一种制备3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮或1-苯乙基哌啶-4-酮的方法

摘要

本发公开了一种制备3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮或1-苯乙基哌啶-4-酮的方法。从易得的3-取代吡啶-4-醇出发,与苯乙基-2-卤代物成季胺盐后,硼氢化钠选择性还原成烯基醇,再异构化后得到3-取代-1-苯乙基哌啶-4-酮。该合成方法简便实用，可操作性强，有利于进一步放大生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮或1-苯乙基哌啶-4-酮的方法， 属于医药中间体合成领域。

背景技术

在医学研究领域中，麻醉剂和镇痛类药物的研究一直都是研究的热点。羟甲芬太尼作 为一种新型强效镇痛麻醉剂,主要用于反恐和军事科学中。3-甲基-1-苯乙基哌啶-4- 酮作为合成该药物关键中间体，目前已有的研究并不多。

文献的合成方法主要包括:苯乙胺先与丙烯酸甲酯反生1,4-加成反应，随后在碱存 在下反生Dieckmann缩合关环，最后酯酸解后加热脱酸得到目标产生。参考：OrgPrep andProcedInt.2008,40,307；4-哌啶酮盐酸盐与苯乙基溴在Cs₂CO₃存在下乙腈中回 流，粗品经过柱层析纯化后得到。参考：AuspexPharm.US2010/16365；或者该盐酸 盐在三乙胺存在下与苯乙醛进行还原胺化后得到。参考：JChemRes.2005,452；苯乙 基溴与4-哌啶醇反应后，再进行Swern氧化后得到。参考:Heterocycles.1998,48, 239；

以上工艺方法尽管都可以得到产物，但由于合成步骤长或是需要柱层析纯化以及 超低温下进行的Swern氧化或起始原料不易得，反应条件下副产物去除困难等，进一步 限制了上述方法在工业化过程中的实际应用。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明从易得的3-取代吡啶-4-醇出发,与苯乙基-2-卤代物 成季胺盐后,硼氢化钠选择性还原成烯基醇,再异构化后得到3-取代-1-苯乙基哌啶 -4-酮。

一种制备3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮或1-苯乙基哌啶-4-酮的方法，包括以下步 骤：

步骤一、

式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物无溶剂或溶剂中反应得到式Ⅲ化合物；

式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1：(1-2.5)；

所述溶剂选自甲基叔丁基醚、乙腈、二氯甲烷、丙酮、1,2-二氯乙烷中的一种；

所述式Ⅰ化合物中R选自H或CH₃；所述式Ⅱ化合物中X选自Br、I或OMs；式Ⅱ化 合物中R与式Ⅰ化合物中R相同；

反应在20℃～90℃条件下进行；

步骤二、

将步骤一得到的式Ⅲ化合物与NaBH₄反应得到3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮或1-苯 乙基哌啶-4-酮(式Ⅳ)；

式Ⅲ化合物与NaBH₄的摩尔比为1：(1-5.0)；

本步反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；

反应温度为-10℃～20℃。

产品纯化采用还原后产物粗品与2,4,6-三硝基苯酚、D-或L-酒石酸或盐酸成盐后 乙醇中重结晶，随后在1M氢氧化钠或氢氧化钾条件下游离的方式进行。

发明有益效果

本发明利用了吡啶季胺盐可以在醇溶剂中，选择性还原的特点，将原料吡啶-4-醇还 原成烯醇，而烯醇又很容易互变成酮，从而简单方便的得到了目标产物。所采用的起 始原料3-取代吡啶-4-醇廉价易得，整个工艺过程操作简单，实用性强，有利于进一 步放大生产。

具体实施方式

实施例1

氮-1-苯乙基-3-甲基吡啶-4-醇季胺碘(Ⅲ,R＝CH₃)合成：

氮气保护下，在带有机械搅拌的250mL三口瓶内依次加入3-甲基吡啶-4-醇(10.9 g，0.1mol)、2-碘乙基苯(25.7g，0.11mol)和二氯甲烷150mL，加入完毕后，室 温搅拌过夜，TLC检测反应完毕，次日过滤得到浅黄色固体，该固体用20mL二氯甲 烷洗涤，干燥后得到氮-1-苯乙基-3-甲基吡啶-4-醇季胺碘28.3g，收率83％，可以直 接用于下步反应。

