一种从头孢噻肟钠中纯化回收头孢噻肟酸的方法

摘要

一种从头孢噻肟钠中纯化回收头孢噻肟酸的方法，属于化合物合成的技术领域，以头孢噻肟钠为原料，将头孢噻肟钠在保护剂存在下用水溶解，然后经脱色剂脱色处理，脱色后的溶液加入结晶溶剂，调节pH＜6进行析晶，抽滤、干燥，得到头孢噻肟酸。本方法简单，可实现从不合格头孢噻肟钠中纯化回收头孢噻肟酸，回收率高，实现不合格品的再次利用，避免了浪费。

说明书

技术领域

本发明属于化合物合成的技术领域，涉及到头孢噻肟酸的合成，具体涉及一种从不合格头孢噻肟钠中纯化回收头孢噻肟酸的方法。本方法简单，可实现从不合格头孢噻肟钠中纯化回收头孢噻肟酸，本发明方法头孢噻肟酸回收率高，能实现头孢噻肟钠不合格品的再次利用，避免了浪费。

背景技术

头孢噻肟钠是由德国赫司特、鲁塞尔公司、日本中外制药开发的一个头孢类产品。为第三代半合成头孢菌素，具有抗菌谱广，对革兰阴性菌的作用更强的优点。头孢噻肟钠的抗菌谱包括嗜血性流感杆菌、大肠杆菌、沙门杆菌克雷白产气杆菌属及奇异变形杆菌、奈瑟菌属、葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌等。临床上主要用于各种敏感菌的感染，如呼吸道、五官、腹腔、胆道、脑膜炎、淋病、泌尿系统感染、败血症等。头孢噻肟钠是头孢药物的中坚力量，市场需求旺盛。

头孢噻肟钠的稳定性一直是其生产中的主要问题，特别是头孢噻肟钠的色级稳定性问题。对于头孢噻肟的色级标准，在《中国药典》中有明确要求，噻肟钠溶解后与黄色或黄绿色或橙黄色6号标准比色液(附录ⅨA第一法)比较，均不得更深。在噻肟钠实际生产中由于工艺或生产条件的影响(如储存、运输过程等)，会有色级不合格产品出现。故需对这些不合格批次产品进行回收再利用，以减少资源的浪费和降低成本。正是基于这种生产需要，我们开发出了一种从头孢噻肟钠纯化、回收头孢噻肟酸的方法。

发明内容

本发明为解决现有技术中在制备头孢噻肟钠时，出现的不合格品，为避免浪费资源，实现不合格品的再次利用，提供了一种从不合格头孢噻肟钠中纯化回收头孢噻肟酸的方法，实现了不合格批次产品的回收再利用，减少了资源的浪费和降低了成本。

本发明为实现其目的采用的技术方案是：

一种从头孢噻肟钠中纯化回收头孢噻肟酸的方法，以头孢噻肟钠为原料，将头孢噻肟钠在保护剂存在下用水溶解，然后经脱色剂脱色处理，脱色后的溶液加入结晶溶剂，调节pH＜6进行析晶，抽滤、干燥，得到头孢噻肟酸。

头孢噻肟钠在用水溶解时，头孢噻肟钠与水的质量体积比为1：(0.5-5)。

保护剂的用量为头孢噻肟钠质量的0.1％-5％。

所述的保护剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硼氢化钠、LiAlH₄、FeSO₄、硼氢化钾、连二亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C中的一种或两种以上。

所述的脱色剂为活性炭或三氧化二铝，三氧化二铝包含酸性三氧化二铝、中性三氧化二铝和碱性三氧化二铝。

结晶溶剂与溶解头孢噻肟钠所用水的体积比为(0.5-3):1。

所述的结晶溶剂为与水互溶的任一溶剂或其与水的混合溶剂。

所述的结晶溶剂为丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇。

析晶时先调节pH4.0-5.5至出现浑浊，养晶10-40min后，继续调节pH至2.0-3.0进行析晶，继续养晶60-80min，抽滤。

析晶时，控制pH4.0-5.5时的析晶温度13-35℃，控制pH2.0-3.0时的析晶温度0-13℃。

本发明的有益效果是：

1、本发明中，回收的头孢噻肟酸含量>93.5％，回收收率>85％，实现了对不合格头孢噻肟钠的高效回收。

2、本发明解决了不合格头孢噻肟钠的回收存在的色级不合格、回收率低等问题。本发明回收头孢噻肟酸色级＜3号(黄绿色系)，能直接应用于头孢噻肟钠生产，避免了浪费，有效降低了头孢噻肟钠生产成本；

