、氯原子或溴原子，更优选为氟原子或氯原子。

A、D、E、G所含的“可以具有1～4个取代部分α的C₅－C₁₀的2价的饱和环状烃基”中的环例如为环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、双环[4，4，0]癸烷、双环[2，2，1]庚烷，优选为环戊烷、环己烷、环庚烷。

A、D、E、G所含的“可以具有1～4个取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基”中的环例如为苯、萘，优选为苯。

A、D、E、G所含的“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环杂亚芳基”中的杂环例如为呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪，优选为吡咯、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪，最优选为咪唑、吡啶、吡嗪。

A、D、E、G所含的“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的杂环例如为四氢呋喃、四氢吡喃、环氧己烷、吡咯烷、哌啶、六亚甲基亚胺、四氢噻吩、四氢噻喃、六亚甲基硫醚(hexamethylene sulfide)、吗啉、1，2－氧杂四氢噻吩(1,2-oxathiolane)、1，4－二噁烷、哌嗪，优选为四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯烷、哌啶、六亚甲基亚胺、四氢噻吩、吗啉、1，4－二噁烷、哌嗪，更优选为四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、吗啉、1，4－二噁烷、哌嗪，最优选为吡咯烷、哌啶、哌嗪。

D、G、取代部分α所含的“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～7元环杂芳基”中的杂环例如为呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪，更优选为呋喃、吡咯、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪，进一步优选为吡咯、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪，最优选为咪唑、吡啶、吡嗪。

D、G、取代部分α所含的“具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团(式中，R^a1表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基，R^a2表示氢原子或C₁－C₆烷基)”例如为－NH₂、－NHCH₃、－NHC₂H₅、－NH(n－C₃H₇)、－NH(i－C₃H₇)、－NH(n－C₄H₉)、－NH(i－C₄H₉)、－NH(s－C₄H₉)、－NH(n－C₅H₁₁)、－NH(n－C₆H₁₃)、－N(C₂H₅)₂、－NH(Ph)、－NCH₃(Ph)、－NC₂H₅(CH₂Ph)、－NH(3，5－二甲基－4－羟基苯基)、－NH(3－氯苯基)等。

D所含的“D可以与B中的－NR⁵－一起形成含有氮原子的杂环”中的杂环基是不饱和或饱和的杂环基，例如为咪唑基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，优选为咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基。

本发明的类胡萝卜素衍生物(I)的特征之一在于R¹或R²的一方或双方具有－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)、－NR⁴CONR⁵－(式中，R⁴和R⁵同上)、－SO₃H基团中的任意1个以上。存在这些基团的部位具体地为“(a)－CO－A－B－D”的B和/或D、“(b)－CO－E－F”的F、“(c)－CO－G”的G等(其中，可以包含G也可以不含)。

在本发明中，“R¹和R²的至少一方表示选自(a)和(b)的基团，剩余的表示选自(a)、(b)、(c)和氢原子的基团”不包括R¹和R²分别为(c)和(c)、(c)和H、H和H的组合，具体而言，意味着由R¹和R²分别为(a)和(a)、(a)和(b)、(a)和(c)、(a)和H、(b)和(b)、(b)和(c)、(b)和H的组合构成。

(R－1)：R¹和R²的至少一方为(a)：－CO－A－B－D或(b)：－CO－E－F，剩余的为(a)：－CO－A－B－D、(b)：－CO－E－F、(c)：－CO－G或氢原子。

优选(R－2)：R¹和R²的至少一方为(a)：－CO－A－B－D或(b)：－CO－E－F，剩余的为氢原子。

更优选(R－3)：R¹和R²相同或不同，为(a)：－CO－A－B－D或(b)：－CO－E－F。

最优选(R－4)：R¹和R²相同，为(a)：－CO－A－B－D或(b)：－CO－E－F。

(X－1)：X为羰基或亚甲基，优选(X－2)：X为羰基。

“(a)：－CO－A－B－D”的A中，“由1～10个选自(i)～(xi)中的1种以上的基团构成的二价的基团”意味着由选自二价基团(i)～(xi)中的1种或2种以上的基团构成，(i)～(xi)基团的合计数为1～10个，由(i)～(xi)基团构成为直链状的二价的基团。

“(a)：－CO－A－B－D”所含的A为(A－1)：由1～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有上述的取代部分α)”、(ii)“C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有上述的取代部分α)”、(iii)“C₂－C₁₀亚炔基(该亚炔基为直链状或支链状，可以具有上述的取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(viii)“可以具有1～4个上述的取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基”、(ix)“可以具有1～4个上述的取代部分α的C₅－C₁₀的2价的饱和环状烃基”、(x)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环杂亚芳基”、(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团构成的二价的基团。

优选为(A－2)：由1～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)”、(ii)“C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有上述的取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(viii)“可以具有1～4个上述的取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基”、(x)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环杂亚芳基”、(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团构成的二价的基团。

更优选为(A－3)：由1～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)”、(ii)“C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有上述的取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上构成的二价的基团。

更优选为(A－4)：由1～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上构成的二价的基团。

最优选为(A－5)：由1～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上构成的二价的基团。

作为A，例如为－CH₂－、－CH(CH₃)－、－CH(C₂H₅)－、－CH(n－C₃H₇)－、－CH(i－C₃H₇)－、－CH(n－C₄H₉)－、－CH(i－C₄H₉)－、－CH(s－C₄H₉)－、－CH₂CH₂－、－CH₂CH₂CH₂－、－CH₂CH(CH₃)－、－CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH(CH₃)CH₂CH₂－、－CH₂CH(CH₃)CH₂－、－CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂－、－CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂－、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂－、－CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂－、－CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)－、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH(C₂H₅)CH₂CH₂CH₂－、－CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₂－、－CH(CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)－、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH(CH(CH₃)₂)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－6－CH₂－3－乙基双环[3，2，0]庚－3－烯－6－基－CH₂－、－CH(CH₂SCH₃)－、－CH(CH₂CH₂SCH₃)－、－CH(CH₂苯基)－、－CH[CH₂(4－羟基苯基)]－、－CH[CH₂(4－咪唑基)]－、－CH(CH₂CONH₂)－、－CH(CH₂CH₂CONH₂)－、－CH(CH₂OH)－、－CH[CHOH(CH₃)]－、－CH(CH₂CH₂CH₂NH₂)－、－CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)－、－CH[CH₂CH₂CH₂NHC(＝NH)NH₂]－、－CH(CH₂CO₂H)－、－CH(CH₂CO₂Bu^t)－、－CH(CH₂CH₂CO₂H)－、－CH(CH₂CH₂CO₂Bu^t)－、－CH(NH₂)CH₂－、－CH(COOH)－、－CH(COOH)CH₂－、－CH(CH₂SCH₃)CH₂－、－CH(CH₂S－正己基)－、－CH(CH₂－2－咪唑基)－、－CH₂NHCH₂－、－CH₂CH₂NHCH₂CH₂－、－CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂－、－CH₂CH₂N(i－C₃H₇)CH₂CH₂－、－CH₂CH₂N(4－甲氧基苯基)CH₂CH₂－、－CH₂CH₂N(CH₂Ph)CH₂CH₂－、－CH₂CH₂N(n－C₄H₉)CH₂CH₂CH₂－、－CH₂CH₂N(n－C₄H₉)CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH₂CH(OH)CH₂NHCH₂CH₂－、－CH₂NHCH₂CH₂－、－CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂－、－CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH₂N(CH₃)CH₂CH₂－、－CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂CH₂－、－CH₂N(C₂H₅)CH₂CH₂－、－CH₂CH₂N(C₂H₅)CH₂CH₂－、－CH₂CH₂N(C₂H₅)CH₂CH₂CH₂－、－CH₂N(C₂H₅)CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH₂N(i－C₃H₇)CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH₂N(CH₃)CH₂NHCH₂－、－CH₂N(Ph)CH₂CH₂－、－CH₂N(4－Cl－Ph)CH₂CH₂－、－CH₂N(4－Cl－3－CH₃－Ph)CH₂CH₂－、－CH₂N(CH₂Ph)CH₂CH₂－、－CH₂CH₂N(CH₂Ph)CH₂CH₂－、－CH₂CH₂SCH₂CH₂－、－CH₂CH₂SCH₂－、－CH₂CH(OH)CH₂SCH₂CH₂－、－CH₂CH₂S(O)₂CH₂CH₂－、－CH₂COCH₂－、－CH₂CH₂COCH₂CH₂－、－NH－、－N(CH₃)－、－N(CH₂CH₃)－、－N(CH₂CH₂CH₃)－、－N(CH₂CH₂Ph)－、－N(i－C₃H₇)－、－N(CH₂CH₂CH₂CH₃)－、－N(i－C₄H₉)－、－N(s－C₄H₉)－、－N(Ph)－、－N(3－溴－Ph)－、－N(3－硝基－Ph)－、－N(4－乙基－Ph)－、－N(4－丁基－Ph)－、－N(4－氯－Ph)－、－N(3－氯－Ph)－、－N(2－氯－Ph)－、－N(4－氟－Ph)－、－N(4－苄基－Ph)－、－N(2，4－二氯－Ph)－、－N(4－三氟甲基－Ph)－、－N(4－羟基－Ph)－、－N(4－氰基－Ph)－、－N(4－Ph－Ph)－、－N(4－CHO－Ph)－、－N(4－氨基甲酰基－Ph)－、－N(4－氨基－Ph)－、－N(3－(N，N－二甲基氨基)－Ph)－、－N(4－Me－Ph－Ph)－、－N(4－苄基氧－Ph)－、－N(4－乙氧基羰基－Ph)－、－N(4－羰基－Ph)－、－N(3－羰基－Ph)－、－N(2－羰基－Ph)－、－N(CH₂Ph)－、－N(4－羰基苯基乙基)－、－NHCH₂CONHCH₂CH₂－、－N(CH₃)CH₂CONHCH₂CH₂－、－N(CH₂Ph)CH₂CONHCH₂CH₂－、－NHCH₂CON(CH₃)CH₂CH₂－、－NHCH₂CH₂SCH₂CH₂－、－CH₂CH₂CONHCH₂CH₂－、－CH₂COCH₂SCH₂－、－CH(CH₂CH₂SCH₃)CONHCH₂CH₂－、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)－、－NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH(COOH)－、－NHCH₂CH₂CH₂CH(COOH)－、－NHCH₂CH₂CH(COOC₂H₅)－、－NHCH₂CH₂CH₂CH(COOC₂H₅)－等。

“(a)：－CO－A－B－D”所含的B例如为(B－1)：－S－、－S(O)－、－S(O)₂－、－NHCONH－、－N(CH₃)CONH－、－NHCON(CH₃)－、－N(CH₃)CON(CH₃)－、－N(C₂H₅)CONH－、－N(n－C₃H₇)CONH－、－N(i－C₃H₇)CONH－、－N(n－C₄H₉)CONH－、－N(n－C₆H₁₃)CONH－、－N(n－C₄H₉)CON(CH₃)－、－N(Ph)CONH－、－NHCON(4－氯苯基)－、－NHCON(CH₂苯基)－、－N(i－C₃H₇)CON(4－甲氧基苯基)－、－N(4－氯苯基)CON(4－甲氧基苯基)－和下述基团等。

优选为(B－2)：－S－、－S(O)－、－S(O)₂－、－NHCONH―、－N(CH₃)CONH―、－NHCON(CH₃)―、－N(CH₃)CON(CH₃)－、－N(C₂H₅)CONH－、－N(n－C₃H₇)CONH－、－N(i－C₃H₇)CONH－、－N(n－C₄H₉)CONH－、－N(n－C₆H₁₃)CONH－、－N(n－C₄H₉)CON(CH₃)－和下述基团等。

更优选为(B－3)：－S－、－S(O)－、－S(O)₂－、－NHCONH―、－N(CH₃)CONH―、－NHCON(CH₃)―、－N(C₂H₅)CONH－、－N(n－C₃H₇)CONH－、－N(i－C₃H₇)CONH－等。

最优选为(B－4)：－S－、－S(O)－、－S(O)₂－、－NHCONH―、－N(CH₃)CONH―、－NHCON(CH₃)―、－N(C₂H₅)CONH－等。

“(a)：－CO－A－B－D”的D中，“由0～10个选自(i)～(xi)中的1种以上的基团与选自(xiii)～(xxiv)中的基团构成的一价的基团”意味着位于价键的选自(xiii)～(xxiv)中的一价的基团；或者由选自二价基团(i)～(xi)中的1种或2种以上的基团构成，(i)～(xi)基团的合计数为1～10个，在由(i)～(xi)基团构成为直链状的二价基团的末端结合有选自一价基团(xiii)～(xxiv)中的基团而构成的一价基团。

“(a)：－CO－A－B－D”所含的D为(D－1)：由

10～6个选自上述(i)“C₁－C₁₀亚烷基”、(ii)“C₂－C₁₀亚烯基”、(iii)“C₂－C₁₀亚炔基”、(iv)“式－NR³－”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viib)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0～2)”、(viii)“可以具有1～4个取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基”、(ix)“可以具有1～4个取代部分α的C₅－C₁₀的2价的饱和环状烃基”、(x)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环杂亚芳基”和(xi)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团所构成的二价的基团、与

选自(xiii)氢原子、(xiv)上述“C₁－C₆烷基”所表示的烷基、(xv)“C₁－C₆卤代烷基”所表示的卤代烷基、(xvi)“C₃－C₁₀环烷基”所表示的环烷基、(xviia)“可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基”所表示的芳基、(xviii)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～7元环杂芳基”所表示的杂芳基、(xix)“具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团”所表示的氨基、(xx)羟基、(xxi)甲酰基、(xxii)羧基、(xxiii)磺基和(xxiv)二氧磷基的基团

构成的一价的基团，

例如，可以列举在A(A－1)所示的二价基团的末端，由选自(xiii)氢原子、(xiv)“C₁－C₆烷基”所表示的烷基、(xv)“C₁－C₆卤代烷基”所表示的卤代烷基、(xvi)“C₃－C₁₀环烷基”所表示的环烷基、(xviia)“可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基”所表示的芳基、(xviii)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～7元环杂芳基”所表示的杂芳基、(xix)“具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团”所表示的氨基、(xx)羟基(其中，在本羟基与碳原子结合的情况下，该碳原子不为不饱和碳原子)、(xxi)甲酰基、(xxii)羧基、(xxiii)磺基和(xxiv)二氧磷基中的1个基团构成的一价的基团。

优选(D－2)：由

0～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)”、(ii)“C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有上述的取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(viii)“可以具有1～4个上述的取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基”、(x)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环杂亚芳基”、(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团所构成的二价的基团、与

选自(xiii)氢原子、(xiv)“C₁－C₆烷基”所表示的烷基、(xviii)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～7元环杂芳基”所表示的杂芳基、(xix)“具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团”所表示的氨基、(xx)羟基(其中，在本羟基与碳原子结合的情况下，该碳原子不为不饱和碳原子)、(xxi)甲酰基、(xxii)羧基、(xxiii)磺基和(xxiv)二氧磷基中的基团

构成的一价的基团。

优选(D－3)：由

0～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)”、(ii)“C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有上述的取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团所构成的二价的基团、与

选自(xiii)氢原子、(xiv)“C₁－C₆烷基”所表示的烷基、(xviii)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～7元环杂芳基”所表示的杂芳基、(xix)“具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团”所表示的氨基、(xx)羟基(其中，在本羟基与碳原子结合的情况下，该碳原子不为不饱和碳原子)、(xxii)羧基、(xxiii)磺基和(xxiv)二氧磷基中的基团

构成的一价的基团。

更优选(D－4)：由

0～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团所构成的二价的基团、与

选自(xiii)氢原子、(xviii)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～7元环杂芳基”所表示的杂芳基、(xix)“具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团”所表示的氨基、(xx)羟基(其中，在本羟基与碳原子结合的情况下，该碳原子不为不饱和碳原子)、(xxii)羧基、(xxiii)磺基和(xxiv)二氧磷基中的基团

构成的一价的基团。

最优选(D－5)：由

0～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团所构成的二价的基团、与

选自(xiii)氢原子、(xix)“具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团”所表示的氨基、(xx)羟基(其中，在本羟基与碳原子结合的情况下，该碳原子不为不饱和碳原子)、(xxii)羧基、(xxiii)磺基和(xxiv)二氧磷基的基团

构成的一价的基团。

作为D，例如为氢原子、－CH₂COOH、－CH₂CH₂COOH、－CH₂CH₂CH₂COOH、－CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂COOH、－CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂CONHCH₂CH(i-C₄H₉)CH₂COOH、－CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂COOH、－CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂CONHCH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂COOH、－CH(CH₂SCH₃)COOH、－CH(CH₂CH₂SCH₃)COOH、－CH(CH₂苯基)COOH、－CH[CH₂(4－羟基苯基)]COOH、－CH[CH₂(4－咪唑基)]COOH、－CH(CH₂CONH₂)COOH、－CH(CH₂CH₂CONH₂)COOH、－CH(CH₂OH)COOH、－CH[CHOH(CH₃)]COOH、－CH(CH₂CH₂CH₂NH₂)COOH、－CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)COOH、－CH[CH₂CH₂CH₂NHC(＝NH)NH₂]COOH、－CH(CH₂CO₂H)COOH、－CH(CH₂CO₂Bu^t)COOH、－CH(CH₂CH₂CO₂H)COOH、－CH(CH₂CH₂CO₂Bu^t)COOH、－CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH、－CH(COOH)CH₃、－CH₂CH₂SO₃H、－CH₂CH₂CH₂SO₃H、－CH₂CH₂NH₂、－CH₂CH₂CH₂NH₂、－CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂、－CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH、－CH₂CH₂OH、－CH₂CH₂CH₂OH、－CH₂CH₂CH₂CH₂OH、－CH₂PO₃H、－CH₂CONHCH₂COOH、－CH₂CONHCH(CH₂CH₂SCH₃)COOH、－CH₂CONHCH[CH₂(4－咪唑基)]COOH、－CH₂CONHCH(CH₂CONH₂)COOH、－CH₂CONHCH(CH₂CH₂CONH₂)COOH、－CH₂CH₂CONHCH₂COOH、－CH₂CH₂CONHCH(CH₂CH₂SCH₃)COOH、－CH₂CH₂CONHCH[CH₂(4－咪唑基)]COOH、－CH₂CH₂CONHCH(CH₂CONH₂)COOH、－CH₂CH₂CONHCH(CH₂CH₂CONH₂)COOH、－CH₂CH₂CH₂CONHCH₂COOH、－CH₂CH₂CH₂CONHCH(CH₂CH₂SCH₃)COOH、－CH₂CH₂CH₂CONHCH[CH₂(4－咪唑基)]COOH、－CH₂CH₂CH₂CONHCH(CH₂CONH₂)COOH、－CH₂CH₂CH₂CONHCH(CH₂CH₂CONH₂)COOH、－6－CH₂－3－乙基双环[3，2，0]庚－3－烯－6－基－CH₂COOH、以及与B中的－NR⁵－一起形成下述基团等。

“(b)：－CO－E－F”的E中，“由1～10个选自(i)～(xi)中的1种以上的基团构成的二价的基团”意味着由选自二价基团(i)～(xi)中的1种或2种以上的基团构成，(i)～(xi)基团的合计数为1～10个，由(i)～(xi)基团以没有支链的方式构成为直链状的二价的基团。

“(b)：－CO－E－F”所含的E为(E－1)：由1～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)”、(ii)“C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有上述的取代部分α)”、(iii)“C₂－C₁₀亚炔基(该亚炔基为直链状或支链状，可以具有上述的取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个上述的取代部分的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(viii)“可以具有1～4个上述的取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基”、(ix)“可以具有1～4个上述的取代部分α的C₅－C₁₀的2价的饱和环状烃基”、(x)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环杂亚芳基”和(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上基团构成的二价的基团。

