作为无义突变抑制子的嘧啶并4,5-b喹啉-4,5(3H,10H)-二酮

摘要

本发明涉及式(I)化合物或其盐、它们的制备、它们作为药物的用途和包含它们的药物，其中所述取代基如说明书中所定义。

说明书

嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮

本发明涉及嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮、它们的制备、其作 为药物的用途和包含它们的药物。

很多人类遗传性疾病由无义突变引起(参见Keeling等人，WIREs RNA， 2011，2，837-852；Linde等人，Trends in Genetics，2008，24(11)，552-563； 和Rose等人，Pharmacology&Therapeutics，2012136(2)，227-266)。

无义突变是一种基因突变，导致有义密码子从正常终止密码子在上游 转化成提前终止密码子(下文为PTC)。

真核细胞终止密码子是UAA、UAG或UGA。

正常终止密码子停止基因翻译并且使全长、野生型蛋白质合成。PTC 防止此类野生型蛋白质合成并且导致截短的(在很多情况下为失活)蛋白 质。所得的蛋白质部分/全部缺乏导致由此类无义突变造成的疾病的病理 学。

无义突变可以为框内突变，例如使单个密码子转化成PTC的单核酸交 换，或为译码突变，例如使受影响的密码子转化成PTC的单核酸插入/缺 失。

能够抑制无义突变的效应的化合物在本文称为“无义突变抑制子”。

一种抑制无义突变的效应的机制是增加在翻译期间连读事件的速率。 一种具有这种作用机制的化合物在本文称为“连读活化剂”。在连读事件中， 使用接近同源的氨基酰基tRNA使终止密码子重新编码成有义密码子。在 基础条件下，在少于1％翻译事件中使PTC重新编码成有义密码子，而对 正常终止密码子的抑制以＜0.1％的频率发生。通过重新编码的氨基酸插入 将不一定与野生型蛋白质的相应氨基酸相同；然而，很多氨基酸取代是功 能上耐受的。因此，通过连读活化而生成的蛋白质可以具有强烈类似于野 生型蛋白质的活性。因而，通过增加重新编码PTC的速率，使足够的功能 蛋白质恢复以向携带无义突变的患者提供治疗益处。

另一种抑制无义突变的效应的机制是为了抑制无义介导的mRNA衰 退(NMD)。一种具有该作用机制的化合物在本文称为“NMD抑制剂”。NMD 调控携带PTC的转录物的总水平：其检测且降解此类转录物以阻止合成截 短蛋白质，所述截短蛋白质由于显性阴性或功能获得性效应可以是非功能 或有害的。对NMD的抑制增加了可用的转录物的数量，这也可以是一种 恢复足够的功能蛋白质用于治疗益处的机制。

被描述为无义突变抑制子的化合物是某些氨基糖苷抗生素，例如于 WO2007113841中，和某些1，2，4-噁二唑苯甲酸，例如于WO2004091502 中。

已在化学化合物的供应商的目录中公布下列嘧啶并[4，5-b]喹啉 -4，5(3H，10H)-二酮，而未指示化合物的有效性：

无义突变抑制子被认为可用于治疗范围广泛的由无义突变引起的疾 病。由无义突变引起的疾病的突出实例是于溶酶体酶中由无义突变引起的 疾病，例如于α-L-艾杜糖醛酸酶中由无义突变引起的粘多糖沉积症I(胡尔 勒综合征)；由在凝血因子7、8或9中的无义突变引起的血友病A或血友 病B；由氯通道CFTR的无义突变引起的囊性纤维化；由结构蛋白的无义 突变引起的疾病，例如由肌营养不良蛋白的无义突变引起的杜氏或贝克肌 肉营养不良；或由APC或p53的无义突变引起的癌症。

需要提供为良好候选药物的新无义突变抑制子。特别地，优选的化合 物应该是强效的无义突变抑制子，同时显示在其它药物靶标测定例如 GPCR或离子通道测定中的效能极少。它们应该展现出与血浆蛋白质的低 结合。它们应该从胃肠道充分吸收，代谢足够稳定并且具有有利的药动学 性质。它们应该无毒并且显示较少的副作用。此外，理想候选药物能够以 稳定的、非吸湿的和容易配制的物质形态存在。

本发明化合物是无义突变抑制子，因此潜在地可用于治疗范围广泛的 由无义突变引起的疾病，特别是其中所述疾病选自血友病A、血友病B、 囊性纤维化、粘多糖沉积症I、杜氏肌肉营养不良、贝克肌肉营养不良、 APC损失造成的癌症和p53损失造成的癌症。

在第一方面，本发明涉及用作用于治疗由无义突变引起的疾病的药物 的式(I)化合物

或其盐，其中

R₁是五至七元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以 含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₆取代 一次或一次以上；

且

R₂是可被R₇取代一次或一次以上的C_2-6烷基；

或R₂是-X₁-R₈；-X₁-是-O-、-S-或-N(R₉)-；R₉是氢或C_1-4烷基；且R₈是 可被R₁₀取代一次或一次以上的C_1-6烷基；

或R₂是三至七元单环芳族、饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环 体系可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可 被R₁₁取代一次或一次以上；

或

R₁是

其中所述苯基环经由用星号标记的键连接；

每个R₁₂独立地是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基 -氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧 基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可 被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中 C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以上；

且

R₂是可被R₁₃取代一次或一次以上的C_2-7烷基；

或R₂是-X₂-R₁₄；-X₂-是-O-、-S-或-N(R₁₅)-；R₁₅是氢或C_1-4烷基；且R₁₄是可被R₁₆取代一次或一次以上的C_1-6烷基；

或R₂是三至七元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可 以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₁₇取代一次或一次以上；

R₃是氢或-CH₂R₁₈；

R₁₈是氢、C_1-4烷基、C_2-6链烯基、C_3-6环烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、羟 基C_1-3烷基或氨基C_1-3烷基；

且

R₄是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷 基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基-氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4 烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或三至七元单环芳族、饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系 可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环体系可直接或经 由C_1-2亚烷基连接，并且其中所述环体系可被R₁₉取代一次或一次以上； 或

R₃和R₄合在一起为-CH₂-CH₂-；

R₅是氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、 C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基-氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷 基)-氨基-C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基或C_1-4卤素烷氧基； 或C_3-4环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-4环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-4环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；

R₆、R₁₁、R₁₇和R₁₉各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、 C_1-4烷基-氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；

或在同一环原子处的两个R₆、R₁₁、R₁₇或R₁₉一起为氧代；

或在同一环碳原子处的两个R₆、R₁₁、R₁₇或R₁₉与所述碳原子一起形成C_3-6环烷基；

R₇、R₁₀、R₁₃和R₁₆各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；

或在同一碳原子处的两个R₇、R₁₀、R₁₃或R₁₆一起为氧代；

或在同一碳原子处的两个R₇、R₁₀、R₁₃或R₁₆与所述碳原子一起形成C_3-6环烷基。

在第二方面，本发明涉及用作药物的式(I)化合物

或其盐，其中

R₁是五至六元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以 含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₆取代 一次或一次以上；

且

R₂是可被R₇取代一次或一次以上的C_2-6烷基；

或R₂是-X₁-R₈；-X₁-是-O-、-S-或-N(R₉)-；R₉是氢或C_1-4烷基；且R₈是 可被R₁₀取代一次或一次以上的C_1-6烷基；

或R₂是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可 以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₁₁取代一次或一次以上；

或

R₁是

其中所述苯基环经由用星号标记的键连接；

每个R₁₂独立地是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基 -氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧 基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可 被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中 C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以上；

且

R₂是可被R₁₃取代一次或一次以上的C_2-7烷基；

或R₂是-X₂-R₁₄；-X₂-是-O-、-S-或-N(R₁₅)-；R₁₅是氢或C_1-4烷基；且R₁₄是可被R₁₆取代一次或一次以上的C_1-6烷基；

或R₂是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可 以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₁₇取代一次或一次以上；

