一种用于治疗手足皲裂和角化型手足癣引起皲裂的尿素维E乳膏

摘要

本发明涉及一种用于治疗手足皲裂和角化型手足癣引起皲裂的尿素维E乳膏，包含尿素、维生素E、儿茶素和聚乙二醇‑7‑硬脂酸酯。本发明在制备过程中低速搅拌即可制备得到细腻，粒度细小均匀，涂布性能好的乳膏；此乳膏具有更好的耐高温稳定性，不易产生油水分层。本发明涉及的一种用于治疗手足皲裂和角化型手足癣引起皲裂的尿素维E乳膏，有利于工业化生产，简化了生产工艺、节约能源，稳定性更好。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于治疗手足皲裂和角化型手足癣引起皲裂的尿素维E乳膏。

背景技术

尿素维E乳膏是治疗手足皲裂的常用产品，根据上海通用药业股份有限公司公开的尿素维E乳膏产品，乳膏处方为：每克含尿素150毫克，维生素E 10毫克；辅料为：白凡士林、十六-十八醇、单硬脂酸甘油酯、液状石蜡、白蜂蜡、聚乙二醇辛基苯基醚（OP）、甘油、乙二胺四乙酸二钠、十二烷基硫酸钠、防腐剂（羟苯乙酯）、三花香精、纯化水。该配方仍需改进的地方在于：采用聚乙二醇辛基苯基醚（OP）作为乳化剂配制尿素维E乳膏时，在该乳膏在制备过程中容易出现粒径不均匀的问题，制备过程中油相和水相混合乳化，乳化时采用了高速均质，难以得到粒径分布均匀、细腻的乳膏。专利申请201110330517.3也公开了一种维E尿素霜由角鲨烷、辛酸癸酸三甘油酯、白油、二甲基硅油、单甘酯、十八醇、硬脂酸、司盘-60、白凡士林、维生素E、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、甘油、吐温-60、尿素、香精及纯化水组成；配制过程为：将油相、水相分别加热，接着混合，然后再高速均质。这种乳膏的制备不足在于，配制工艺中需搅拌混合和高速均质等复杂工艺，配制中所需的搅拌和均质的设备产生了过高的成本和能耗。

发明内容

本发明提供了一种用于治疗手足皲裂和角化型手足癣引起皲裂的尿素维E乳膏，包括尿素、维生素E和聚乙二醇-7-硬脂酸酯，生产工艺简单，对搅拌速度和高速均质的要求较低，可无需均质，利用较低的搅拌速度即可制备得到乳粒细腻均匀、符合药典规定的乳膏，更有利于乳膏的工业生产，降低设备及能耗的成本；在40℃以上高温时具有良好的稳定性，在60℃以上高温也不易发生油水分离。

本发明提供了一种用于治疗手足皲裂和角化型手足癣引起皲裂的尿素维E乳膏，所述的乳膏由尿素、维E和乳膏基质组成，每100重量份的所述的乳膏中含2-20重量份的聚乙二醇-7-硬脂酸酯和1~500 ppm的儿茶素，所述的儿茶素粒径不超过100μm，所述乳膏的粘度控制在1000~6000cp。

优选为，每100重量份的乳膏中含15重量份的尿素、1重量份的维E和2-20重量份的聚乙二醇-7-硬脂酸酯。

优选为，每100重量份的尿素维E乳膏中聚乙二醇-7-硬脂酸酯的含量应为4-12重量份。

优选为，每100重量份的尿素维E乳膏中聚乙二醇-7-硬脂酸酯的含量应为不超过4-8重量份。

本发明提供了一种用于治疗手足皲裂和角化型手足癣引起皲裂的尿素维E乳膏，所述的乳膏还含有药学上可接受的乳膏基质，所述的乳膏基质为白凡士林、轻质液状石蜡、卡波姆、或其组合乳膏基质在每100重量份的乳膏中的含量为0.01-20重量份。

本发明提供了一种用于治疗手足皲裂和角化型手足癣引起皲裂的尿素维E乳膏，所述的乳膏还含有药学上可接受的防腐剂，所述的防腐剂为苯氧乙醇、苯甲酸、丁羟基茴香醚、或其组合，所述的防腐剂在每100重量份乳膏中的含量为0.05-2重量份。