优选(E－2)：由1～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)”、(ii)“C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有上述的取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(viii)“可以具有1～4个上述的取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基”、(x)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环杂亚芳基”和(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团构成的二价的基团。

更优选(E－3)：由1～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)”、(ii)“C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有上述的取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”和(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团构成的二价的基团。

进一步优选(E－4)：由1～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”和(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团构成的二价的基团。

最优选(E－5)：由1～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(vi)“羰基”和(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团构成的二价的基团。

作为E，例如为－CH(CH₃)－、－CH(C₂H₅)－、－CH(n－C₃H₇)－、－CH(i－C₃H₇)－、－CH(n－C₄H₉)－、－CH(i－C₄H₉)－、－CH₂CH₂－、－CH₂CH₂CH₂－、－CH₂CH(CH₃)－、－CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH(CH₃)CH₂CH₂－、－CH₂CH(CH₃)CH₂－、－CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂－、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂－、－CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂－、－CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)－、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH(C₂H₅)CH₂CH₂CH₂－、－CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₂－、－CH(CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)－、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂－、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH(CH(CH₃)₂)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂－、－6－CH₂－3－乙基双环[3，2，0]庚－3－烯－6－基－CH₂－、－CH(CH₂CH₂SCH₃)－、－CH(CH₂苯基)－、－CH[CH₂(4－羟基苯基)]－、－CH[CH₂(4－咪唑基)]－、－CH(CH₂CONH₂)－、－CH(CH₂CH₂CONH₂)－、－CH(CH₂OH)－、－CH[CHOH(CH₃)]－、－CH(CH₂CO₂H)－、－CH(COOH)CH₂－、－CH(CH₂SCH₃)－、－CH(CH₂S－正己基)－、－CH₂CH₂NHCH₂CH₂－、－CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂－、－CH₂CH₂N(i－C₃H₇)CH₂CH₂－、－CH₂CH₂N(4－甲氧基苯基)CH₂CH₂－、－CH₂CH₂N(CH₂Ph)CH₂CH₂－、－CH₂N(CH₃)CH₂CH₂－、－CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂CH₂－、－CH₂N(C₂H₅)CH₂CH₂－、－CH₂CH₂N(C₂H₅)CH₂CH₂－、－CH₂CH₂N(C₂H₅)CH₂CH₂CH₂－、－CH₂N(C₂H₅)CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH₂N(i－C₃H₇)CH₂CH₂CH₂CH₂－、－CH₂N(CH₃)S(O)₂CH₂CH₂－、－CH₂N(Ph)CH₂CH₂－、－CH₂N(4－Cl－Ph)CH₂CH₂－、－CH₂N(4－Cl－3－CH₃－Ph)CH₂CH₂－、－CH₂N(CH₂Ph)CH₂CH₂－、－CH₂CH₂N(CH₂Ph)COCH₂CH₂－、－CH₂CH₂SCH₂CH₂－、－CH₂CH₂SCH₂－、－CH₂CH(OH)CH₂SCH₂CH₂－、－CH₂CH₂S(O)₂CH₂CH₂－、－CH₂CH₂S(O)₂CH₂－、－CH₂COCH₂－、－CH₂CH₂COCH₂CH₂－、－NHCH₂CONHCH₂CH₂－、－N(CH₃)CH₂CONHCH₂CH₂－、－N(CH₂Ph)CH₂CONHCH₂CH₂－、－NHCH₂CON(CH₃)CH₂CH₂－、－NHCH₂CH₂SCH₂CH₂－、－CH₂CH₂CONHCH₂CH₂－、－CH(CH₂CH₂SCH₃)CONHCH₂CH₂－等。

“(c)：－CO－G”的G中，“由0～10个选自(i)～(xi)中的1种以上的基团与选自(xiii)～(xxiv)中的基团构成的一价的基团”意味着选自：位于价键的选自(xiii)～(xxiv)中的1个基团；或者由选自二价基团(i)～(xi)中的1种或2种以上的基团构成，(i)～(xi)基团的合计数为1～10个，在由(i)～(xi)基团构成为直链状的二价基团的末端结合有选自一价基团(xiii)～(xxiv)中的1个基团而成的一价的基团。

“(c)：－CO－G”所含的G为(G－1)：由

0～6个选自上述(i)“C₁－C₁₀亚烷基”、(ii)“C₂－C₁₀亚烯基”、(iii)“C₂－C₁₀亚炔基”、(iv)“式－NR³－”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(viii)“可以具有1～4个取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基”、(ix)“可以具有1～4个取代部分α的C₅－C₁₀的2价的饱和环状烃基”、(x)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环杂亚芳基”和(xi)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团所构成的二价的基团、与

选自(xiii)氢原子、(xiv)上述的“C₁－C₆烷基”所表示的烷基、(xv)“C₁－C₆卤代烷基”所表示的卤代烷基、(xvi)“C₃－C₁₀环烷基”所表示的环烷基、(xviia)“可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基”所表示的芳基、(xviii)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～7元环杂芳基”所表示的杂芳基、(xix)“具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团”所表示的氨基、(xx)羟基、(xxi)甲酰基、(xxii)羧基、(xxiii)磺基和(xxiv)二氧磷基的基团

构成的一价的基团。

优选(G－2)：由

0～6个选自上述(i)“C₁－C₁₀亚烷基”、(ii)“C₂－C₁₀亚烯基”、(iii)“C₂－C₁₀亚炔基”、(iv)“式－NR³－”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(viii)“可以具有1～4个取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基”、(ix)“可以具有1～4个取代部分α的C₅－C₁₀的2价的饱和环状烃基”、(x)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环杂亚芳基”和(xi)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团所构成的二价的基团、与

选自(xiii)氢原子、(xiv)“C₁－C₆烷基”所表示的烷基、(xvi)“C₃－C₁₀环烷基”所表示的环烷基、(xviia)“可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基”所表示的芳基、(xviii)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～7元环杂芳基”所表示的杂芳基、(xix)“具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团”所表示的氨基、(xx)羟基、(xxi)甲酰基、(xxii)羧基、(xxiii)磺基和(xxiv)二氧磷基中的基团

构成的一价的基团。

更优选(G－3)：由

0～6个选自上述(i)“C₁－C₁₀亚烷基”、(ii)“C₂－C₁₀亚烯基”、(iv)“式－NR³－”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(viii)“可以具有1～4个取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基”和(xi)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团所构成的二价的基团、与

选自(xiii)氢原子、(xiv)“C₁－C₆烷基”所表示的烷基、(xviia)“可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基”所表示的芳基、(xviii)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～7元环杂芳基”所表示的杂芳基、(xix)“具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团”所表示的氨基、(xx)羟基、(xxi)甲酰基、(xxii)羧基、(xxiii)磺基和(xxiv)二氧磷基中的基团

构成的一价的基团。

进一步优选(G－4)：由

0～6个选自上述(i)“C₁－C₁₀亚烷基”、(iv)“式－NR³－”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”和(xi)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团所构成的二价的基团、与

选自(xiii)氢原子、(xiv)“C₁－C₆烷基”所表示的烷基、(xviia)“可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基”所表示的芳基、(xviii)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～7元环杂芳基”所表示的杂芳基、(xix)“具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团”所表示的氨基、(xx)羟基、(xxi)甲酰基、(xxii)羧基、(xxiii)磺基和(xxiv)二氧磷基中的基团

构成的一价的基团。

更优选(G－5)：由

0～6个选自上述(i)“C₁－C₁₀亚烷基”、(iv)“式－NR³－”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(xi)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团所构成的二价的基团、与

选自(xiii)氢原子、(xiv)“C₁－C₆烷基”所表示的烷基、(xviii)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～7元环杂芳基”所表示的杂芳基、(xix)“具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团”所表示的氨基、(xx)羟基、(xxi)甲酰基、(xxii)羧基、(xxiii)磺基和(xxiv)二氧磷基中的基团

构成的一价的基团。

最优选(G－6)：由

0～6个选自上述(i)“C₁－C₁₀亚烷基”、(iv)“式－NR³－”、(vi)“羰基”、(xi)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团所构成的二价的基团、与

选自(xiii)氢原子、(xiv)“C₁－C₆烷基”所表示的烷基、(xix)“具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团”所表示的氨基、(xx)羟基、(xxi)甲酰基、(xxii)羧基、(xxiii)磺基和(xxiv)二氧磷基中的基团

构成的一价的基团。

本发明的类胡萝卜素衍生物(I)在分子内具有酸性基团(例如羧基、磺基、二氧磷基等)和/或碱性基团(例如氨基、胍基、脲基等)的情况下，可以按照常规方法与酸和/或碱作用，制成药学上可接受的盐。这样的盐例如可以为：钠盐、钾盐、锂盐那样的碱金属盐；钙盐、镁盐那样的碱土金属盐；铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等金属盐；铵盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N－甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N'－二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N－苄基－N－苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐那样的胺盐；赖氨酸盐、鸟氨酸盐、精氨酸盐那样的氨基酸盐；氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐那样的氢卤酸盐；硝酸盐；高氯酸盐；硫酸盐；磷酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐那样的磺酸盐；乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐那样的羧酸盐；或谷氨酸盐、天冬氨酸盐那样的氨基酸盐，优选为碱金属盐、碱土金属盐、胺盐、氢卤酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磺酸盐、羧酸盐或氨基酸盐，更优选为钠盐、钾盐、锂盐；钙盐、镁盐；胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N－甲基葡糖胺盐、胍盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、四甲基铵盐；赖氨酸盐；盐酸盐、氢溴酸盐；硝酸盐；硫酸盐；磷酸盐；甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐；乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐；鸟氨酸酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐。并且，在分子中存在氨基的情况下，可以按照常规方法进行烷基化而制成季铵盐，本发明的类胡萝卜素衍生物(I)也包括季铵盐。

在本发明的类胡萝卜素衍生物(I)具有羧基的情况下，可以按照常规方法(羧酸类与醇体或胺体的缩合反应)，通过使化合物(I)或其活性衍生物(例如酰氯、混合酸酐等)与相应的醇体(例如C₁－C₆醇等)反应或其活性衍生物(例如(5－甲基－2－氧代－1，3－二氧杂环戊烯－4－基)甲基体((5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl>1－C₆烷基胺－或二－C₁－C₆烷基胺等)反应；使化合物(I)的酯体与相应的醇体(例如C₁－C₆醇等)反应(酯交换反应)、或氨或相应的胺体(单－C₁－C₆烷基胺或二－C₁－C₆烷基胺等)反应(酰胺化反应)；或使化合物(I)的碱金属盐与相应的卤化物体(例如C₁－C₆烷基氯化物或溴化物、(5－甲基－2－氧代－1，3－二氧杂环戊烯－4－基)甲基氯化物或溴化物、(新戊酰氧)甲基氯化物或溴化物、苯并呋喃酮基氯化物或溴化物、[(异丙氧基羰基)氧]甲基氯化物或溴化物等)反应，能够制成药学上可接受的酯类或酰胺类。

本发明的类胡萝卜素化合物的酯类例如可以为甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、仲丁酯、叔丁酯、戊酯、己酯那样的C₁－C₆烷基酯类；环戊酯、环己酯那样的C₃－C₆环烷基酯类；苯酯、萘酯那样的C₆－C₁₀芳酯类；苄酯、苯乙酯、α－甲基苄酯、3－苯基丙酯、4－苯基丁酯、6－苯基己酯、二苯基甲酯、三苯基甲酯那样的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基酯类；或(5－甲基－2－氧代－1，3－二氧杂环戊烯－4－基)甲酯、(新戊酰氧)甲酯、苯并呋喃酮基酯、[(异丙氧基羰基)氧]甲酯、[(环己氧基羰基)氧]甲酯、1－[(环己氧基羰基)氧]乙酯那样的在生物体内可水解的酯类。

优选为甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、己酯；环戊酯、环己酯、二苯基甲酯；(5－甲基－2－氧代－1，3－二氧杂环戊烯－4－基)甲酯、(新戊酰氧)甲酯、苯并呋喃酮基酯、[(异丙氧基羰基)氧]甲酯、[(环己氧基羰基)氧]甲酯或1－[(环己氧基羰基)氧]乙酯。

更优选为甲酯、乙酯、丙酯、(5－甲基－2－氧代－1，3－二氧杂环戊烯－4－基)甲酯、(新戊酰氧)甲酯、苯并呋喃酮基酯、[(异丙氧基羰基)氧]甲酯、[(环己氧基羰基)氧]甲酯或1－[(环己基氧基羰基)氧]乙酯。

进一步优选为甲酯、乙酯、(5－甲基－2－氧代－1，3－二氧杂环戊烯－4－基)甲酯、[(环己基氧基羰基)氧]甲酯或1－[(环己基氧基羰基)氧]乙酯。

最优为甲酯、乙酯、(5－甲基－2－氧代－1，3－二氧杂环戊烯－4－基)甲酯或1－[(环己基氧基羰基)氧]乙酯。

本发明的类胡萝卜素化合物的酰胺类例如可以为酰胺(－CONH₂)；N－甲酰胺、N－乙酰胺、N－丙酰胺、N－异丙酰胺、N－丁酰胺、N－仲丁酰胺、N－叔丁酰胺、N－戊酰胺、N－己酰胺、N－环丙酰胺、N－环戊酰胺、N－环己酰胺那样的单－C₁－C₆烷基酰胺或单－C₃－C₆环烷基酰胺；或N，N－二甲酰胺、N，N－二乙酰胺、N，N－二丙酰胺、N，N－二异丙酰胺、N－甲基－N－乙酰胺、N－甲基－N－丙酰胺、N－甲基－N－丁酰胺、N－乙基－N－丙酰胺、N－乙基－N－丁酰胺、N－丁基－N－环戊酰胺、N－乙基－N－环丙酰胺、N，N－二环己酰胺那样的二－C₁－C₆烷基酰胺、N－C₁－C₆烷基－N－C₃－C₆环烷基酰胺或二－C₃－C₆环烷基酰胺。

优选为酰胺(－CONH₂)；N－甲酰胺、N－乙酰胺、N－丙酰胺、N－异丙酰胺、N－丁酰胺、N－环戊酰胺；N，N－二甲酰胺、N，N－二乙酰胺、N，N－二丙酰胺、N－甲基－N－乙酰胺、N－甲基－N－丙酰胺。

更优选为酰胺(－CONH₂)、N－甲酰胺、N－乙酰胺、N，N－二甲酰胺、N，N－二乙酰胺、N－甲基－N－乙酰胺或N－甲基－N－丙酰胺。

最优选为酰胺(－CONH₂)、N－甲酰胺、N－乙酰胺、N，N－二甲酰胺或N，N－二乙酰胺。

本发明的化合物(I)的溶剂合物、溶剂吸附物和溶剂的表面附着物也包括在本发明中。这样的物质可以通过在大气中放置、从溶液中进行干燥或重结晶等而形成。作为溶剂，可以列举乙醇、丙酮和己烷等有机溶剂、水等。

另外，在通过析出晶体或重结晶等显示各种晶体形态时，这样的所有的晶体形态和非晶质(amorphous)也包括在本发明中。另外，由于容易形成非晶质，所以包括部分医药品中通常使用的聚合物或有机化合物的形态也包括在本发明中。

并且，在生物体内代谢而转化成本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐的化合物的所谓的前药也包括在本发明中。

另外，本发明的化合物(I)具有光学异构体。即，在具有手性碳原子或亚砜基的情况下，存在R配位或S配位的立体异构体。并且，基于不饱和双键，存在顺式体或反式体的几何异构体。这些各种化合物或它们的任意比例的化合物均包括在本发明中。本发明的化合物(I)的光学异构体和/或立体异构体在生物体内的配位作用存在差异的情况下，可以任意地选择。这样的立体异构体可以使用经过光学分割的原料化合物合成化合物(I)，或者根据需要采用通常的光学分割法或分离法对化合物(I)进行光学分割。

本发明的化合物(I)的优选化合物如下所示。

本发明的化合物(I)中，优选(T－1)：

(X－1)：X为羰基或亚甲基，

(R－1)：R¹和R²的至少一方为(a)：－CO－A－B－D、(b)：－CO－E－F或(c)：－CO－G，剩余的为(a)、(b)、(c)或氢原子，剩余的为(a)：－Z－CO－A－B－U、(b)：－CO－E－F、(c)：－CO－G或氢原子，

(A－1)：A为将1～6个选自(i)C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)、(ii)C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有上述的取代部分α)、(iii)C₂－C₁₀亚炔基(该亚炔基为直链状或支链状，可以具有上述的取代部分α)、(iv)－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)、(v)氧原子、(vi)羰基、(viia)式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)、(viii)可以具有1～4个上述的取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基、(ix)可以具有1～4个上述的取代部分α的C₅－C₁₀的2价的饱和环状烃基、(x)可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环杂亚芳基和(xi)可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基中的1种以上的基团组合而成的二价的基团，

(B－1)：B为选自－S－、－S(O)－、－S(O)₂－、－NHCONH－、－N(CH₃)CONH－、－NHCON(CH₃)－、－N(CH₃)CON(CH₃)－、－N(C₂H₅)CONH－、－N(n－C₃H₇)CONH－、－N(i－C₃H₇)CONH－、－N(n－C₄H₉)CONH－、－N(n－C₆H₁₃)CONH－、－N(n－C₄H₉)CON(CH₃)－、－N(Ph)CONH－、－NHCON(4－氯苯基)－、－NHCON(CH₂苯基)－、－N(i－C₃H₇)CON(4－甲氧基苯基)－、－N(4－氯苯基)CON(4－甲氧基苯基)－或下述基团中的基团，

(D－1)：D为将

由10～6个选自(i)C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)、(ii)C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有取代部分α)、(iii)C₂－C₁₀亚炔基(该亚炔基为直链状或支链状，可以具有取代部分α)、(iv)具有式－N(R^a3)－的基团(式中，R^a3表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基、(d1)芳基部分可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)、(v)氧原子、(vi)羰基、(viib)具有式－S(O)_n－的基团(式中，n表示整数0～2)、(viii)可以具有1～4个取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基、(ix)可以具有1～4个取代部分α的C₅－C₁₀的2价的饱和环状烃基、(x)可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环杂亚芳基、和(xi)选自可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基中的0或1～6个的二价基团、中的1种以上的基团构成的二价的基团、和

选自(xiii)氢原子、(xiv)C₁－C₆烷基(该烷基为直链状或支链状，可以具有取代部分α)、(xv)C₁－C₆卤代烷基(该烷基为直链状或支链状，可以具有取代部分α)、(xvi)C₃－C₁₀环烷基、(xviia)可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基、(xviii)可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～7元环杂芳基、(xix)具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团(式中，R^a1表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基，R^a2表示氢原子或C₁－C₆烷基)、(xx)羟基、(xxi)甲酰基、(xxii)羧基、(xxiii)磺基和(xxiv)二氧磷基中的一价的基团、

组合而形成的一价的基团(并且，D可以与B中的－NR⁵－一起形成含有氮原子的杂环)，

(E－1)：E为将1～6个选自(i)C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基可以包含直链状、支链状或环状的亚烷基部分、可以具有取代部分α)、(ii)C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有取代部分α)、(iii)C₂－C₁₀亚炔基(该亚炔基为直链状或支链状，可以具有取代部分α)、(iv)－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)、(v)氧原子、(vi)羰基、(viia)式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)、(viii)可以具有1～4个取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基、(ix)可以具有1～4个取代部分α的C₅－C₁₀的2价的饱和环状烃基、(x)可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环杂亚芳基、和(xi)可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基中的1种以上的基团组合而成的二价的基团，

