活络消痛胶囊作为糖尿病周围神经病变治疗药物的应用

摘要

本发明涉及一种中药复方制剂活络消痛胶囊用于治疗糖尿病周围神经病变的新应用。本发明通过对活络消痛胶囊用于糖尿病周围神经病变患者的临床疗效观察，发现活络消痛胶囊治疗糖尿病周围神经病变有明显改善患者的麻木、疼痛等症状的作用，治疗中未见明显不良反应，从而确定了活络消痛胶囊治疗糖尿病周围神经病变的有效性和安全性。本发明为糖尿病周围神经病变的治疗增添了新的内容。

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种中药复方制剂活络消痛胶囊在临床上的新应用。

背景技术

糖尿病神经病变是糖尿病的慢性并发症之一，包括糖尿病周围神经病变和糖尿病自主神经病变。

糖尿病周围神经病变（DPN）发病率30%～90%。其主要临床特征为四肢远端感觉、运动障碍，表现为肢体麻木、挛急疼痛、肌肉无力和萎缩、腱反射减弱或消失等。按临床表现分为双侧对称性多发神经病变及单侧非对称性多发神经病变。早期呈相对可逆性，后期发展为顽固性难治性神经损伤。发病机制目前尚未完全清楚，普遍认为其发生与血管病变、代谢紊乱、神经生长因子减少、遗传因素、自身免疫功能及血液流变学改变等多种因素相互作用有关。

本病属中医“麻木”、“血痹”、“痛证”、“痿证”等范畴。本病是因糖尿病日久，耗伤气阴，阴阳气血亏虚，血行瘀滞，脉络痹阻所致，属本虚标实证。病位在脉络，内及肝、肾、脾等脏腑，以气血亏虚为本，瘀血阻络为标。

糖尿病周围神经病变的治疗主要包括对因治疗和对症治疗。糖尿病周围神经病变的对因治疗包括血糖控制、神经修复、抗氧化、改善微循环、改善代谢紊乱等。对糖尿病周围神经病变所引起的疼痛的对症治疗，常用药物有三环类抗抑郁药和抗惊厥类药物如卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林等以及镇痛药如曲马多、可待因、羟考酮、美沙酮等及阿片类药物。

本发明所述活络消痛胶囊为已上市的中药复方制剂。活络消痛胶囊由刺五加浸膏、威灵仙、当归、制川乌、制草乌、竹节香附、丹参、乳香（制）、没药（制）、麻黄等10味中药组成。其已获批准的功能主治为：通经活络，舒筋止痛。用于风寒湿痹，经络闭塞，筋骨疼痛，四肢麻木。

活络消痛胶囊用于治疗糖尿病周围神经病变尚未见报道。

发明内容

本发明旨在提供一种活络消痛胶囊的新用途，即活络消痛胶囊在临床上用于治疗糖尿病周围神经病变的应用。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：通过临床疗效观察，确定其治疗糖尿病周围神经病变的有效性和安全性。

所述中药复方制剂活络消痛胶囊的处方（1000粒）为：刺五加浸膏 100g、威灵仙100g、当归150g、没药（制）15g、制川乌40g、制草乌40g、竹节香附20g、乳香（制）15g、丹参150g、麻黄30g。其制法为：以上十味，取当归120g、丹参120g、威灵仙及麻黄，加水煎煮二次，每次4小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.28～1.30（80℃）的清膏；另取制川乌、制草乌、乳香、没药、竹节香附及剩余的当归、丹参粉碎成细粉，过筛，与上述清膏、刺五加浸膏和药用淀粉适量充分混匀，制粒，干燥，整粒，装入胶囊，制成1000粒，即得。

