无定型形态的匹维溴铵

摘要

本发明涉及无定型形态的匹维溴铵，该无定型形态具有较好的溶解性，能够促进药物吸收，提高药物生物利用度，同时，更具有意料不到的稳定性，使其能更好的应用于制备药物制剂中。本发明还提供制备该无定型形态的方法，该方法步骤简单、易操作，适合工业化大规模生产。

说明书

技术领域

本发明涉及无定型形态的治疗肠易激综合症的药物，具体的为无定型形态的钙拮抗药匹维溴铵。

背景技术

匹维溴铵由法国苏威制药公司开发，是一种对胃肠道具有高度选择性解痉作用的钙拮抗药，用于治疗肠易激综合征、与肠功能紊乱有关的疼痛、肠蠕动异常及不适等疾病。匹维溴铵对平滑肌的作用机制和其他钙拮抗剂一样，但对结肠平滑肌具有高度选择作用，匹维溴铵通过阻断钙离子流入肠壁平滑肌细胞，防止肌肉过度收缩而达到解痉作用，能消除肠平滑肌的高反应性，并增加肠道蠕动能力。其化学名为4-[(2-溴代-4,5-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2(6,6-二甲基双环[3,1,1]庚-2-基)乙氧基]乙基]吗啉溴化物，具体结构式如下：

匹维溴铵口服不易吸收，由于匹维溴铵为季铵盐类化合物，极性强，可全部解离，进而限制了它通过肠黏膜，影响吸收，口服后进入血液的药量不足给药剂量的10%。

已知无定型形态的固体药物可以被更快、更好的吸收，有较高的生物利用度，这与其本身特殊物理化学性质有密切关联，由于无定型形态药物的单位表面自由能较大，在固体制剂崩解形成混悬液后，粒子表面易水化，形成较厚水化膜的反絮凝作用优于晶态药物，因此无定型形态药物粒子更易分散，从而提高溶出速率。然而正因为无定型形态药物的单位表面自由能较大，使无定型形态药物有着不可避免的缺陷，最显著的缺陷是容易释放能量转变为稳定的晶态物质，导致无定型形态药物的稳定性差。外界因素如温度、湿度、环境中痕量结晶材料等都有可能影响无定型形态药物的稳定性。

无定型形态药物的不稳定性质对转化为药物制剂过程有很多不可控的影响。在药物制剂的临床开发和制造期间，如果药物原料药不稳定，会导致使用或研究的有效量因批次不同而异，造成治疗功效及制造条件的不可控，将带给医药生产企业一系列难以克服的困难。因此，由于结晶形式在药物剂型制造和储存中的稳定性，进入开发的药物几乎总是被转化成其结晶形式，很少药物以无定型状态被利用。

发明内容

本发明提供一种稳定的无定型形态的匹维溴铵，发明人意外的发现，该无定型形态除了表现出良好的溶解性，能够促进匹维溴铵的吸收和生物利用度外，同时具备较好的稳定性，克服了无定型药物易受外界因素的影响而不稳定的缺陷，为转化成药物剂型，投入工业化生产奠定了良好的基础。同时，本发明还提供了制备无定型形态匹维溴铵的方法，该方法步骤简单、易操作，适合工业化大规模生产。

本发明提供了无定型形态的匹维溴铵，具有图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

X-射线粉末衍射检测条件：CuK_α辐射，石墨单色器，2-theta扫描范围3~80°，扫描速度8°/分，步长0.02°，发散狭缝DS=1°，接收狭缝RS=0.15mm，散射狭缝SS=1°。

经YRT-3熔点仪测得该无定型形态的熔程为165℃-175℃。

无定型形态是物质存在多晶型现象中的一种形式，也是一种特殊的晶型状态，在制备过程中与晶型状态一样易受外部环境因素变化的影响。在制备无定型形态过程中，对溶剂种类选择和除去溶剂条件的控制尤为重要。此外，混合溶剂中各种溶剂的用量比例等也会影响无定型形态的形成。本发明提供两种制备无定型形态的匹维溴铵的方法，所提供的方法简单，易操作，能够得到较高产率和纯度的无定型形态。