F为(xxiii)磺基，

(G－1)：G为将

0～6个选自(i)C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)、(ii)C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有取代部分α)、(iii)C₂－C₁₀亚炔基(该亚炔基为直链状或支链状，可以具有取代部分α)、(iv)具有式－N(R^a3)－的基团(式中，R^a3表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基、(d1)芳基部分可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)、(v)氧原子、(vi)羰基、(viia)具有式－S(O)_n－的基团(式中，n表示整数0或2)、(viii)可以具有1～4个取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基、(ix)可以具有1～4个取代部分α的C₅－C₁₀的2价的饱和环状烃基、(x)可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环杂亚芳基、和(xi)可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基中的1种以上的基团组合而形成的二价基团、和

选自(xiii)氢原子、(xiv)C₁－C₆烷基(该烷基为直链状或支链状，可以具有取代部分α)、(xv)C₁－C₆卤代烷基(该烷基为直链状或支链状，可以具有取代部分α)、(xvi)C₃－C₁₀环烷基、(xviia)可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基、(xviii)可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～7元环杂芳基、(xix)具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团(式中，R^a1表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基，R^a2表示氢原子或C₁－C₆烷基)、(xx)羟基、(xxi)甲酰基、(xxii)羧基、(xxiii)磺基和(xxiv)二氧磷基中的一价基团、

组合而形成的一价的基团。

更优选(T－2)：

(X－2)：X为羰基，

(R－1)：R¹和R²的至少一方为(a)：－CO－A－B－D或(b)：－CO－E－F，剩余的为(a)：－CO－A－B－D、(b)：－CO－E－F、(c)：－CO－G或氢原子，

(A－2)：A为将1～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)”、(ii)“C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有上述的取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(viii)“可以具有1～4个上述的取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基”、(x)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环杂亚芳基”、(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基基团组合而成的二价的基团，

(B－1)：B为－S－、－S(O)－、－S(O)₂－、－NHCONH－、－N(CH₃)CONH－、－NHCON(CH₃)－、－N(CH₃)CON(CH₃)－、－N(C₂H₅)CONH－、－N(n－C₃H₇)CONH－、－N(i－C₃H₇)CONH－、－N(n－C₄H₉)CONH－、－N(n－C₆H₁₃)CONH－、－N(n－C₄H₉)CON(CH₃)－、－N(Ph)CONH－、－NHCON(4－氯苯基)－、－NHCON(CH₂苯基)－、－N(i－C₃H₇)CON(4－甲氧基苯基)－、－N(4－氯苯基)CON(4－甲氧基苯基)－或下述基团，

(D－2)：D为位于上述－A(A－2)－B(B－1)－所示的二价的基团的末端的、将

由10～6个选自(i)C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)、(ii)C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有取代部分α)、(iv)具有式－N(R^a3)－的基团(式中，R^a3表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基、(d1)芳基部分可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基－C₁－C₆烷基)、(v)氧原子、(vi)羰基、(viib)具有式－S(O)_n－的基团(式中，n表示整数0～2)、(viii)可以具有1～4个取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基、(x)可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环杂亚芳基、和(xi)可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基中的1种以上的基团构成的二价的基团、和

选自(xiii)氢原子、(xiv)“C₁－C₆烷基”所表示的烷基、(xviii)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～7元环杂芳基”所表示的杂芳基、(xix)“具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团”所表示的氨基、(xx)羟基(其中，在本羟基与碳原子结合的情况下，该碳原子不为不饱和碳原子)、(xxi)甲酰基、(xxii)羧基、(xxiii)磺基和(xxiv)二氧磷基中的基团、

组合而成的一价的基团，

(E－2)：E为将1～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)”、(ii)“C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有上述的取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(viii)“可以具有1～4个上述的取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基”、(x)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环杂亚芳基”、(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团组合而成的二价的基团，

F为(xxiii)磺基，

(G－2)：G为将

由0～6个选自上述(i)“C₁－C₁₀亚烷基”、(ii)“C₂－C₁₀亚烯基”、(iv)“式－NR³－”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－”、(viii)“可以具有1～4个上述的取代部分β的C₆－C₁₀的2价的亚芳基”和(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团构成的二价的基团、和

(xiii)氢原子、(xiv)“C₁－C₆烷基”所表示的烷基、(xviia)“可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基”所表示的芳基、(xviii)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～7元环杂芳基”所表示的杂芳基、(xix)“具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团”所表示的氨基、(xx)羟基、(xxi)甲酰基、(xxii)羧基、(xxiii)磺基和(xxiv)二氧磷基等、

组合而成的一价的基团。

进一步优选(T－3)：

(X－2)：X为羰基，

(R－2)：R¹和R²的至少一方为(a)：－CO－A－B－D或(b)：－CO－E－F，剩余的为(a)：－CO－A－B－D、(b)：－CO－E－F或氢原子，

(A－3)：A为将1～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)”、(ii)“C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有上述的取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有上述的1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团组合而成的二价的基团，

(B－2)：B为－S－、－S(O)－、－S(O)₂－、－NHCONH－、－N(CH₃)CONH－、－NHCON(CH₃)－、－N(CH₃)CON(CH₃)－、－N(C₂H₅)CONH－、－N(n－C₃H₇)CONH－、－N(i－C₃H₇)CONH－、－N(n－C₄H₉)CONH－、－N(n－C₆H₁₃)CONH－、－N(n－C₄H₉)CON(CH₃)－或下述基团，

(D－3)：D为位于与上述A(A－3)和B(B－2)同样构成的二价基团的末端，将

由0～6个选自(i)C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)、(ii)C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有取代部分α)、(iv)具有式－N(R^a3)－的基团(式中，R^a3表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基、(d1)芳基部分可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基－C₁－C₆烷基)、(v)氧原子、(vi)羰基、(viib)具有式－S(O)_n－的基团(式中，n表示整数0～2)和(xi)可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基中的1种以上的基团构成的二价的基团、和

选自(xiii)氢原子、(xiv)“C₁－C₆烷基”所表示的烷基、(xviii)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～7元环杂芳基”所表示的杂芳基、(xix)“具有式－N(R^a1)(R^a2)的基”所表示的氨基、(xx)羟基(其中，在本羟基与碳原子结合的情况下，该碳原子不为不饱和碳原子)、(xxii)羧基、(xxiii)磺基和(xxiv)二氧磷基中的基团、

组合而成的一价的基团，

(E－3)；E为将1～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)”、(ii)“C₂－C₁₀亚烯基(该亚烯基为直链状或支链状，可以具有上述的取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团组合而成的二价的基团，

F为(xxiii)磺基。

更进一步优选(T－4)：

(X－2)：X为羰基，

(R－3)：R¹和R²相同或不同，为(a)：－CO－A－B－D或(b)：－CO－E－F，

(A－4)：A为将1～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(v)“氧原子”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团组合而成的二价的基团，

(B－3)：B为－S－、－S(O)－、－S(O)₂－、－NHCONH－、－N(CH₃)CONH－、－NHCON(CH₃)－、－N(C₂H₅)CONH－、－N(n－C₃H₇)CONH－、－N(i－C₃H₇)CONH－，

(D－4)：D为位于上述－A(A－4)－B(B－3)－所示的二价基团的末端，将

由0～6个选自(i)C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)、(iv)具有式－N(R^a3)的基团－(式中，R^a3表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基、(d1)芳基部分可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基－C₁－C₆烷基的)、(v)氧原子、(vi)羰基、(viib)具有式－S(O)_n－的基团(式中，n表示整数0～2)和(xi)可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基中的1种以上的基团构成的二价基团、和

选自(xiii)氢原子、(xviii)“可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的5～7元环杂芳基”所表示的杂芳基、(xix)“具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团”所表示的氨基、(xx)羟基(其中，在本羟基与碳原子结合的情况下，该碳原子不为不饱和碳原子)、(xxii)羧基、(xxiii)磺基和(xxiv)二氧磷基中的基团、

组合而成的一价的基团，

F为(xxiii)磺基。

最优选(T－5)：

(X－2)：X为羰基，

(R－4)：R¹和R²相同，为(a)：－CO－A－B－D或(b)：－CO－E－F。

(A－5)：A为将1～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(vi)“羰基”、(viia)“式－S(O)_n－(式中，n表示整数0或2)”、(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团组合而成的二价的基团，

(B－4)：B为－S－、－S(O)－、－S(O)₂－、－NHCONH－、－N(CH₃)CONH－、－NHCON(CH₃)－、－N(C₂H₅)CONH－，

(D－5)：D为位于上述－A(A－5)－B(B－4)－所示的二价基团的末端，将

由1～6个选自(i)C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)、(iv)具有式－N(R^a3)－的基团(式中，R^a3表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基、(d1)芳基部分可以具有1～5个取代部分β的C₆－C₁₀芳基－C₁－C₆烷基)、(vi)羰基、(viib)具有式－S(O)_n－的基团(式中，n表示整数0～2)和(xi)可以具有1～2个取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基中的1种以上的基团构成的二价的基团、和

选自(xiii)氢原子、(xix)“具有式－N(R^a1)(R^a2)的基团”所表示的氨基、(xx)羟基(其中，在本羟基与碳原子结合的情况下，该碳原子不为不饱和碳原子)、(xxii)羧基、(xxiii)磺基和(xxiv)二氧磷基中的基团、

组合而成的一价的基团，

(E－5)：E为将1～6个选自(i)“C₁－C₁₀亚烷基(该亚烷基为直链状或支链状，链中可以含有环状的亚烷基部分，可以具有取代部分α)”、(iv)“－NR³－(式中，R³表示(a1)氢原子、(b1)C₁－C₆烷基、(c1)可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基、或(d1)芳基部分可以具有1～5个上述的取代部分β的C₆－C₁₀芳基C₁－C₆烷基)”、(vi)“羰基”、(xi)“可以具有1～2个上述的取代部分γ的、含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的杂原子的2价的5～7元环饱和杂环基”中的1种以上的基团组合而成的二价的基团，

F为(xxiii)磺基。

以下的(A)～(C)表示优选的具体的化合物。

(A)下述式化合物，该R¹和R²示于表1～表30。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

[表12]

[表13]

[表14]

[表15]

[表16]

[表17]

[表18]

[表19]

[表20]

[表21]

[表22]

[表23]

[表24]

[表25]

[表26]

[表27]

[表28]

[表29]

[表30]

(B)下述式化合物，该R¹和R²示于表31～表37。

[表31]

[表32]

[表33]

[表34]

[表35]

[表36]

[表37]

(C)下述式化合物，该当该R¹和R²示于表38～表42。

[表38]

[表39]

[表40]

[表41]

[表42]

上述表1～表42中，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“i－Pr”表示异丙基，“i－Bu”表示异丁基，“s－Bu”表示仲丁基，“t－Bu”和“Bu^t”表示叔丁基，“Ph”表示苯基。

上述表1～表42中，优选为例示化合物编号1－1、1－2、1－3、1－35、1－48、1－51、1－54、1－57、1－62、1－63、1－65、1－67、1－74、1－76、1－80、1－82、1－84、1－86、1－88、1－89、1－90，1－100、1－101、1－102、1－103、1－129、1－130、1－132、1－134、1－140、1－142、1－143、1－145、1－147、1－149、1－151、1－152、1－153、1－154、1－160、1－162、1－164、1－166、1－169、1－170、1－172、1－174、1－185、1－187、1－189、1－191、1－193、1－195、1－196、1－201、1－206、1－233、1－365、1－366、1－367、1－372、1－373、1－375、1－378、1－379、1－380、1－384、1－385、1－386、1－387、1－388、1－390，1－392，1－394、2－1、2－10、2－11、2－12、2－13、2－58、2－62或3－40的化合物。

更优选为例示化合物编号1－1、1－2、1－3、1－54、1－57、1－62、1－63、1－65、1－67、1－74、1－76、1－80、1－82、1－84、1－86、1－88、1－89、1－90、1－100、1－101、1－102、1－103、1－129、1－130、1－132、1－134、1－142、1－143、1－145、1－154、1－160、1－162、1－166、1－169、1－170、1－172、1－174、1－185、1－187、1－189、1－191、1－193、1－195、1－196、1－206、1－365、1－366、1－367、1－372、1－373、1－375、1－378、1－384、1－385、1－388、1－390，1－392，1－394、2－1、2－10、2－11、2－12、2－13、2－58或2－62的化合物。

进一步优选例示化合物编号1－1的化合物：4－{18－[4－羧甲基硫代乙酰氧基－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基硫代乙酸、

例示化合物编号1－2的化合物：(4－{18－[4－羧甲基亚硫酰基乙酰氧基)－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基亚硫酰基)乙酸、

例示化合物编号1－102的化合物：3－[2－(4－(18－{4－[3－(3－叔丁氧基羰甲基脲基)丙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基)乙基]脲基乙酸叔丁酯、

例示化合物编号1－103的化合物：3－{2－[4－(18－{4－[3－(3－羧甲基脲基)丙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基]乙基}脲基乙酸、

例示化合物编号2－1的化合物：2－[3－(4－〔18－[4－{3－(2－磺乙基氨基羰基)丙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基〕－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基)丙酰基氨基]乙磺酸、

例示化合物编号2－10的化合物：2－(3，5，5－三甲基－2－氧代－4－{3，7，12，16－四甲基－18－[2，6，6－三甲基－3－氧代－4－(2－磺乙基氨基甲酰氧基)环己－1－烯基]十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}环己－3－烯基氧基羰基氨基)乙磺酸、

例示化合物编号1－62的化合物：3－[4－(18－{4－[3－叔丁氧基羰甲基脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基]脲基乙酸叔丁酯、

例示化合物编号1－63的化合物：3－[4－(18－{4－(3－羧甲基脲基乙酰氧基)－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基]脲基乙酸、

例示化合物编号1－365的化合物：咪唑－1－基羰基氨基乙酸4－[18－(4－{咪唑－1－基羰基氨基乙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯、

例示化合物编号1－366的化合物：3－(咪唑－1－基羰基氨基)丙酸4－[18－(4－{3－(咪唑－1－基羰基氨基)丙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯、

例示化合物编号1－367的化合物：4－(咪唑－1－基羰基氨基)丁酸4－[18－(4－{4－(咪唑－1－基羰基氨基)丁酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯、

例示化合物编号2－11的化合物：2－[3－{4－(18－〔4－(3－[2－磺乙基]脲基乙酰氧基)－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基〕－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}脲基]乙磺酸、

例示化合物编号2－12的化合物：2－[3－(2－{4－[18－(4－{3－[3－(2－磺乙基)脲基]丙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}乙基)脲基]乙磺酸、

例示化合物编号2－13的化合物：2－[3－(3－{4－[18－(4－{4－[3－(2－磺乙基)脲基]丁酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}丙基)脲基]乙磺酸、

例示化合物编号2－58的化合物：2－[3－(1－{4－(18－{4－[2－(3－(2－磺乙基)脲基)丙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}乙基)脲基]乙磺酸、

例示化合物编号2－62的化合物：2－[3－(1－{4－(18－{4－[2－(3－(2－磺乙基)脲基)－4－甲基硫代丁酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}－3－甲基硫代丙基)脲基]乙磺酸、

例示化合物编号1－185的化合物：3－{3－[4－(18－{4－[3－(2－羧乙基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基]脲基}丙酸、

例示化合物编号1－187的化合物：4－(3－{4－[18－(4－[3－(3－羧丙基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}脲基)丁酸、

例示化合物编号1－193的化合物：3－[3－(3－{4－[18－(4－{4－[3－(2－羧乙基)脲基]丁酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}丙基)脲基]丙酸、

例示化合物编号1－195的化合物：4－[3－(3－{4－[18－(4－{4－[3－(3－羧丙基)脲基]丁酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}丙基)脲基]丁酸、

例示化合物编号1－65的化合物：2－{3－[4－(18－{4－[3－(1－羧乙基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基]脲基}丙酸、

例示化合物编号1－76的化合物：3－苯基－2－{3－[4－(18－{4－[3－(2－苯基－1－羧乙基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基]脲基}丙酸、

例示化合物编号1－74的化合物：4－甲基硫代－2－{3－[4－(18－{4－[3－(3－甲基硫代－1－羧丙基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基]脲基}丁酸、

例示化合物编号1－88的化合物：6－氨基－2－{3－[4－(18－{4－[3－(5－氨基－1－羧戊基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基]脲基}己酸、

例示化合物编号1－89的化合物：2－氨基－6－{3－[4－(18－{4－[3－(5－氨基－5－羧戊基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基]脲基}己酸、

例示化合物编号1－375的化合物：2－氨基－5－{3－[4－(18－{4－[3－(4－氨基－4－羧丁基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基]脲基}戊酸、

例示化合物编号1－90的化合物：5－胍基－2－{3－[4－(18－{4－[3－(1－羧基－4－胍基丁基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基]脲基}戊酸、

例示化合物编号1－189的化合物：3－[3－(2－{4－[18－(4－{3－[3－(2－羧乙基)脲基]丙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}乙基)脲基]丙酸、

例示化合物编号1－191的化合物：4－[3－(2－{4－[18－(4－{3－[3－(3－羧丙基)脲基]丙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}乙基)脲基]丁酸、

例示化合物编号1－143的化合物：3－(3－{4－[18－(4－{4－[3－羧甲基脲基]丁酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}丙基)脲基乙酸、

例示化合物编号1－134的化合物：4－羧基－4－(3－＜2－{4－[18－(4－{3－(3－[1，3－二羧丙基]脲基)丙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}乙基＞脲基)丁酸、

例示化合物编号1－132的化合物：3－羧基－3－(3－＜2－{4－[18－(4－{3－(3－[1，2－二羧乙基]脲基)丙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}乙基＞脲基)丙酸、

例示化合物编号1－129的化合物：2－氨基－6－(3－＜2－{4－[18－(4－{3－(3－[5－氨基－5－羧戊基]脲基)丙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}乙基＞脲基)己酸、

例示化合物编号1－174的化合物：4－羧基－4－(3－＜3－{4－[18－(4－{4－(3－[1、3－二羧丙基]脲基)丁酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}丙基＞脲基)丁酸、

例示化合物编号1－172的化合物：3－羧基－3－(3－＜3－{4－[18－(4－{4－(3－[1，2－二羧乙基]脲基)丁酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}丙基＞脲基)丙酸、

例示化合物编号1－169的化合物：2－氨基－6－(3－＜3－{4－[18－(4－{4－(3－[5－氨基－5－羧戊基]脲基)丁酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}丙基＞脲基)己酸、

例示化合物编号1－373的化合物：2－氨基－5－(3－＜2－{4－[18－(4－{3－(3－[4－氨基－4－羧丁基]脲基)丙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}乙基＞脲基)戊酸、

例示化合物编号1－372的化合物：2－氨基－5－(3－＜3－{4－[18－(4－{4－(3－[4－氨基－4－羧丁基]脲基)丁酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}丙基＞脲基)戊酸、

例示化合物编号1－187的化合物的2Na盐：4－(3－{4－[18－(4－[3－(3－羧丙基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}脲基)丁酸二钠盐、

例示化合物编号1－187的化合物的二赖氨酸盐：4－(3－{4－[18－(4－[3－(3－羧丙基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}脲基)丁酸二赖氨酸盐、

例示化合物编号1－378的化合物：3－异丁基－4－(3－{4－[18－(4－[3－(2－异丁基－3－羧丙基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}脲基)丁酸、

例示化合物编号1－385的化合物：1－(3－{4－[18－(4－[3－(1－羧甲基环己基甲基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}脲基甲基)环己基乙酸、

例示化合物编号2－12的化合物的2Na盐：2－[3－(2－{4－[18－(4－{3－[3－(2－磺乙基)脲基]丙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}乙基)脲基]乙磺酸二钠盐、