R₃是氢或-CH₂R₁₈；

R₁₈是氢、C_1-4烷基、C_2-6链烯基、C_3-6环烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、羟 基C_1-3烷基或氨基C_1-3烷基；

且

R₄是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷 基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基-氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或三至七元单环芳族、饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系 可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环体系可直接或经 由C_1-2亚烷基连接，并且其中所述环体系可被R₁₉取代一次或一次以上； 或

R₃和R₄合在一起为-CH₂-CH₂-；

R₅是氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基或C_1-4烷氧 基；或C_3-4环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-4环烷基可 直接或经由C_1-2亚烷基连接；

R₆、R₁₁、R₁₇和R₁₉各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、 C_1-4烷基-氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；

或在同一环原子处的两个R₆、R₁₁、R₁₇或R₁₉一起为氧代；

或在同一环碳原子处的两个R₆、R₁₁、R₁₇或R₁₉与所述碳原子一起形成C_3-6环烷基；

R₇、R₁₀、R₁₃和R₁₆各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；

或在同一碳原子处的两个R₇、R₁₀、R₁₃或R₁₆一起为氧代；

或在同一碳原子处的两个R₇、R₁₀、R₁₃或R₁₆与所述碳原子一起形成C_3-6环烷基。

在第三方面，本发明涉及式(I)化合物

或其盐，其中

R₁是五至六元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以 含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₆取代 一次或一次以上；

且

R₂是可被R₇取代一次或一次以上的C_2-6烷基；

或R₂是-X₁-R₈；-X₁-是-O-、-S-或-N(R₉)-；R₉是氢或C_1-4烷基；且R₈是 可被R₁₀取代一次或一次以上的C_1-6烷基；

或R₂是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可 以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₁₁取代一次或一次以上；

或

R₁是

其中所述苯基环经由用星号标记的键连接；

每个R₁₂独立地是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基 -氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧 基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可 被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中 C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以上；

且

R₂是可被R₁₃取代一次或一次以上的C_2-7烷基；

或R₂是-X₂-R₁₄；-X₂-是-O-、-S-或-N(R₁₅)-；R₁₅是氢或C_1-4烷基；且R₁₄是可被R₁₆取代一次或一次以上的C_1-6烷基；

或R₂是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可 以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₁₇取代一次或一次以上；

R₃是氢或-CH₂R₁₈；

R₁₈是氢、C_1-4烷基、C_2-6链烯基、C_3-6环烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、羟 基C_1-3烷基或氨基C_1-3烷基；

且

R₄是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷 基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基-氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或三至七元单环芳族、饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系 可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环体系可直接或经 由C_1-2亚烷基连接，并且其中所述环体系可被R₁₉取代一次或一次以上； 或

R₃和R₄合在一起为-CH₂-CH₂-；

R₅是氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基或C_1-4烷氧 基；或C_3-4环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-4环烷基可 直接或经由C_1-2亚烷基连接；

R₆、R₁₁、R₁₇和R₁₉各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、 C_1-4烷基-氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；

或在同一环原子处的两个R₆、R₁₁、R₁₇或R₁₉一起为氧代；

或在同一环碳原子处的两个R₆、R₁₁、R₁₇或R₁₉与所述碳原子一起形成C_3-6 环烷基；

R₇、R₁₀、R₁₃和R₁₆各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；

或在同一碳原子处的两个R₇、R₁₀、R₁₃或R₁₆一起为氧代；

或在同一碳原子处的两个R₇、R₁₀、R₁₃或R₁₆与所述碳原子一起形成C_3-6环烷基；

条件是所述化合物不是

2-异丙基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-甲基-2-戊基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-甲基-3-苯基-2-丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-乙基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-(3，5-二甲基苯基)-2-乙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-(3，5-二甲基苯基)-10-甲基-2-戊基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-(3，5-二甲基苯基)-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮； 3-(3，5-二甲基苯基)-10-甲基-2-丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-10-甲基-2-戊基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-10-甲基-2-丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环己基-10-甲基-2-丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环己基-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；或

3-环戊基-2-乙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮。

在第四方面，本发明涉及用作用于治疗由无义突变引起的疾病的药物 的式(I)化合物

或其盐，其中

R₁是五至七元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以 含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₆取代 一次或一次以上；

且

R₂是可被R₇取代一次或一次以上的C_2-6烷基；

或R₂是-X₁-R₈；-X₁-是-O-、-S-或-N(R₉)-；R₉是氢或C_1-4烷基；且R₈是 可被R₁₀取代一次或一次以上的C_1-6烷基；

或R₂是三至七元单环芳族、饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环 体系可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可 被R₁₁取代一次或一次以上；

或

R₁是

其中所述苯基环经由用星号标记的键连接；

每个R₁₂独立地是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基 -氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C₁-₄烷氧基、C_1-4卤素烷氧 基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可 被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中 C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以上；

且

R₂是可被R₁₃取代一次或一次以上C_2-6烷基；

或R₂是-X₂-R₁₄；-X₂-是-O-、-S-或-N(R₁₅)-；R₁₅是氢或C_1-4烷基；且R₁₄是可被R₁₆取代一次或一次以上的C_1-6烷基；

或R₂是三至七元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可 以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₁₇取代一次或一次以上；

R₃是氢或-CH₂R₁₈；

R₁₈是氢、C_1-4烷基、C_2-6链烯基或C_3-6环烷基；

且

R₄是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷 基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基-氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或三至七元单环芳族、饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系 可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环体系可直接或经 由C_1-2亚烷基连接，并且其中所述环体系可被R₁₉取代一次或一次以上； 或

R₃和R₄合在一起为-CH₂-CH₂-；

R₅是氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、 C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基-氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷 基)-氨基-C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基或C_1-4卤素烷氧基； 或C_3-4环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-4环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-4环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；

R₆、R₁₁、R₁₇和R₁₉各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、 C_1-4烷基-氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；

或在同一环原子处的两个R₆、R₁₁、R₁₇或R₁₉一起为氧代；

或在同一环碳原子处的两个R₆、R₁₁、R₁₇或R₁₉与所述碳原子一起形成C_3-6环烷基；

R₇、R₁₀、R₁₃和R₁₆各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；

或在同一碳原子处的两个R₇、R₁₀、R₁₃或R₁₆一起为氧代；

或在同一碳原子处的两个R₇、R₁₀、R₁₃或R₁₆与所述碳原子一起形成C_3-6环烷基。

在第五方面，本发明涉及用作药物的式(I)化合物

或其盐，其中

R₁是五至六元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以 含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₆取代 一次或一次以上；

且

R₂是可被R₇取代一次或一次以上的C_2-6烷基；

或R₂是-X₁-R₈；-X₁-是-O-、-S-或-N(R₉)-；R₉是氢或C_1-4烷基；且R₈是 可被R₁₀取代一次或一次以上的C_1-6烷基；

或R₂是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可 以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₁₁取代一次或一次以上；

或

R₁是

其中所述苯基环经由用星号标记的键连接；

每个R₁₂独立地是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基 -氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧 基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可 被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中 C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以上；

且

R₂是可被R₁₃取代一次或一次以上C_2-6烷基；

或R₂是-X₂-R₁₄；-X₂-是-O-、-S-或-N(R₁₅)-；R₁₅是氢或C_1-4烷基；且R₁₄是可被R₁₆取代一次或一次以上的C_1-6烷基；

或R₂是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可 以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₁₇ 取代一次或一次以上；

R₃是氢或-CH₂R₁₈；

R₁₈是氢、C_1-4烷基、C_2-6链烯基或C_3-6环烷基；

且

R₄是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷 基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基_-氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或三至七元单环芳族、饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系 可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环体系可直接或经 由C_1-2亚烷基连接，并且其中所述环体系可被R₁₉取代一次或一次以上； 或