本发明提供了一种用于治疗手足皲裂和角化型手足癣引起皲裂的尿素维E乳膏，所述的乳膏还含有药学上可接受的表面活性剂，所述的表面活性剂为Labrasol、LabrafilM1944 CS、或其组合，所述的表面活性剂在每100重量份的乳膏中的含量为0.05-20重量份。

优选为，每100重量份的乳膏中包括15重量份的尿素，1重量份的维E，和20重量份的聚乙二醇-7-硬脂酸酯。

优选为，每100重量份的乳膏中还包括10重量份的LabrafilM1944 CS，10重量份的轻质液体石蜡，0.5重量份的苯氧乙醇。

优选为，每100重量份的乳膏中还包括2重量份的LabrafilM1944 CS，0.02重量份的卡波姆，0.01重量份的氢氧化钠，和0.5重量份的苯氧乙醇。

本发明提供的乳膏和传统乳膏相比，在制备过程中低速搅拌即可制备得到细腻、粒度细小均匀、涂布性能好的乳膏；此乳膏具有更好的耐高温稳定性，不易产生油水分层，有利于工业化生产，简化了生产工艺、节约能源。

具体实施方式

本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了60-120和80-110的范围，理解为60-110和80-120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、和2-5。

在本发明中，除非有其他说明，组合物的各组分的含量范围以及其优选范围之间可以相互组合形成新的技术方案。

在本发明中，除非有其他说明，“其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。

在本发明中，除非有其他说明，所有“份”和百分数（%）都指重量百分数。

在本发明中，除非有其他说明，所有组合物中各组分的百分数之和为100%。

在本发明中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。

在本发明中，除非有其他说明，整数数值范围“a-b”表示a到b之间的任意整数组合的缩略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值范围“1-N”表示1、2……N，其中N是整数。

如果没有特别指出，本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。

如果没有特别指出，本发明所述的百分数（包括重量百分数）的基准都是所述组合物的总重量。

本发明提供了一种用于治疗手足皲裂和角化型手足癣引起皲裂的尿素维E乳膏，在每100重量份的所述乳膏中含15重量份的尿素、1重量份的维E、5~30重量份的聚乙二醇-7-硬脂酸酯和1~500 ppm的儿茶素，所述儿茶素粒径原料不超过100μm。本发明的组合中，聚乙二醇-7-硬脂酸酯的含量应为能使所配得的乳膏呈半固体状态，乳膏粘度控制在1000~6000cp（粘度测定采用旋转式粘度计于25℃测定），乳膏细腻均匀，且能较好的耐受高温不易发生油水分离。因此每100重量份的尿素维E乳膏中聚乙二醇-7-硬脂酸酯的含量应为4~32重量份，优选为10~28重量份。

在本发明中，所述聚乙二醇-7-硬脂酸酯是通过聚乙二醇300、聚乙二醇1500和乙醇与50%的硬脂酸通过酯化反应获得，最终产物中乙二醇的平均聚合度约为7。聚乙二醇-7-硬脂酸酯收载于美国FDA辅料指南（英文名：Pegoxol 7 Stearate），是一种药学上允许的辅料。

本发明的尿素维E乳膏中，还可包括其他在药学上可接受的添加剂。

对所述添加剂的类型并没有任何限制，可以使本领域中常规的添加剂，具体是选自药学上可接受的稠度调节剂、药学上可接受的表面活性剂、药学上可接受的防腐剂、药学上可以接受的pH调节剂中的一种或几种；在本发明中，对于所述添加剂的用量并没有任何限制。

在本发明的一个优选实例中，每100重量份的乳膏中含有所述添加剂的含量为0.05~30重量份，优选为1~10重量份。

在本发明中，对于药学上可接受的乳膏基质的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的粘度调节剂；可以是与水混溶的稠度调节剂选自卡波姆、羧甲基纤维素钠、或其组合；也可以是不能与水混溶的粘度调节剂选自液体石蜡、凡士林、十八醇、或其组合。

