法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2020-04-10
授权
授权
2017-02-01
实质审查的生效 IPC(主分类):A61K47/69 申请日:20150626
实质审查的生效
2017-01-04
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种阴道环，具体来说，本发明涉及使非核苷类逆转录酶抑制剂释出增加的阴道环及其制备方法。
背景技术
逆转录酶是涉及艾滋病药物研究的选择性的靶点，逆转录酶抑制剂主要分为核苷类(NRTIs)和非核苷类(NNRTIs)两大类。
核苷类逆转录酶抑制剂是最先问世、开发品种较多的一类药物，临床证实对HIV复制具有很强的抑制作用，核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)，是合成HIV的DNA逆转录酶底物脱氧核苷酸的类似物，在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性与HIV逆转录酶(RT)结合，抑制RT的作用，阻碍前病毒的合成。
非核苷类逆转录酶抑制剂与核苷类化合物不同，其循环部分为开链结构，因为缺少5’-位羟基，不能进行磷酰化，不参与DNA合成，它们和逆转录酶相互作用的机制不同于HIV-1NRTIs，而是通过与HIV-1RT的非底物结合部位结合间接影响非底物结合部位的构型，产生抑制活性。
N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺(简称：化合物108-13)具有下式结构：
它是一种具有特异性憎水结构的非核苷类逆转录酶抑制剂药物，在水中的溶解度仅有10个ppm，而达到的治疗剂量是250-350μg/天。
阴道环以硅橡胶为载体，制成环状物，成为放置在阴道内的缓释给药系统，可由使用者自行放置和取出，一般都以避孕为主。但由于其使用简单，可留置时间长，并具有缓释的作用，现有技术中也有利用其缓释特性制成特定的缓释给药系统。
对于难溶性药物，特别是需要大剂量下才产生活性的难溶性药物，简单地将其放入硅橡胶控释管内，其中的药物难以直接透过硅橡胶管的管壁释放药物。因此，需要加入特选的亲水亲脂的载体，同时，所选择的亲水亲脂的载体不能影响药物稳定，不能改变药物的基本性能，不能影响硅橡胶控释管的固化，却能增加药物的溶解度并促进药物透过硅橡胶这种具有特殊性质的控释管壁。目前，尚未发现合适的载体解决现有技术中存在的上述问题。
本技术领域迫切需要含有非核苷类逆转录酶抑制剂的阴道环，以达到精确控制药物释放的目的。
发明内容
本发明的一个目的是提供能精确控释非核苷类逆转录酶抑制剂的阴道环。
本发明的另一个目的是提供所述阴道环的制备方法。
本发明的目的是通过下列构思来实现的：一种阴道环，包含N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺、羟丙基倍他环糊精和十二烷基硫酸钠，其中，硅橡胶：N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺：十二烷基硫酸钠的重量比为30-80:1-5：3-8：8-15。
在一个实施方案中，硅橡胶：N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺：羟丙基倍他环糊精：十二烷基硫酸钠的最好的重量比为220:3:15:35。
在另一个实施方案中，硅橡胶：N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺：羟丙基倍他环糊精：十二烷基硫酸钠的最好的重量比为240:4:8:20。
在再一个实施方案中，硅橡胶：N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺：羟丙基倍他环糊精：十二烷基硫酸钠的最好的重量比为230:3.5:20:25。
优选的是，N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺、羟丙基倍他环糊精和十二烷基硫酸钠首先形成分子包合体，再与硅橡胶混合成型。
在更佳的技术方案中，N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺首先用羟丙基倍他环糊精包合，接着再用十二烷基硫酸钠包合形成分子包合体，最后，所述分子包合体与硅橡胶混合成型。
本发明也提供了一种阴道环的制备方法，包括下列步骤；
(1)使N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺与羟丙基倍他环糊精以1-5：3-8的重量比研磨混合，形成包合体；
(2)向步骤(1)得到的包合体中加入十二烷基硫酸钠进行研磨混合，所述N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺：十二烷基硫酸钠的重量比为1-5：3-8：8-15；
(4)向步骤(2)得到的混合物中加入硅橡胶，进行混炼，并挤出成型，得到本发明的阴道环，其中，硅橡胶：N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺：十二烷基硫酸钠的重量比为30-80:1-5：3-8：8-15。
优选的是，步骤(4)中的挤出成型包括在挤出机中形成柱状体，嵌入在模具中进行热压硫化成型。
附图说明
图1是按照本发明实施例1制备的六个阴道环的体外释放曲线。
具体实施方式
