纳美芬盐作为用于减少酒精消费或用于防止过度酒精消费的药剂

摘要

本发明涉及新的纳美芬盐，这些盐属于以下两种类别中的至少一者：形成非水合物的盐和形成非溶剂化物的盐。具体而言，本发明涉及纳美芬的己二酸氢盐、丙二酸氢盐、乳酸盐、富马酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯磺酸盐、马来酸氢盐以及水杨酸盐。本发明还涉及此类盐用于在治疗中使用。

说明书

发明领域

本发明涉及新的纳美芬盐，这些盐属于以下两种类别中的至少一者：形 成非水合物的盐和形成非溶剂化物的盐。具体而言，本发明涉及纳美芬的己 二酸氢盐、丙二酸氢盐、乳酸盐、富马酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯磺酸盐、马 来酸氢盐以及水杨酸盐。本发明还涉及用于在治疗中使用的此类盐。

发明背景

纳美芬[17-(环丙基甲基)-4,5-α-环氧-6-亚甲基吗啡烷-3,14-二醇]具有以下 通式：

并且可以使用本领域中熟知的方法进行制备，例如通过如在WO2012/059103 中描述的从由去甲羟基吗啡酮生产纳曲酮开始并且随后例如通过如在WO 2010/136039中描述的维蒂希反应(Wittigreaction)从纳曲酮生产纳美芬。

纳美芬是一种具有不同μ、δ和κ受体特征曲线的阿片系统调节剂。体外 研究已经证明纳美芬是一种对μ和δ受体具有拮抗活性并且对κ受体具有部分激 动活性的选择性阿片受体配体。示出急性酒精摄入导致中脑缘多巴胺释放 (由β-内啡肽的释放促进)，这可以提供阳性强化。认为纳美芬抵消强化效 应并且认为纳美芬减少酒精消费，这可能是通过调节这些皮质-中脑缘功能。

已经在三个由灵北(Lundbeck)(Mann(曼)等人Extendingthe TreatmentOptionsinAlcoholDependence:ARandomizedControlledStudyofAs- NeededNalmefene(扩展酒精依赖的治疗选择：恰如所需的纳美芬的随机受控 研究).BiolPsychiatry(生物精神病学)(2013)；73(8):706-713；Gual(瓜 尔)等人Arandomised,double-blind,placebo-controlled,efficacystudyof nalmefene,as-neededuse,inpatientswithalcoholdependence(恰如所需的用于 患有酒精依赖的患者的纳美芬的随机、双盲、安慰剂对照的功效研究) EuropeanNeuropsychopharmacology(欧洲神经精神药理学)(2013)；23(11): 1432-1442；vandenBrink(范登布林克)等人，Long-termefficacy,tolerability andsafetyofnalmefeneas-neededinpatientswithalcoholdependence:A1-year, randomisedcontrolledstudy(纳美芬恰如所需在患有酒精依赖的患者中的长期 功效、耐受性和安全性：一个1年期随机受控研究)J.Psychopharmacol.(精 神药理学杂志)，在2014年3月26日印刷以前在线公开，doi: 10.1177/0269881114527362)进行的III期研究(两个验证性6月期功效研究和 一个1年期安全性研究)和5个由Biotie公司(Karhuvaara(卡拉胡若拉)等人 Alcohol.ClinExpRes.(酒精临床和实验研究)(2007)；31:1179-1187)进行的 酒精使用障碍的研究中评估了纳美芬在酒精依赖的治疗中的功效和耐受性。

2013年2月在欧盟(EU)授权了用于减少患有酒精依赖的成年患者的酒 精消费的在商标名下的口服纳美芬的上市许可。

唯一已知的纳美芬盐是盐酸盐。所述纳美芬盐酸盐已经被描述为一种形 成水合物的盐并且已知形式是纳美芬盐酸盐一水合物(Brittain(布里顿)， H.G.,AnalyticalProfilesofDrugSubstancesandExcipients(原料药和赋形剂的 分析性特征曲线)；1996，第24卷：351-395)和纳美芬盐酸盐二水合物 (WO2010/063292)。用于从粗纳美芬盐酸盐获得所述纳美芬盐酸盐一水合 物和二水合物的方法描述于WO2010/063292中。

获得一种稳定的无水形式的纳美芬盐酸盐尚不可能，因为通过水合物的 脱水形成无水材料导致在转化下吸水成为一种水合物的吸湿材料并且从乙醇 结晶形成乙醇溶剂化物(Brittain,H.G.,AnalyticalProfilesofDrugSubstances andExcipients；1996,Vol.24:351-395和WO2010/063292)。