古代医籍中没有糖尿病性周围神经病变这一病名，但对其临床表现早有论述。《普济方》曰：“肾消口干，眼涩阴痿，手足烦疼。”《王旭高医案》记载：“消渴日久，但见手足麻木，肢凉如冰。”后世医家根据其临床表现主要为麻或痛，或麻痛并见，多将其归属中医“痹证”及“痿证”范畴。也有人将其具体归为“脉痹”、“血痹”。本病属本虚标实之证，本虚为气（阳）、阴（血）虚，标实当责之于瘀为患。对糖尿病周围神经病变病机虽然各家的认识，角度不一、侧重点不同，但可以看出他们对糖尿病周围神经病变的基本病机的认识是一致的，即本虚标实，本虚因病之日久，病位可涉及五脏，以肝肾脾居多，标实有气滞、血瘀、痰浊、肝风之不同，而肢体脉络痹阻的病机一致。我们认为：糖尿病性周围神经病变属于中医血痹、痿证等病证范畴，多在阴虚燥热的基础上，感受风、寒、湿之邪，痹阻经络，血脉瘀滞而成。活络消痛胶囊由刺五加浸膏、威灵仙、当归、制川乌、制草乌、竹节香附、丹参、乳香（制）、没药（制）、麻黄等10味中药组成，用于风寒湿痹，经络闭塞，筋骨疼痛，四肢麻木。方中刺五加浸膏功似人参，有补气健脾，温肾安神的作用，益精神，抗衰老。传统认为威灵仙有祛风湿、通经络、消骨哽三大功效，因其性走窜，药理学证实其还有解除食管、支气管、输尿管、胃及胆道等处平滑肌痉挛的作用，并有较强的消炎止痛作用。当归有补血活血、调经止痛、润肠通便，研究表明抗缺氧作用、调节机体免疫功能、抑菌、抗动脉硬化作用，其成分阿魏酸能抑制ADP 和胶原诱发的血小板聚集, 具有明显的抗血栓作用, 能够恢复神经的正常功能, 改善血液循环,丹参有活血祛瘀止痛、凉血消痈、清心除烦、养血安神，现代药理研究发现其能改善微循环，促进组织的修复与再生作用，有降脂功效。当归丹参活血养血，祛病而不伤正。制川乌有祛风除湿、温经止痛之功效，近代研究证实制川乌具有明显的抗炎作用和中枢镇痛作用。制草乌作用与制川乌相似，两者合用温经活络，以散络中风寒湿邪。竹节香附有祛风湿、散寒止痛、消痈肿之效，临床药理研究有一定抗癌作用，为血中行气之药，气行则血行，加强活血祛瘀之功。佐以乳香、没药，前者活血，后者散瘀，行气活血，以化络中瘀血，并能止痛。

活络消痛胶囊治疗糖尿病周围神经病变的用法用量：口服，每次4粒，每日3次。以28日为1疗程。

初步的临床观察结果表明：活络消痛胶囊治疗糖尿病周围神经病变的疗效，以TASS评分（多伦多临床神经病变评分）计，显效率为63.33%，总有效率为100%；以证候疗效计时，显效率为66.67%，总有效率为100%。治疗中未见明显不良反应。以上结果显示，活络消痛胶囊治疗糖尿病周围神经病变有明显改善患者的麻木、疼痛等症状的作用，是一种安全有效的治疗药物。

本发明的意义在于提示活络消痛胶囊可用于糖尿病周围神经病变的治疗，开发出已上市中药复方制剂活络消痛胶囊的潜在临床新用途，值得进一步推广应用。本发明为糖尿病周围神经病变的治疗增添了一种新方法。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例：活络消痛胶囊治疗糖尿病周围神经病变（寒湿痹阻兼血瘀证）的临床疗效观察。

一、临床资料与方法。

1 临床资料。

1.1 病例来源。

本研究分两组，治疗组和对照组，每组各纳入30例病例，均为2011年10月至2013年5月在湖南省中医药研究院附属医院、宁乡县中医医院住院或门诊的符合寒湿痹阻兼血瘀证的糖尿病周围神经病变患者。