R₃和R₄合在一起为-CH₂-CH₂-；

R₅是氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基或C_1-4烷氧 基；或C_3-4环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-4环烷基可 直接或经由C_1-2亚烷基连接；

R₆、R₁₁、R₁₇和R₁₉各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、 C_1-4烷基-氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；

或在同一环原子处的两个R₆、R₁₁、R₁₇或R₁₉一起为氧代；

或在同一环碳原子处的两个R₆、R₁₁、R₁₇或R₁₉与所述碳原子一起形成C_3-6环烷基；

R₇、R₁₀、R₁₃和R₁₆各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；

或在同一碳原子处的两个R₇、R₁₀、R₁₃或R₁₆一起为氧代；

或在同一碳原子处的两个R₇、R₁₀、R₁₃或R₁₆与所述碳原子一起形成C_3-6环烷基。

在第六方面，本发明涉及式(I)化合物

或其盐，其中

R₁是五至六元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以 含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₆取代 一次或一次以上；

且

R₂是可被R₇取代一次或一次以上的C_2-6烷基；

或R₂是-X₁-R₈；-X₁-是-O-、-S-或-N(R₉)-；R₉是氢或C_1-4烷基；且R₈是 可被R₁₀取代一次或一次以上的C_1-6烷基；

或R₂是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可 以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₁₁取代一次或一次以上；

或

R₁是

其中所述苯基环经由用星号标记的键连接；

每个R₁₂独立地是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基 -氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧 基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可 被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中 C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以上；

且

R₂是可被R₁₃取代一次或一次以上C_2-6烷基；

或R₂是-X₂-R₁₄；-X₂-是-O-、-S-或-N(R₁₅)-；R₁₅是氢或C_1-4烷基；且R₁₄是可被R₁₆取代一次或一次以上的C_1-6烷基；

或R₂是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可 以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₁₇取代一次或一次以上；

R₃是氢或-CH₂R₁₈；

R₁₈是氢、C_1-4烷基、C_2-6链烯基或C_3-6环烷基；

且

R₄是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷 基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基_-氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或三至七元单环芳族、饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系 可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环体系可直接或经 由C_1-2亚烷基连接，并且其中所述环体系可被R₁₉取代一次或一次以上； 或

R₃和R₄合在一起为-CH₂-CH₂-；

R₅是氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基或C_1-4烷氧 基；或C_3-4环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-4环烷基可 直接或经由C_1-2亚烷基连接；

R₆、R₁₁、R₁₇和R₁₉各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、 C_1-4烷基-氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；

或在同一环原子处的两个R₆、R₁₁、R₁₇或R₁₉一起为氧代；

或在同一环碳原子处的两个R₆、R₁₁、R₁₇或R₁₉与所述碳原子一起形成C_3-6环烷基；

R₇、R₁₀、R₁₃和R₁₆各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；

或在同一碳原子处的两个R₇、R₁₀、R₁₃或R₁₆一起为氧代；

或在同一碳原子处的两个R₇、R₁₀、R₁₃或R₁₆与所述碳原子一起形成C_3-6环烷基；

条件是所述化合物不是

2-异丙基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-甲基-2-戊基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-甲基-3-苯基-2-丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-乙基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-(3，5-二甲基苯基)-2-乙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-(3，5-二甲基苯基)-10-甲基-2-戊基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-(3，5-二甲基苯基)-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-(3，5-二甲基苯基)-10-甲基-2-丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-10-甲基-2-戊基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-10-甲基-2-丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环己基-10-甲基-2-丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环己基-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；或

3-环戊基-2-乙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮。

除非另有说明，否则术语“本发明化合物”是指式(I)及其子式的化合物； 所述化合物的盐；所述化合物和/或盐的水合物或溶剂合物；以及所有立体 异构体(包括非对映异构体)、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取 代)；以及内在形成的部分(例如多晶型物、溶剂合物和/或水合物)。

除非另有指示，否则本发明中使用的表述具有下列含义：

“烷基”表示直链或支链烷基并且例如可以为甲基、乙基、正丙基或异 丙基或正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；C_2-7烷基优选表示直链或支链 C_2-4烷基，特别优选乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。C_1-4烷基优选表示直 链或支链C_1-3烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基和异丙基。

“烷氧基”、“卤素烷基”、“羟基烷基”、“氨基烷基”、“烷氧基烷基”等 的每个烷基部分应具有与上面提及的“烷基”定义中所述含义相同的含义， 尤其是关于线性和优先大小，除非另外指明大小。

“C_3-6环烷基″表示具有三个至六个碳原子的饱和的脂环族部分。该术 语是指诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基的基团。

取代基被取代“一次或一次以上”，例如如关于R₁所定义的，优选被一 个至三个取代基取代。

卤素一般为氟、氯、溴或碘；优选氟、氯或溴。卤素烷基优选具有1 至4个碳原子的链长，并且例如为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、 二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、 1，1-二氟-2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氯乙基、1，1，2，2-四氟乙基、2，2，3，3-四氟 丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基或2，2，3，4，4，4-六氟丁基。

在本发明的上下文中，R₁作为“五至七元单环饱和的或不饱和的非芳族 环体系，其中所述环体系可以含有1至4个杂原子”的定义涵盖五至七元单环 非芳族烃基团和相同大小的杂环环体系。

在本发明的上下文中，R₂或R₄作为“三至七元单环芳族、饱和的或不 饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以含有1至4个杂原子”的定义涵盖 (i)三至七元单环芳族或非芳族烃基团和相同大小的芳族或非芳族杂环环体 系。

杂环环体系的实例为：吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑 烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氢 呋喃、四氢呋喃、噁二唑、二氧戊环、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、噁唑、 噁唑啉、噁唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、 异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌 啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、硫代吡喃、四氢 硫代吡喃、噁嗪、噻嗪、吗啉。

式I化合物可以以旋光活性形式或以旋光异构体的混合物的形式，例 如外消旋混合物或非对映异构体混合物的形式存在。特别地，不对称碳原 子可以存在于式I化合物及其盐中。除非本文另有提供，否则本发明涵盖 所有旋光异构体及其混合物，包括外消旋混合物。

如本文所使用，术语“异构体”是指具有相同的分子式但原子的排列和 构型不同的不同化合物。也如本文所使用，术语“旋光异构体”或“立体异构 体”是指对于给定的本发明化合物可能存在的任何各种立体异构构型，并包 括几何异构体。应理解，取代基可能连接在碳原子的手性中心处。术语″ 手性″是指在其镜像配偶体上具有非重叠性特性的分子，而术语″非手性″ 是指在其镜像配偶体上能重叠的分子。因此，本发明包括化合物的对映异 构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是镜像彼此不可重叠的立 体异构体对。对映异构体对的1∶1混合物是“外消旋”混合物。术语用于命 名如果适合的外消旋混合物。″非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、 但彼此不是镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog  R-S系统指定。当化合物是纯的对映异构体时，可以在每个手性碳上的立 体化学指定为R或S。其绝对构型未知的拆分化合物可以根据方向不同(右 旋或左旋)命名为(+)或(-)，它们使钠D线波长处的平面偏振光旋转。本文 所述的化合物可以含有一个或多个不对称中心并且由此可以产生对映异构 体、非对映异构体和其它可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的立体异 构形式。除非在本文另有提供，否则本发明意在包括所有此类可能的异构 体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)- 异构体可使用手性合成子或手性试剂进行制备，或使用常规技术进行拆分。

如果化合物含有双键，则取代基可以为E或Z构型。

如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反 式-构型。

本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富 集的例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原 子在(R)-或(S)-构型上具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构 体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90 ％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体 过量。在具有不饱和键的原子处的取代基可以，如有可能，以顺式-(Z)-或 反式-(E)-形式存在。