在本发明的一个优选实例中，所述乳膏基质选自卡波姆、白凡士林、轻质液状石蜡、或其组合。在本发明中，对所述乳膏基质的用量没有任何限制，可以是本领域中的常规用量。

在本发明的一个优选实例中，每100重量份的乳膏中所述乳膏基质的含量为0.1~20重量份，优选为1~15重量份。通过加入乳膏基质，将所述尿素维E乳膏的粘度调节至1000~2000cp为好，又以粘度为1200~1500cp更佳。

本发明中，对于药学上可接受的表面活性剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的表面活性剂。

在本发明的一个优选实例中，所述的表面活性剂为、辛酸癸酸甘油酯（Labrasol，购自法国佳法赛（Gattefosse）公司）。在本发明中，对表面活性剂的用量没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。

在本发明的一个优选实例中，每100重量份的乳膏所述表面活性剂的含量为0.5~10重量份，优选为0.5~5重量份。

在本发明中，对于药学上可接受的防腐剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的防腐剂。

在本发明的一个实施例中，所述防腐剂选自苯氧乙醇、丁基羟基茴香醚、或其组合。

在本发明的一个优选实例中，每100重量份的乳膏中所含防腐剂的量为0.05~5重量份，优选为0.1~2重量份。

在本发明中，对于药学上可接受的pH调节剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的pH调节剂。

在本发明的一个优选实例中，所述pH调节剂选择氢氧化钠、三乙胺、盐酸或其组合。通过pH调节剂将所述尿素维E乳膏的pH值调节至4.0~8.0，优选为6.0~8.0。

本发明提供了一种制备尿素维E乳膏的方法，它包括步骤：

（a） 将聚乙二醇-7-硬脂酸酯加热至60~90℃熔化；

（b） 将纯化水加热至与（a）相同的温度；

（c） 在持续搅拌下，将步骤（a）与步骤（b）得到的物质混合，温度控制在60~90℃；

（d） 将步骤（c）所得的混合物在30~50℃慢速搅拌，加入尿素和维E搅拌混合均匀；

（e） 分装得到尿素维E乳膏。

在所述步骤（a）中还可以加入0.01~20重量份的药学上可接受的粘度调节剂和0.05~15重量份的药学上可接受的表面活性剂；

在上述步骤（b）中还可以加入0.01~2重量份的药学上可接受的粘度调节剂和0.05~5重量份的药学上可接受的抑菌剂；

在所述步骤（d）中还可以加入药学上可接受的pH调节剂。

下面通过具体的实施例进一步描述本发明，但不限制本发明的范围。

原料：

聚乙二醇-7-硬脂酸酯Tefose63：购自法国佳法赛公司；

辛酸癸酸甘油酯Labrasol：购自法国佳法赛公司；

LabrafilM1944 CS：购自上海昌为医药辅料技术有限公司；

其它原料均为市售产品。

实施例1尿素维E乳膏1的制备

乳膏1的配方如下：

乳膏1制备，按照以下方法进行：

（a） 将聚乙二醇-7-硬脂酸酯（tefose63）、辛酸癸酸甘油酯（Labrasol）和液状石蜡加热至60℃熔化；

（b） 将纯化水、尿素和5 ppm的儿茶素（儿茶素原料需粉碎至粒径不超过100μm）混合均匀，加热至60℃；

（c） 在持续慢速搅拌（30rpm）下，将步骤（a）与步骤（b）混合，搅拌乳化，温度控制在60℃；

（d） 将步骤（c）得到混合物搅拌冷却至25~50℃，加入维E搅拌均匀，得到尿素维E乳膏。

实施例2尿素维E乳膏2的制备

乳膏2的配方如下：

制备过程：

（a） 将聚乙二醇-7-硬脂酸酯（tefose63）、十六醇加热至75℃熔化，再加入轻质液状石蜡混合均匀，保持温度75℃；