对具有改进特性的新的纳美芬盐存在需要，例如用于化学加工和用于药 物配制和存储。

发明概述

本发明提供了新的纳美芬盐，这些盐具有以下特性中的至少一者：形成 非溶剂化物和形成非水合物。

本发明涉及一种具有化学式[I]的化合物盐

其中所述盐属于以下两种类别中的至少一者：

a)形成非水合物的盐；

b)形成非溶剂化物的盐。

在一个实施例中，本发明涉及一种包括本发明的盐的药物组合物。

在一个实施例中，本发明涉及一种用于在治疗中使用的本发明的盐。

在一个实施例中，本发明涉及一种用于在减少患有酒精依赖的患者的酒 精消费中使用的本发明的盐。

附图简要说明

使用CuK_α1辐射获得根据图1-8的X射线粉末衍射图 (XRPD)。y轴示出了强度(读数)并且x轴示出了2θ角度(°)。

图1：纳美芬己二酸氢盐的XRPD图谱。

图2：纳美芬丙二酸氢盐的XRPD图谱。

图3：纳美芬L-乳酸盐的XRPD图谱。

图4：纳美芬富马酸氢盐的XRPD图谱。

图5：纳美芬琥珀酸氢盐的XRPD图谱。

图6：纳美芬苯磺酸盐的XRPD图谱。

图7：纳美芬马来酸氢盐的XRPD图谱。

图8：纳美芬水杨酸盐的XRPD图谱。

纳美芬盐的TGA和DSC特征曲线示于图9-16中。X轴示出了温度 (℃)，左手y轴示出了TGA重量损失(％)，右手y轴示出了DSC热流量 (W/g)。

图9：纳美芬己二酸氢盐的TGA和DSC温谱图。

图10：纳美芬丙二酸氢盐的TGA和DSC温谱图。

图11：纳美芬L-乳酸盐的TGA和DSC温谱图。

图12：纳美芬富马酸氢盐的TGA和DSC温谱图。

图13：纳美芬琥珀酸氢盐的TGA和DSC温谱图。

图14：纳美芬苯磺酸盐的TGA和DSC温谱图。

图15：纳美芬马来酸氢盐的TGA和DSC温谱图。

图16：纳美芬水杨酸盐的TGA和DSC温谱图。

图17：[a]：己二酸，[b]：丙二酸，[c]：乳酸，[d]：富马酸，[e]：琥珀 酸，[f]：苯磺酸，[g]：马来酸，[h]：水杨酸的结构式表。

定义

在本上下文中，纳美芬的一种“形成非溶剂化物的盐”指示当从不同有 机溶剂中沉淀时通常不形成溶剂化物的一种盐，这些有机溶剂例如是EtOH、 MeOH、IPA、EtOAc、丙酮、ACN、THF、MIBK、甲苯以及2.2.2-三氟乙 醇。具体而言，在大气压和室温(例如在15℃-30℃的温度范围，例如在 20℃-25℃)下，当溶剂分子不形成从不同溶剂中沉淀的盐的晶格的一部分 时，所述盐是形成非溶剂化物的。一种“溶剂化物”指示一种溶剂分子掺入 晶格中的结晶材料。在本上下文中，当提及“溶剂”时，这些溶剂被限制为 非水溶剂，优选有机溶剂。根据本发明评估用于形成溶剂化物的溶剂包括以 下各项：乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、异丙醇(IPA)、乙酸乙酯 (EtOAc)、丙酮、乙腈(ACN)、四氢呋喃(THF)、甲基异丁基甲酮 (MIBK)、甲苯以及2,2,2-三氟乙醇。

在本上下文中，纳美芬的一种“形成非水合物的盐”指当从一种水溶液 (例如水)中沉淀时不形成水合物的一种盐。具体而言，在大气压和室温 (例如在15℃-30℃的温度范围，例如在20℃-25℃)下，当水分子不形成从 水中沉淀的盐的晶格的一部分时，所述盐是形成非水合物的。一种“水合 物”指一种水(H₂O)分子掺入晶格中的结晶材料。更具体而言，纳美芬的一 种“形成非水合物的盐”指示以下一种盐，其中任何分离的晶形在所述盐的 晶格中包含少于25mol％的水，例如少于20mol％的水、例如少于15mol％的 水、例如少于10mol％的水、例如少于5mol％的水、例如少于4mol％、3 mol％、2mol％或1mol％的水、例如基本没有水。

在本上下文中，一种“水溶液”是一种包括基本量的水的溶液，例如一 种包括至少50％的水，例如至少60％、70％、80％或90％的水，例如至少95％ 或99％的水的溶液，例如一种包括纯水的溶液。

贯穿本申请，“本发明的盐”或“本发明的纳美芬盐”指示一种纳美芬 盐，该盐属于以下两种类别中的至少一者：a)形成非水合物的盐；b)形成非 溶剂化物的盐。本发明的盐全部是药学上可接受的酸的酸加成盐。

在本上下文中，“1:1盐”指一种盐，该盐包括1当量的具有化学式[I] 的化合物和0.8-1.2当量的一种形成盐的酸，例如1当量的具有化学式[I]的化 合物和0.9-1.1当量的一种形成盐的酸，例如1当量的具有化学式[I]的化合物 和0.95-1.05当量的一种形成盐的酸，例如1当量的具有化学式[I]的化合物和 0.98-1.02当量的一种形成盐的酸。在一个实施例中，“1:1盐”指一种盐，该 盐包括1当量的具有化学式[I]的化合物和1当量的一种形成盐的酸。

在本上下文中，纳美芬的“己二酸氢盐”是指具有化学式[I]的化合物 和己二酸的1:1盐。

在本上下文中，纳美芬的“丙二酸氢盐”是指具有化学式[I]的化合物 和丙二酸的1:1盐。

在本上下文中，纳美芬的“乳酸盐”是指具有化学式[I]的化合物和乳 酸的1:1盐。具体而言，纳美芬的“DL-乳酸盐”是指具有化学式[I]的化合 物和DL-乳酸的1:1盐。具体而言，纳美芬的“D-乳酸盐”是指具有化学式 [I]的化合物和D-乳酸的1:1盐。具体而言，纳美芬的“L-乳酸盐”是指具有 化学式[I]的化合物和L-乳酸的1:1盐。