例示化合物编号2－12的化合物的二赖氨酸盐：2－[3－(2－{4－[18－(4－{3－[3－(2－磺乙基)脲基]丙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}乙基)脲基]乙磺酸二赖氨酸盐、

例示化合物编号1－384的化合物：3－异丁基－4－[3－{2－异丁基－3－〔4－(18－[4－{3－异丁基－4－〔3－(2－异丁基－3－羧丙基)脲基〕丁酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基〕丙基}脲基]丁酸、

例示化合物编号1－388的化合物：1－(3－[1－{4－(18－[4－{1－(3－[1－羧甲基环己基甲基]脲基甲基)环己基乙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}环己基甲基]脲基甲基)环己基乙酸、

例示化合物编号1－390的化合物：6－(3－{4－(18－[4－{3－(6－羧甲基－3－乙基双环[3，2，0]庚－3－烯－6－基甲基)脲基甲基乙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}脲基甲基)－3－乙基双环[3，2，0]庚－3－烯－6－基乙酸、

例示化合物编号1－392的化合物：6－(3－[3－{4－(18－[4－〔4－{3－(6－羧甲基－3－乙基双环[3，2，0]庚－3－烯－6－基甲基)脲基}丁酰氧基〕－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}丙基}脲基甲基)－3－乙基双环[3，2，0]庚－3－烯－6－基乙酸、

例示化合物编号1－394的化合物：6－(3－[6－{4－(18－[4－〔6－{3－(6－羧甲基－3－乙基双环[3，2，0]庚－3－烯－6－基甲基)脲基甲基}－3－乙基双环[3，2，0]庚－3－烯－6－基乙酰氧基〕－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}－3－乙基双环[3，2，0]庚－3－烯－6－基甲基]脲基甲基)－3－乙基双环[3，2，0]庚－3－烯－6－基乙酸。

最优选的为例示化合物编号1－63、1－74、1－89、1－90、1－103、1－129、1－132，1－134、1－143、1－169、1－172、1－174、1－185、1－187、1－189、1－191、1－193、1－195、1－372、1－373、1－375、1－378、1－385、2－1、2－10、2－11、2－12、2－13、2－58或2－62的化合物。

具有本发明的通式(I)的化合物能够通过以下所示的＜A法＞～＜G法＞中的任一种方法制造。

＜A法＞

[上述式中，R¹和R²的含义同上，R^1A和R^2A表示R¹和R²所含的基团A、D、E和G中的羟基、伯氨基、仲氨基或羧基被保护后的基团。]

A法是制造具有通式(I)的化合物的方法，通过将具有通式(I')的化合物的保护基除去而完成。

将该保护基除去的方法通过有机化学中公知的方法进行，即，通过在非活性溶剂中，(a)使化合物(I')与酸反应的方法或(b)使化合物(I')与碱反应的方法而进行。

在羧基的保护基为三苯基甲基或C₁－C₆烷基的情况下，可以采用(a)使化合物(I')与酸反应的方法将保护基除去。

所使用的溶剂只要是对于本反应而言为非活性的物质即可，没有特别限定，例如为己烷、庚烷、溶剂轻油、石油醚那样的脂肪族烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；氯仿、二氯甲烷、1，2－二氯乙烷、四氯化碳那样的卤代烃类；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚那样的醚类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺那样的酰胺类；甲醇、乙醇、丙醇那样的醇类；三氟乙酸、乙酸、丙酸那样的有机酸类；水；或这些溶剂的混合溶剂。优选为卤代烃类、醚类、醇类、酰胺类、水、或这些溶剂的混合溶剂，更优选为卤代烃类、醇类、醚类、水或这些溶剂的混合溶剂，最优选为卤代烃类、水、甲醇、乙醇、二噁烷、四氢呋喃、或水与这些有机溶剂的混合溶剂(保护基为C₁－C₆烷基的情况)。

所使用的酸只要是在通常的反应中作为酸使用的物质即可，没有特别限定，例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸那样的无机酸；乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸那样的有机酸；氯化锌、四氯化锡、三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼那样的路易斯酸；或酸性离子交换树脂。优选为无机酸或有机酸，最优选为盐酸、乙酸或三氟乙酸。

反应温度因原料化合物、酸、溶剂等而有所不同，通常为－20℃～150℃，优选为10℃～100℃。

反应时间因原料化合物、溶剂、反应温度等而有所不同，通常为30分钟～10天，优选为2小时～5天。

在保护基为C₁－C₆烷基的情况下，可以采用(b)使化合物(I')与碱反应的方法将保护基除去。

所使用的溶剂只要是对本反应而言非活性的物质即可，没有特别限定，例如可以为上述的“(a)的反应”所使用的溶剂，优选卤代烃类、醚类、醇类、酰胺类、水或这些溶剂的混合溶剂，更优选水、醇类、醚类、或与水的混合溶剂，最优选水、甲醇、乙醇、二噁烷、四氢呋喃、或水与这些有机溶剂的混合溶剂。

所使用的碱只要是在通常的反应中能够作为碱使用的、不对化合物的其他部分造成影响的物质即可，没有特别限定，例如可以为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾那样的碱金属碳酸盐类；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾那样的碱金属碳酸氢盐类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾那样的碱金属氢氧化物类；甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾那样的金属醇盐类；氨水、浓氨－甲醇那样的氨类；或乙胺、丙胺、异丙胺、三乙胺、正丁胺、二丁胺、三丁胺、N，N－二异丙基乙胺、N－甲基吗啉、吡啶、4－(N，N－二甲基氨基)吡啶、N，N－二甲基苯胺、N，N－二乙基苯胺、1，5－二氮杂双环[4.3.0]壬－5－烯、1，4－二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8－二氮杂双环[5.4.0]－7－十一碳烯(DBU)那样的有机胺类。优选为碱金属氢氧化物类、碱金属碳酸盐类或有机胺类，最优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、丙胺或丁胺。

反应温度和反应时间与上述的“(a)的反应”中应用的温度和时间相同。

在伯氨基和仲氨基的保护基为叔丁氧基羰基的情况下，可以采用使化合物(I')与酸反应的方法将保护基除去。

所使用的溶剂只要是对本反应非活性的溶剂即可，没有特别限定，例如可以为己烷、庚烷、溶剂轻油、石油醚那样的脂肪族烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；氯仿、二氯甲烷、1，2－二氯乙烷、四氯化碳那样的卤代烃类；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚那样的醚类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺那样的酰胺类；甲醇、乙醇、丙醇那样的醇类；三氟乙酸、乙酸、丙酸那样的有机酸类；水；或这些溶剂的混合溶剂。优选为卤代烃类、醚类、醇类、酰胺类、水、或这些溶剂的混合溶剂，更优选为卤代烃类、醇类或醚类，最优选为卤代烃类、甲醇、乙醇、二噁烷、四氢呋喃或这些有机溶剂的混合溶剂。

所使用的酸只要是在通常的反应中能够作为酸使用的物质即可，没有特别限定，例如可以为盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸那样的无机酸；乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸那样的有机酸；氯化锌、四氯化锡、三氯化硼、三氟化硼、三溴化硼那样的路易斯酸；或酸性离子交换树脂。优选为无机酸或有机酸，最优选盐酸、乙酸或三氟乙酸。

反应温度因原料化合物、酸、溶剂等而有所不同，通常为－20℃～150℃，优选为0℃～80℃。

反应时间因原料化合物、酸、溶剂、反应温度等而有所不同，通常为30分钟～3天，优选为1小时～2天。

在羟基的保护基为C₁－C₆烷酰基的情况下，可以通过采用上述羧基的脱保护反应将保护基除去。

＜B法＞

[上述式中，X、A、B、D、E、F和G的含义同上，其中，A、D、E和G中的羟基和氨基被保护，羧基可以被保护也可以未被保护。]

B法是制造具有通式(VI)～通式(VIII)或/和通式(IX)～通式(XI)的化合物的方法，通过使具有通式(II)的化合物与具有通式(III)～通式(V)的化合物脱水缩合而实现。

(a)酰卤法

酰卤法通过在非活性溶剂中使具有通式(III)～通式(V)的化合物与卤化剂(例如可以为亚硫酰氯、亚硫酰溴、草酰氯、草酰二氯、磷酰氯、三氯化磷或五氯化磷，优选为草酰二氯)反应，并使所得到的酰卤类或其酸加成盐与化合物(II)在非活性溶剂中在存在碱或不存在碱的条件下(优选在存在下)反应而进行。

所使用的碱例如为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾那样的碱金属碳酸盐类；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾那样的碱金属碳酸氢盐类；氢化锂、氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾那样的碱金属氢氧化物类；甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐类；或三乙胺、三丁胺、N，N－二异丙基乙胺、N－甲基吗啉、吡啶、4－(N，N－二甲基氨基)吡啶、N，N－二甲基苯胺、N，N－二乙基苯胺、1，5－二氮杂双环[4.3.0]壬－5－烯、1，4－二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8－二氮杂双环[5.4.0]－7－十一碳烯(DBU)那样的有机胺类。优选为有机胺类，最优选三乙胺、4－(N，N－二甲基氨基)吡啶或N，N－二异丙基乙胺。

所使用的溶剂只要是对本反应而言为非活性的溶剂即可，没有特别限定，例如可以为己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚那样的脂肪族烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、1，2－二氯乙烷、四氯化碳那样的卤代烃类；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚那样的醚类；丙酮那样的酮类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺那样的酰胺类；二甲基亚砜那样的亚砜类；或环丁砜。优选为卤代烃类、醚类或酰胺类，最优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺。

反应温度因原料化合物、卤化剂等而有所不同，卤化剂与具有通式(III)～通式(V)的化合物的反应、以及酰卤类与化合物(II)的反应通常均为－20℃～150℃，优选卤化剂与具有通式(III)～通式(V)的化合物的反应为－10℃～100℃，酰卤类与化合物(II)的反应为－20℃～100℃。

反应时间因原料化合物、卤化剂、反应温度等而有所不同，卤化剂与具有通式(III)～通式(V)的化合物的反应、以及酰卤类与化合物(II)的反应通常均为30分钟～80小时，优选为1小时～48小时。

(b)活性酯法

活性酯法通过在非活性溶剂中使具有通式(III)～通式(V)的化合物与活性酯化剂反应，并使所得到的活性酯类在非活性溶剂中在存在碱或不存在碱的条件下(优选在存在下)与化合物(II)反应而进行。另外，还可以通过在存在具有通式(III)～(V)的化合物和具有通式(II)的化合物的条件下添加活性酯化剂和碱来进行。

所使用的活性酯化剂例如为N－羟基琥珀酰亚胺、1－羟基苯并三唑、N－羟基－5－降冰片烯－2，3－二甲酰亚胺那样的N－羟基化合物；二吡啶基二硫醚那样的二硫醚化合物；N，N'－二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、双(三甲基甲硅烷基)碳二亚胺那样的碳二亚胺；1，1'－羰基双－1H－咪唑；4－(4，6－二甲氧基－1，3，5－三嗪－2－基)－4－甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)、二苯基磷酸叠氮化物、六氟磷酸苯并三唑－1－基氧三(二甲基氨基)鏻或三苯基膦，优选为N，N'－二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、4－(4，6－二甲氧基－1，3，5－三嗪－2－基)－4－甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)、二苯基磷酸叠氮化物或1，1'－羰基双－1H－咪唑，最优选为N，N'－二异丙基碳二亚胺、1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、4－(4，6－二甲氧基－1，3，5－三嗪－2－基)－4－甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)或1，1'－羰基双－1H－咪唑。

所使用的溶剂只要是对本反应而言非活性的溶剂即可，没有特别限定，例如可以为己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚那样的脂肪族烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；二氯甲烷、1，2－二氯乙烷、四氯化碳那样的卤代烃类；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚那样的醚类；丙酮那样的酮类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺那样的酰胺类；二甲基亚砜那样的亚砜类；或环丁砜。优选为卤代烃类、醚类或酰胺类，最优选为二氯甲烷、1，2－二氯乙烷、二噁烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺。

所使用的碱例如为与上述的“(a)酰卤法”中使用碱的同样的碱，优选为有机胺类，最优选为三乙胺、N，N－二异丙基乙胺或4－(N，N－二甲基氨基)吡啶。

反应温度因原料化合物、碱、活性酯化剂等而有所不同，通常活性酯化反应为－70℃～150℃，优选为－10℃～100℃，活性酯类与化合物(II)的反应为－20℃～100℃，优选为0℃～50℃。

反应时间因原料化合物、碱、活性酯化剂、反应温度等而有所不同，活性酯化反应和活性酯类与化合物(II)的反应通常均为30分钟～10天，优选为1小时～48小时。

(c)混合酸酐法

混合酸酐法通过在非活性溶剂中在存在碱或不存在碱的条件下(优选在存在下)使具有通式(III)～通式(V)的化合物与混合酸酐化剂反应，并使所得到的混合酸酐类在非活性溶剂中与化合物(II)反应而进行。

所使用的碱例如可以为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾那样的碱金属碳酸盐类；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾那样的碱金属碳酸氢盐类；氢化锂、氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾那样的碱金属氢氧化物类；甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐类；或三乙胺、三丁胺、N，N－二异丙基乙胺、N－甲基吗啉、吡啶、4－(N，N－二甲基氨基)吡啶、N，N－二甲基苯胺、N，N－二乙基苯胺、1，5－二氮杂双环[4.3.0]壬－5－烯、1，4－二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8－二氮杂双环[5.4.0]－7－十一碳烯(DBU)那样的有机胺类，优选为有机胺类，最优选三乙胺、N，N－二异丙基乙胺或4－(N，N－二甲基氨基)吡啶。

所使用的混合酸酐化剂例如为氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯那样的卤甲酸C₁－C₆烷基酯；新戊酰氯那样的C₁－C₆烷基酰卤；氰基膦酸二乙酯、氰基膦酸二苯酯那样的二C₁－C₆烷基氰基磷酸酯或二C₆－C₁₄芳基氰基磷酸酯。优选为氯甲酸异丁酯、二C₁－C₄烷基氰基磷酸酯或二苯基氰基磷酸酯，最优选为氯甲酸异丁酯或氰基膦酸二乙酯。

制造混合酸酐类时所使用的非活性溶剂，只要是不抑制反应、能够以某种程度溶解起始物质的溶剂即可，没有特别限定，例如为己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚那样的脂肪族烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；二氯甲烷、1，2－二氯乙烷、四氯化碳那样的卤代烃类；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚那样的醚类；丙酮那样的酮类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺那样的酰胺类；二甲基亚砜那样的亚砜类；或环丁砜。优选为卤代烃类、醚类或酰胺类，最优选二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺。

混合酸酐类的制造时的反应温度因原料化合物、碱、混合酸酐化剂等而有所不同，通常为－50℃～100℃、优选为－20℃～60℃。

混合酸酐类的制造时的反应时间因原料化合物、碱、混合酸酐化剂、反应温度等而有所不同，通常为30分钟～1周，优选为1小时～3天。

混合酸酐类与化合物(II)的反应在非活性溶剂中在存在碱或不存在碱的条件下(优选在存在下)进行，所使用的碱和非活性溶剂与上述的制造混合酸酐类的反应中所使用的相同。

混合酸酐类与化合物(II)的反应温度因原料化合物、碱等而有所不同，通常为－30℃～100℃，优选为0℃～80℃。

混合酸酐类与化合物(II)的反应时间因原料化合物、碱、反应温度等而有所不同，通常为5分钟～24小时，优选为30分钟～16小时。

并且，在本B法反应中，在使用二C₁－C₆烷基氰基磷酸酯或二C₆－C₁₄芳基氰基磷酸酯的情况下，也可以在存在碱的条件下使化合物(II)与具有通式(III)～通式(V)的化合物直接反应。

在B法反应结束后，各反应的目的化合物可以按照常规方法从反应混合物中提取。例如，在将反应混合物适当中和、或者在存在不溶物时通过适当过滤而除去之后，添加水与乙酸乙酯或二氯甲烷那样的与水不混和的有机溶剂，将含有目的化合物的有机层分离，用水等清洗，并用无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸氢钠等进行干燥，之后，将溶剂蒸馏除去，由此得到各反应的目的化合物。另外，还可以根据需要按照常规方法(例如重结晶、硅胶柱色谱柱等)进一步对目的化合物(或直接对反应混合物)进行精制。

＜C法＞

[上述式中，X、A、B、D、E、F和G的含义同上，R^1C和R^2C不同，表示基团-CO-A-B-D、基团-CO-E-F或基团-CO-G。其中，A、D、E和G中的羟基和氨基被保护，羧基可以未被保护。]

C法是制造具有通式(XIV)～通式(XVI)的化合物(通式(I)中R¹和R²不同的化合物)的方法，通过使具有通式(XII)的化合物与具有通式(III)～通式(V)的化合物脱水缩合而实现。但是，如通式(XIII)所示，化合物中的R^1C和R^2C是不同的组合。

本反应与上述B法同样地进行。

<D法>

R^1D2-CO-A′-B-D-CO-E′-F-CO-G′-CO-A′-B-D-CO-E′-F-CO-G′R^2D2-CO-A′-B-D-CO-E′-F-CO-G′HHH(XXIV)(XXV)((XXVI)(XXVII)(XXVIII)(XXIX)

[上述式中，X、B、D和F的含义同上，CDI表示1，1'－羰基双－1H－咪唑，R^1D1表示咪唑－1－基羰基，R^2D1表示咪唑－1－基羰基或氢原子，R^1D2表示基团－CO－A'－B－D(式中，A'为在上述A中，与羰基结合的部分为氧原子或伯氨基～仲氨基)、基团－CO－E'－F(式中，E'为在上述E中，与羰基结合的部分为氧原子或伯氨基～仲氨基)或基团－CO－G'(式中，G'为在上述G中，与羰基结合的部分为氧原子或伯氨基～仲氨基)，R^2D2表示与R^1D2相同/或氢原子。其中，A、D、E和G中的羟基和氨基被保护，羧基可以未被保护。]

D法是制造具有通式(XXIV)～通式(XXIX)的化合物的方法。

第一工序是制造具有通式(XVII)[(XVIII)～(XIX)]的化合物的工序。通过使具有通式(II)的化合物与1，1'－羰基双－1H－咪唑反应而实现。

本反应与上述B法的(b)活性酯法同样地进行。在本反应中，可以不存在碱。

第二工序是制造具有通式(XXIII)[(XXIV)和(XXIX)]的化合物的工序。通过使具有通式(XVII)的化合物与具有通式(XX)～通式(XXII)的化合物反应而实现。

在本工序中，在具有通式(XX)、(XXI)和(XXII)的化合物具有羧基、羟基或磺基的情况下，可以预先使这些化合物在存在碱的条件下与三甲基氯硅烷反应，将这些基团甲硅烷化，能够无需分离甲硅烷化物而实施本工序。

本反应与上述B法的(b)活性酯法同样地进行。

所使用的溶剂只要是对本反应而言为非活性的溶剂即可，没有特别限定，例如可以为己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚那样的脂肪族烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；二氯甲烷、1，2－二氯乙烷、四氯化碳那样的卤代烃类；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚那样的醚类；丙酮那样的酮类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺那样的酰胺类；二甲基亚砜那样的亚砜类；或环丁砜。优选为卤代烃类、醚类或酰胺类，最优选二氯甲烷、1，2－二氯乙烷、二噁烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺。

所使用的碱例如为与上述的B法中使用的碱同样的碱，优选为有机胺类，最优选4－(N，N－二甲基氨基)吡啶、三乙胺或N，N－二异丙基乙胺。

反应温度因原料化合物、具有通式(II)和(XVII)的化合物等而有所不同，通常第一工序的反应为－70℃～150℃、优选为－10℃～100℃，第二工序的反应为－20℃～100℃、优选为0℃～50℃。