（b） 将纯化水、尿素和4 ppm的儿茶素（儿茶素原料需粉碎至粒径不超过100μm）混合均匀，加热至75℃；

（c）在持续慢速搅拌（40rpm）下，将步骤（a）与步骤（b）混合，搅拌乳化，温度控制在75℃；

（d） 将步骤（c）得到混合物搅拌冷却至25~50℃，加入维E搅拌均匀，得到尿素维E乳膏。

实施例3尿素维E乳膏3的制备

乳膏3的配方如下：

制备过程：

（a） 将聚乙二醇-7-硬脂酸酯、轻质液体石蜡、白蜂蜡和LabrafilM1944 CS加热至70℃熔化；

（b） 将纯化水、苯氧乙醇、尿素和3 ppm的儿茶素（儿茶素原料需粉碎至粒径不超过100μm）混合均匀，加热至70℃；

（c）在持续慢速搅拌（35rpm）下，将步骤（a）与步骤（b）混合，搅拌乳化，温度控制在70℃；

（d）将步骤（c）得到混合物搅拌冷却至25~50℃，加入维E搅拌均匀，得到尿素维E乳膏。

实施例4尿素维E乳膏4的制备

乳膏4的配方如下：

制备过程：

（a） 将聚乙二醇-7-硬脂酸酯（tefose63）、白凡士林、轻质液状石蜡、十八醇和辛酸癸酸甘油酯（Labrasol）加热至75℃熔化后，加入丁基羟基茴香醚，混合均匀后保持温度75℃；

（b）将卡波姆先加入适量的纯化水溶胀过夜，次日加入氢氧化钠调节至卡波姆呈凝胶状，加入尿素和2 ppm的儿茶素（儿茶素原料需粉碎至粒径不超过100μm）中混合均匀，加热至75℃；

（c）在持续慢速搅拌（300rpm）下，将步骤（a）与步骤（b）混合，搅拌乳化，温度控制在75℃；

（d）将步骤（c）得到混合物搅拌冷却至25~50℃，加入维E搅拌均匀，得到尿素维E乳膏。

实施例5尿素维E乳膏5的制备

乳膏5的配方如下：

制备过程：

（a）将聚乙二醇-7-硬脂酸酯（tefose63）、十八醇和LabrafilM1944 CS加热至70℃熔化，再加入丁基羟基茴香醚混合均匀后保持温度70℃；

（b）将纯化水、尿素和1ppm的儿茶素（儿茶素原料需粉碎至粒径不超过100μm）混合均匀，再加入凡士林混合均匀，加热至70℃；

（c）在持续慢速搅拌（32rpm）下，将步骤（a）与步骤（b）混合，搅拌乳化，温度控制在70℃；

（d）将步骤（c）得到混合物搅拌冷却至25~50℃，加入维E搅拌均匀，得到尿素维E乳膏。

实施例6尿素维E乳膏6的制备

乳膏6的配方如下：

制备过程：

（a）将聚乙二醇-7-硬脂酸酯、轻质液体石蜡、辛酸癸酸甘油酯（Labrasol）和LabrafilM1944 CS加热至70℃熔化；

（b）将纯化水、苯氧乙醇、尿素和和5 ppm的儿茶素（儿茶素原料需粉碎至粒径不超过100μm）混合均匀，加热至70℃；

（c）在持续慢速搅拌（33rpm）下，将步骤（a）与步骤（b）混合，搅拌乳化，温度控制在70℃；

（d）将步骤（c）得到混合物搅拌冷却至25~50℃，加入维E搅拌均匀，得到尿素维E乳膏。

实施例7尿素维E乳膏7的制备

乳膏7的配方如下：

制备过程：

（a）将聚乙二醇-7-硬脂酸酯（tefose63）、白凡士林、白蜂蜡和LabrafilM1944 CS加热至65℃熔化；

（b）将卡波姆先加入适量的纯化水溶胀过夜，次日加入氢氧化钠调节至卡波姆呈凝胶状，加入苯氧乙醇、尿素和500 ppm的儿茶素（儿茶素原料需粉碎至粒径不超过100μm）混合均匀，加热至65℃；

（c） 在持续慢速搅拌（35rpm）下，将步骤（a）与步骤（b）混合，搅拌乳化，温度控制在65℃；

（d）将步骤（c）得到混合物搅拌冷却至25~50℃，加入维E搅拌均匀，得到尿素维E乳膏。

实施例8尿素维E乳膏8的制备

乳膏8的配方如下：

制备过程：

（a）将聚乙二醇-7-硬脂酸酯（tefose63）、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、十六醇和LabrafilM1944 CS加热至80℃熔化；