在本上下文中，纳美芬的“富马酸氢盐”是指具有化学式[I]的化合物 和富马酸的1:1盐。

在本上下文中，纳美芬的“琥珀酸氢盐”是指具有化学式[I]的化合物 和琥珀酸的1:1盐。

在本上下文中，纳美芬的“苯磺酸盐”是指具有化学式[I]的化合物和 苯磺酸的1:1盐。

在本上下文中，纳美芬的“马来酸氢盐”是指具有化学式[I]的化合物 和马来酸的1:1盐。

在本上下文中，纳美芬的“水杨酸盐”是指具有化学式[I]的化合物和 水杨酸的1:1盐。

在本上下文中，像“由示于图1中的XRPD表征的纳美芬的一种具体盐的 晶形”的表达意指具有基本类似于图1的XRPD的纳美芬的一种盐的晶形，即 展示出基本上在如下角度具有反射的XRPD图谱，这些角度是如示例于该图中 的以及在如在此所述的相当条件下或通过任何相当的方法测量的。

在本上下文中，“药物组合物”是指一种固体剂型，例如一种固体口服 剂型，典型地是片剂或胶囊剂。“本发明的药物组合物”是指由权利要求书 和说明书涵盖的所有药物组合物。

在本上下文中，一种“单位剂型”是指一种药物组合物的配制单位，例 如一个片剂或胶囊剂。

在本上下文中，纳美芬的“治疗有效量”意指在给予给患者时，足以产 生有效反应(即，研究员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的组织、系 统、动物或人类的一种生物学或医学反应)的纳美芬的量/剂量。“治疗有效 量”可以尤其取决于疾病及其严重性，以及取决于有待治疗的患者的年龄、 体重、身体状况以及反应性而变化。此外，如果纳美芬与一种或多种其他药 理学上有活性的化合物组合，那么“治疗有效量”可以变化；在这种情况 下，纳美芬的量可能较低，例如次有效的量。在一个实施例中，纳美芬的 “治疗有效量”是作为游离碱形式而计算的18mg。

在此上下文中，“治疗(treatment和treating)”是指出于抗击病症(例 如疾病或障碍)的目的而管理和护理患者。该术语意欲包括对患者所患的给 定病症的治疗的完整范围，例如给予活性化合物以缓解症状或并发症、以延 迟疾病、障碍或病症的进展、以缓解或减轻症状及并发症、和/或以治愈或消 除疾病、障碍或病症以及以预防病症，其中将预防理解为出于抗击疾病、病 症或障碍的目的而管理和护理患者并且包括给予活性化合物以预防症状或并 发症的发作。在本发明的一个方面中，“治疗(treatment和treating)”是指 预防性(prophylactic，preventive)治疗。在另一个方面中，“治疗 (treatment和treating)”是指(治愈性)治疗。欲治疗的患者优选是哺乳动 物，特别是人类。

术语“酒精依赖”是本领域的普通技术人员公知的一个术语并且被描述 于经修订的第4版的精神障碍诊断和统计手册(DiagnosticandStatistical ManualofMentalDisorders)(DSM-IV-TR)中((DiagnosticandStatistical ManualofMentalDisorders,4^theditiontextrevision,AmericanPsychiatricPub- lishing,2000)。如在此使用，术语“酒精依赖”被定义为在相同的12个月期 间内，存在七个与酒精有关的生活受损方面中的三个或更多个。这些损伤包 括1)忍受性，2)戒断，3)通常比预期的更大量地或持续更长时间地饮酒， 4)对削减或控制酒精摄入的持续需要或不成功的尝试，5)大量的时间花费在 获得酒精、摄入酒精或从其影响中恢复所必要的活动中，6)由于酒精消费放 弃或减少重要的社会活动、职业活动或娱乐活动，7)尽管知道具有似乎是由 酒精消费导致或加重的持续性或复发性生理或心理问题，但是仍继续使用酒 精。

发明详细说明

本发明人出人意料地发现当从水中沉淀时某些纳美芬盐不形成水合物和/ 或当从有机溶剂(例如EtOH、MeOH、IPA、EtOAc、丙酮、ACN、THF、 MIBK、甲苯以及2.2.2-三氟乙醇)中沉淀时所述盐不形成溶剂化物。

从化工生产和制药生产及存储两种视角，本发明的形成非水合物的纳美 芬盐具有以下优点：它们易于作业。例如，某些制药工艺(如通过高剪切混 合或流化床加工的造粒)暗示纳美芬盐将被部分地或完全溶解于造粒液中。 如果该纳美芬盐是形成水合物的，那么这将诱导将该盐转化为水合形式的风 险。此外，颗粒的随后干燥暗示水合盐形式将失水并且被转化为水合程度更 低的形式的风险。此类变化暗示在加工过程中化学计量可以被改变，这些变 化具有某些缺陷，例如获得不满足规格的最终产品的风险。

暗含形成水合物或从一种水合物失水的风险的制药工艺是例如湿法造 粒；流化床加工；在升高的温度下干燥，例如在60℃-90℃的温度范围下；基 于水的喷雾干燥；颗粒、丸剂或片剂的基于水的包衣；在升高的温度下研 磨，例如在60℃-150℃的温度范围下。纳美芬的形成非水合物的盐将使化合 物的制药加工具有更高自由度，即留下设计针对该化合物的最佳可能工艺的 更多选择。

还在化学加工中，从工艺的观点，避免形成水合物的盐可以是有利的， 因为它能够将水用作纯化工艺中的溶剂并且还用作沉淀的溶剂而没有形成水 合物的风险。

就形成水合物而言，已经显示当在室温和大气压下从纯水中沉淀时，以 下纳美芬盐不形成水合物：己二酸氢盐、丙二酸氢盐、富马酸氢盐、琥珀酸 氢盐、苯磺酸盐、马来酸氢盐以及水杨酸盐。这是出人意料的，因为从文献 (Brittain,H.G.,AnalyticalProfilesofDrugSubstancesandExcipients；1996,Vol. 24:351-395和WO2010/063292)中已知纳美芬HCl盐(唯一先前已知的纳美芬 盐)只有处于水合形式或溶剂化形式才是热力学稳定的。关于由纳美芬盐形 成水合物的尝试的另外的细节描述于实例6中。