本发明提供上述无定型形态匹维溴铵的制备方法，具体的包括：

（1）将匹维溴铵溶于溶剂，得药物溶液；

（2）除去步骤（1）药物溶液中的溶剂；

（3）干燥，即得。

上述方法中对溶剂种类的筛选直接关系到是否能够得到目标产物，发明人经过大量的实验发现，溶剂为水与二氧六环的混合溶剂、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷时，可以得到无定型形态的匹维溴铵，溶剂优选为二氯甲烷。对水与二氧六环组成混合溶剂的用量进行研究，得到制备过程中的最佳比例，当水与二氧六环的体积比为1.5-4:1时，形成的无定型形态匹维溴铵最优。

上述制备方法中，为了加快匹维溴铵的溶解，使其更快、更好的溶于溶剂中，可以使匹维溴铵在回流状态下溶于溶剂。

上述制备方法中，将步骤（1）中得到的药物溶液快速除去含有的溶剂，快速的转化为无定型形态匹维溴铵，得到高产率、高纯度的无定型形态。将药物溶液置于旋转蒸发仪中除去溶剂，得到的无定型形态最优。

本发明还提供另一种制备无定型形态匹维溴铵的方法，方法包括：

（1）将匹维溴铵溶于溶剂，得药物溶液；

（2）将药物溶液静置析晶，干燥即得。

对该制备方法中溶剂种类进行研究，确定溶剂为水与二氧六环的混合溶剂、甲醇、乙醇、乙腈时，能够制得无定型形态的匹维溴铵，并且得到很高的产率和纯度。其中，对水与二氧六环所组成的混合溶剂的用量进行研究，控制水与二氧六环的体积比为1.5-4:1时，得到的无定型形态匹维溴铵最优。

为了能够使匹维溴铵更快的溶解，将匹维溴铵置于回流状态下溶于溶剂。

上述制备方法中，步骤（2）中药物溶液在温度为（-10）℃-5℃下析晶，在该温度下，能够快速得到无定型形态匹维溴铵，并且具有较高的产率和纯度。

本发明还提供一种药物制剂，包括上述无定型形态匹维溴铵和药物上可接受的辅料，该制剂具有较好的溶出度和稳定性，适合工业化大规模生产。

上述药物制剂包括：无定型形态匹维溴铵50份，稀释剂120-140份，润滑剂5-8份。其中，稀释剂为乳糖，微晶纤维素，预胶化淀粉，甘露醇，蔗糖中的一种或几种；润滑剂为微粉硅胶，硬脂酸镁，滑石粉中的一种或几种。

本发明提供的制备上述述药物制剂的方法包括：

（1）将无定型形态匹维溴铵和稀释剂粉碎，过筛，得混粉；

（2）向混粉中加入润滑剂，混合均匀；

（3）压片，包衣。

一种含有上述无定型形态匹维溴铵的药物组合物，其在制备预防或治疗肠易激综合征疾病的药物中的应用。

附图说明

图1无定型形态匹维溴铵的X-射线粉末衍射图谱（实施例1）

图2无定型形态匹维溴铵经高温(60℃，10天)试验后的X-射线粉末衍射图谱（实施例1）

图3无定型形态匹维溴铵经高湿（RH92.5%，10天）试验后的X-射线粉末衍射图谱（实施例1）

图4无定型形态匹维溴铵经光照（4500Lx，10天）试验后的X-射线粉末衍射图谱（实施例1）

从图1到图4可以看出，经过对无定型形态匹维溴铵的高温、高湿和光照试验，无定型形态匹维溴铵具有较好的稳定性。

具体实施方式

实施例1

称取匹维溴铵1.0g于圆底烧瓶中，加入33mL二氯甲烷，在加热回流状态下搅拌溶解，待溶液澄清，趁热抽滤，所得滤液利用旋转蒸发仪快速除去，干燥，得0.905g无定型形态匹维溴铵,收率90.5%,纯度99.4%。

经测定，其所得无定型形态匹维溴铵的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

实施例2

称取匹维溴铵1.0g于圆底烧瓶中，加入38mL甲醇，在加热回流状态下搅拌溶解，待溶液澄清，趁热抽滤，所得滤液利用旋转蒸发仪快速除去，干燥，得0.873g无定型形态匹维溴铵,收率87.3%,纯度99.2%,其X-射线粉末衍射图谱同实施例1。