反应时间因原料化合物、具有通式(II)和(XVII)的化合物、反应温度等而有所不同，通常为30分钟～10天，优选为1小时～48小时。

＜E法＞

[上述式中，X的含义同上，E^E1和E^E2是与通式(XXXIII)中的－CONH－一起构成E的基团。其中，E^E1和E^E2中的羟基和氨基被保护，羧基可以未被保护。]

E法是制造具有通式(XXXIII)的化合物的方法。

第一工序是制造具有通式(XXXI)的化合物的工序。通过使具有通式(II)的化合物与具有通式(XXX)的化合物反应而实现。

本反应与上述B法同样地进行。

第二工序是制造具有通式(XXXIII)的化合物的工序。通过使具有通式(XXXI)的化合物与具有通式(XXXII)的化合物反应而实现。

本反应与上述B法同样地进行。在本工序中，通过使通式(XXXII)的磺基在存在碱的条件下与三甲基氯硅烷反应，将该基团甲硅烷化，能够无需分离甲硅烷化物而实施本工序。

另外，本E法也适用于制造A、D、E或G中具有酰胺基的化合物的方法。反应通过与上述B法同样的方法实现。

＜F法＞

F－1法

[上述式中，X、A、D、R⁴和R⁵的含义同上，CDI表示1，1'－羰基双－1H－咪唑、Boc表示叔丁氧基羰基。其中，A和D中的羟基和氨基被保护，羧基可以未被保护。]

F法(F－1法)是制造具有上述通式(I)或(I')的化合物中的B具有脲基的、具有通式(XXXIX)的化合物的方法。

第一工序是制造具有通式(XXXV)的化合物的工序。通过使具有通式(II)的化合物与具有通式(XXXIV)的化合物反应而实现。

本反应与上述B法同样地进行。

第二工序是制造具有通式(XXXVI)的化合物的工序。通过将具有通式(XXXV)的化合物的作为氨基的保护基叔丁氧基羰基除去而实现。

本反应与上述A法同样地进行。

第三工序是制造具有通式(XXXVII)的化合物的工序。通过使具有通式(XXXVI)的化合物与1，1'－羰基双－1H－咪唑反应而实现。

本反应与上述B法的(b)活性酯法同样地进行。

第四工序是制造具有通式(XXXIX)的化合物的工序。通过使具有通式(XXXVII)的化合物与具有通式(XXXVIII)的化合物反应而实现。

在本工序中，具有通式(XXXVIII)的化合物具备羧基、羟基或磺基的情况下，可以预先使这些化合物在存在碱的条件下与三甲基氯硅烷反应，将这些基团甲硅烷化，能够无需分离甲硅烷化物而实施本工序。

本反应与上述D法第二工序同样地实施。

F－2法

[上述式中，X、A、D、R⁴和R⁵的含义同上，CDI表示1，1'－羰基双－1H－咪唑。其中，A和D中的羟基和氨基被保护，羧基可以未被保护。]

F法(F－2法)是制造具有上述通式(XXXIX)的化合物的方法。

第一工序是制造具有通式(XL)的化合物的工序。通过使具有通式(XXXVIII)的化合物与1，1'－羰基双－1H－咪唑反应而实现。

本反应与上述B法的(b)活性酯法同样地进行。

第二工序是制造具有通式(XXXIX)的化合物的工序。通过使具有通式(XXXVI)的化合物与具有通式(XL)的化合物反应而实现。

本反应与上述D法第二工序同样地进行。

F－3法

[上述式中，X、A、D和R³的含义同上。其中，A和D中的羟基和氨基被保护，羧基可以未被保护。]

F法(F－3法)是制造具有上述通式(XXXIX')的化合物(R⁵为氢原子的化合物)的方法。

反应通过在非活性溶剂中使具有通式(XXXVI)的化合物与具有通式(XLI)的化合物反应而进行。

所使用的溶剂只要是对本反应而言为非活性的溶剂即可，没有特别限定，例如可以为己烷、庚烷、溶剂轻油或石油醚那样的脂肪族烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；二氯甲烷、1，2－二氯乙烷、四氯化碳那样的卤代烃类；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚那样的醚类；丙酮那样的酮类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺那样的酰胺类；二甲基亚砜那样的亚砜类；或环丁砜。优选为卤代烃类、醚类或酰胺类，最优选二氯甲烷、1，2－二氯乙烷、二噁烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺。

碱不是必须的，但可以为了促进而使用。例如可以为与上述的“(a)酰卤法”中使用的碱同样的碱，优选为有机胺类，最优选三乙胺、4－(N，N－二甲基氨基)吡啶或N，N－二异丙基乙胺。

反应温度因原料化合物、溶剂、碱等而有所不同，通常为－70℃～150℃，优选为－10℃～100℃。

反应时间因原料化合物、溶剂、碱、反应温度等而有所不同，通常为30分钟～3天，优选为1小时～48小时。

＜G法＞

[上述式中，Halo表示卤原子，T¹－H和T²－H表示与亚烷基结合的氨基、羟基、巯基、氨基甲酰基等，Q¹和Q²分别形成－alkylene¹－T¹－alkylene²－Q¹和－alkylene³－T²－alkylene⁴－Q²，表示上述的形成基团－CO－A－B－D、基团－CO－E－F或基团－CO－G的基团。其中，alkylene¹、alkylene²、alkylene³、alkylene⁴、Q¹和Q²中的羟基、氨基、羧基等具有活性氢原子的基团被保护。]

G法是使上述的具有通式(XLII)的卤代烷基化合物或具有通式(XLVI)的卤代烷基化合物、与具有氨基、羟基、巯基、氨基甲酰基等活性氢原子的具有通式(XLIII)或通式(XLV)的化合物反应，制造具有上述通式(I)的化合物或具有通式(I')的化合物的方法。

G－1工序和G－2工序是制造具有取代基－alkylene¹－T¹－alkylene²－Q¹和－alkylene³－T²－alkylene⁴－Q²的化合物(XLIV)和(XLVII)的工序，通过在非活性溶剂中在存在碱的条件下使化合物(XLII)或化合物(XLVI)与化合物(XLIII)或(XLV)反应而实现。

所使用的碱只要是能够在通常的有机反应中作为碱使用的物质即可，没有特别限定，例如可以为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯那样的碱金属碳酸盐类；碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾那样的碱金属碳酸氢盐类；氢化锂、氢化钠、氢化钾那样的碱金属氢化物类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾那样的碱金属氢氧化物类；甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾那样的碱金属醇盐类；或三乙胺、三丁胺、4－(N，N－二甲基氨基)吡啶、N，N－二异丙基乙胺、N－甲基吗啉、吡啶、N，N－二甲基苯胺、N，N－二乙基苯胺、1，5－二氮杂双环[4.3.0]壬－5－烯、1，4－二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8－二氮杂双环[5.4.0]－7－十一碳烯(DBU)那样的有机胺类。优选为4－(N，N－二甲基氨基)吡啶、N，N－二异丙基乙胺、碱金属氢化物类或碱金属碳酸盐类，最优选4－(N，N－二甲基氨基)吡啶、N，N－二异丙基乙胺、氢化钠、碳酸钾或碳酸铯。

所使用的溶剂只要是对本反应而言为非活性的溶剂即可，没有特别限定，例如可以为己烷、庚烷、溶剂轻油、石油醚那样的脂肪族烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；氯仿、二氯甲烷、1，2－二氯乙烷、四氯化碳那样的卤代烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯那样的酯类；丙酮、甲乙酮那样的酮类；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚那样的醚类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺那样的酰胺类；或这些溶剂的混合溶剂。优选为卤代烃类、醚类或酰胺类，最优选二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。

反应温度因原料化合物、所使用的碱、溶剂等而有所不同，通常为－20℃～溶剂的沸点温度，优选为0℃～100℃。

反应时间因原料化合物、所使用的碱、溶剂、反应温度等而有所不同，通常为30分钟～5天，优选为1小时～3天。

在上述制法中的具有通式(I)的化合物或其制造中间体等的结构中存在氨基的情况下，能够适当地结合作为保护基的三苯基甲基或Boc基，进一步将保护基从这些被保护的基团中除去。这些可以基于有机合成化学的技术中公知的方法、例如T.W.Green,(Protective Groups in Organic Synthesis),JohnWiley&Sons；J.F.W.Mcomie、(Protective Groups in Organic Synthesis),Plenum Press的方法进行。

例如在利用三苯基甲基进行保护时，通过在三甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷或它们的混合溶剂中，在存在三乙胺或N，N－二异丙基乙胺的条件下，与三苯基氯甲烷或三苯基溴甲烷在通常0℃～溶剂的沸点温度(优选0℃～70℃)下反应1小时～5天(优选2小时～2天)而进行。

在利用Boc基进行保护时，通过在非活性溶剂中使被保护的化合物与二碳酸二叔丁酯反应而进行。

所使用的溶剂只要是对本反应而言为非活性的溶剂即可，没有特别限定，例如可以为己烷、庚烷、溶剂轻油、石油醚那样的脂肪族烃类；苯、甲苯、二甲苯那样的芳香族烃类；氯仿、二氯甲烷、1，2－二氯乙烷、四氯化碳那样的卤代烃类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯那样的酯类；丙酮、甲乙酮那样的酮类；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚那样的醚类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺那样的酰胺类；或这些溶剂的混合溶剂。优选为卤代烃类或醚类，最优选氯仿、二氯甲烷、1，2－二氯乙烷、二乙基醚、四氢呋喃或二噁烷。

反应温度因原料化合物、溶剂等而有所不同，通常为0℃～溶剂的沸点温度，优选0℃～70℃。

反应时间因原料化合物、溶剂、反应温度等而有所不同，通常为1小时～5天，优选2小时～2天。

在将Boc基除去时，可以通过与酸反应，与上述A法同样地进行。

另外，在上述制法中的具有通式(I)的化合物或其制造中间体等的结构中存在羧基的情况下，能够适当地转变为C₁－C₆烷氧基羰基、进一步适当地将C₁－C₆烷氧基羰基再转变为羧基。由C₁－C₆烷氧基羰基转变为羧基与上述A法同样地进行，由羧基转变为C₁－C₆烷氧基羰基与上述B法同样地进行。

另外，在上述制法中的具有通式(I)的化合物或其制造中间体等的结构中存在羟基的情况下，可以根据需要对羟基进行保护，可以根据需要适当地将羟基的保护基除去。羟基的保护和保护基的除去例如可以基于下述的关于保护基的文献记载进行。

关于保护基的文献如下所示。

文献：PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,Theodora W.Greene&PeterG.M.Wuts,JOHN WILEY&SONS,INC.、

Protecting Groups in Organic Synthesis,James R.Hanson,SheffieldAcademic Press,Blackwell Science.、

PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY,J.F.W.McOmie,PLENUM PRESS.。

另外，上述记载的制法例如也可以基于以下文献的方法进行。

文献：Formation of C－C Bonds,Jean Mathieu&Jean Weill－Raynal,Prefaceby D.H.R.Barton,Georg Thieme Publishers.、

ORGANIC SYNTHESES,Henry Gilman,Editor-in-Chief,JOHN WILEY&SONS,INC.、

Organic Reactions,Roger Adams,Editor-in-Chief,JOHN WILEY&SONS,INC.、

Reagents for Organic Synthesis,Louis F.Fieser and Mary Fieser,JOHNWILEY&SONS,INC.、

THE CHEMISTRY OF FUNCTIONAL GROUPS,Saul Patai,INTERSCIENCEPUBLISHERS,a division of JOHN WILEY&SONS,INC.、

COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS,Richard C.Larock,VCHPublishers,Inc.、

COMPREHENSIVE ORGANIC CHEMISTRY,Sir Derek Barton,F.R.S.and W.DavidOllis,F.R.S.,PERGAMON PRESS.、

COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS,Barry M,Trost,PERGAMON PRESS.、

Comprehensive Organic Functional Group Transformations,AlanR.Katritzky,FRS,Otto Meth-Cohn,Charles W.Rees,FRS,PERGAMON PRESS.。

本发明的化合物(I)可以为一种以上的晶形或非晶质。作为不同的晶形的制造方法，能够利用医药品的有效成分得到多晶形的方法制造。可以列举将本发明的化合物(I)溶解在能够溶解的溶剂中、添加不良溶剂使其沉淀的方法、将溶剂蒸馏除去使其析出的方法、降低温度使其析出的方法，也可以将这些方法组合。通过添加所希望的晶种，能够选择性且容易地析出晶体。作为非晶质的制造方法，可以利用得到医药品的有效成分的非晶质的方法制造。例如可以列举制造上述晶形时提高析出速度的方法、溶解时添加聚合物等结晶化抑制剂的方法、添加降低熔点剂并利用双轴挤出机等进行熔融的方法等。

下面对于本发明的治疗剂进行说明。其中，在本发明中将医药品作为治疗剂进行说明，只要没有特别说明，治疗剂包括改善剂、予防剂的含义。

本发明的类胡萝卜素衍生物具有特异性的化学结构，因此，具有优异的水溶性，生物摄取性比天然产出的游离体的类胡萝卜素或脂肪酸酯的类胡萝卜素衍生物高，作为对于包括人在内的温血动物的医药品的有效成分是有用的。在虾青素那样的游离体的类胡萝卜素为活性物质的情况下，在生物体内显示活性时，与分子两端6元环的3位的氧分子结合的酰基被酯酶等切断，形成游离体的形态而发挥作用。并且，本发明的通式(I)所示的类胡萝卜素本身、或分子结构中的脲键、酰胺键或酯键的一部分被切断的化合物也可以显示药物活性。其中，游离体的类胡萝卜素的结晶性高，在通过用聚合物等形成固体分散体或添加可溶化剂等通常用于提高难溶性药物的溶解性的方法时，难以大幅度地提高在水中的溶解度。因此，为了容易被生物体摄取，提高在水中的溶解度是至关重要的。

本发明的类胡萝卜素衍生物对于利用类胡萝卜素的游离体确认了效果的与活性氧相关的疾病有效。作为能够改善、予防的与活性氧相关的疾病，例如可以列举高脂血症、肥胖症、葡糖耐量障碍、高血压症、胰岛素抵抗、代谢综合征、脂肪肝、糖尿病、糖尿病并发症(例如视网膜病、肾病、神经病、白内障、冠状动脉疾病和脑梗塞等)、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、丙型肝炎、动脉硬化症、妊娠性糖尿病、多囊卵巢综合征、心血管性疾病(例如缺血性心脏病、心肌梗塞)、心力衰竭、动脉粥样硬化症、血管功能不全、因缺血性心脏疾病引起的细胞损伤(例如因脑卒中引起的脑损伤等)、痛风、炎症性疾病(例如骨关节炎、疼痛、发热、风湿性关节炎、炎症性肠炎、痤疮、晒伤、银屑病、湿疹、过敏性疾病、特应性皮炎、哮喘、GI溃疡、恶病质、自身免疫疾病、胰腺炎等)、胃溃疡、癌、骨质疏松、白内障、青光眼、老年性黄斑变性、干眼症、眼疲劳、阿尔茨海默病、抑郁症、双相型障碍、精神分裂症、慢性疲劳、废用性肌萎缩、萎缩性侧索硬化症、肌萎缩、少肌症、恶病质、尿酸抑制作用、毛发促进作用、创伤改善和手术后的改善。并且，也可以作为脏器的保存剂、培养的皮肤或软骨等的保存剂使用。

优选为干眼症、眼疲劳、白内障、青光眼、老年性黄斑变性、脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝炎、胰岛素抵抗、糖尿病、糖尿病并发症、高血压症、高脂血症、心力衰竭、阿尔茨海默病、特应性皮炎、少肌症、癌的予防剂和/或治疗剂。

最优选为干眼症、非酒精性脂肪肝炎、心力衰竭、特应性皮炎。

并且，本发明的类胡萝卜素衍生物可以与其他的有效成分组合配合。作为其他的有效成分的效果，可以根据其他的有效成分的特性从互补作用、协同效果和降低其他的有效成分的副作用等中选择。作为其他的有效成分，可以列举与下述药剂的并用，即，RXR活化剂、磺酰脲剂、α－葡糖苷酶抑制剂、胰岛素制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍剂、DPP－IV抑制剂、GLP－1关联化合物、他汀类化合物、角鲨烯合成抑制剂、贝特类化合物、LDL异化促进剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、肾素抑制剂、钙拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂、分泌酶抑制剂、抗肿瘤剂、糖尿病的予防剂和/或治疗剂、以及糖尿病并发症的予防剂和/或治疗剂、类固醇剂、非类固醇性抗炎症剂。优选与他汀类化合物、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、肾素抑制剂、钙拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂、抗肿瘤剂、糖尿病的予防剂和/或治疗剂、以及糖尿病并发症治疗剂、类固醇剂、非类固醇性抗炎症剂。

在与类固醇剂并用的情况下，能够抑制和予防作为长期服用类固醇剂所致损伤的肌萎缩。在与NSAIDs(非类固醇性抗炎症剂)并用的情况下，能够抑制和予防NSAIDs所致的消化道损伤。

将本发明的类胡萝卜素衍生物作为上述治疗剂或予防剂使用的情况下，可以将其本身、或将其与药学上可接受的赋形剂、崩解剂和结合剂等医药添加剂适当混合，制成例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等，以口服的方式给药。或者制成注射剂、滴眼剂、栓剂或经皮吸收剂等，以非口服的方式给药。本发明的类胡萝卜素衍生物与在水中的溶解性不充分的现有的类胡萝卜素或类胡萝卜素衍生物不同，对于需要以滴眼剂或注射剂等液剂的形态给药的疾病也是有效的。

这些制剂可以使用赋形剂(例如可以为乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇那样的糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α淀粉、糊精那样的淀粉衍生物；结晶纤维素那样的纤维素衍生物；阿拉伯胶、葡聚糖、普鲁兰多糖那样的有机系赋形剂；或轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸钙、偏硅酸铝酸镁那样的硅酸盐衍生物；磷酸氢钙那样的磷酸盐；碳酸钙那样的碳酸盐；硫酸钙那样的硫酸盐等无机系赋形剂)、润滑剂(例如可以为硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁那样的硬脂酸金属盐；滑石、胶体硅、硅酸镁铝、鲸蜡那样的蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠那样的硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL亮氨酸那样的氨基酸；肽；脂肪酸钠盐；十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁那样的十二烷基硫酸盐；无水硅酸、硅酸水合物那样的硅酸类；或上述淀粉衍生物等)、粘合剂(例如可以为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、或与上述赋形剂同样的化合物等)、崩解剂(例如可以为低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠那样的纤维素衍生物；或羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠那样的经过化学修饰的淀粉、纤维素类；交联聚乙烯基吡咯烷酮)、稳定剂(可以为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯那样的对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯基乙基乙醇那样的醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚那样的酚类；硫柳汞；脱氢乙酸；或山梨酸等)、矫味矫臭剂(例如可以为通常使用的甜味料、酸味料、香料等)或/和希釈剂等的添加剂，利用公知的方法制造。

糖浆剂、饮剂、混悬液、滴眼剂和注射剂等液剂，可以将有效成分根据需要在存在pH调节剂、缓冲剂、溶解剂、混悬剂等、等张剂、稳定化剂、防腐剂等的条件下，按照常规方法进行制剂化。作为pH调节剂，例如可以列举盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺等。作为缓冲剂，例如可以列举磷酸钠、乙酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、天冬氨酸钠等。作为混悬剂，例如可以列举聚山梨糖醇80、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、阿拉伯胶、粉末黄蓍胶、聚乙烯基吡咯烷酮、单硬脂酸甘油酯等。作为溶解剂，例如可以列举聚山梨糖醇80、氢化聚氧乙烯蓖麻子油、烟酰胺、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚乙二醇、蓖麻子油脂肪酸乙酯、凡士林、甘油、丙二醇等。作为安定化剂，例如可以列举亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、柠檬酸钠、乙二胺四乙酸钠、单乙醇胺等。作为防腐剂，例如可以列举对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸钠、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等。