本发明的形成非水合物的纳美芬盐进一步由在40℃/75％RH下存储至少 一周是无水且稳定的进行表征。应指出，本发明的形成非水合物的纳美芬盐 不是吸湿性的；它们在90％RH下全部吸收少于1％的水，这通过实例5，表3 中的DVS实验反映。

本发明的形成非溶剂化物的纳美芬盐暗含与化学加工有关的优点：不形 成溶剂化物使得为结晶工艺选择最佳有机溶剂并且由此优化纯化和收率成为 可能。从文献(Brittain,H.G.,AnalyticalProfilesofDrugSubstancesandExcipi- ents；1996,Vol.24:351-395)中已知当从乙醇中沉淀时，纳美芬盐酸盐形成溶 剂化物。

在以下溶剂中评估本发明的这些盐的溶剂化物形成：EtOH、MeOH、 IPA、EtOAc、丙酮、ACN、THF、MIBK、甲苯以及2,2,2-三氟乙醇。当在室 温和大气压下从不同有机溶剂中沉淀时，未从以下盐形成溶剂化物：己二酸 氢盐、L-乳酸盐以及马来酸氢盐。当从MeOH中沉淀时丙二酸氢盐形成溶剂化 物，当从EtOH和THF中沉淀时苯磺酸盐形成溶剂化物并且当从IPA中沉淀时 水杨酸盐形成溶剂化物。此外，显示当富马酸氢盐和琥珀酸氢盐从2,2,2-三氟 乙醇(然而，它不是一种在化学工艺中常用的标准溶剂)中沉淀时，它们形 成溶剂化物。尽管本发明的某些盐当从一种具体的有机溶剂中沉淀时确实形 成溶剂化物，但是所述盐通常不易于形成溶剂化物，因为它们可以从多种其 他有机溶剂中沉淀而不形成溶剂化物。为了比较，示出了盐酸盐从所有溶剂 中形成的溶剂化物。关于由纳美芬盐形成溶剂化物的另外的细节描述于实例7 中。

本发明的某些盐就水溶解度而言具有另外的优点。水杨酸盐的水溶解度 是3mg碱/mL(base/mL)，富马酸氢盐、马来酸氢盐和苯磺酸盐的水溶解度 在27-29mg碱/mL的范围内，并且己二酸氢盐的水溶解度是65mg碱/mL(参 见表4)。由此，这五种盐具有远远低于已知的纳美芬盐酸盐的109mg碱/mL (未公开数据)的水溶解度的水溶解度。这暗示从由水溶液的重结晶中获得 化合物的更好的回收的优点并且此外，具有低水溶解度的盐可以促进除去某 些具有更高溶解度的杂质。

活性成分的水溶解度对剂型的选择也具有重要意义，因为它可以对某些 剂型的配制具有直接影响。一些患者(例如老年患者)可能吞咽片剂有困 难，因此口服滴液可以是免去吞咽片剂的需要的一种适合的替代物。为了限 制口服滴液的体积，在该溶液中的活性成分必须具有较高浓度，这再次需要 该化合物具有一个高溶解度。发现纳美芬的乳酸盐和琥珀酸氢盐的水溶解度 分别是439mg碱/mL和424mg碱/mL(表4)，远远高于已知的纳美芬盐酸 盐的水溶解度(109mg碱/mL)。

简而言之，本发明的纳美芬盐可以通过以下通用方法进行制备。在一种 适当的溶剂(例如IPAc(乙酸异丙酯)或EtOH)中，添加对应的酸(例如分 别是己二酸、丙二酸、L-乳酸、富马酸、琥珀酸、苯磺酸、马来酸以及水杨 酸)的当量的纳美芬碱。将悬浮液加热至至少60℃并且随后缓慢冷却至室 温。分离被沉淀的盐并且任选地将其在一种适当的溶剂(例如IPA(异丙 醇))中重结晶。关于制备本发明的盐的另外的细节描述于实例1和2中。

可以在药物组合物的制备中使用根据本发明的纳美芬盐。所述药物组合 物可以进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂，并且 可以处于用于口服给药的固体剂型，如片剂。在一个实施例中，本发明涉及 这种药物组合物。

用于制备固体药物制剂的方法在本领域中是熟知的。参见，例如雷明登 氏：药物科学与实践(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)，第 21版，利平科特.威廉斯.威尔金斯出版公司(LippincottWilliams&Wilkins) (2005)。固体制剂(例如片剂)可以通过将活性成分与普通载体(例如辅 助剂和/或稀释剂)混合，并且随后在压片机中压制混合物来制备。辅助剂和/ 或稀释剂的非限制性实例包括：玉米淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸镁、明胶、 乳糖、树胶、以及类似物。还可以使用任何其他适当的辅助剂或添加剂，例 如着色剂、芳香剂、以及防腐剂，其条件是它们与活性成分是相容的。本发 明的药物组合物因此典型地包括有效量的本发明的盐以及一种或多种药学上 可接受的载体。

本发明的纳美芬盐能以任何适合的方式给予，例如经口或胃肠外，并且 它们能以适用于这种给予的任何形式呈现，例如，以片剂、胶囊剂、粉剂、 糖浆、口服滴液的形式、或以注射用溶液或分散液的形式呈现。在一个实施 例中，该药物组合物将包括处于治疗有效量的本发明的纳美芬盐。