实施例3

称取匹维溴铵1.0g于圆底烧瓶中，加入34mL水和14mL二氧六环组成的混合溶剂，在加热回流状态下搅拌溶解，待溶液澄清，趁热抽滤，所得滤液利用旋转蒸发仪快速除去，干燥，得0.854g无定型形态匹维溴铵,收率85.4%,纯度99.2%,其X-射线粉末衍射图谱同实施例1。

实施例4

称取匹维溴铵1.0g于圆底烧瓶中，加入25.5mL水和17mL二氧六环组成的混合溶剂，在加热回流状态下搅拌溶解，待溶液澄清，趁热抽滤，所得滤液利用旋转蒸发仪快速除去，干燥，得0.88g无定型形态匹维溴铵,收率88%,纯度99.1%,其X-射线粉末衍射图谱同实施例1。

实施例5

称取匹维溴铵1.0g于圆底烧瓶中，加入48mL水和12mL二氧六环组成的混合溶剂，在加热回流状态下搅拌溶解，待溶液澄清，趁热抽滤，所得滤液利用旋转蒸发仪快速除去，干燥，得0.871g无定型形态匹维溴铵,收率87.1%,纯度99.3%,其X-射线粉末衍射图谱同实施例1。

实施例6

称取匹维溴铵1.0g于圆底烧瓶中，加入38mL乙腈，在加热回流状态下搅拌溶解，待溶液澄清，趁热抽滤，所得滤液在0℃下静置析出白色沉淀，抽滤，干燥，得0.862g无定型形态匹维溴铵,收率86.2%,纯度99.1%,其X-射线粉末衍射图谱同实施例1。

实施例7

称取匹维溴铵1.0g于圆底烧瓶中，加入38mL乙醇，在加热回流状态下搅拌溶解，待溶液澄清，趁热抽滤，所得滤液在-5℃下静置析出白色沉淀，抽滤，干燥，得0.88g无定型形态匹维溴铵,收率88%,纯度99%,其X-射线粉末衍射图谱同实施例1。

实施例8

称取匹维溴铵1.0g于圆底烧瓶中，加入34mL水和17mL二氧六环组成的混合溶剂，在加热回流状态下搅拌溶解，待溶液澄清，趁热抽滤，所得滤液在2℃下静置析晶，得0.848g无定型形态匹维溴铵,收率84.8%,纯度99.2%,其X-射线粉末衍射图谱同实施例1。

实施例9

称取匹维溴铵1.0g于圆底烧瓶中，加入30mL水和20mL二氧六环组成的混合溶剂，在加热回流状态下搅拌溶解，待溶液澄清，趁热抽滤，所得滤液在-10℃下静置析晶，得0.853g无定型形态匹维溴铵,收率85.3%,纯度99.1%,其X-射线粉末衍射图谱同实施例1。

实施例10

称取匹维溴铵1.0g于圆底烧瓶中，加入40mL水和10mL二氧六环组成的混合溶剂，在加热回流状态下搅拌溶解，待溶液澄清，趁热抽滤，所得滤液在5℃下静置析晶，得0.847g无定型形态匹维溴铵,收率84.7%,纯度99%,其X-射线粉末衍射图谱同实施例1。

实施例11

制备方法：将无定型形态匹维溴铵、乳糖、微晶纤维素和预胶化淀粉混合过筛，得混粉，加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣。

实施例12

制备方法：将无定型形态匹维溴铵、甘露醇、微晶纤维素和预胶化淀粉混合过筛，得混粉，加入微粉硅胶混合均匀，压片，包衣。

实施例13

制备方法：将无定型形态匹维溴铵、乳糖、微晶纤维素混合过筛，得混粉，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣。

溶解性对比考察

将实施例1-10所得无定型形态的匹维溴铵样品与原料药分别称取5mg置于试管中，室温下，每次加入1ml纯化水震荡，每次震荡3分钟，直到溶液澄清溶解完全，计算溶解度，计算结果如下：