3、本发明工艺简单，对设备要求不高，易于工业化应用，具有巨大的经济和社会效益。

4、经过长期的创造性研究发现，溶解头孢噻肟钠的水用量将直接影响到回收头孢噻肟酸的纯度及收率。当水量小于这个比例时原料溶解不充分，大于这个比例时析晶收率低，且产品纯度、色级不合格。

5、本发明在溶解头孢噻肟钠时，加入了保护剂，保护剂的作用是为了保护溶解后的头孢噻肟钠及噻肟酸，避免噻肟钠及噻肟酸降解产生杂质影响产品纯度、质量等。保护剂加入太多会影响产品的纯度，如残留及成本增加等；保护剂加入太少将起不到保护作用。

6、析晶时，先调节pH4.0-5.5至出现浑浊，养晶目的是使产品晶型好，这样的产品纯度高、易于过滤、色级好、易于干燥。分两次调节pH的目的和作用是使产品有良好的晶型，二次调节pH是为了使析晶充分，收率高。

7、析晶时，控制pH4.0-5.5时的析晶温度13-35℃，控制pH2.0-3.0时的析晶温度0-13℃，是为了使产品纯度高，收率高。温度小于0℃滤液粘度会增加，同时大于35℃后产品纯度、色级都会下降，同时收率下降。分两次控制析晶温度，可进一步保证产品的纯度和收率，提高产品色级。

具体实施方式

本发明通过将不合格头孢噻肟钠，加入水、保护剂，在20-35℃搅拌下溶解，然后经脱色剂脱色处理，收集脱色液，脱色液中加入结晶溶剂，控温13-35℃，搅拌8-12min后，滴加盐酸析晶，当pH为4.0-5.5时出现浑浊，养晶10-40min后，继续滴加盐酸至pH2.0-3.0，降温至0-12℃继续养晶60-80min，抽滤。产品在0-50℃真空干燥，得白色结晶状噻肟酸，测定收率、含量、色级。下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1

取不合格头孢噻肟钠100g色级(黄绿色系)＜8号，加入水450ml亚硫酸氢钠0.3g在32℃搅拌下溶于1L三口瓶中，加入活性炭1g，快速搅拌脱色30min，抽滤。滤液中加入丙酮300ml，控温20℃，搅拌10min后，滴加盐酸析晶。当pH为4.3时出现浑浊，养晶30min后，继续滴加盐酸至pH2.3，降温至3℃继续养晶60min，抽滤。产品在35℃真空干燥，得白色结晶状噻肟酸88.5g，收率88.5％，含量93.6％，色级(黄绿色系)＜2号。

实施例2

取不合格头孢噻肟钠200g色级(黄绿色系)＜9号，加入水300ml亚硫酸钠1.5g在25℃搅拌下溶于1L三口瓶中。溶清后，过中性三氧化二铝柱，收集洗脱液，洗脱液中加入异丙醇360ml，控温15℃，搅拌10min后，滴加盐酸析晶。当pH为4.1时出现浑浊，养晶20min后，继续滴加盐酸至pH2.5，降温至5℃，再养晶60min，抽滤。产品在35℃真空干燥，得白色结晶状噻肟酸171.8g，收率85.9％，含量94.4％，色级(黄绿色系)＜2号。

实施例3

取不合格头孢噻肟钠300g色级(黄绿色系)≈8号，加入水400ml、保险粉1.0g在20℃搅拌下溶于1L三口瓶中。过碱性三氧化二铝柱，收集洗脱液，洗脱液中加入甲醇400ml，控温15℃，搅拌10min后，滴加盐酸析晶。当pH为4.5时出现浑浊，养晶30min后，继续滴加盐酸至pH2.2，降温至10℃，养晶60min，抽滤。产品于35℃真空干燥，得白色结晶状噻肟酸270.3g，收率90.1％，含量94.2％，色级(黄绿色系)＜2号。