1.2 诊断标准。

参考《中药新药治疗糖尿病的临床指导原则》，采用2010年WHO专家咨询报告中制定的标准。

1.2.1 糖尿病周围神经病变的诊断标准：参考美国糖尿病协会和神经病学会联合推荐的DPN诊断标准，在症状、体征、神经电生理检查、定量感觉检查、心血管自主功能检查5项中1项异常，即可确诊DPN。本研究符合以下任一项者诊断为糖尿病周围神经病变: (1)症状体征: 主诉肢端麻木、疼痛或感觉异常，踝反射减弱或消失；(2)神经电生理检查: 正中神经、尺神经、腓总神经、腓浅神经传导速度( NCV)≥2 项减慢；(3)TCSS≥6分；(4)10g尼龙丝检查异常；(5)128Hz分度音叉检查异常。

1.2.2 寒湿痹阻兼血瘀证的诊断标准：参考2002年《中药新药临床研究指导原则》。

主症：①肢体末端疼痛；②肢体麻木。

次症：①胸痛，或胁痛，或腰痛，或背痛，部位固定，或为刺痛；②手足畏寒；③健忘；④心悸；⑤心烦失眠；⑥肌肤甲错；⑦口唇紫暗；⑧面部瘀斑。

舌脉：①舌质暗，有瘀斑，舌下脉络青紫纡曲；②舌苔白腻；③脉弦，或沉而涩。

以上证候至少具备主症1项、次症4项，参考舌脉方可诊断。

1.3 纳入标准。

①根据2010年WHO糖尿病诊断标准诊断2型糖尿病的患者。

②符合糖尿病周围神经病变诊断标准且符合中医寒湿痹阻兼血瘀证辨证标准者。

③年龄在18～65岁。

④观察前未服过以上述病证为主要适应证的中西药物。

⑤自愿作为受试对象并签署知情同意书者。

1.4 排除标准。

①不符合上述西医诊断标准及中医辨证标准者或1型糖尿病或其他特殊类型的糖尿病者，排除糖尿病酮症酸中毒患者。

②其他原因导致的周围神经病变或患有神经系统疾病的患者，如颈腰椎病变、脑卒中、慢性酒精中毒、格林巴利综合症、严重动静脉血管性病变等。

③年龄在18岁以下，或65岁以上。

④妊娠期或近期准备妊娠妇女，哺乳期妇女或正值月经期者。

⑤合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾患者，溃疡类疾病，有感染的病人。

⑥合并有神经、精神疾患，或不愿合作者。

⑦过敏体质或对多种药物过敏者。

⑧ 近期曾采用同类药物治疗，如服用相关或相拮抗作用的药物，致药物疗效难以判断者。

⑨ 研究者认为不宜进行临床试验或不愿意参加试验者。

1.5 剔除脱落标准。

①不能坚持治疗者。

②出现严重副作用的患者。

③临床试验过程中出现严重的其它并发症病者。

④症状恶化、必须采取紧急措施。

2 实验方法。

2.1 分组方法。

观察病例均为2011年1月-2013年2月在湖南省中医药研究院附属医院、宁乡县中医医院内分泌科、内科门诊及住院患者，共60例，按照观测时间的先后顺序即就诊顺序进行编号：1-60号。在查随机数字表（参照《中医科研设计与统计学》中的常用统计量表^[7]），将60例随机分为对照组和治疗组。从第13行第5个数字开始，自左向右查，找出30个小于60的数，然后与这些随机数字相对应的编号分为对照组，剩余的30个编号则分为治疗组，相同的随机数字则删去不算。

2.2 治疗方法。

2.2.1 基础治疗。

两组均进行饮食运动指导，应用口服降糖药物和(或)胰岛素控制血糖，不加用其它治疗糖尿病周围神经病变的药物或治疗手段。观察过程中出现任何不良反应以及采取何种处理措施也应如实记录。