优选地，处于单位剂型的一种药物组合物中的本发明的纳美芬盐的量为 从约10mg至约100mg，例如从约10mg至约60mg，如从约10mg至约40mg、 或约20mg。在一个实施例中，处于单位剂型的一种药物组合物中的本发明的 纳美芬盐的量对应于18mg的纳美芬游离碱。

具体而言，设想的是，可以使用包括本发明的纳美芬盐的药物组合物来 减少患有酒精依赖的患者的酒精消费。在另一个实施例中，可以使用包括本 发明的纳美芬盐的组合物来生产用于减少患有酒精依赖的患者的酒精消费的 药剂。在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗酒精依赖的方法，该方 法包括给予有需要的患者治疗有效量的本发明的纳美芬盐。

在此所引用的所有文献(包括出版物、专利申请、以及专利)均通过引 用以其全部内容由此并入，并且引用的程度如同每个文献被个别地并且明确 地指示通过引用并入并且以其全部内容在此阐述(至法律允许的最大程 度)，无论在本文其他地方任何单独提出并入特定文件。

除非在此另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文 中，术语“一个/种”和“该”以及类似指称对象的使用应解释为包括单数和 复数二者。例如，除非另外指示，否则短语“该化合物”应理解为是指本发 明的不同“化合物”或具体描述的方面。

除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此使用涉及一种或多种要素 的术语如“包含”、“具有”、“包括”或“含有”的本发明的任何一方面 或多方面的描述，旨在提供对“由那一种或多种特定要素组成”、“基本上 由那一种或多种特定要素组成”或“基本上包含那一种或多种特定要素”的 本发明的类似一方面或多方面的支持(例如，除非另外陈述或与上下文明显 矛盾，否则在此所述的包含特定要素的组合物应理解为也描述了由那个要素 组成的组合物)。

应理解的是，在此提到的本发明的多个方面、实施例、实施方式以及特 征可以单独地或以任何组合要求保护。

根据本发明的实施例

在下文披露本发明的实施例。第一个实施例被表示为E1，第二个实施例 被表示为E2，以此类推。

E1.一种具有化学式[I]的盐

其中所述盐属于以下两种类别中的至少一者：

a)形成非水合物的盐；

b)形成非溶剂化物的盐。

E2.根据实施例1所述的盐，该盐呈一种固体形式。

E3.根据实施例1-2中任一项所述的盐，该盐是结晶的。

E4.根据实施例1-3中任一项所述的盐，该盐选自具有化学式[I]的化合物的 己二酸氢盐、丙二酸氢盐、乳酸盐、富马酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯磺酸盐、 马来酸氢盐以及水杨酸盐。

E5.根据实施例1-3中任一项所述的盐，其中所述盐是一种形成非水合物的 盐。

E6.根据实施例5所述的盐，其中在所述盐的晶格中存在少于30mol％的水。

E7.根据实施例6所述的盐，其中在所述盐的晶格中存在少于25mol％的水， 例如少于20mol％的水、例如少于15mol％的水、例如少于10mol％的水、例 如少于5mol％的水、例如少于4mol％、3mol％、2mol％或1mol％的水。

E8.根据实施例5-7中任一项所述的盐，其中在所述盐的晶格中基本不存在 水。

E9.根据实施例5-8中任一项所述的盐，该盐选自具有化学式[I]的化合物的 己二酸氢盐、丙二酸氢盐、富马酸氢盐和琥珀酸氢盐、苯磺酸盐、马来酸氢 盐以及水杨酸盐。

E10.根据实施例1-3中任一项所述的盐，其中所述盐是一种形成非溶剂化物的 盐。

E11.根据实施例10所述的盐，当从选自以下各项的任何溶剂中沉淀时，该盐 不形成溶剂化物：EtOH、MeOH、IPA、EtOAc、丙酮、ACN、THF、 MIBK、甲苯以及2,2,2-三氟乙醇。

E12.根据实施例10-11中任一项所述的盐，该盐选自具有化学式[I]的化合物 的己二酸氢盐、乳酸盐以及马来酸氢盐。

E13.根据实施例1-3中任一项所述的盐，当从选自以下各项的溶剂之一中沉淀 时，该盐仅从所述溶剂中的一种或两种形成溶剂化物：EtOH、MeOH、IPA、 EtOAc、丙酮、ACN、THF、MIBK、甲苯以及2,2,2-三氟乙醇。

E14.根据实施例13所述的盐，该盐选自纳美芬的丙二酸氢盐、富马酸氢盐、 琥珀酸氢盐、苯磺酸盐以及水杨酸盐。

E15.根据实施例11或13中任一项所述的盐，当从选自以下各项的任何溶剂中 沉淀时，该盐不形成溶剂化物：EtOH、IPA、EtOAc、丙酮、ACN、THF、 MIBK、甲苯以及2,2,2-三氟乙醇。

E16.根据实施例15所述的盐，该盐选自具有化学式[I]的化合物的己二酸氢 盐、乳酸盐、马来酸氢盐以及丙二酸氢盐。

E17.根据实施例11或13中任一项所述的盐，当从选自以下各项的任何溶剂中 沉淀时，该盐不形成溶剂化物：EtOH、MeOH、IPA、EtOAc、丙酮、ACN、 THF、MIBK、以及甲苯。

E18.根据实施例17所述的盐，该盐选自具有化学式[I]的化合物的己二酸氢 盐、乳酸盐、马来酸氢盐、富马酸氢盐以及琥珀酸氢盐。

E19.根据实施例11或13中任一项所述的盐，当从选自以下各项的任何溶剂中 沉淀时，该盐不形成溶剂化物：MeOH、IPA、EtOAc、丙酮、ACN、 MIBK、甲苯以及2,2,2-三氟乙醇。