因此，如本文所使用，本发明化合物可以呈可能异构体、旋转异构体、 阻转异构体、互变异构体或其混合物，例如，作为大致上纯的几何(顺式或 反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物 中的一种的形式。

任何得到的异构体混合物可以基于组分的物化差异，例如通过色谱和/ 或分步结晶分离被分离成纯的或大致上纯的几何或旋光异构体、非对映异 构体、外消旋体。

任何得到的最终产品或中间体的外消旋体可通过已知方法被拆分成光 学对映体，例如通过分离其非对映异构体盐(以光学活性酸或碱获得)并释 出光学活性酸性或碱性化合物。特别地，因此，例如通过与光学活性的酸 形成的盐的分步结晶，可采用碱性部分来将本发明化合物拆分成其光学对 映体，所述光学活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石 酸、二-O，O′-对甲基苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。也 可通过手性色谱，例如高效液相色谱(HPLC)使用手性吸收剂拆分外消旋产 物。

取决于取代基定义，式I化合物可以各种互变异构形式存在。本发明涵 盖式I化合物的所有互变异构形式。例如，式I化合物(其中R₁、R₂、R₄和R₅如在式I下所定义，且R₃是氢)可以以互变异构形式(IA)、(IB)或(IC)存在：

如本文所使用，术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。 “盐”特别地包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留 本发明化合物的生物有效性和性质的盐，并且其通常不是生物学或其他方 面所不希望的。由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本发明化合物 可能形成酸式盐和/或碱式盐。

药学上可接受的酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成，例如，乙酸盐、 天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、 硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙 二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、 氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果 酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸 盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、 双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬 脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

由其衍生得到盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷 酸等。

由其衍生得到盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马 来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲 磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学上可接受的碱式加成盐可 由无机碱和有机碱形成。

由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和来自周期表的I至XII族 的金属。在某些实施方案中，所述盐源自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、 锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。

由其衍生得到盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包 括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异 丙胺、苄星青霉素、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪 和氨丁三醇。

本发明的药学上可接受的盐可由碱性或酸性部分通过常规化学方法合 成。一般而言，此类盐可通过将这些化合物的游离酸形式与化学计量量的 适合的碱(诸如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应而 制备，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适合的酸反应而 制备。此类反应通常在水中或在有机溶剂中、或在两者的混合物中进行。 一般而言，当适当时，使用非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或 乙腈是希望的。其它适合的盐的列表可见于例如“Remington′s  Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton， Pa.，(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts： Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。

当碱性基团和酸性基团均存在于相同分子时，本发明化合物也可形成 内盐，例如两性离子分子。

本文给出的任意式也意图表示化合物的未标记形式以及同位素标记形 式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多 个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子替代。可并入本发明化合物 的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如分别为 ²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²⁵I。本发明包 括各种同位素标记的如本文所定义的化合物，例如存在放射性同位素诸如 ³H和¹⁴C的那些化合物、或存在非放射性同位素诸如²H和¹³C的那些化 合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用¹⁴C)、反应动力学研究 (用例如²H或³H)、检测或成像技术诸如正电子发射造影术(PET)单电子发 射计算机造影术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的 放射治疗。特别地，¹⁸F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是 特别期望的。同位素标记的式(I)化合物可通常通过本领域技术人员已知的 常规技术或通过与随附实施例和制备中所述的工艺类似的工艺、使用适当 的同位素标记的试剂代替先前采用的未标记的试剂来制备。

此外，用较重同位素、特别是氘(即，²H或D)取代因较大的代谢稳定 性可提供某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数 改善。应理解，在该上下文中的氘被视为式(I)化合物的取代基。此类较重 同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子进行定义。如本文所使 用的术语″同位素富集因子″意指具体同位素的同位素丰度与自然丰度之 间的比率。如果本发明化合物中的取代基是所示的氘，则此类化合物对于 每个指定氘原子具有至少3500(在每个指定氘原子处的52.5％氘掺入)、至 少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、 至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘 掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3 (99.5％氘掺入)的同位素富集因子。

根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括这样的溶剂合物，其中结 晶溶剂可以为同位素取代的，例如D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO。

含有能够充当氢键的供体和/或受体的基团的本发明化合物可能能够 与适合的共晶形成剂形成共晶。这些共晶可以由式(I)化合物通过已知的共 晶形式方法来制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共熔或在溶液中 使式I化合物与晶体形式在结晶条件下接触并分离由此形成的共晶。适合 的共晶形成剂包括于WO 2004/078163中描述的那些。因此，本发明还提 供包含式(I)化合物的共晶。

本发明还设想本发明化合物的前药的用途，该前药在体内转化为本发 明化合物。前药是在向受试者施用前药后通过体内生理学作用诸如水解、 代谢等被化学修饰为本发明化合物的活性或无活性化合物。制备和使用前 药中所涉及的适宜性和技术为本领域技术人员熟知的。前药在概念上可分 成两个非排他性类别，即生物前体前药和载体前药。参见The Practice of  Medicinal Chemistry，第31-32章(编者Wermuth，Academic Press，San  Diego，Calif.，2001)。

此外，本发明化合物(包括其盐)也可以以其水合物形式获得，或包括 其它用于其结晶的溶剂。本发明化合物可以内在地或通过设计与药学上可 接受的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明意图包括溶剂合物和非 溶剂化形式。术语″溶剂合物″是指本发明化合物(包括其药学上可接受的盐) 与一种或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是制剂领域中常用的 那些，其已知对受者是无毒的，例如水、乙醇等。术语″水合物″是指其中 溶剂分子是水的复合物。本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂合物)可 内在或通过设计形成多晶型物。

下面定义存在于式I化合物和相应的中间体化合物中的优选的取代 基、优选的数值范围或优选的基团范围。

取代基的定义适用于第一方面、第二方面和第三方面的化合物；即分 别为用作用于治疗由无义突变引起的疾病的药物的式(I)化合物、用作药物 的式(I)化合物和式(I)化合物本身。

取代基的定义适用于终产物以及相应的中间体。

取代基的定义可以随意组合，例如优选的取代基R₁和特别优选的取代 基R₂。

在一个实施方案中，R₁是五至六元单环饱和的或不饱和的非芳族环体 系，其中所述环体系可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其 中所述环体系可被R₆取代一次或一次以上；

且

R₂是可被R₇取代一次或一次以上的C_2-6烷基；

或R₂是-X₁-R₈；-X₁-是-O-、-S-或-N(R₉)-；R₉是氢或C_1-4烷基；且R₈是 可被R₁₀取代一次或一次以上的C_1-6烷基；

或R₂是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可 以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₁₁取代一次或一次以上；

或

R₁是

其中所述苯基环经由用星号标记的键连接；

每个R₁₂独立地是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基 -氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧 基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可 被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中 C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以上；

且

R₂是可被R₁₃取代一次或一次以上的C_2-7烷基；

或R₂是-X₂-R₁₄；-X₂-是-O-、-S-或-N(R₁₅)-；R₁₅是氢或C_1-4烷基；且R₁₄是可被R₁₆取代一次或一次以上的C_1-6烷基；

或R₂是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可 以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₁₇取代一次或一次以上；

R₃是氢或-CH₂R₁₈；

R₁₈是氢、C_1-4烷基、C_2-6链烯基、C_3-6环烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、羟 基C_1-3烷基或氨基C_1-3烷基；

且

R₄是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷 基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基_-氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或三至七元单环芳族、饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系 可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环体系可直接或经 由C_1-2亚烷基连接，并且其中所述环体系可被R₁₉取代一次或一次以上； 或

R₃和R₄合在一起为-CH₂-CH₂-；

R₅是氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基或C_1-4烷氧 基；或C_3-4环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-4环烷基可 直接或经由C_1-2亚烷基连接；

R₆、R₁₁、R₁₇和R₁₉各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、 C_1-4烷基-氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；