本发明的化合物(I)优选添加抗氧化剂或着色剂等。作为抗氧化剂，例如可以例举亚硝酸钠、抗坏血酸、抗坏血酸钠、L－抗坏血酸硬脂酸酯、棕榈酸抗坏血酸酯、亚硫酸氢钠、α－硫代甘油、异抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、柠檬酸、乙酸生育酚、二氯异氰脲酸钾、二丁基羟基甲苯、巯基乙醇酸钠、硫羟苹果酸钠、维生素E，生育酚、d－δ－生育酚、生育三烯酸、棕榈酸、抗坏血酸葡糖苷、焦亚硫酸钠、丁基羟基苯甲醚、1，3－丁二醇、苯并三唑、季戊四醇－四[3－(3，5－二叔丁基－4－羟基苯基)丙酸酯]、没食子酸丙酯、2－巯基苯并咪唑，优选为生育酚、乙酸生育酚、生育三烯酸、棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸葡糖苷。着色剂可以混合在片剂中，在为糖衣或胶囊剂的情况下，也可以在明胶层中。

本发明的类胡萝卜素衍生物的给药量因症状、年龄、给药方法等而有所不同，例如在口服给药的情况下，每1次为0.001～500mg/kg体重、优选为0.01～50mg/kg体重。在静脉内给药的情况下，每1次为0.001～50mg/kg体重、优选为0.05～10mg/kg体重。在静脉内给药时，类胡萝卜素衍生物的浓度可以按照常规方法根据给药量和给药液剂量常法在0.00001～1.0％的浓度内适当选择。

在滴眼的方式给药的情况下，作为类胡萝卜素衍生物的浓度，在0.00001～5.0％的浓度内进行调节，1次滴加1滴～数滴。可以根据目的效果将1天的滴加次数设定为1～10次的频率。作为类胡萝卜素衍生物的浓度，优选为0.001～1.0％。

作为本发明的医药用途以外的用途，可以制成动物的饲料，用于染色和提高生产率、提高受精时的生存性、移植时的脏器的保护剂。

实施例

下面，例示实施例、参考例、试验例和制剂例，对本发明进行更详细的说明，但本发明的范围不限定于此。

实施例(1)(例示化合物编号2－1)

2－[3－(4－〔18－[4－{3－(2－磺乙基氨基羰基)丙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基〕－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基)丙酰基氨基]乙磺酸

在6－(3－羧基丙酰氧基)－3－[18－[4－(3－羧基丙酰氧基)－2，6，6－三甲基－3－氧代－1－环己烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－2，4，4－三甲基－2－环己烯－1－酮6.11g、牛磺酸3.82g和N－羟基－5－降冰片烯－2，3－二甲酰亚胺2.75g的混合物中添加脱水二甲基甲酰胺70ml，接着添加N，N－二异丙基乙胺19.86g，进行氩置换。在混合物中添加1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐6.11g，在室温下搅拌4天。添加正己烷300ml，利用倾析法将正己烷层除去，并在残渣中添加正己烷300ml，进行同样的操作。利用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝3:1→2:1)对残渣进行精制，由乙酸乙酯－正己烷溶液得到结晶。用甲醇对所得到的结晶进行清洗，以红黑色粉末的形态得到标记目的物0.751g。

¹H-NMR(δ,ppm)(DMSO-d₆):1.19(s,6H),1.33(s,6H),1.81(s,6H),1.97-2.00(m,16H),2.36-2.38(m,4H),2.51-2.59(m,8H),3.18-3.33(m,4H,与水的峰重合),5.40-5.44(dd,2H),6.28-6.76(m,14H),7.82(t,2H)

实施例(2)(例示化合物编号1－2)

4－{18－[4－羧甲基亚硫酰基乙酰氧基－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基亚硫酰基乙酸

制法A

在虾青素3.00g、2，2'－亚硫酰基二乙酸8.35g、N，N－二异丙基乙胺17.1mL、4－(N，N－二甲基氨基)吡啶1.23g和二氯甲烷90mL溶液中添加N，N'－二异丙基碳二亚胺7.8mL，搅拌3小时。通过HPLC确认反应结束，在减压下将二氯甲烷、N，N－二异丙基乙胺浓缩。利用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝2:1→1:2)对所得到的残渣进行精制。再次利用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝2:1→1:9)精制2次。将精制品溶于二氯甲烷20mL，添加1N盐酸20mL，将二氯甲烷层分液，用饱和食盐水清洗2次，之后对析出的红黑色的固体过滤、干燥，以红黑色粉末的形态得到目的物38mg。

¹H-NMR>6):δ6.79-6.29(14H,m),5.55-5.50(2H,m),4.24-3.86(8H,m),2.07-2.03(4H,m),2.01(6H,s),1.97(6H,s),1.83(6H,s),1.35(6H,s),1.21(6H,s)

Mass谱:-ESI,m/z＝891.34(M-)

制法B

在6－羟基－3－(18－[4－羟基－2，6，6－三甲基－3－氧代－1－环己烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－2，4，4－三甲基－2－环己烯－1－酮(虾青素)1.50g、2，2'－亚硫酰基二乙酸4.18g、N，N－二异丙基乙胺8.5mL、4－(N，N－二甲基氨基)吡啶0.61g、二氯甲烷45mL溶液中滴加N，N'－二异丙基碳二亚胺3.9mL，搅拌3小时。利用HPLC确认反应结束，依次添加二氯甲烷10mL、AQUALIC HL415(NIPPONSHOKUBAI CO.,LTD.)5mL、AQUALIC AS(NIPPON SHOKUBAI CO.,LTD.)5g，搅拌15分钟，进行过滤。对滤液进行减压浓缩后，以40℃对残渣进行减压干燥。利用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝2:1→1:4)对所得到的残渣进行精制，以红黑色粉末的形态得到目的物110mg。

¹H-NMR>6):δ6.78-6.29(14H,m),5.51(2H,dd),4.24(2H,t),3.85(2H,d),3.75(2H,t),3.54-3.50(2H,m),2.09-2.06(4H,m),2.00(6H,s),1.97(6H,s),1.83(6H,s),1.35(6H,s),1.21(6H,s)

Mass谱:-ESI,m/z＝891.4426(M-H^-)

实施例(3)(例示化合物编号1－1)

4－{18－[4－羧甲基硫代乙酰氧基－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基硫代乙酸

对反应容器进行氩置换，将6－羟基－3－(18－[4－羟基－2，6，6－三甲基－3－氧代－1－环己烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－2，4，4－三甲基－2－环己烯－1－酮(虾青素)2.00g、2，2'－硫代二乙酸5.03g、N，N－二异丙基乙胺8.66g、4－(N，N－二甲基氨基)吡啶0.82g、二氯甲烷60mL混合，在室温下搅拌18小时。添加1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐6.42g，再搅拌1.5小时。利用高效液相色谱法(HPLC)确认反应结束，添加聚丙烯酸(AQUALIC HL415(NIPPON SHOKUBAICO.,LTD.))60mL。搅拌10分钟，再添加聚丙烯酸(AQUALIC AS(NIPPON SHOKUBAI CO.,LTD.))10g。确认聚丙烯酸的固化，通过倾析、过滤将有机层分离，用无水Na₂SO₄干燥后进行减压浓缩。利用反相(ODS)柱色谱法(10％CH₂Cl₂－MeOH:水＝8:2→9:1)对残渣精制1次，接着利用(10％CH₂Cl₂－MeOH:水＝8:2→19:1)精制2次，在减压下进行干燥。在精制品中添加CH₂Cl₂50mL、1N－HCl>2Cl₂层分液。用无水Na₂SO₄干燥后，进行减压浓缩。利用反相(ODS)柱色谱法(10％CH₂Cl₂－MeOH:水＝8:2→9:1)对残渣进行精制，在减压下进行干燥，以红黑色粉末的形态得到目的物90mg。

¹H-NMR>3):δ6.69-6.18(14H,m),5.58(2H,dd),3.62-3.47(8H,m),2.15-2.03(4H,m),2.00(6H,s),1.99(6H,s),1.92(6H,s),1.36(6H,s),1.24(6H,s)

Mass谱:-ESI,m/z＝859.54(M-H^-)

实施例(4)(例示化合物编号2－10)

2－(3，5，5－三甲基－2－氧代－4－{3，7，12，16－四甲基－18－[2，6，6－三甲基－3－氧代－4－(2－磺乙基氨基甲酰氧基)环己－1－烯基]十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}环己－3－烯基氧基羰基氨基)乙磺酸

对咪唑－1－基羧酸4－[18－{4－(咪唑－1－基羰基氧基)－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯(参考例2的化合物)5.73g的脱水N，N－二甲基甲酰胺25ml溶液进行氮置换，添加牛磺酸13.82g、N，N－二异丙基乙胺22.0g、N－羟基－5－降冰片烯－2，3－二羧酰亚胺11.71g和N，N－二甲基－4－氨基吡啶1.3g，再添加脱水N，N－二甲基甲酰胺25ml，在室温下搅拌6小时。在反应混合物中添加牛磺酸4.03g、N－羟基－5－降冰片烯－2，3－二羧酰亚胺7.45g和N，N－二甲基－4－氨基吡啶1.5g，以油浴温度40℃加热搅拌7.5小时。再在室温下搅拌20小时。在减压下将N，N－二甲基甲酰胺蒸馏除去，利用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝7:3)对所得到的残渣进行精制，再利用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝3:1)进行精制，以红黑色固体的形态得到标记目的物1.57g。

¹H-NMR(δ,ppm)(DMSO-d₆):1.18(s,6H),1.33(s,6H),1.81(s,6H),1.92-2.05(m,16H),2.61(t,4H),3.29-3.32(m,4H),5.27(dd,2H),6.28-6.76(m,14H),7.11(t,2H)

实施例(5)[实施例(4)(例示化合物编号2－10)的化合物的钠盐]

2－(3，5，5－三甲基－2－氧代－4－{3，7，12，16－四甲基－18－[2，6，6－三甲基－3－氧代－4－(2－磺乙基氨基甲酰氧基)环己－1－烯基]－十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}环己－3－烯基氧基羰基氨基)乙磺酸二钠盐

将2－(3，5，5－三甲基－2－氧代－4－{3，7，12，16－四甲基－18－[2，6，6－三甲基－3－氧代－4－(2－磺乙基氨基甲酰氧基)环己－1－烯基]－十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}环己－3－烯基氧基羰基氨基)乙磺酸(实施例(4)的化合物)0.6g溶于脱水甲醇12mL中，添加28％甲醇钠甲醇溶液265μL，在室温下搅拌1.5小时。再添加脱水甲醇12ml，在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物加入己烷500mL中，搅拌15分钟。过滤提取沉淀物，以红褐色固体的形态得到标记目的物0.579g。

¹H-NMR(δ,ppm)(DMSO-d₆):7.12(t,2H),6.79-6.28(m,14H),5.27(dd,2H),3.30-3.24(m,4H),2.59(t,4H),2.04-1.89(m,16H),1.81(s,6H),1.33(s,6H),1.18(s,6H)

Mass谱:Fab-MS,m/z＝897(M-H^-)

实施例(6)(例示化合物编号1－102)

3－[2－(4－(18－{4－[3－(3－叔丁氧基羰甲基脲基)丙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基)乙基]脲基乙酸叔丁酯

在3－氨基－丙酸4－{18－[4－(3－氨基丙酰氧基)－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯二盐酸盐(参考例4的化合物)2g、N－(咪唑－1－基羰基)甘氨酸叔丁酯(参考例1的化合物)2.77g、脱水N，N－二甲基甲酰胺60mL溶液中添加N，N－二异丙基乙胺2.1mL，在室温下搅拌15小时。在减压下将N，N－二甲基甲酰胺、N，N－二异丙基乙胺蒸馏除去，通过硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:乙酸乙酯＝7:3→0:10)对所得到的残渣进行精制，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣溶于二氯甲烷30mL中，添加1N盐酸进行分液。用水30mL、接着用饱和食盐水30mL对有机层进行2次分液，用芒硝对有机层进行干燥，进行减压浓缩、减压干燥。再重复进行2次同样的操作，以红黑色粉末的形态得到目的物180mg。

¹H-NMR>6):δ6.79-6.23(18H,m),5.45(2H,dd),3.66-3.64(4H,m),3.32-3.23(4H,m),2.04-2.02(4H,m),2.01(6H,s),1.97(6H,s),1.82(6H,s),1.41(18H,s),1.34(6H,s),1.20(6H,s)

Mass谱：+ESI,m/z＝1053.28(M+H⁺),1075.60(M+Na⁺)

实施例(7)(例示化合物1－365)

咪唑－1－基羰基氨基乙酸4－{18－(4－咪唑－1－基羰基氨基乙酰氧基－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯

在二氯甲烷513mL中添加1，1'－羰基二咪唑21.2g，在冰冷下搅拌30分钟。在其中添加氨基乙酸4－{18－[4－氨基乙酰氧基－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯二盐酸盐(参考例6的化合物)20.5g，恢复到室温。搅拌3小时后，加水500mL进行分液。在有机层中添加水500mL，对有机层进行分液。再用水500mL、饱和食盐水400mL对有机层进行清洗，用芒硝干燥后，进行减压浓缩，在减压下进行干燥，得到红黑色粉末24.0g。

¹H-NMR(δ,ppm)(DMSO-d₆):9.13(t,2H),8.28(s,2H),7.71(m,2H),7.07(s,2H),6.79-6.29(m,14H),5.50(dd,2H),4.22-4.08(m,4H),2.10-2.03(m,4H),2.00(s,6H),1.97(s,6H),1.83(s,6H),1.35(s,6H),1.20(s,6H)

Mass谱:+ESI,m/z＝898.72(M⁺)

实施例(8)(例示化合物1－187)

4－(3－{4－[18－(4－[3－(3－羧丙基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}脲基)丁酸

使4－氨基丁酸1.4g悬浮在二氯甲烷15mL中，添加三乙胺1.9mL，在冰冷下进行搅拌，用5分钟在反应液中滴加三甲基氯硅烷1.7mL的二氯甲烷15mL的溶液。恢复到室温，搅拌3小时后，在冰冷下添加咪唑－1－基羰基氨基乙酸4－[18－(4－咪唑－1－基羰基氨基乙酰氧基－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯(实施例(7)的化合物)3.0g，在室温下搅拌22小时。利用硅胶柱色谱法(MeOH:CH₂Cl₂＝1:2)和反相(ODS)柱色谱法(MeOH:水＝8:2→19:1)、再利用硅胶柱色谱法(MeOH:CH₂Cl₂＝1:2)对反应液进行精制，在减压下进行干燥，以红黑色粉末的形态得到目的物147mg。

¹H-NMR(δ,ppm)(DMSO-d₆):6.79-6.23(m,18H),5.44(dd,2H),3.93-3.80(m,4H),3.02-2.98(m,4H),2.19(t,4H),2.03(s,4H),2.00(s,6H),1.97(s,6H),1.82(s,6H),1.63-1.56(m,6H),1.34(s,6H),1.20(s,6H)

Mass谱:+ESI,m/z＝969.50(M+H⁺)

实施例(9)(例示化合物1－63)3－[4－(18－{4－(3－羧甲基脲基乙酰氧基)－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基]脲基乙酸

使甘氨酸1.03g悬浮在二氯甲烷15mL中，添加三乙胺1.9mL，在冰冷下搅拌。在冰冷下用10分钟在反应液中滴加三甲基氯硅烷1.7mL和二氯甲烷15mL的混合液，恢复到室温。搅拌2小时后，添加咪唑－1－基羰基氨基乙酸4－{18－(4－咪唑－1－基羰基氨基乙酰氧基－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯(实施例(7)的化合物)3.0g，搅拌18小时后，在反应液中添加THF40mL和水5mL，进行减压浓缩，添加5％乙酸水100mL，进行过滤，得到红黑色粉末。在所得到的粉末中添加甲醇100mL、乙酸乙酯200mL，减压浓缩至约100mL。在－18℃以下保存15小时。进行过滤，得到红黑色粉末。使粉末溶解在甲醇20mL、二氯甲烷10mL中，将溶液滴入乙酸乙酯500mL中，对析出固体进行过滤，得到红黑色粉末。以60℃使所得到的粉末溶解于甲醇1.2L，将溶液滴入2％乙酸水1L中，将析出固体过滤取出，在真空下进行干燥，以红黑色粉末的形态得到目的物558mg。

¹H-NMR(δ,ppm)(DMSO-d₆):6.78-6.28(m,18H),5.44(dd,2H),3.96-3.84(m,4H),3.72(d,4H),2.03(s,4H),2.00(s,6H),1.97(s,6H),1.82(s,6H),1.34(s,6H),1.20(s,6H)

Mass谱:+ESI,m/z＝913.36(M+H⁺)

实施例(10)(例示化合物1－185)

3－(3－{4－[18－(4－[3－(2－羧乙基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}脲基)丙酸

将β－丙氨酸1.22g悬浮在二氯甲烷15mL中，加入三乙胺1.9mL，在冰冷下进行搅拌。在冰冷下用5分钟向反应液中滴加三甲基氯硅烷1.7mL和二氯甲烷15mL的混合液，恢复到室温。搅拌2小时后，添加咪唑－1－基羰基氨基乙酸4－{18－(4－咪唑－1－基羰基氨基乙酰氧基－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯(实施例(7)的化合物)3.0g，搅拌16小时后，在反应液中添加THF40mL和水5mL，进行减压浓缩。以50℃使残渣溶解在MeOH100mL中，添加5％乙酸水35mL，以－20℃放置1.5小时。将析出固体过滤去除，得到红黑色粉末。利用反相(ODS)柱色谱法(MeOH:水＝7:3→19:1)对所得到的粉末进行精制，在真空下进行干燥，以红黑色粉末的形态得到目的物560mg。

NMR(δ,ppm)(DMSO-d₆):12.2(brs,2H),6.79-6.22(m,18H),5.44(dd,2H),3.93-3.81(m,4H),3.20(q,4H),2.35(t,4H),2.06-2.03(m,4H),2.00(s,6H),1.97(s,6H),1.82(s,6H),1.34(s,6H),1.20(s,6H)

Mass谱:+ESI,m/z＝941.51(M+H⁺)

实施例(11)(例示化合物2－11)

2－[3－{4－(18－〔4－(3－[2－磺乙基]脲基乙酰氧基)－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基〕－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}脲基]乙磺酸

使牛磺酸2.55g悬浮在二氯甲烷15mL中，添加N，N－二异丙基乙胺3.6mL，在冰冷下用5分钟滴加三甲基氯硅烷2.5mL的二氯甲烷15mL溶液。恢复到室温，搅拌3小时后，添加咪唑－1－基羰基氨基乙酸4－{18－(4－咪唑－1－基羰基氨基乙酰氧基－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯(实施例(7)的化合物)3.0g，搅拌1小时(反应液A)。在另外的容器中加入牛磺酸0.88g、二氯甲烷5mL和N，N－二异丙基乙胺1.2mL，在冰冷下用5分钟滴加三甲基氯硅烷0.85mL的二氯甲烷5mL溶液，恢复到室温(反应液B)。用5分钟向反应液A滴加反应液B，搅拌1小时后，添加THF40mL和水10mL。对反应混合物进行减压浓缩，使残渣溶解于5％乙酸水600mL，利用反相(ODS)柱色谱法(MeOH:水＝0:1→3:1)和(MeOH:水＝1:1→3:1)进行精制，在真空下进行干燥，得到红黑色粉末。在所得到的粉末中加入乙酸乙酯150mL，搅拌17小时，过滤提取粉末，以红黑色粉末的形态得到目的物189mg。

NMR(δ,ppm)(DMSO-d₆):6.78-6.23(m,18H),5.44(dd,2H),3.90-3.78(m,4H),3.28(t,4H),2.54-2.49(m,4H),2.07-2.02(m,4H),2.00(s,6H),1.97(s,6H),1.82(s,6H),1.34(s,6H),1.20(s,6H).