实施例4

取不合格头孢噻肟钠100g色级(黄绿色系)＜8号，加入水500ml、LiAlH₄>

实施例5

取不合格头孢噻肟钠100g色级(黄绿色系)≈8号，加入水500ml、硼氢化钠2.0g在23℃搅拌下溶于三口瓶中。过碱性三氧化二铝柱，收集洗脱液，洗脱液中加入丙酮900ml，控温30℃，搅拌9min后，滴加盐酸析晶。当pH为5.0时出现浑浊，养晶40min后，继续滴加盐酸至pH3.0，降温至8℃，养晶80min，抽滤。产品于38℃真空干燥，得白色结晶状噻肟酸91.2g，收率91.2％，含量96.2％，色级(黄绿色系)＜2号。

实施例6

取不合格头孢噻肟钠100g色级(黄绿色系)＜8号，加入水200ml、硼氢化钾3.0g在27℃搅拌下溶于三口瓶中。过碱性三氧化二铝柱，收集洗脱液，洗脱液中加入异丙醇600ml，控温18℃，搅拌11min后，滴加盐酸析晶。当pH为5.5时出现浑浊，养晶15min后，继续滴加盐酸至pH2.1，降温至10℃，养晶65min，抽滤。产品于35℃真空干燥，得白色结晶状噻肟酸92.8g，收率92.8％，含量95.3％，色级(黄绿色系)＜2号。

实施例7

取不合格头孢噻肟钠100g色级(黄绿色系)＜8号，加入水300ml、硫代硫酸钠4.0g在35℃搅拌下溶于三口瓶中。加入活性炭脱色40min，收集洗脱液，洗脱液中加入甲醇750ml，控温22℃，搅拌12min后，滴加盐酸析晶。当pH为4.7时出现浑浊，养晶25min后，继续滴加盐酸至pH2.4，降温至5℃，养晶75min，抽滤。产品于35℃真空干燥，得白色结晶状噻肟酸93.6g，收率93.6％，含量95.4％，色级(黄绿色系)＜2号。

实施例8

取不合格头孢噻肟钠100g色级(黄绿色系)＜8号，加入水400ml、维生素C5.0g在26℃搅拌下溶于三口瓶中。过碱性三氧化二铝柱，收集洗脱液，洗脱液中加入乙醇860ml，控温27℃，搅拌10min后，滴加盐酸析晶。当pH为5.2时出现浑浊，养晶35min后，继续滴加盐酸至pH2.6，降温至6℃，养晶60min，抽滤。产品于35℃真空干燥，得白色结晶状噻肟酸91.7g，收率91.7％，含量94.3％，色级(黄绿色系)＜2号。

实施例9

取不合格头孢噻肟钠100g色级(黄绿色系)＜8号，加入水250ml、FeSO₄1.5g在22℃搅拌下溶于三口瓶中。加入活性炭同色35min，收集洗脱液，洗脱液中加入丙酮675ml，控温13℃，搅拌9min后，滴加盐酸析晶。当pH为4.2时出现浑浊，养晶28min后，继续滴加盐酸至pH2.7，降温至7℃，养晶60min，抽滤。产品于35℃真空干燥，得白色结晶状噻肟酸92.8g，收率92.8％，含量95.3％，色级(黄绿色系)＜2号。

实施例10

取不合格头孢噻肟钠100g色级(黄绿色系)＜8号，加入水350ml、硫代硫酸钠1.5g、维生素C1.0g，在31℃搅拌下溶于三口瓶中。过碱性三氧化二铝柱，收集洗脱液，洗脱液中加入异丙醇455ml，控温15℃，搅拌11min后，滴加盐酸析晶。当pH为4.4时出现浑浊，养晶32min后，继续滴加盐酸至pH2.8，降温至4℃，养晶60min，抽滤。产品于35℃真空干燥，得白色结晶状噻肟酸93.3g，收率93.3％，含量94.7％，色级(黄绿色系)＜2号。