或在同一环原子处的两个R₆、R₁₁、R₁₇或R₁₉一起为氧代；

或在同一环碳原子处的两个R₆、R₁₁、R₁₇或R₁₉与所述碳原子一起形成C_3-6环烷基；

R₇、R₁₀、R₁₃和R₁₆各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；

或在同一碳原子处的两个R₇、R₁₀、R₁₃或R₁₆一起为氧代；

或在同一碳原子处的两个R₇、R₁₀、R₁₃或R₁₆与所述碳原子一起形成C_3-6环烷基。

在一个实施方案中，R₁是

其中所述苯基环经由用星号标记的键连接；

每个R₁₂独立地是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基 -氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧 基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可 被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中 C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以上；

且

R₂是可被R₁₃取代一次或一次以上的C_2-7烷基；

或R₂是-X₂-R₁₄；-X₂-是-O-、-S-或-N(R₁₅)-；R₁₅是氢或C_1-4烷基；且R₁₄是可被R₁₆取代一次或一次以上的C_1-6烷基；

或R₂是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可 以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₁₇取代一次或一次以上；

R₃是氢或-CH₂R₁₈；

R₁₈是氢、C_1-4烷基、C_2-6链烯基、C_3-6环烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、羟 基C_1-3烷基或氨基C_1-3烷基；

且

R₄是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷 基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基-氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或三至七元单环芳族、饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系 可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环体系可直接或经 由C_1-2亚烷基连接，并且其中所述环体系可被R₁₉取代一次或一次以上； 或

R₃和R₄合在一起为-CH₂-CH₂-；

R₅是氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基或C_1-4烷氧 基；或C_3-4环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-4环烷基可 直接或经由C_1-2亚烷基连接；

R₁₃和R₁₆各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；

或在同一碳原子处的两个R₁₃或R₁₆一起为氧代；

或在同一碳原子处的两个R₁₃或R₁₆与所述碳原子一起形成C_3-6环烷基；

R₁₇和R₁₉各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基 -氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧 基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；

或在同一环原子处的两个R₁₇或R₁₉一起为氧代；

或在同一环碳原子处的两个R₁₇或R₁₉与所述碳原子一起形成C_3-6环烷基。

在一个实施方案中，R₁是五至六元单环饱和的或不饱和的非芳族环体 系，其中所述环体系可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其 中所述环体系可被R₆取代一次或一次以上；

且

R₂是可被R₇取代一次或一次以上的C_2-6烷基；

或R₂是-X₁-R₈；-X₁-是-O-、-S-或-N(R₉)-；R₉是氢或C_1-4烷基；且R₈是 可被R₁₀取代一次或一次以上的C_1-6烷基；

或R₂是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可 以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₁₁取代一次或一次以上；

R₃是氢或-CH₂R₁₈；

R₁₈是氢、C_1-4烷基、C_2-6链烯基或C_3-6环烷基；

且

R₄是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷 基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基-氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或三至七元单环芳族、饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系 可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环体系可直接或经 由C_1-2亚烷基连接，并且其中所述环体系可被R₁₉取代一次或一次以上； 或

R₃和R₄合在一起为-CH₂-CH₂-；

R₅是氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基或C_1-4烷氧 基；或C_3-4环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-4环烷基可 直接或经由C_1-2亚烷基连接；

R₇和R₁₀各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；

或在同一环原子处的两个R₇或R₁₀一起为氧代；

或在同一碳原子处的两个R₇或R₁₀与所述碳原子一起形成C_3-6环烷基；

R₆、R₁₁和R₁₉各自独立地为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、 C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基-氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素 烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；

或在同一环原子处的两个R₆、R₁₁或R₁₉一起为氧代；

或在同一环碳原子处的两个R₆、R₁₁或R₁₉与所述碳原子一起形成C_3-6环 烷基。

在一个实施方案中，R₁是五至六元单环饱和的或不饱和的非芳族环体 系，其中所述环体系可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其 中所述环体系可被R₆取代一次或一次以上；每个R₆独立地是卤素、羟基、 氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基 -C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基-氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4 烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基； 或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C_3-6环烷基可直接 或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以 上；或在同一环原子处的R₆一起为氧代；或在同一环碳原子处的两个R₆与所述碳原子一起形成C_3-6环烷基。

在一个实施方案中，R₁是五至六元单环饱和的或不饱和的非芳族环体 系，其中所述环体系可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其 中所述环体系可被R₆取代一次或一次以上；每个R₆独立地是卤素、羟基、 氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基。

在一个实施方案中，R₁是

其中所述苯基环经由用星号标记的键连接；

每个R₁₂独立地是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4烷氧基；或C_3-6环烷基。

在一个实施方案中，R₂是可被R₇取代一次或一次以上的C_2-7烷基。

在一个实施方案中，R₂是可被R₇取代一次或一次以上的C_2-6烷基。

在一个实施方案中，R₂是可被R₇取代一次或一次以上的C_2-6烷基； 每个R₇独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷 基。

在一个实施方案中，R₂是-X₁-R₈；-X₁-是-O-、-S-或-N(R₉)-；R₉是氢 或C_1-4烷基；且R₈是可被R₁₀取代一次或一次以上的C_1-6烷基。

在一个实施方案中，R₂是-X₁-R₈；-X₁-是-O-、-S-或-N(R₉)-；R₉是氢 或C_1-4烷基；且R₈是可被R₁₀取代一次或一次以上的C_1-6烷基；每个R₁₀ 独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基。

在一个实施方案中，R₂是-X₁-R₈；-X₁-是-O-或-S-；且R₈是可被R₁₀取代一次或一次以上的C_1-6烷基；每个R₁₀独立地是卤素、羟基、氨基、 氰基、硝基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基。

在一个实施方案中，R₂是-X₁-R₈；-X₁-是-O-或-S-；且R₈是C_1-6烷基。

在一个实施方案中，R₂是-X₁-R₈；-X₁-是-N(R₉)-；R₉是氢或C_1-4烷基； 且R₈是可被R₁₀取代一次或一次以上的C_1-6烷基；每个R₁₀独立地是卤素、 羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基。

在一个实施方案中，R₂是-X₁-R₈；-X₁-是-N(R₉)-；R₉是C_1-4烷基；且 R₈是C_1-6烷基。

在一个实施方案中，或R₂是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环 体系，其中所述环体系可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且 其中所述环体系可被R₁₁取代一次或一次以上。

在一个实施方案中，或R₂是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环 体系，其中所述环体系可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且 其中所述环体系可被R₁₁取代一次或一次以上；每个R₁₁独立地是卤素、 羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基。

在一个实施方案中，R₂是可被R₁₃取代一次或一次以上C_2-6烷基。

在一个实施方案中，R₂是可被R₁₃取代一次或一次以上C_2-6烷基；每 个R₁₃独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷 基。

在一个实施方案中，R₂是-X₂-R₁₄；-X₂-是-O-、-S-或-N(R₁₅)-；R₁₅是 氢或C_1-4烷基；且R₁₄是可被R₁₆取代一次或一次以上的C_1-6烷基。

在一个实施方案中，R₂是-X₂-R₁₄；-X₂-是-O-、-S-或-N(R₁₅)-；R₁₅是 氢或C_1-4烷基；且R₁₄是可被R₁₆取代一次或一次以上的C_1-6烷基；每个 R₁₆独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基。

在一个实施方案中，R₂是-X₂-R₁₄；-X₂-是-O-或-S-；且R₁₄是可被R₁₆取代一次或一次以上的C_1-6烷基；每个R₁₆独立地是卤素、羟基、氨基、 氰基、硝基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基。

在一个实施方案中，R₂是-X₂-R₁₄；-X₂-是-O-或-S-；且R₁₄是C_1-6烷 基。

在一个实施方案中，R₂是-X₂-R₁₄；-X₂-是-N(R₁₅)-；R₁₅是氢或C_1-4烷基；且R₁₄是可被R₁₆取代一次或一次以上的C_1-6烷基；每个R₁₆独立地 是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基。