3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮(Ⅳ，R＝CH₃)合成：

氮气保护下,将上述第一步得到季胺碘盐加入500mL三口瓶内,接着再加入无水乙 醇200mL，冷却至0℃搅拌10分钟。开始分3-5批加入NaBH₄固体(6.2g,0.166mol)， 加入过程中有明显气泡产生，应待前面加入NaBH₄后气泡基本消失后，再接着加入下 一批次。整个加入完毕后，撤掉冷浴，升温至10～20℃反应3-5小时，TLC检测反应 完毕。将溶剂减压蒸馏，加入水和乙酸乙酯分层萃取，有机层加入折算量的2，4，6- 三硝基苯酚后，浓缩至干得到固体，乙醇重结晶。过滤得到的固体加入二氯甲烷和1M 氢氧化钠水溶液，萃取干燥，旋蒸后得到14.2g产品3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮,收 率78.9％。

反应式如下：

实施例2

氮-1-苯乙基-3-甲基吡啶-4-醇季胺溴(Ⅲ,R＝CH₃)合成：

氮气保护下，在带有机械搅拌的250mL三口瓶内依次加入3-甲基吡啶-4-醇(10.9 g，0.1mol)、2-溴乙基苯(27.8g，0.15mol)和乙腈180mL。加入完毕后，升温至 90℃搅拌过夜，TLC检测反应完毕，旋干溶剂后，加入MTBE过滤得到类白色固体，该 固体用40mLMTBE洗涤，干燥后得到氮-1-苯乙基-3-甲基吡啶-4-醇季胺溴26.5g， 收率90％，可以直接用于下步反应。

3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮(Ⅳ，R＝CH₃)合成：

氮气保护下,将上述第一步得到季胺溴盐加入500mL三口瓶内,接着再加入无水甲 醇250mL，冷却至0℃搅拌10分钟。开始分5-7批加入NaBH₄固体(10.2g,0.27mol)， 加入过程中有明显气泡产生，应待前面加入NaBH₄后气泡基本消失后，再接着加入下 一批次。整个加入完毕后，撤掉冷浴，升温至10～20℃反应3-5小时，TLC检测反应 完毕。将溶剂减压蒸馏后，加入水和乙酸乙酯分层萃取，有机层加入折算量的L-酒石 酸后，浓缩至干得到固体，乙醇重结晶。过滤得到的固体加入二氯甲烷和1M氢氧化钾 水溶液，萃取干燥，旋蒸后得到12.1g产品3-甲基-1-苯乙基哌啶-4-酮,收率62.1％。

反应式如下：

实施例3

氮-1-苯乙基吡啶-4-醇季胺甲磺酸盐(Ⅲ,R＝H)合成：

氮气保护下，在带有机械搅拌的250mL三口瓶内依次加入吡啶-4-醇(9.5g，0.1 mol)、甲磺酸苯乙酯(40.0g，0.2mol)和二氯乙烷200mL。加入完毕后，升温至 90℃搅拌过夜。TLC检测反应完毕，过滤得到黄色固体，该固体用50毫升冷却的二氯 乙烷洗涤，干燥后得到氮-1-苯乙基吡啶-4-醇季胺甲磺酸盐17.5g，收率77％，可以 直接用于下步反应。

1-苯乙基哌啶-4-酮(Ⅳ，R＝H)合成：

氮气保护下,将上述第一步得到季胺甲磺酸盐加入500mL三口瓶内,接着再加入无 水乙醇280mL，冷却至0℃搅拌10分钟。开始分3-5批加入NaBH₄固体(6.4g, 0.169mol)，加入过程中有明显气泡产生，应待前面加入NaBH₄后气泡基本消失后，再 接着加入下一批次。整个加入完毕后，撤掉冷浴，升温至10～20℃反应3-5小时，TLC 检测反应完毕。将溶剂减压蒸馏后，加入水和乙酸乙酯分层萃取，有机层加入折算量 浓盐酸后，浓缩至干得到固体，乙醇重结晶。过滤得到的固体加入二氯甲烷和1M氢氧 化钠水溶液，萃取干燥，旋蒸后得到10.4g产品1-苯乙基哌啶-4-酮,收率66.2％。

反应式如下：