2.2.2 治疗药物。

治疗组：活络消痛胶囊：由湖南方盛堂制药有限公司生产，批准文号国药准字Z20080143，规格每粒0.35g，（批号 111004）。

对照组：甲钴胺胶囊：由江苏瑞家医药有限公司提供，批准文号：国药准字H20070103，规格每片0.5mg，（批号60253）。

2.2.3 服药方法。

活络消痛胶囊：每次4粒，每日3次，口服。

甲钴胺胶囊：每次1粒，每日3次，口服。

以28天为1疗程。连续观察1个疗程。

3 观察方法及指标。

3.1 安全性指标。

①一般体检项目（包括体重、血压、心率）。

②血、尿、便常规化验。

③心电图、肝、肾功能检查。

④不良反应观察：如实记录用药后出现的任何不良反应。

3.2 疗效性指标。

(1)主要症状及评分，治疗前、第一周、第二周、第三周、治疗后各记录一次。

(2) TCSS评分，治疗前、第一周、第二周、第三周、治疗后后各记录一次。

4 疗效评定标准。

4.1 证候疗效评定标准。

4.1.1 中医证状分级量化评分标准：参照1993版《中药新药临床研究指导原则》第三辑拟定。

主要症状分级量化标准。

舌脉：具体描述，不记分。

4.1.2 疾病疗效（TCSS评分）。

TCSS评分包括症状评分、反射评分及感觉评分3部分。症状评分包括下肢的疼痛、麻木、针刺感、乏力、走路不平衡及上肢的症状，正常计0分，异常计1分，共6分；反射评分包括双侧膝反射和踝反射，正常计0分，减弱计1分，消失计2分，共8分；感觉评分包括右侧拇趾的针刺觉、温度觉、轻触觉、振动觉及关节位置觉5项，正常计0分，异常计1分，共5分，总分19分。按照Perkins等的分级标准:0～5分不存在DPN，6～8分为轻度病变，9～11分为中度病变，大于11分为重度病变。

显效：患者肢体麻木、疼痛等不适明显减轻。自觉症状消失或明显改善，TCSS评分下降≥5分。

有效：肢体麻木、疼痛等不适有所减轻，自觉症状好转，TCSS评分下降≥3分。

无效：症状无改善甚至恶化，TCSS评分下降＜3分。

4.2 证候疗效判定标准。

根据尼莫地平法：疗效指数(n)=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100％。

临床控制：治疗后各症状消失，n≥90%。

显效：治疗后各症状明显减轻，70％≤n＜90%。

有效：治疗后各症状明显有所减轻，30％≤n＜70%。

无效：治疗后各症状无减轻或加重n<30%。

4.3 单项症状疗效标准。

（1）显效：麻木、疼痛等症状分级减轻2级。

（2）有效：麻木、疼痛等症状分级减轻1级。

（3）无效：疼痛、麻木等症状无减轻或加重。

5 统计学处理方法。

统计学分析采用SPSS16.0统计软件包进行处理。所有统计检验采用双侧检验，P＞0.05表示差异无统计学意义，P＜0.05表示差异有统计学意义，P<0.01表示差异有显著统计学意义。计量资料以均数±标准差(±s)表示，符合正态分布和方差齐性的采用t检验，不符合正态性或方差齐性的采用秩和检验；计数资料以百分率表示，采用χ²检验；等级资料采用秩和检验。

二、研究结果与分析。

1 两组基本资料均衡性比较和分析。

两组患者年龄、体重、性别比较, 差异无统计学意义，P值均＞0.05，两组资料具有可比性。

观察病例均为2011年1月-2013年2月在湖南省中医药研究院附属医院内分泌科门诊及住院患者，共60例，按照观测时间的先后顺序即就诊顺序进行编号：1-60号。在查随机数字表（参照《中医科研设计与统计学》中的常用统计量表），将60例随机分为对照组和治疗组。从第13行第5个数字开始，自左向右查，找出30个小于60的数，然后与这些随机数字相对应的编号分为对照组，剩余的30个编号则分为治疗组，相同的随机数字则删去不算。