在一个实施方案中，R₂是-X₂-R₁₄；-X₂-是-N(R₁₅)-；R₁₅是C_1-4烷基； 且R₁₄是C_1-6烷基。

在一个实施方案中，或R₂是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环 体系，其中所述环体系可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且 其中所述环体系可被R₁₇取代一次或一次以上。

在一个实施方案中，或R₂是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环 体系，其中所述环体系可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且 其中所述环体系可被R₁₇取代一次或一次以上；每个R₁₇独立地是卤素、 羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基。

在一个实施方案中，R₃是氢或-CH₂R₁₈；R₁₈是氢、C_1-4烷基、C_2-6链 烯基或C_3-6环烷基；且R₄是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基 -氨基-C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧 基、C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；

或三至七元单环芳族、饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系 可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环体系可直接或经 由C_1-2亚烷基连接，并且其中所述环体系可被R₁₉取代一次或一次以上； 每个R₁₉独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷 基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷基-氨基 -C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)-氨基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤素烷氧基、 C_1-4烷基氨基或二(C_1-4烷基)氨基；或C_3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧 原子替代，其中C_3-6环烷基可直接或经由C_1-2亚烷基连接，并且其中C_3-6 环烷基可被卤素取代一次或一次以上；或在同一环原子处的两个R₁₉一起 为氧代；或在同一环碳原子处的两个R₁₉与所述碳原子一起形成C_3-6环烷 基。

在一个实施方案中，R₄是氢。

在一个实施方案中，R₃是氢或-CH₂R₁₈；R₁₈是氢、C_1-4烷基、C_2-6链 烯基或C_3-6环烷基；且R₄是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4烷氧基、或三至七元单环芳族、饱和的或不饱和的非芳族 环体系，其中所述环体系可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子。

在一个实施方案中，R₃是氢。

在一个实施方案中，R₃是-CH₂R₁₈；R₁₈是氢、C_1-4烷基、C_2-6链烯基、 或C_3-6环烷基。

在一个实施方案中，R₃是-CH₂R₁₈；R₁₈是氢、C_1-4烷基、C_2-6链烯基、 C_3-6环烷基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基或氨基C_1-3烷基。

在一个实施方案中，R₃是-CH₂R₁₈；且R₁₈是氢。

在一个实施方案中，R₃和R₄合在一起为-CH₂-CH₂-。

在一个实施方案中，R₅是氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4烷基、C_2-4链 烯基、C_2-4炔基或C_1-4烷氧基；或C_3-4环烷基，其中一个碳原子可被氧原 子替代，其中C_3-4环烷基可直接或经由C_1-2亚烷基连接。

在一个实施方案中，R₅是氢。

在一个实施方案中，R₁是

其中所述苯基环经由用星号标记的键连接；

每个R₁₂独立地是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4 卤素烷基、C_1-4烷氧基；或C_3-6环烷基；

且

R₂是可被R₁₃取代一次或一次以上的C_2-7烷基；

或R₂是-X₂-R₁₄；-X₂-是-O-、-S-或-N(R₁₅)-；R₁₅是氢或C_1-4烷基；且R₁₄是可被R₁₆取代一次或一次以上的C_1-6烷基；每个R₁₆独立地是卤素、羟 基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基；

或R₂是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可 以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₁₇取代一次或一次以上；

R₃是-CH₂R₁₈；且R₁₈是氢；

R₄和R₅均为氢；

每个R₁₃独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基或C_3-6环 烷基；

每个R₁₇独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基 或C_3-6环烷基。

在一个实施方案中，R₁是

其中所述苯基环经由用星号标记的键连接；

每个R₁₂独立地是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤素烷基、C_1-4烷氧基；或C_3-6环烷基；

且

R₂是可被R₁₃取代一次或一次以上C_2-6烷基；

或R₂是-X₂-R₁₄；-X₂-是-O-、-S-或-N(R₁₅)-；R₁₅是氢或C_1-4烷基；且R₁₄ 是可被R₁₆取代一次或一次以上的C_1-6烷基；每个R₁₆独立地是卤素、羟 基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基；

或R₂是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可 以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₁₇取代一次或一次以上；

R₃是-CH₂R₁₈；且R₁₈是氢；

R₄和R₅均为氢；

每个R₁₃独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基或C_3-6环 烷基；

每个R₁₇独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基 或C_3-6环烷基。

在一个实施方案中，R₁是五至六元单环饱和的或不饱和的非芳族环体 系，其中所述环体系可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其 中所述环体系可被R₆取代一次或一次以上；每个R₆独立地是卤素、羟基、 氨基、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基；

R₂是可被R₇取代一次或一次以上的C_2-6烷基；

或R₂是-X₁-R₈；-X₁-是-O-、-S-或-N(R₉)-；R₉是氢或C_1-4烷基；且R₈是 可被R₁₀取代一次或一次以上的C_1-6烷基；每个R₁₀独立地是卤素、羟基、 氨基、氰基、硝基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基；

或R₂是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可 以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R₁₁取代一次或一次以上；每个R₁₁独立地是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、 C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_3-6环烷基；

R₃是-CH₂R₁₈；且R₁₈是氢；

R₄和R₅均为氢。

适合的本发明化合物的另外实例是选自下组P的化合物：

组P：适合的本发明化合物：

2-环丁基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-烯丙基-2-异丙基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-烯丙基-2-环丁基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-环丁基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-甲基-2-(3-甲基环丁基)-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(3，3-二甲基环丁基)-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(3-甲氧基环丁基)-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-甲基-2-(戊-3-基)-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-环戊基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-环丙基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-丁基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(3-甲氧基丙基)-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(4-甲氧基丁基)-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-(2-氟苯基)-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-(2-氯苯基)-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-(2，6-二氯苯基)-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-10-甲基-3-(邻甲苯基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-3-(2-甲氧基苯基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-10-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二 酮；

3-(3-氯苯基)-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-3-(3-甲氧基苯基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

7-氟-2-异丙基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

7-氯-2-异丙基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

7-溴-2-异丙基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-7，10-二甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

9-异丙基-8-苯基-1H-嘧啶并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-6，7(2H，8H)-二酮；

2-异丙基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-甲基-2-戊基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-甲基-3-苯基-2-丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-乙基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-环己基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-(3，5-二甲基苯基)-2-乙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-(3，5-二甲基苯基)-10-甲基-2-戊基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-(3，5-二甲基苯基)-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-(3，5-二甲基苯基)-10-甲基-2-丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-(2-氨基乙基)-2-环丁基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-3-(2-异丙基苯基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-环丁基-10-(2-羟乙基)-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-(2-溴苯基)-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-(2-氨基乙基)-2-异丙基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-(2-羟乙基)-2-异丙基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-10-(2-甲氧基乙基)-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-3-苯基-10-丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-10-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)- 二酮；

2-环丁基-3-(2，6-二氯苯基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-己基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-庚基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-烯丙基-3-环戊基-2-异丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-2-异丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-10-乙基-2-异丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(仲丁基)-3-环戊基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-2-异丁基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(叔丁基)-3-环戊基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-10-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)- 二酮；

2-异丙基-10-甲基-3-(哌啶-1-基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-2-异丙基-9-甲氧基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-2-异丙基-7-甲氧基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

7-氯-3-环戊基-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

7-溴-3-环戊基-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-7-乙炔基-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-2-异丙基-10-甲基-4，5-二氧代-3，4，5，10-四氢嘧啶并[4，5-b]喹啉-7- 甲腈；