Mass谱：-ESI,m/z＝1011.51(M-H^-)

实施例(12)(例示化合物1－366)

3－(咪唑－1－基羰基氨基)丙酸4－[18－(4－{3－(咪唑－1－基羰基氨基)丙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯

在冰冷下在二氯甲烷200mL、N，N－二甲基甲酰胺200mL的混合溶液中加入1，1'－羰基二咪唑20g，搅拌20分钟。接着在溶液中添加3－氨基丙酸4－{18－[4－(3－氨基丙酰氧基)－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯二盐酸盐(参考例(4)的化合物)20g。在室温下搅拌2小时后，加入二氯甲烷200mL和水400mL，进行分液。用水400mL对有机层清洗2次，接着用饱和食盐水400mL进行清洗，用芒硝干燥后，进行减压浓缩。将残渣溶解于乙酸乙酯500mL，滴入正己烷1L中，使结晶析出。对析出物进行过滤，以红黑色粉末的形态得到目的物19.21g。

NMR(δ、ppm)(DMSO-d₆):8.63(t,2H),8.24(m,2H),7.67-7.66(m,2H),7.04-7.03(m,2H),6.79-6.28(m,14H),5.46(dd,2H),3.53(q,4H),2.73(t,4H),2.01-1.97(m,16H),1.82(s,10H),1.33(s,6H),1.18(s,6H)

Mass谱：-ESI,m/z＝925.17(M-H^-)

实施例(13)(例示化合物1－103)

3－{2－[4－(18－{4－[3－(3－羧甲基脲基)丙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基]乙基}脲基乙酸

使甘氨酸9.7g悬浮在二氯甲烷40mL中，添加三乙胺18mL，在冰冷下进行搅拌，用15分钟滴加三甲基氯硅烷16mL的二氯甲烷40mL溶液，恢复到室温。搅拌2小时后，添加3－(咪唑－1－基羰基氨基)丙酸4－[18－(4－{3－(咪唑－1－基羰基氨基)丙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯(实施例(12)的化合物)4.0g，搅拌1小时后，对反应液进行减压浓缩。依次在残渣中加入甲醇200mL、水200mL、强酸性阳离子交换树脂(RCP160M，三菱化学制)20mL，搅拌40分钟。使用过滤助剂(硅藻土，celite)对反应液进行过滤后，用甲醇1.5L将附着在硅藻土上的红黑色固体溶出。对溶出液进行减压浓缩，将残渣溶解在甲醇800mL中，滴加5％乙酸水溶液200mL。利用反相硅胶(RP－18)柱色谱法(MeOH:5％乙酸水＝4:1→丙酮:水＝7:3)对该溶液进行精制，以红黑色粉末的形态得到目的物400mg。

NMR(δ、ppm)(DMSO-d₆):6.79-6.23(m,18H),5.45(dd,2H),3.69(d,4H),3.33-3.25(m,4H),2.53-2.49(m,4H),2.09-2.02(m,4H),2.00(s,6H),1.97(s,6H),1.82(s,6H),1.34(s,6H),1.20(s,6H)

Mass谱：+ESI,m/z＝941.58(M+H⁺)

实施例(14)(例示化合物1－189)

3－[3－(2－{4－[18－(4－{3－[3－(2－羧乙基)脲基]丙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}乙基)脲基]丙酸

使β－丙氨酸8.7g悬浮在二氯甲烷30mL中，添加三乙胺14mL，在冰冷下进行搅拌，用15分钟滴加三甲基氯硅烷12mL的二氯甲烷30mL溶液，恢复到室温。搅拌3小时后，添加3－(咪唑－1－基羰基氨基)丙酸4－[18－(4－{3－(咪唑－1－基羰基氨基)丙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯(实施例(12)的化合物)3.0g，搅拌2小时后，进行减压浓缩。向残渣中依次加入甲醇200mL、水200mL、强酸性阳离子交换树脂(RCP160M，三菱化学制)20mL，搅拌30分钟。利用过滤助剂(硅藻土)对混合溶液进行过滤后，用甲醇1L使附着在硅藻土上的红黑色固体溶出。进行减压浓缩直到溶出液达到约850mL后，加入5％乙酸水溶液150mL，利用反相硅胶(RP－18)柱色谱法(MeOH:5％乙酸水＝4:1→丙酮:水＝7:3)进行精制，以红黑色粉末的形态得到目的物397mg。

NMR(δ、ppm)(DMSO-d₆):12.2(s,2H),6.79-6.28(m,14H),6.05(t,4H),5.44(dd,2H),3.29-3.16(m,8H),2.51-2.47(m,4H),2.34(t,4H),2.18-2.03(m,4H),2.00(s,6H),1.97(s,6H),1.82(s,6H),1.34(s,6H),1.20(s,6H).

Mass谱：+ESI,m/z＝969.65(M+H⁺)

实施例(15)(例示化合物1－191)

4－[3－(2－{4－[18－(4－{3－[3－(3－羧丙基)脲基]丙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}乙基)脲基]丁酸

使γ－氨基丁酸10.0g悬浮在二氯甲烷30mL中，加入三乙胺14mL，在冰冷下进行搅拌，用10分钟滴加三甲基氯硅烷12mL的二氯甲烷30mL溶液，恢复到室温。搅拌3小时后，加入3－(咪唑－1－基羰基氨基)丙酸4－[18－(4－{3－(咪唑－1－基羰基氨基)丙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯(实施例(12)的化合物)3.0g，搅拌20小时后，进行减压浓缩。在残渣中加入水1.5L、二氯甲烷400mL，进行分液。用二氯甲烷400mL对所得到的水层进行2次提取。接着将有机层合在一起，用饱和食盐水600mL清洗，用芒硝干燥后，进行减压浓缩、真空干燥。使残渣溶解在甲醇425mL、水75mL中，利用反相硅胶(RP－18)柱色谱法(甲醇:水＝17:3→丙酮:水＝7:3)进行精制，以红黑色粉末的形态得到目的物790mg。

NMR(δ、ppm)(DMSO-d₆):6.82-6.28(m,16H),6.06(t,4H),5.90(t,4H),5.44(dd,2H),3.31-3.22(m,4H),2.98(q,4H),2.52-2.49(m,4H),2.19(t,4H),2.03-1.97(m,16H),1.82(s,6H),1.66-1.49(m,6H),1.34(s,6H),1.20(s,6H)

Mass谱：+ESI,m/z＝997.81(M+H⁺)

实施例(16)(例示化合物2－12)

2－[3－(2－{4－[18－(4－{3－[3－(2－磺乙基)脲基]丙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}乙基)脲基]乙磺酸

使牛磺酸11.4g悬浮在二氯甲烷28mL中，加入三乙胺13mL，在冰冷下进行搅拌，在冰冷下用10分钟滴加三甲基氯硅烷11mL、二氯甲烷28mL溶液，恢复到室温。搅拌2小时后，添加3－(咪唑－1－基羰基氨基)丙酸4－[18－(4－{3－(咪唑－1－基羰基氨基)丙酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯(实施例(12)的化合物)2.8g，搅拌1小时后，进行冷冻保存。在15小时后恢复到室温，进行减压浓缩，在残渣中加入甲醇200mL、强酸性阳离子交换树脂(RCP160M，三菱化学制)20mL，搅拌1小时后，用硅藻土(Celite545，和光纯药工业制)进行过滤。利用反相硅胶(RP－18)柱色谱法(MeOH:5％乙酸水＝1:1→MeOH:水＝2:3)对滤液进行精制，以红黑色粉末的形态得到目的物1.3g。

NMR(δ、ppm)(DMSO-d₆):6.79-6.28(m,18H),5.54(dd,2H),3.28-3.23(q,8H),3.14-3.07(m,4H),2.53-2.48(m,4H),2.08-2.03(m,4H),1.97(s,6H),1.91(s,6H),1.82(s,6H),1.34(s,6H),1.20(s,6H).

Mass谱：-ESI,m/z＝1039.85(M-H^-)

实施例(17)(例示化合物1－367)

4－(咪唑－1－基羰基氨基)丁酸4－[18－(4－{4－(咪唑－1－基羰基氨基)丁酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯

在二氯甲烷250mL、N，N－二甲基甲酰胺250mL的溶液中加入1，1'－羰基二咪唑24.1g，在冰冷下搅拌15分钟。在溶液中添加4－氨基丁酸4－{18－[4－(4－氨基丁酰氧基)－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯二盐酸盐(参考例(8)的化合物)25g，恢复到室温。搅拌2.5小时后，添加二氯甲烷250mL和水500mL，进行分液。用水500mL将有机层清洗2次，接着用饱和食盐水500mL进行清洗，用芒硝干燥后，在室温进行减压浓缩直到有机层达到约200mL，滴加到正己烷4L中。过滤提取析出固体，得到红黑色粉末。将其溶解在乙酸乙酯1.5L中，在搅拌下滴加正己烷1L。过滤提取析出物，以红黑色粉末的形态得到目的物18.5g。

NMR(δ、ppm)(DMSO-d₆):8.54(t,2H),8.24(s,2H),7.67(s,2H),7.03(s,2H),6.78-6.28(m,14H),5.43(t,2H),3.35-3.30(m,4H),2.51-2.47(m,4H),2.00-1.97(m,16H),1.91-1.82(m,10H),1.33(s,6H),1.18(s,6H).

Mass谱：+ESI,m/z＝955.31(M+H⁺)

实施例(18)(例示化合物1－143)

3－(3－{4－[18－(4－{4－[3－羧甲基脲基]丁酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}丙基)脲基乙酸

将甘氨酸7.1g悬浮在二氯甲烷30mL中，添加三乙胺13mL，在冰冷下进行搅拌，用10分钟滴加三甲基氯硅烷12mL的二氯甲烷30mL溶液，恢复到室温。搅拌2.5小时后，加入4－(咪唑－1－基羰基氨基)丁酸4－[18－(4－{4－(咪唑－1－基羰基氨基)丁酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯(实施例(17)的化合物)3.0g，搅拌2.5小时后，将反应液冷藏保存。以25℃对反应液进行减压浓缩，在残渣中依次加入甲醇100mL、水100mL、强酸性阳离子交换树脂(RCP160M，三菱化学制)40mL，搅拌1.5小时。使用过滤助剂(硅藻土)对混合溶液进行过滤后，用甲醇800mL使附着在硅藻土上的红黑色固体溶出。对溶出液进行减压浓缩直到晶体析出，之后，冷却至－11℃，滴加水300mL。过滤提取析出的红黑色固体，进行真空干燥。利用反相硅胶(RP－18)柱色谱法(MeOH:水＝7:3→19:1)对该固体进行精制，将所得到的红黑色固体溶解在甲醇30mL中后，用5分钟滴加水30mL，再加入强酸性阳离子交换树脂(RCP160M，三菱化学制)6mL，使用硅藻土(Celite545，和光纯药工业制)进行过滤。用甲醇100mL将附着有目的物的硅藻土溶出，滴加水50mL，过滤提取析出固体，进行干燥，以红黑色粉末的形态得到目的物277mg。

NMR(δ、ppm)(DMSO-d₆):6.78-6.23(m,18H),6.04(t,2H),5.43(dd,2H),3.66(d,2H),3.04(q,4H),2.38(t,4H),2.06-2.03(m,4H),2.00(s,6H),1.97(s,6H),1.82(s,6H),1.72-1.64(m,4H),1.33(s,6H),1.19(s,6H).

Mass谱：+ESI,m/z＝969.70(M+H⁺)

实施例(19)(例示化合物1－193)

3－[3－(3－{4－[18－(4－{4－[3－(2－羧乙基)脲基]丁酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}丙基)脲基]丙酸

使β－丙氨酸8.4g悬浮在二氯甲烷30mL中，添加三乙胺13mL，在冰冷下进行搅拌，用10分钟滴加三甲基氯硅烷12mL的二氯甲烷30mL溶液，恢复到室温。搅拌2小时后，加入4－(咪唑－1－基羰基氨基)丁酸4－[18－(4－{4－(咪唑－1－基羰基氨基)丁酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯(实施例(17)的化合物)3.0g，搅拌20小时后，进行减压浓缩。在残渣中依次加入甲醇150mL、水150mL、强酸性阳离子交换树脂(RCP160M，三菱化学制)30mL，搅拌45分钟。使用过滤助剂(硅藻土)对混合液进行过滤后，用甲醇1L使附着在硅藻土上的红黑色固体溶出。对溶出液进行减压浓缩后，冷藏保存2天。利用反相硅胶(RP－18)柱色谱法(MeOH:水＝19:1)对析出的红黑色固体进行精制，以红黑色粉末的形态得到目的物413mg。

NMR(δ、ppm)(DMSO-d₆):6.78-6.28(m,16H),6.04(t,2H),5.86(m,2H),5.43(dd,2H),3.18(q,4H),3.03(q,4H),2.39-2.31(m,8H),2.03(s,4H),2.00(s,6H),1.97(s,6H),1.82(s,6H),1.66(quint,4H),1.34(s,6H),1.19(s,6H)

Mass谱：+ESI,m/z＝997.80(M+H⁺)

实施例(20)(例示化合物1－195)

4－[3－(3－{4－[18－(4－{4－[3－(3－羧丙基)脲基]丁酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}丙基)脲基]丁酸

使γ－氨基丁酸9.7g悬浮在二氯甲烷30mL中，添加三乙胺13mL，在冰冷下进行搅拌，用5分钟滴加三甲基氯硅烷12mL的二氯甲烷30mL溶液，恢复到室温。搅拌22.5小时后，添加4－(咪唑－1－基羰基氨基)丁酸4－[18－(4－{4－(咪唑－1－基羰基氨基)丁酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯(实施例(17)的化合物)3.0g，搅拌21.5小时后，进行减压浓缩。在残渣中依次加入甲醇150mL、水150mL、强酸性阳离子交换树脂(RCP160M，三菱化学制)30mL，搅拌25分钟。使用过滤助剂(硅藻土)对混合液进行过滤后，用甲醇1L将附着在硅藻土上的红黑色固体溶出。对溶出液进行减压浓缩后，冷藏保存。利用反相硅胶(RP－18)柱色谱法(MeOH:水＝19:1)、接着利用(丙酮：水＝3:2→7:3)对析出的红黑色固体进行精制，以红黑色粉末的形态得到目的物1.0g。

NMR(δ、ppm)(DMSO-d₆):6.78-6.28(m,14H),5.90-5.84(m,4H),5.43(dd,2H),3.05-2.96(m,8H),2.39-2.33(m,4H),2.19(t,4H),2.02(s,4H),2.00(s,6H),1.97(s,6H),1.82(s,6H),1.70-1.55(m,8H),1.33(s,6H),1.19(s,6H)

Mass谱：+ESI,m/z＝1025.44(M+H⁺)

实施例(21)(例示化合物2－13)

2－[3－(3－{4－[18－(4－{4－[3－(2－磺乙基)脲基]丁酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰基}丙基)脲基]乙磺酸

使牛磺酸11.8g悬浮在二氯甲烷30mL中，添加三乙胺13mL，在冰冷下进行搅拌，用12分钟滴加三甲基氯硅烷12mL的二氯甲烷30mL溶液，恢复到室温。搅拌2小时后，添加4－(咪唑－1－基羰基氨基)丁酸4－[18－(4－{4－(咪唑－1－基羰基氨基)丁酰氧基}－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯(实施例(17)的化合物)3.0g，搅拌17小时后，进行减压浓缩。在残渣中加入甲醇200mL，使用过滤助剂(硅藻土)对混合液进行过滤后，利用反相硅胶(RP－18)柱色谱法(MeOH:5％乙酸水＝7:3→MeOH:水＝7:3)、再利用(MeOH:5％乙酸水＝1:1→MeOH:水＝7:3)对滤液进行精制，得到红黑色固体。在其中加入甲醇100mL、强酸性阳离子交换树脂(RCP160M，三菱化学制)10mL，搅拌1小时后，使用硅藻土(Celite545，和光纯药工业制)进行过滤。利用反相硅胶(RP－18)柱色谱法(MeOH:水＝7:3→MeOH:水＝4:1)对滤液进行精制，以红黑色粉末的形态得到目的物460mg。

NMR(δ、ppm)(DMSO-d₆):6.78-6.28(m,18H),5.43(dd,2H),3.26(t,4H),3.01(t,4H),2.54-2.48(m,4H),2.37(t,4H),2.03-2.02(m,4H),2.00(s,6H),1.97(s,6H),1.82(s,6H),1.66(quint,4H),1.34(s,6H),1.19(s,6H).