E20.根据实施例19所述的盐，该盐选自具有化学式[I]的化合物的己二酸氢 盐、乳酸盐、马来酸氢盐以及苯磺酸盐。

E21.根据实施例11或13中任一项所述的盐，当从选自以下各项的任何溶剂中 沉淀时，该盐不形成溶剂化物：EtOH、MeOH、EtOAc、丙酮、ACN、 THF、MIBK、甲苯以及2,2,2-三氟乙醇。

E22.根据实施例21所述的盐，该盐选自具有化学式[I]的化合物的己二酸氢 盐、乳酸盐、马来酸氢盐以及水杨酸盐。

E23.根据实施例1-8和10-11中任一项所述的盐，其中所述盐既是一种形成非 水合物的盐又是一种形成非溶剂化物的盐。

E24.根据实施例1-12和15-23中任一项所述的盐，该盐是具有化学式[I]的化 合物的己二酸氢盐。

E25.根据实施例24所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得 的在以下2θ角度处示出峰的XRPD表征：7.66°、11.40°、12.92°、14.90°、 15.63°、16.21°、18.22°、18.64°、20.48°以及21.18°。

E26.根据实施例25所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得 的在以下2θ角度处示出峰的XRPD表征：7.66°、11.40°、12.92°、14.90°以及 16.21°。

E27.根据实施例24-26中任一项所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得的如描绘于图1中的XRPD表征。

E28.根据实施例24-27中任一项所述的盐，该晶形表征为具有随起始于约 179℃显示吸热的DSC迹线(DSCtrace)。

E29.根据实施例1-9和13-16中任一项所述的盐，该盐是具有化学式[I]的化 合物的丙二酸氢盐。

E30.根据实施例29所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得 的在以下2θ角度处示出峰的XRPD表征：10.48°、10.74°、11.31°、11.92°、 12.14°、14.40°、15.43°、15.61°、16.63°以及21.03°。

E31.根据实施例30所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得 的在以下2θ角度处示出峰的XRPD表征：10.48°、10.74°、11.31°、11.92°以及 12.14°。

E32.根据实施例29-31中任一项所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得的如描绘于图2中的XRPD表征。

E33.根据实施例29-32中任一项所述的盐，该晶形表征为具有随起始于约 191℃(降解)显示吸热的DSC迹线。

E34.根据实施例1-4、10-12和15-22中任一项所述的盐，该盐是具有化学式 [I]的化合物的乳酸盐。

E35.根据实施例34所述的盐，该盐是具有化学式[I]的化合物的DL-乳酸 盐。

E36.根据实施例34所述的盐，该盐是具有化学式[I]的化合物的D-乳酸盐。

E37.根据实施例34所述的盐，该盐是具有化学式[I]的化合物的L-乳酸盐。

E38.根据实施例37所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得 的在以下2θ角度处示出峰的XRPD表征：10.41°、11.16°、11.80°、12.46°、 15.23°、15.85°、16.64°、19.23°、19.71°以及20.11°。

E39.根据实施例38所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得 的在以下2θ角度处示出峰的XRPD表征：10.41°、11.16°、11.80°、12.46°以及 15.85°。

E40.根据实施例37-39中任一项所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得的如描绘于图3中的XRPD表征。

E41.根据实施例37-40中任一项所述的盐，该晶形表征为具有随起始于约 183℃(降解)显示吸热的DSC迹线。

E42.根据实施例1-9、13-14以及17-18中任一项所述的盐，该盐是具有化学式 [I]的化合物的富马酸氢盐。

E43.根据实施例42所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得 的在以下2θ角度处示出峰的XRPD表征：8.00°、10.90°、13.04°、13.70°、 14.90°、16.95°、17.68°、18.34°、18.85°以及20.77°。

E44.根据实施例43所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得 的在以下2θ角度处示出峰的XRPD表征：8.00°、10.90°、13.04°、13.70°以及 14.90°。

E45.根据实施例42-44中任一项所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得的如描绘于图4中的XRPD表征。

E46.根据实施例42-45中任一项所述的盐，该晶形表征为具有随起始于约 254℃(降解)显示吸热的DSC迹线。

E47.根据实施例1-9、13-14以及17-18中任一项所述的盐，该盐是具有化学式 [I]的化合物的琥珀酸氢盐。

E48.根据实施例47所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得 的在以下2θ角度处示出峰的XRPD表征：8.03°、10.72°、10.90°、11.52°、 13.00°、13.70°、14.79°、16.86°、17.72°以及18.26°。

E49.根据实施例48所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得 的在以下2θ角度处示出峰的XRPD表征：8.03°、10.90°、13.00°、13.70°以及 14.79°。

E50.根据实施例47-49中任一项所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得的如描绘于图5中的XRPD表征。

E51.根据实施例47-50中任一项所述的盐，该晶形表征为具有随起始于约 188℃显示吸热的DSC迹线。

E52.根据实施例1-9、13-14以及19-20中任一项所述的盐，该盐是具有化学式 [I]的化合物的苯磺酸盐。

E53.根据实施例52所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得 的在以下2θ角度处示出峰的XRPD表征：7.07°、10.77°、13.42°、13.62°、 14.98°、16.34°、17.06°、17.79°、19.64°以及20.39°。

E54.根据实施例53所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得 的在以下2θ角度处示出峰的XRPD表征：7.07°、10.77°、13.42°、13.62°、 14.98°以及16.34°。

E55.根据实施例52-54中任一项所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得的如描绘于图6中的XRPD表征。