3-环戊基-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环己基-10-甲基-2-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环己基-10-甲基-2-(噻吩-2-基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-10-甲基-2-戊基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环己基-10-甲基-2-(3-硝基苯基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环己基-2-(呋喃-2-基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-10-甲基-2-丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环庚基-10-甲基-2-(噻吩-2-基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环庚基-10-甲基-2-丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环己基-10-甲基-2-丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环庚基-10-甲基-2-戊基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环庚基-10-甲基-2-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环己基-2-(4-甲氧基苯基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-环己基-3-环戊基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环己基-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(3-溴苯基)-3-环己基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环庚基-2-乙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-2-(2-氟苯基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-2-(4-氟苯基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-10-甲基-2-(邻甲苯基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(2-氯苯基)-3-环戊基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环己基-10-甲基-2-(对甲苯基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环己基-10-甲基-2-(邻甲苯基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(2-氯苯基)-3-环己基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-10-甲基-2-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-10-甲基-2-(对甲苯基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环己基-2-(2-氟苯基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环庚基-10-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)- 二酮；

3-环戊基-10-甲基-2-(噻吩-2-基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(4-氯苯基)-3-环己基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环己基-10-甲基-2-(4-硝基苯基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环庚基-10-甲基-2-(3-硝基苯基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环庚基-2-(4-甲氧基苯基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环庚基-10-甲基-2-(邻甲苯基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-2-(呋喃-2-基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(3-溴苯基)-3-环庚基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

9-氯-3-环戊基-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；或

2-(乙基硫基)-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(二甲氨基)-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；或

2-(二甲氨基)-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

或这些化合物的盐。

适合的本发明化合物的另外实例是选自下组Q的化合物：

组Q：适合的本发明化合物：

2-环丁基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-烯丙基-2-异丙基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-烯丙基-2-环丁基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-环丁基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-甲基-2-(3-甲基环丁基)-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(3，3-二甲基环丁基)-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(3-甲氧基环丁基)-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-甲基-2-(戊-3-基)-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-环戊基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-环丙基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-丁基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(3-甲氧基丙基)-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(4-甲氧基丁基)-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-(2-氟苯基)-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-(2-氯苯基)-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-(2，6-二氯苯基)-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-10-甲基-3-(邻甲苯基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-3-(2-甲氧基苯基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-10-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二 酮；

3-(3-氯苯基)-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-3-(3-甲氧基苯基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

7-氟-2-异丙基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

7-氯-2-异丙基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

7-溴-2-异丙基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-7，10-二甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

9-异丙基-8-苯基-1H-嘧啶并[4，5-b]吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-6，7(2H，8H)-二酮；

10-烯丙基-3-环戊基-2-异丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-2-异丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-10-乙基-2-异丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(仲丁基)-3-环戊基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-2-异丁基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(叔丁基)-3-环戊基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-10-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)- 二酮；

2-异丙基-10-甲基-3-(哌啶-1-基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-2-异丙基-9-甲氧基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-2-异丙基-7-甲氧基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

7-氯-3-环戊基-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

7-溴-3-环戊基-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-7-乙炔基-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环戊基-2-异丙基-10-甲基-4，5-二氧代-3，4，5，10-四氢嘧啶并[4，5-b]喹啉-7- 甲腈；

9-氯-3-环戊基-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(乙基硫基)-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(二甲氨基)-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；或

2-(二甲氨基)-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-(2-氨基乙基)-2-环丁基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-3-(2-异丙基苯基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-环丁基-10-(2-羟乙基)-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-(2-溴苯基)-2-异丙基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-(2-氨基乙基)-2-异丙基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-(2-羟乙基)-2-异丙基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-10-(2-甲氧基乙基)-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-3-苯基-10-丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-10-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)- 二酮；

2-环丁基-3-(2，6-二氯苯基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-己基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-庚基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

或这些化合物的盐。

式I化合物可通过常规方法(例如如在实施例中所述)制备，所述方法是 本发明的其它方面。此外，式I化合物或其前体可由描述于实施例中的化 合物获得，例如通过所得化合物的还原、氧化和/或其它官能化和/或通过任 选存在的任何保护基的断裂，以及回收所获得的式I化合物或预期前体。 反应可根据常规方法(例如如在实施例中描述的)实现。反应混合物的后处 理和由此获得的化合物的纯化可根据已知方法进行。酸加成盐可由游离碱 以已知方式产生，反之亦然。起始材料(例如如实施例中所述的起始材料) 可以是已知的或根据由已知化合物开始的常规方法制备。

本发明也涵盖式(I)化合物可通过由前药的体内生物转化而形成。

在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明化合物和药学上 可接受的载体。药物组合物可被配制用于特定施用途径，诸如口服施用、 胃肠外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物可被制备成固体形 式(包括胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)、或液体形式(包括溶液、 混悬液或乳液)。药物组合物可经受常规药学操作诸如灭菌和/或可含有常 规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及辅剂诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、 乳化剂和缓冲液等。

通常，药物组合物为片剂和明胶胶囊，包含活性成分以及：

a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/ 或甘氨酸；

b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二 醇；对于片剂还有

c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲 基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有

d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或

e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。

可以根据本领域中已知的方法对片剂薄膜包衣或肠包衣。

适于口服施用的组合物包括呈如下形式的有效量的本发明化合物：片 剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、 或糖浆或酏剂。预期用于口服使用的组合物根据本领域中已知用于制造药 物组合物的任何方法来制备并且此类组合物可含有一种或多种选自甜味 剂、调味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供药学上美观和适口的制剂。片 剂含有活性成分以及适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂的混 合物。这些赋形剂例如为惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸 钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉、或藻酸；粘合剂，例如淀 粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂是 未被包衣的或通过已知技术包衣以延时在胃肠道中的崩解和吸收并由此提 供历经更长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料诸如单硬脂酸甘油 酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可与作为其中活性成分与惰性 固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊来呈现，或作 为其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明 胶胶囊来呈现。

某些可注射组合物是水性等渗溶液或混悬液，栓剂有利地由脂肪乳剂 或混悬剂来制备。所述组合物可被灭菌和/或含有辅剂，诸如防腐剂、稳定 剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调控渗透压的盐和/或缓冲液。此 外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别根据常规 混合、制粒或包衣方法来制备，并且含有约0.1-75％、或含有约1-50％的 活性成分。

适于透皮应用的组合物包括有效量的本发明化合物与载体。载体包括 可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主皮肤。例如，透皮装置呈 绷带剂的形式，包含背衬部件、含有化合物和任选的载体的贮库，任选的 速率控制屏障(历经延长的时段以受控和预定的速率递送化合物至宿主的 皮肤)和确保该装置在皮肤上的组件。

适于局部应用，例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液、悬浮液、 软膏剂、霜剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等进行递送。 此类局部递送系统特别地适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如，用 于防晒霜、洗剂、喷雾剂等的防治性用途。因此，它们特别适用于本领域 熟知的局部制剂、包括美容制剂。此类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张 度增强剂、缓冲液和防腐剂。

如本文所使用，局部应用也可涉及吸入或鼻内应用。它们方便地以干 粉形式(单独或作为混合物，例如与乳糖的干掺混物、或混合的组分颗粒， 例如与磷脂混合)由干粉吸入器递送或以气雾剂喷雾形式由加压容器、泵、 雾化器或喷雾器在使用或不使用适合的推进剂的情况下递送。

本发明还提供包含本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂 型，因为水可促进某些化合物的降解。

本发明的无水药物组合物和剂型可以使用含有无水或低含水量的成分 和低含水量或低湿度的条件来制备。可以制备无水药物组合物并贮存以便 保持其无水性质。因此，优选使用已知阻止与水接触的材料来包装无水组 合物，以便它们可以被包括在适宜的配制药盒中。适合的包装的实例包括 但不限于，气密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和窄条 包装。

本发明还提供包含一种或多种使作为活性成分的本发明化合物的降解 速率降低的物质的药物组合物和剂型。在本文被称为″稳定剂”的此类物质 包括但不限于，抗氧化剂诸如抗坏血酸、pH缓冲液或盐缓冲液等。