1.2 两组性别比较。

表1两组性别比较（n）

注：经探索分析，不符合正态性和方差齐性，采用非参数秩和检，Mann-Whitney 检验，Z=-0.231, P=0.817，P＞0.05。

两组性别相比较无显著差异（P＞0.05），具有可比性。

1.3 两组年龄比较。

表2两组年龄比较（±S）

注：经探索分析，符合正态性和方差齐性，采用t检验，t=-0.637,P=0.527, P＞0.05。

两组年龄相比无显著差异，具有可比性。

1.4 两组病程分布比较。

表3两组病程分布比较（±S）

注：经探索分析，不符合正态性和方差齐性，采用非参数秩和检，Mann-Whitney 检验，Z=-0.531,P=0.595，P＞0.05。

两组病程相比无显著差异，具有可比性。

1.5 两组治疗前中医证候积分情况。

表4治疗前中医证候积分(分)比较(±s)。

两组患者治疗前，中医证候积分经秩和检验Z=-0.763 (P=0.445﹥0.05)，差异无统计学意义，具有可比性。

2 临床疗效性与分析。

2.1 疾病疗效（TCSS评分）：见表5。

治疗组的TASS评分显效19例（63.33%)，有效11例（36.67%)，无效0例(0%)；对照组TASS评分显效8例(26.67%)，有效21例(70.00%)，无效2例(6.67%)，经秩和检验，P＜0.05，差异有统计学意义。说明活络消痛胶囊治疗糖尿病周围神经病变的疗效优于对照组。

表5两组疾病疗效（TCSS评分）比较。

疗效经秩和检验(P=0.013＜0.05)，差异有统计学意义，说明治疗组的疗效优于对照组。

2.2 中医证候疗效：见表6。

表6两组中医证候疗效疗效比较

注：与对照组比较，经Ridit分析，u=2.5044，P<0.05。

2.3 两组治疗前后中医证候积分比较：见表7。

表7治疗前与治疗后中医证候积分(分)比较(±s)。

治疗组治疗后证候积分明显降低，经秩和检验(P＜0.05)，差异具有统计学意义，对照组治疗后证候积分明显降低，经秩和检验(P＜0.05)，差异具有统计学意义。

2.4 两组单项症状疗效：见表8。

治疗后两组患者麻木或疼痛的中医证候疗效，治疗组显效8例(26.7%)，有效22例(73.3%)，总有效率100%；对照组显效8例(26.7%)，有效20例(66.7%)，无效2例(6.6%)，总有效率93.4%。

表8麻木疼痛症状疗效比较。

疗效经秩和检验(P=0.013＜0.05)，差异有统计学意义，说明治疗组改善麻木疼痛等主症状疗效优于对照组。

3 安全性检测。

两组患者在治疗前后均做了血常规、尿、粪常规和肝肾功能、心电图检查，结果显示，未见明显异常，临床观察过程中也未见明显的不良反应。

4 小结。

初步的临床观察结果表明:活络消痛胶囊治疗组和甲钴胺胶囊对照组治疗糖尿病周围神经病变的显效率分别为63.33%，26.67%，总有效率分别为100.00%、93.33%（以TASS评分计）；以中医证候计时，显效率分别为66.67%和36.67%，总有效率分别为100.00%、93.33%。两组疗效比较，有统计学意义。说明活络消痛胶囊治疗糖尿病周围神经病变的疗效优于对照组，并有明显改善患者的麻木、疼痛等症状的作用，其疗效也优于对照组。

三、结论。

1.活络消痛胶囊治疗糖尿病周围神经病变（寒湿痹阻兼血瘀证）的临床疗效显著，它具有改善患者临床症状、TCSS评分的作用，为该药的临床应用提供了依据。

2.治疗组在治疗后安全性指标基本正常，说明活络消痛胶囊是一种安全有效的药物。