E56.根据实施例52-55中任一项所述的盐，该晶形表征为具有随起始于约 222℃显示吸热的DSC迹线。

E57.根据实施例1-12和15-23中任一项所述的盐，该盐是具有化学式[I]的化 合物的马来酸氢盐。

E58根据实施例57所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得 的在以下2θ角度处示出峰的XRPD表征：7.64°、10.59°、11.03°、11.81°、 12.94°、14.92°、15.32°、15.92°、16.13°以及16.86°。

E59.根据实施例58所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得 的在以下2θ角度处示出峰的XRPD表征：7.64°、10.59°、12.94°、14.92°以及 15.32°。

E60.根据实施例57-59中任一项所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得的如描绘于图7中的XRPD表征。

E61.根据实施例57-60中任一项所述的盐，该晶形表征为具有随起始于约 213℃(降解)显示吸热的DSC迹线。

E62.根据实施例1-9、13-14以及21-22中任一项所述的盐，该盐是具有化学式 [I]的化合物的水杨酸盐。

E63.根据实施例62所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得 的在以下2θ角度处示出峰的XRPD表征：8.44°、9.78°、11.08°、12.16°、 13.21°、14.40°、16.24°、16.71°、17.43°以及19.62°。

E64.根据实施例63所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得 的在以下2θ角度处示出峰的XRPD表征：8.44°、9.78°、11.08°、12.16°以及 13.21°。

E65.根据实施例62-64中任一项所述的盐，该晶形由使用CuK_α1辐射获得的如描绘于图8中的XRPD表征。

E66.根据实施例62-65中任一项所述的盐，该晶形表征为具有随起始于约 196℃显示吸热的DSC迹线。

E67.一种药物组合物，包括根据实施例1-66中任一项所述的盐。

E68.根据实施例67所述的药物组合物，其特征在于所述组合物通过包括一个 或多个选自以下各项的加工步骤的工艺进行生产：湿法造粒，流化床加工， 在升高的温度下(例如在高于室温的温度下)干燥，基于水的喷雾干燥，颗 粒、丸剂或片剂的基于水性的包衣，在升高的温度下研磨。

E69.根据实施例1-66中任一项所述的盐用作一种药剂。

E70.根据实施例1-66中任一项所述的盐用于在治疗中使用。

E71.根据实施例1-66中任一项所述的盐或根据实施例67-68中任一项所述的药 物组合物用于减少患有酒精依赖的患者的酒精消费。

E72.一种用于减少患有酒精依赖的患者的酒精消费的方法，该方法包括向所 述患者给予治疗有效量的根据实施例1-66中任一项所述的盐。

实例

将通过以下非限制性实例说明本发明。

实例1：纳美芬的己二酸氢盐、丙二酸氢盐、乳酸盐、富马酸氢盐以及琥珀酸氢盐的制备。

在IPAc(125mL乙酸异丙酯)中，向纳美芬碱(5.5g)中添加一摩尔当 量的对应的酸(分别是己二酸、丙二酸、L-乳酸、富马酸或琥珀酸)。将悬 浮液加热至至少60℃(未完全溶解)并且随后允许缓慢冷却至室温。

如通过XRPD所见，第一批纳美芬丙二酸氢盐包含过量的游离碱，并且 第一批纳美芬富马酸氢盐包含过量的富马酸。然后将这两个批次在IPA中重结 晶。

实例2：纳美芬的苯磺酸盐、马来酸氢盐和水杨酸盐的制备。

苯磺酸盐：将纳美芬游离碱(5.0g)和一摩尔当量的苯磺酸在25mL EtOH中的混合物加热至回流由此完全溶解。允许该混合物缓慢冷却至室温。 随着在1h后没有沉淀出现，通过向在小试管中的总共1mL的该溶液中添加几 滴IPAc来获得种子材料。这给出沉淀物，然后将其添加至反应混合物中，从 而导致随后的结晶。将该混合物在室温下搅拌2-3h。通过过滤分离所得的盐 并且用少量的乙醇洗涤并且在真空下、在50℃下干燥过夜。所得的盐是一种 溶剂化物。随后将其在伴随几小时的搅拌下悬浮于水中，并且随后过滤并在 真空下干燥。发现这一沉淀物是无溶剂的。

马来酸盐和水杨酸盐：将纳美芬游离碱(5.0g)和一摩尔当量的对应的 酸(马来酸或水杨酸)在乙酸异丙酯(50mL)中的混合物加热至回流并且然 后允许将其缓慢冷却至室温。出现沉淀，并且将该混合物在室温下搅拌2-3 h。通过过滤分离该沉淀物，用少量的乙酸异丙酯洗涤并且在真空下、在50℃ 下干燥过夜。马来酸氢盐在XRPD中示出一些另外的反射并且在DSC中示出另 外的吸热。在被浆化于水中后(用于测定水溶解度)，这些另外的反射/吸热 消失。

实例3：XRPD表征。

使用CuK_α1辐射在PANalyticalX’PertPROX射线衍射计上测量X射线粉末 衍射图。使用X’celerator检测器以反射模式在2θ-范围2°-40°测量这些样品。己 二酸氢盐、丙二酸氢盐、L-乳酸盐、富马酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯磺酸盐、 马来酸氢盐和水杨酸盐的XRPD图谱示于图1-8中并且特征性的主要峰列于下 表1中。

表1：使用CuK_α1辐射获得的在以下2θ角度处示出峰的纳美芬 盐的特征性XRPD

实例4：热学分析。

使用校准为5°/min的设备TA-仪器DSC-Q2000进行差示扫描量热(DSC) 测量以给出熔点为起始值(onsetvalue)。在盖上具有一个小孔的密封盘状器 皿中在氮流下以5°/min加热约2mg的样品。