Mass谱：-ESI,m/z＝1067.67(M-H^-)

实施例(22)(例示化合物1－187(实施例(8)化合物的2Na盐))

4－(3－{4－[18－(4－[3－(3－羧丙基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}脲基)丁酸二钠盐

在4－(3－{4－[18－(4－[3－(3－羧丙基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}脲基)丁酸(实施例(8)的化合物)730mg和2－乙基己酸钠250mg中加入甲醇15mL，搅拌2小时。在反应液中滴加乙酸乙酯60mL后，减压浓缩至30mL左右。对析出的固体进行过滤，在其中加入乙酸乙酯100mL，搅拌7.5小时。过滤提取固体，在真空下进行干燥，以红黑色粉末的形态得到目的物680mg。

NMR(δ、ppm)(CD₃OD):6.77-6.29(m、14H)、5.57(dd、2H)、4.05-3.93(m、4H)、3.17-3.12(m、4H)、2.22(t、4H)、2.15-1.99(m、16H)、1.89(s、6H)、1.81-1.73(m、4H)、1.37(s、6H)、1.25(s、6H)。

Mass谱：+ESI,m/z＝1013.66(M+H⁺)；4－(3－{4－[18－(4－[3－(3－羧丙基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}脲基)丁酸二钠盐、m/z＝991.52(M+H⁺)；4－(3－{4－[18－(4－[3－(3－羧丙基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}脲基)丁酸钠盐、m/z＝969.42(M+H⁺)；4－(3－{4－[18－(4－[3－(3－羧丙基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}脲基)丁酸

实施例(23)(例示化合物1－187(实施例(8)化合物的二赖氨酸盐))

4－(3－{4－[18－(4－[3－(3－羧丙基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}脲基)丁酸二赖氨酸盐

在4－(3－{4－[18－(4－[3－(3－羧丙基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}脲基)丁酸(实施例(8)化合物)6.5g、L-(+)-赖氨酸1.96g中加入甲醇163mL，搅拌2小时。对反应液进行过滤，真空下对所得到的固体进行干燥，以红黑色粉末的形态得到目的物3.99g。

NMR(δ、ppm)(CD₃OD):6.77-6.29(m、14H)、5.57(dd、2H)、4.05-3.93(m、4H)、3.53(t、2H)、3.17-3.13(m、4H)、2.92(t、4H)、2.22(t、4H)、2.09-2.00(m、16H)、1.88(s、6H)、1.85-1.49(m、22H)、1.37(s、6H)、1.25(s、6H)。

Mass谱：-ESI,m/z＝967.60(M-H^-)；4－(3－{4－[18－(4－[3－(3－羧丙基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}脲基)丁酸

实施例(24)(例示化合物1－378)

3－异丁基－4－(3－{4－[18－(4－[3－(2－异丁基－3－羧丙基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}脲基)丁酸

使4－氨基－3－异丙基丁酸16.0g悬浮在二氯甲烷30mL中，添加三乙胺14mL，在冰冷下进行搅拌，用10分钟在反应液中滴加三甲基氯硅烷12.7mL、二氯甲烷30mL的溶液，恢复到室温。搅拌3.5小时后，在冰冷下添加咪唑－1－基羰基氨基乙酸4－{18－(4－咪唑－1－基羰基氨基乙酰氧基－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯(实施例(7)的化合物)3g，恢复到室温。20小时后，在反应液中添加二氯甲烷140mL、5％乙酸水200mL，进行分液。用水200mL对有机层清洗2次，接着用饱和食盐水200mL进行清洗，用芒硝干燥并进行减压浓缩后，进一步进行真空干燥。将残渣溶解在甲醇425mL中，滴加水75mL，利用反相硅胶(RP－18)柱色谱法(甲醇:5％乙酸水＝17:3→丙酮:水＝4:1)对其进行精制，以红黑色粉末的形态得到目的物1.4g。

NMR(δ、ppm)(DMSO-d₆):12.0(brs,2H),6.79-6.20(m,18H),5.44(dd,2H),3.94-3.81(m,4H),3.10-2.86(m,4H),2.24-2.19(m,4H),2.05-2.03(m,4H),2.00(s,6H),1.97(s,6H),1.93-1.87(m,4H),1.82(s,6H),1.68-1.60(m,2H),1.34(s,6H),1.20(s,6H),1.17-1.00(m,4H),0.86-0.83(t,12H)

Mass谱：-±ESI,m/z＝1081.50(M±H^-)

实施例(25)(例示化合物1－385)

1－(3－{4－[18－(4－[3－(1－羧甲基环己基甲基)脲基乙酰氧基]－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯基氧基羰甲基}脲基甲基)环己基乙酸

使1－氨基甲基环己基乙酸17.2g悬浮在二氯甲烷30mL中，添加N，N－二异丙基乙胺17.5mL，在冰冷下进行搅拌，用5分钟滴加三甲基氯硅烷12.7mL、二氯甲烷30mL的溶液，恢复到室温。搅拌2小时后，在冰冷下添加咪唑－1－基羰基氨基乙酸4－{18－(4－咪唑－1－基羰基氨基乙酰氧基－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基)－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯(实施例(7)的化合物)3g，以室温搅拌16小时。在反应液中加入二氯甲烷140mL、5％乙酸水200mL，进行分液，用水200mL、接着用饱和食盐水200mL对该有机层进行清洗后，用芒硝干燥，进行减压浓缩，进行真空干燥。将残渣溶解在甲醇350mL中，滴加水150mL。利用反相硅胶(RP-18)柱色谱法(丙酮:水＝7:3→丙酮:水＝3:1)、再利用(丙酮:水＝3:2→3:1)对其进行精制，以红黑色粉末的形态得到目的物84mg。

NMR(δ、ppm)(DMSO-d₆):6.82-6.28(m,18H),5.44(dd,2H),3.95-3.83(m,4H),3.15-3.04(m,4H),2.13(s,4H),2.06-2.02(m,4H),2.00(s,6H),1.97(s,6H),1.82(s,6H),1.55-1.23(m,26H),1.19(s,6H)

Mass谱：-ESI,m/z＝1105.54(M+H⁺)

参考例(1)

N－(咪唑－1－基羰基)甘氨酸叔丁酯

在1，1'－羰基二咪唑9.15g与无水四氢呋喃100ml的混合物中添加甘氨酸叔丁酯盐酸盐6.1g，搅拌过夜。在减压下将溶剂蒸馏除去，在残渣中加入乙酸乙酯和水，对有机层进行分液。进一步对有机层进行2次水洗后，用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去，以白色结晶的形态得到标记目的物6.72g。

¹H-NMR(δ,ppm)(DMSO-d₆):1.43(s,9H),3.92(d,2H),7.06(dd,1H),7.69(dd,1H),8.26(dd,1H),8.95(t,1H)

参考例(2)

咪唑－1－基羧酸4－[18－{4－(咪唑－1－基羰基氧基)－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯

在6－羟基－3－(18－[4－羟基－2，6，6－三甲基－3－氧代－1－环己烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－2，4，4－三甲基－2－环己烯－1－酮(虾青素)5.97g和1，1'－羰基二咪唑4.87g的混合物中加入脱水二氯甲烷150ml。在氩置换后，在室温下搅拌2天。在反应混合物中加入二氯甲烷100ml和水300ml，进行氩置换，以同温度搅拌3小时。对二氯甲烷层进行分液，水洗2次，并用饱和食盐水清洗之后，用无水硫酸钠干燥。在减压下将二氯甲烷蒸馏除去，以红黑色粉末的形态得到标记目的物7.99g。

¹H-NMR(δ,ppm)(CDCl₃):1.30(s,6H),1.41(s,6H),1.94(s,6H),2.00(s,6H),2.02(s,6H),2.21-2.26(m,4H),5.65(dd,2H),6.21-6.70(m,14H),7.09(d,2H),7.48(s,2H),8.18(s,2H)

参考例(3)

N－叔丁氧基羰基氨基乙酸4－[18－{4－(N－叔丁氧基羰基氨基乙酰氧基)－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯

在6－羟基－3－(18－[4－羟基－2，6，6－三甲基－3－氧代－1－环己烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基)－2，4，4－三甲基－2－环己烯－1－酮(虾青素)5.97g、N－叔丁氧基羰基甘氨酸10.51g和4－(N，N－二甲基氨基)吡啶14.66g中添加脱水二氯甲烷300ml，在氩置换后，添加N，N'－二异丙基碳二亚胺15.13g。以油浴温度35℃加热搅拌3天。利用硅胶柱色谱法(洗脱液：二氯甲烷:乙酸乙酯＝10:1→5:1)对反应混合物进行精制，以红黑色粉末的形态得到标记目的物6.01g。

¹H-NMR(δ,ppm)(DMSO-d₆):1.20(s,6H),1.34(s,6H),1.39(s,18H),1.82(s,6H),1.97-2.00(m,16H),3.77(dd,4H),5.46(dd,2H),6.28-6.76(m,14H),7.29(t,2H)

参考例(4)

3－氨基丙酸4－[18－{4－(3－氨基丙酰氧基)－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯二盐酸盐

用10分钟在3－N－叔丁氧基羰基氨基丙酸4－[18－{4－(3－N－叔丁氧基羰基氨基丙酰氧基)－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯(参考例(5)的化合物)6.00g、二噁烷60mL的溶液中滴加4当量盐酸二噁烷溶液60mL，在室温下搅拌30分钟。确认反应结束后，进行减压浓缩、真空干燥。在浓缩残渣中加入甲醇60mL、二氯甲烷120mL溶解，进行减压浓缩至约30mL。浓缩后，边搅拌边缓慢滴加二乙基醚120mL，过滤提取析出物。将其溶解在甲醇60mL和二氯甲烷60mL中，减压浓缩后，滴加到二乙基醚40mL中，过滤提取析出固体，进行干燥，以红黑色粉末的形态得到目的物2.38g。

¹H-NMR>6):δ8.04(6H,s),6.79-6.29(14H,m),5.47(2H,dd),3.06(4H,m),2.80(4H,t),2.06-2.03(4H,m),2.01(6H,s),1.97(6H,s),1.83(6H,s),1.35(6H,s),1.21(6H,s)

Mass谱:+ESI,m/z＝739.54(M+H⁺)

参考例(5)

3－N－叔丁氧基羰基氨基丙酸4－[18－{4－(3－N－叔丁氧基羰基氨基丙酰氧基)－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯

对反应容器进行氩置换，在虾青素6.00g、N－(叔丁氧基羰基)－β－丙氨酸9.50g、二氯甲烷180mL、4－(N，N－二甲基氨基)吡啶6.10g的混合物中加入N，N'－二异丙基碳二亚胺7.8mL，在室温下搅拌1小时。将不溶物过滤分离，对滤液进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:0→1:1)对残渣进行精制，在真空下进行干燥，以红黑色粉末的形态得到目的物7.41g。

¹H-NMR>3):δ6.69-6.19(14H,m),5.57(2H,dd),5.44(2H,brs),3.49(4H,m),2.64(4H,m),2.12-2.02(4H,m),2.00(6H,s),1.99(6H,s),1.91(6H,s),1.45(18H,s),1.36(6H,s),1.24(6H,s)

Mass谱:+ESI,m/z＝938.61(M+H⁺),961.56(M+Na⁺)

参考例(6)

氨基乙酸4－{18－[4－氨基乙酰氧基－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯二盐酸盐

使N－叔丁氧基羰基氨基乙酸4－{18－[4－叔丁氧基羰基氨基乙酰氧基－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯(参考例(3)的化合物)5.50g溶解在二氯甲烷28mL中，在冰冷下用10分钟滴加4当量盐酸二噁烷溶液14mL和二氯甲烷28mL的混合液，之后在室温下搅拌1.5小时。再用10分钟滴加4当量盐酸二噁烷溶液14mL和二氯甲烷56mL的混合液。搅拌3.5小时。加入己烷112mL，过滤提取析出的固体，进行干燥，以红黑色粉末的形态得到标记目的物4.68g。

¹H-NMR(δ,ppm)(DMSO-d₆):8.51(s,6H),6.79-6.30(m,14H),5.55(dd,2H),3.94(d,4H),2.08-2.05(m,4H),2.01(s,6H),1.97(s,6H),1.84(s,6H),1.37(s,6H),1.22(s,6H)

Mass谱:+ESI，虾青素的甘氨酸二酯m/z＝711.50(M+H⁺)

参考例(7)

4－N－叔丁氧基羰基氨基丁酸4－[18－{4－(4－N－叔丁氧基羰基氨基丁酰氧基)－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯

用5分钟在虾青素20g、N－(叔丁氧基羰基)－γ－氨基丁酸34.1g、二氯甲烷500mL、4－(N，N－二甲基氨基)吡啶40.9g的混合物中滴加N，N'－二异丙基碳二亚胺51.6mL，在室温下搅拌2小时。对反应液进行冰冷，添加1当量盐酸直至达到pH4，使用过滤助剂(硅藻土)过滤后进行分液。用饱和食盐水对有机层进行清洗，用芒硝干燥，进行过滤、减压浓缩。用硅胶柱色谱法(CH₂Cl₂:乙酸乙酯＝5:1)对残渣进行精制，进行减压浓缩直至洗脱液达到200mL左右。将浓缩液滴入己烷3L中，过滤析出的红黑色粉末，在减压下进行干燥，得到目的物29.2g。

NMR(δ、ppm)(DMSO-d₆):6.88-6.28(m,16H),5.43(dd,2H),2.97(q,4H),2.37(t,4H),2.04-2.02(m,4H),2.00(s,6H),1.97(s,6H),1.81(s,6H),1.71-1.64(m,4H),1.38(s,18H),1.33(s,6H),1.19(s,6H)

Mass谱:+ESI,m/z＝967.26(M+H⁺)

参考例(8)

4－氨基丁酸4－[18－{4－(4－氨基丁酰氧基)－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯二盐酸盐

使4－N－叔丁氧基羰基氨基丁酸4－[18－{4－(4－N－叔丁氧基羰基氨基丁酰氧基)－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基}－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基]－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯(参考例7的化合物)29g溶解在二氯甲烷290mL中，在冰冷下用35分钟滴加4当量盐酸二噁烷溶液145mL和二氯甲烷290mL的混合液。搅拌2.5小时后，投入己烷810mL，确认析出固体后过滤提取，以红黑色粉末的形态得到标记目的物25.3g。

NMR(δ,ppm)(DMSO-d₆):7.95(s,6H),6.79-6.29(m,14H),5.45(dd,2H),2.91-2.83(m,4H),2.58-2.47(m,4H),2.09-2.02(m,4H),2.01(s,6H),1.97(s,6H),1.90-1.82(m,10H),1.34(s,6H),1.20(s,6H)

Mass谱:+ESI,m/z＝767.80(M+H⁺)；4－氨基丁酸4－{18－[4－(4－氨基丁酰氧基)－2，6，6－三甲基－3－氧代环己－1－烯基]－3，7，12，16－四甲基十八碳－1，3，5，7，9，11，13，15，17－九烯基}－3，5，5－三甲基－2－氧代环己－3－烯酯

试验例(1)

水溶性确认试验(在水/二氯甲烷中的分配)：

在表43的试样各1mg中加入水5mL和二氯甲烷5mL振荡，将其称为A液组。将28％甲醇钠甲醇溶液463μL(2.33mmol)溶解在水10mL中，分取该水溶液1mL溶于水100mL，称为B液。在A液组中分别加入B液1mL并振荡，在室温下放置之后，利用HPLC对各个水层、有机层进行测定，将水层中的化合物比例示于表4。

HPLC条件为：色谱(HITACHI LaChrom Elite D－2000)、柱(SHISEIDO CAPCELLPAK C18(粒径3μm，4.6mm×150mm))、温度40℃、检测波长474nm、流速1.0mL/min、流动相的设定为％A＝0.025％TFA/水，％B＝0.025％TFA/乙腈)；70％A/30％B(开始)、直至2.5分钟(50％B梯度)、直至4.2分钟(98％B梯度)、直至15分钟保持比率(98％B)。由下式求出水层比例。

水层比例[％]＝[水层中的化合物的峰面积/(水层中的化合物的峰面积+有机层中的化合物的峰面积)]×100

虾青素使用Sigma-Aldrich Co.LLC.的制品，虾青素二琥珀酸酯按照国际公开第2003/066583号小册子的实施例10记载的方法制造。

[表43]

化合物水层比例[％](A)虾青素0.0(B)虾青素二琥珀酸酯43.8(C)实施例(1)的化合物99.7(D)实施例(2)的化合物90.8(E)实施例(4)的化合物100.0(F)实施例(8)的化合物100.0(G)实施例(9)的化合物98.3(H)实施例(10)的化合物100.0

(A)虾青素在水层中完全未检出，在水中的溶解性极低。(B)的化合物(对照化合物)在水层中的溶解比例为43.8％。相对于此，本发明的化合物(C)～(H)与对照化合物相比，在水层中的溶解比例极高，水溶性极其优异。

试验例(2)小鼠口服吸收试验

将实施例8的化合物、虾青素(游离体)和红球藻提取物(AstaReal L10，富士化学工业株式会社制，由红球藻提取的含有虾青素10％的油)分别用33％二甲基亚砜、60％聚乙二醇、0.03％羧甲基纤维素水溶液稀释，进行调制使得换算成游离体虾青素成为5mg/ml的浓度。将调制的试样向断食过夜的Wistar系大鼠(雄性，9～13周龄，体重250～300g，1组2或4只)以相对于体重1kg虾青素类量达到50mg的方式经口管饲法给药。之后，在3小时、6小时和24小时的时刻采血，分离血浆。在所得到的血浆0.1ml中加入6倍量的丙酮、50倍量的己烷，充分搅拌后进行离心，得到己烷层。对己烷层进行减压干燥后，溶解在0.1ml的丙酮中。以下面的条件通过高效液相色谱法(HPLC)对所得到的丙酮溶液0.05ml进行分析，测定血中浓度。

HPLC条件：

柱：YMC-Carotenoid、流动相：甲醇:叔丁基甲基醚:1％磷酸＝81:15:4(V:V:V)、线性梯度溶出、检测波长：470nm、流速：1.0ml/min、柱温度25℃

对于实施例8的化合物和市售的AstaReal L10油，比较大鼠的吸收性，将结果(平均值)示于表44和图1。

[表44]

可以确认实施例(8)的化合物与虾青素(游离体)和红球藻提取物相比，血浆中的虾青素的最大血中浓度和AUC均高，口服吸收性高。

试验例(3)细胞中的抗炎症试验

将RAW264.7细胞(小鼠单核细胞，ATCC公司)在RPMI1640培养基中分注于12孔微孔板中。将这些细胞以37℃、5％CO₂存在下培养48小时。更换培养基之后，添加试样水溶液，培养24小时。更换培养基后，添加LPS的1ng/mL，培养2小时。

之后，除去培养基，再使用生理磷酸缓冲液(PBS)对RAW264.7细胞进行清洗。该操作进行3次。之后，使用RNeasy Mini Kit(QIAGEN Inc)提取总RNA，通过定量RT－PCR法，利用PRISM7000(Applied Biosystem公司)测定作为炎症性细胞因子的IL－1β的mRNA产生量。将IL－1β相对于对照的基因表达度的结果示于表6和图2。

[表45]

各个试样浓度依赖性地控制了作为炎症性标记的IL－1β的基因表达。本发明的实施例(22)和实施例(23)的化合物与虾青素相比，能够更有利地抑制IL－1β的基因表达，确认了抗炎症效果优异。

试验例(4)大鼠的抗炎症试验

使6周龄的Wistar系大鼠(从Sankyo Labo Service Corporation购入，体重200-250g)以昼夜12小时的循环，自由摄取饵料，饲养1周。腹腔内注射LPS(脂多糖，来自大肠杆菌，和光纯药工业社制)4mg/kg的水溶液后，接着腹腔内注射试样的水溶液。9小时后从腹部大动脉采集全血，以10,000rpm离心分离10分钟，采集血浆，用TNF－α测定试剂盒(Rat TNF-alpha Quantikine ELISA Kit RTA00，R&D Systems Inc.制)测定血浆TNF－α浓度，并以IL－1β测定试剂盒(Rat IL-1b/IL1F2Quantikine ELISA Kit，R&D Systems Inc.制)进行测定。动物数为每组3～4只。将血浆中的TNF－α浓度示于表46和图3，将血浆中的IL－1β浓度示于表46和图4。

[表46]

血浆中的TNF－α浓度和血浆中的IL－1β浓度

可以确认实施例(23)的化合物比虾青素和虾青素二琥珀酸酯二钠更有效地抑制TNF－α和IL－1β的产生，抗炎症效果优异。

制剂例(1)片剂

按照实施例4的化合物17.5重量份、乳糖67.6重量份、低取代度羟丙基纤维素20重量份、羟丙基纤维素2.5重量份、结晶纤维素10重量份、黄色三氧化二铁0.0002重量份、硬脂酸镁1重量份的比例称量并混合后，使用旋转制片机，以片剂重量240mg、设定硬度7N、片剂直径8.5mm的条件制片。

制剂例(2)片剂

在流动层造粒机中流通乳糖100.5重量份，喷雾添加了实施例4的化合物17.5重量份和羟丙基纤维素3.9重量份的水溶液，得到造粒物。将该造粒物65重量份、结晶纤维素15.0重量份、交联羧甲基纤维素钠19.5重量份和硬脂酸镁0.5重量份混合后，使用旋转制片机，以片剂重量200mg、设定硬度7N、片剂直径7mm的条件压缩成型。

制剂例(3)滴眼剂

将实施例(8)的化合物0.00175％、聚山梨糖醇酯80 0.05％、乙二胺四乙酸钠0.05％、磷酸氢钠水合物0.1％、甘油0.5％、用于将pH调节至6.5～7.0的盐酸/氢氧化钠适量以及余量的水制备滴眼剂。

制剂例(4)注射剂

添加实施例(23)的化合物36mg、磷酸缓冲液(pH7.0)，总量为1ml，分注在2mL的玻璃安瓿中，密封、杀菌，制成使用时溶解性安瓿。

制剂例(5)注射剂

在实施例(23)的化合物36mg、氯化钠90mg、适量的聚山梨糖醇酯中添加灭菌水，总量为10ml，制备注射剂。