（b）将卡波姆先加入适量的纯化水溶胀过夜，次日加入氢氧化钠调节至卡波姆呈凝胶状，加入苯氧乙醇、尿素和200 ppm的儿茶素（儿茶素原料需粉碎至粒径不超过100μm）混合均匀，加热至80℃；

（c）在持续慢速搅拌（210rpm）下，将步骤（a）与步骤（b）混合，搅拌乳化，温度控制在80℃；

（d）将步骤（c）得到混合物搅拌冷却至25~50℃，加入维E搅拌均匀，调PH至6.0，继续搅拌混匀，得到尿素维E乳膏。

实施例9尿素维E乳膏9的制备

乳膏9的配方如下：

制备过程：

（a） 将聚乙二醇-7-硬脂酸酯（tefose63）、羊毛脂、液状石蜡、凡士林和LabrafilM1944 CS加热至90℃熔化；

（b） 将卡波姆先加入适量的纯化水溶胀过夜，次日加入氢氧化钠调节至卡波姆呈凝胶状，加入苯氧乙醇、尿素和100 ppm的儿茶素（儿茶素原料需粉碎至粒径不超过100μm）混合均匀，加热至90℃；

（c）在持续慢速搅拌（260rpm）下，将步骤（a）与步骤（b）混合，搅拌乳化，温度控制在90℃；

（d）将步骤（c）得到混合物搅拌冷却至25~50℃，加入维E搅拌均匀，得到尿素维E乳膏。

在以上的实施例1~9中，最终制备的乳膏的粘度均控制在1000~6000cp范围以内。

实施例10尿素维E乳膏10的制备

乳膏10的配方如下：

制备过程：

（a）将LabrafilM1944 CS、白凡士林、轻质液状石蜡、蜂蜡加热至90℃熔化；

（b）将卡波姆先加入适量的纯化水溶胀过夜，次日加入氢氧化钠调节至卡波姆呈凝胶状，加入苯氧乙醇和尿素混合均匀，加热至90℃；

（c）在持续慢速搅拌（270rpm）下，将步骤（a）与步骤（b）混合，再加入十二烷基硫酸钠搅拌乳化，温度控制在90℃；

（d）将步骤（c）得到混合物搅拌冷却至25~50℃，加入维E搅拌均匀，得到尿素维E乳膏。

实施例11尿素维E乳膏11的制备

乳膏11的配方如下：

制备过程：

（a） 将白凡士林、轻质液状石蜡、十六-十八醇加热至60℃熔化；

（b） 将纯化水和尿素混合均匀，加热至60℃；

（c）在持续慢速搅拌（35rpm）下，将步骤（a）与步骤（b）混合，加入十二烷基硫酸钠搅拌乳化，温度控制在60℃；

（d）将步骤（c）得到混合物搅拌冷却至25~50℃，加入维E搅拌均匀，得到尿素维E乳膏。

实施例12尿素维E乳膏12的制备

乳膏12的配方如下：

制备过程：

（a）将白凡士林、轻质液体石蜡和LabrafilM1944 CS加热至70℃熔化；

（b）将纯化水、苯氧乙醇和尿素混合均匀，加热至70℃；

（c）在持续慢速搅拌（30rpm）下，将步骤（a）与步骤（b）混合，搅拌乳化，温度控制在70℃；

（d） 将步骤（c）得到混合物搅拌冷却至25~50℃，加入维E搅拌均匀，得到尿素维E乳膏。

实施例13：油水分离情况监测

取实施例1~12中乳膏，在60℃水浴24h，取出乳膏样品，观察油水分离，实验结果如下表所示：

由实验结果，可看出在本发明制备的乳膏1~9中，在60℃水浴24h未观察到油水分离的现象，本发明所制备的乳膏比较稳定。

实施例14

取实施例1~12中乳膏，分别在（或不在）60℃水浴24h后，按照国家药品标准WS-10001-(HD-0528)-2002 P.6-94分别对乳膏进行了尿素的含量以及维E鉴别两项分析，结果如下：

由实验结果，可看出制备所得的乳膏组分及含量和未水浴的乳膏相比，均未发生明显变化。取本发明乳膏产品在扫描电镜下观察，可看出粒度细小均匀，细腻，小于传统方法制备的乳膏产品。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。