使用TA-仪器TGA-Q500进行热重分析(TGA)。在开口盘状器皿中在氮 流下以10°/min加热1-10mg样品。

己二酸氢盐、丙二酸氢盐、L-乳酸盐、富马酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯磺 酸盐、马来酸氢盐和水杨酸盐的TGA和DSC温谱图示于图9-16中并且DSC数据 列于下表2中。

表2：纳美芬盐的DSC数据

实例5：DVS实验。

使用SMSDVSadvantage01将相对湿度以10％RH的步距从30％-40％RH 改变达至90％-95％RH来进行动态蒸汽吸附实验。数据示于下表3中。

表3：通过DVS测定的90％RH处的吸水率。

盐 90％RH处的吸收％ 己二酸氢盐 0.35％ 丙二酸氢盐 0.35％ L-乳酸盐 1.2％ 富马酸氢盐 0.6％ 琥珀酸氢盐 <0.1％ 苯磺酸盐 <0.2％ 马来酸氢盐 0.2％ 水杨酸盐 0.4％

实例6：水溶解度的测定和形成水合物的尝试。

通过在恒温下、在室温下(23℃±2°)将过量的八种纳美芬盐在密封容 器中的纯水中振动来测量己二酸氢盐、丙二酸氢盐、L-乳酸盐、富马酸氢 盐、琥珀酸氢盐、苯磺酸盐、马来酸氢盐和水杨酸盐的热力学溶解度。在取 得平衡后，取出一个样品，滤掉或离心掉固体，并且将澄清的滤液/上清液稀 释并且通过HPLC分析。利用琥珀酸氢盐和L-乳酸盐的实验导致在第一次测定 中的完全溶解。将这些溶液中的水蒸发，从而产生油状物。随后使用更大量 的固体重复这些实验。除了L-乳酸盐以外，所有的沉淀物与初始化合物相 同，因此没有形成水合物。L-乳酸盐产生一种具有不同于初始化合物的XRPD 的沉淀物，并且TGA示出达135℃的4.0％的重量损失，这对应于一种一水合 物。

纳美芬盐的水溶解度列于表4中。所有溶解度都被归一化为纳美芬游离 碱的相对溶解度。

表4：在23℃±2°处纳美芬盐的水溶解度

盐 pH 溶解度(mg碱/mL) 己二酸氢盐 4.72 65 丙二酸氢盐 4.08 130 L-乳酸盐 5.64 439 富马酸氢盐 3.49 27 琥珀酸氢盐 4.61 424 苯磺酸盐 3.12 28 马来酸氢盐 5.93 29 水杨酸盐 7.14 3.0

实例7：有机溶剂中溶解度的测定和形成溶剂化物的尝试。

在以下有机溶剂中测定己二酸氢盐、丙二酸氢盐、L-乳酸盐、富马酸氢 盐和琥珀酸氢盐、苯磺酸盐、马来酸氢盐和水杨酸盐的溶解度：EtOH、 MeOH、IPA、EtOAc、丙酮、ACN、THF、MIBK、甲苯以及2.2.2-三氟乙 醇。出于获得完全溶解的目的加热这些悬浮液并且然后将其冷却至室温并且 留置以取得平衡。将澄清的上清液稀释并且通过HPLC分析。通过XRPD分析 所有的沉淀物。除了在MeOH中的丙二酸氢盐、在EtOH和THF中的苯磺酸 盐、在2,2,2-三氟乙醇中的富马酸氢盐和琥珀酸氢盐以及在IPA中的水杨酸 盐，所有的沉淀物是与初始材料相同的晶形，因此不形成溶剂化物。

为了比较，还研究了从纳美芬盐酸盐形成溶剂化物。显示该盐酸盐从所 有的有机溶剂(EtOH、MeOH、IPA、EtOAc、丙酮、ACN、THF、MIBK、 甲苯以及2,2,2-三氟乙醇)形成了溶剂化物。纳美芬盐在有机溶剂中的溶解度 列于表5中。所有溶解度都被归一化为纳美芬游离碱的相对溶解度。

表5：在23℃±2°处纳美芬盐在有机溶剂中的溶解度(mg碱/ml)

盐 EtOH MeOH IPA EtOAc 丙酮 ACN 己二酸氢盐 27 143 8.3 2.1 6.0 1.85 丙二酸氢盐 26 167* 11 0.7 2.7 10 L-乳酸盐 143 299 31 5.3 11.9 9.2 富马酸氢盐 16 73 2.5 3.6 0.67 0.22 琥珀酸氢盐 51 237 11 1.6 6.84 4.7 苯磺酸盐 13* 152 3.1 0.14 2.5 26 马来酸氢盐 48 121 3.4 0.55 3.7 12 水杨酸盐 19 91 0.5* 2.0 9.7 8.2

表5续

盐 THF MIBK 甲苯 2,2,2-三氟-EtOH 己二酸氢盐 65 2.6 0.21 236 丙二酸氢盐 4.9 0.73 0.13 325 L-乳酸盐 44.5 5.2 0.43 >370 富马酸氢盐 6.6 0.1 0.01 24* 琥珀酸氢盐 29 1.6 0.13 154* 苯磺酸盐 0.35 0.19 n.a. 314 马来酸氢盐 2.1 0.64 n.a. 248 水杨酸盐 35 2.9 n.a. 120

^*沉淀为溶剂化物

n.a.：未获得的，n.d.：未检测出的

使用25mM磷酸盐缓冲液pH6.0/MeOH50/50作为流动相，在X-桥联C-18 柱(X-bridgeC-18column)上进行根据实例6和7的样品的溶解度的HPLC分析 并且在230nm处检测UV。