本发明下面结合具体实施例作进一步详细的阐述，下文涉及的“108-13”为N1-(4’-氰基苯基)-5-(4”-丙烯氰基-2”,6”-二甲基苯酚基)-4-(N-甲基甲酰胺基)-1,2-苯二胺，羟丙基倍他环糊精购自西安德立生物化工有限公司，研磨在德国进口的Retsch-Rm200臼式研磨仪中进行。
实施例1
(1)采用德国进口的Retsch-Rm200臼式研磨仪对“108-13”30mg与羟丙基倍他环糊精150mg进行研磨混合。在臼式研磨仪中研磨20分钟(研磨间隙≤0.3mm)，将药物分子完全嵌合在羟丙基倍他环糊精的分子中形成一种新的包合体。
(2)向上述“108-13和羟丙基倍他环糊精形成的包合体中加入350mg十二烷基硫酸钠，继续采用德国进口的Retsch-Rm200臼式研磨仪，在臼式研磨仪中继续研磨20分钟(研磨间隙≤0.3mm)，将药物分子和羟丙基倍他环糊精结合体外又包合一层新的助溶物质。
(3)将上述药物、羟丙基倍他环糊精、十二烷基硫酸钠三者结合形成的分子包合体，和2.2g的硅橡胶混炼在一起，在挤出机中形成柱状体，嵌入在模具中进行热压硫化成型，即得。
实施例2
(1)将“108-13”40mg与羟丙基倍他环糊精80mg，采用德国进口的Retsch-Rm200臼式研磨仪，在臼式研磨仪中研磨20分钟(研磨间隙≤0.3mm)，将药物分子完全嵌合在羟丙基倍他环糊精的分子中形成一种新的包合体。
(2)向上述“108-13和羟丙基倍他环糊精形成的包合体中加入200mg十二烷基硫酸钠，继续采用德国进口的Retsch-Rm200臼式研磨仪，在臼式研磨仪中继续研磨20分钟(研磨间隙≤0.3mm)，将药物分子和羟丙基倍他环糊精结合体外又包合一层新的助溶物质。
(3)将上述药物、羟丙基倍他环糊精、十二烷基硫酸钠三者结合形成的分子包合体，和2.4g的硅橡胶混炼在一起，在挤出机中形成柱状体，嵌入在模具中进行热压硫化成型，即得。
实施例3
(1)采用德国进口的Retsch-Rm200臼式研磨仪对将“108-13”35mg与羟丙基倍他环糊精200mg进行研磨混合。在臼式研磨仪中研磨20分钟(研磨间隙≤0.3mm)，将药物分子完全嵌合在羟丙基倍他环糊精的分子中形成一种新的包合体。
(2)向上述“108-13和羟丙基倍他环糊精形成的包合体中加入250mg十二烷基硫酸钠，继续采用德国进口的Retsch-Rm200臼式研磨仪，在臼式研磨仪中继续研磨20分钟(研磨间隙≤0.3mm)，将药物分子和羟丙基倍他环糊精结合体外又包合一层新的助溶物质。
(3)将上述药物、羟丙基倍他环糊精、十二烷基硫酸钠三者结合形成的分子包合体，和2.3g的硅橡胶混炼在一起，在挤出机中形成柱状体，嵌入在模具中进行热压硫化成型，即得。
体外释放试验：
将试验品置于ZRS-8G智能溶出试验仪，精密加入1000ml超纯水，37±0.5℃的恒温水浴，转速60次/分钟每24小时取出0.5ml释放液同时加1ml乙腈在进样瓶中摇匀，测定释放量并更换介质溶液，平行做6个环。
试验色谱条件为
色谱柱：C18，VP-ODS，3μm，4.6×250mm
流动相：乙腈：水＝60：40
流速：0.4ml/分钟
检测波长：220nm
对照试验1：采用德国进口的Retsch-Rm200臼式研磨仪对“108-13”35mg与350mg十二烷基硫酸钠进行研磨混合形成包合体。将所述包合体和2.2g的硅橡胶混炼在一起，在挤出机中形成柱状体，嵌入在模具中进行热压硫化成型，得到对照试验品1。按照上述体外释放试验步骤对该对照试验品进行体外释放试验，结果如下表1所示：
表1：六个对照试验品1的体外释放量(微克)
结论：“108-13”与十二烷基硫酸钠包合，虽然溶出释药量有了明显的提高，但与治疗剂量相比还是相差很远。
对照试验2：采用德国进口的Retsch-Rm200臼式研磨仪对“108-13”35mg与150mg羟丙基倍他环糊精进行研磨混合形成包合体。将所述包合体和2.2g的硅橡胶混炼在一起，在挤出机中形成柱状体，嵌入在模具中进行热压硫化成型，得到对照试验品2。按照上述体外释放试验步骤对该对照试验品进行体外释放试验，结果如下表2所示：
表2：六个对照试验品2的体外释放量(微克)
结论：“108-13”与羟丙基环糊精包合，虽然溶出释药量有了明显的提高，但与治疗剂量相比还是相差很远。
阴道环体外释放试验1：
取实施例1的阴道环，按照上述体外释放试验步骤对该试验品进行体外释放试验，结果如下表3所示，也可参见图1。
表3：六个实施例1产品的体外释放量(微克)
结论：与药物、羟丙基倍他环糊精或药物、十二烷基硫酸钠两两结合的包合体相比，将药物、羟丙基倍他环糊精、十二烷基硫酸钠三者结合形成的分子包合体，溶出释药量有了明显的提高，与治疗剂量和设计的释药量是相吻合的。
阴道环体外释放试验2：
取实施例2的阴道环，按照上述体外释放试验步骤对该试验品进行体外释放试验，结果如下表4所示。
表4：四个实施例2产品的体外释放量(微克)
阴道环体外释放试验3：
取实施例3的阴道环，按照上述体外释放试验步骤对该试验品进行体外释放试验，结果如下表5所示。
表5：四个实施例3产品的体外释放量(微克)
本发明的阴道环为双重控释系统，其具有下述特点：
①将药物分子完全嵌合在羟丙基倍他环糊精的分子中形成一种新的包合体。
②将药物分子和羟丙基倍他环糊精结合体外又包合一层新的助溶物质：十二烷基硫酸钠，三者结合形成的分子包合体，这样形成的助溶作用就不是1+1＝2，而是等于3或更大。
机译： ？阴道环，阴道环的使用，阴道环的使用以及套件？
机译： 阴道环，即阴道环的主体，部位和形成过程，以向女性提供产品并准备阴道环。
机译： 含有三环稠环系统含氨基碳环的药理活性衍生物的药物制剂的制备方法，以及所形成的药物制剂和制备含有三环稠环系统氨基碳carbon的合适衍生物的记录的方法。