如本文所使用，术语″药学上可接受的载体″包括如本领域普通技术人 员所已知的任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、表面活性剂、抗氧化剂、 防腐剂(例如，抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、 药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、 染料、此类类似材料及其组合(参见，例如，Remington′s Pharmaceutical  Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329页)。除 了任何常规载体与活性成分不相容的情况下之外，涵盖了它在治疗性或药 物组合物中的用途。

式I化合物或其药学上可接受的盐展现出有价值的药理性质并且因此 可用作药物。

此外，式I化合物可用于关于由无义突变引起的疾病的研究，例如作为 工具化合物。

特别地，式I化合物作为无义突变抑制子对频繁PTC，例如对囊性纤 维化传导调节因子蛋白(CFTR)的mRNA中的Y122X起作用。这可例如使 用表达如本文所述的GFP-CFTR-Y122X-海肾构建体的细胞系体外确定。

本发明化合物因此可用于预防、治疗或延迟由无义突变引起的疾病的 进展。

术语″由无义突变引起的疾病″为本领域已知。其涉及存在于携带在疾 病相关基因中的无义突变的患者中的疾病，其中无义突变造成蛋白的部分/ 全部缺失，然后这引起疾病的病理学。

在一个实施方案中，所述疾病选自血友病A、血友病B、囊性纤维化、 粘多糖沉积症I、杜氏肌肉营养不良、贝克肌肉营养不良、APC损失造成 的癌症和p53损失造成的癌症。

对于上文提及的适应症(病症和障碍)，适当的剂量将根据例如采用的 化合物、宿主、施用模式和待治疗病症的性质和严重程度而变化。然而， 通常，指示在动物中令人满意的结果以约0.01至约100mg/kg体重的日剂 量、优选约0.1至约10mg/kg体重，例如1mg/kg的日剂量获得。在大型哺乳 动物例如人中，指示的日剂量在约0.1至约1000mg，优选约1至约400mg， 最优选约10至约100mg的本发明化合物的范围内方便地施用，例如，以至 多一天四次的分剂量。

对于根据本发明的用途，本发明化合物，尤其是在组P中所定义的化 合物，可作为单一活性剂或与其它活性剂组合以任何常见方式施用，例如 口服，例如呈片剂或胶囊、或胃肠外的形式，例如呈注射溶液或混悬液的 形式。包含本发明化合物和另一活性剂的组合将被称为“本发明的组合”。

本发明化合物，尤其是在组P中所定义的化合物，可以与连读活化剂， 例如负霉素、RT13、RT14、ataluren或氨基糖苷连读活化剂，例如巴龙 霉素、阿米卡星、G418、NB30、NB54或NB84组合。组合的实例为在组 P中所定义的第一化合物，即2-环丁基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉 -4，5(3H，10H)-二酮和负霉素。

本发明化合物，尤其是在组P中所定义的化合物，可以与无义介导的 mRNA衰变抑制剂，例如NMDI-1组合。组合的实例是在组P中所定义的 第一化合物，即2-环丁基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)- 二酮，和NMDI-1。

本发明化合物，尤其是在组Q中所定义的化合物，可以与连读活化剂， 例如负霉素、RT13、RT14、ataluren或氨基糖苷连读活化剂，例如巴龙 霉素、阿米卡星、G418、NB30、NB54或NB84组合。

本发明化合物，尤其是在组P中所定义的化合物，可以与无义介导的 mRNA衰变抑制剂，例如NMDI-1组合。

负霉素、RT13、RT14、ataluren、氨基糖苷连读活化剂和NMDI-1 例如描述于Keeling等人，WIREs RNA，2011，2，837-852中。

本发明化合物可用于预防由无义突变引起的疾病。

本发明化合物可用于治疗由无义突变引起的疾病。

本发明化合物可用于由无义突变引起的疾病的进展的延时。

在另一个实施方案中，本发明提供治疗由无义突变引起的疾病的方法， 其包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实 施方案中，本发明提供治疗由无义突变引起的疾病的方法，其包括施用治 疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病选自上面提 及的列表，适合地为血友病A、血友病B、囊性纤维化和粘多糖沉积症I(胡 尔勒综合征)。

本发明化合物的术语″治疗有效量″是指引发受试者的生物学或医学 响应，例如减轻症状、缓解病症、缓慢或延迟疾病进展、或预防疾病等的 本发明化合物的量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指 当向受试者施用时有效地至少部分缓解、抑制、预防和/或改善由无义突变 引起的疾病的本发明化合物的量。在另一非限制性实施方案中，术语“治疗 有效量”是指当向细胞、或组织、或非细胞生物材料、或介质施用时有效地 至少部分抑制无义突变的效应的本发明化合物的量。

如本文所使用，术语“受试者”是指动物。优选，所述动物是哺乳动物。 受试者也是指例如，灵长类动物(例如，人)、母牛、绵羊、山羊、马、狗、 猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一个优选实施方案中，所述受试者是 人。

如本文所使用，术语″抑制(inhibition)″或“抑制(inhibiting)”是指减少 或抑制给定病症、症状、或障碍、或疾病、或生物活性或过程的基线活性 的显著性降低。

如本文所使用，术语“治疗(treating)″或″治疗(treatment)″任何疾病或 障碍是指在一个实施方案中改善疾病或障碍(即，减缓或阻止或减少疾病或 其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，″治疗″是指缓解或改 善至少一个身体参数，包括无法由患者辨别的那些。在又一实施方案中，″ 治疗″是指调节身体(例如，稳定可辨别的症状)、生理(例如，稳定身体参数) 的疾病或障碍、或两者。在又一实施方案中，″治疗″是指预防或延迟疾病 或障碍的发作或发展或进展。

对于约50-70kg的受试者，本发明的药物组合物或组合可以呈约 1-1000mg活性成分、或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约 0.5-100mg，或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物、或 其组合的治疗有效的剂量取决于受试者的物种、体重、年龄和个体情况、 所治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医可 以容易确定各活性成分预防、治疗或抑制障碍或疾病发展所需的有效量。

以上引用的剂量性质在体外和体内试验中有利地使用哺乳动物，例如 小鼠、大鼠、狗、猴或其分离的器官、组织和制备物来证明。本发明化合 物可以在体外以溶液，例如，优选水性溶液的形式，以及在体内经肠内、 胃肠外，有利地静脉内，例如作为混悬液或于水性溶液中应用。体外剂量 的范围可以为约10^-3摩尔至10^-9摩尔浓度。体内治疗有效量的范围取决于 施用途径，为约0.1-500mg/kg、或约1-100mg/kg之间。

本发明化合物的活性可通过本文所述的体外和体内方法进行评估。

本发明化合物可以与至少一种其它治疗剂同时、或之前或之后施用。 本发明化合物可单独施用，通过相同或不同的施用途径施用，或于相同药 物组合物一起施用。

下列实施例阐述本发明，但不限制本发明。

实验部分：

缩写：

DCM   二氯甲烷

DMF   二甲基甲酰胺

DMA   二甲基乙酰胺

TBME  叔丁基甲基醚

LC-MS方法：

Waters Acquity UPLC-SQD系统；流动相：A：水(0.05％甲酸)B：甲 醇(0.04％甲酸)；梯度：在0.1min内从2％B至8％B，在0.5min内从8％ B至98％B，98％B持续0.1min；流速1mL/min；柱Waters Acquity UPLC  BEH C18，30x2.1mm，1.7mM；烘箱温度60℃。

NMR设备

Bruker Avance 400MHz Ultrashield

实施例：

实施例1.1：2-环丁基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮

a)2-氨基-1-甲基-4-氢代-N-苯基-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺：

将2.235g的60％NaH在矿物油中的悬浮液(55.9mmol)悬浮于100mL 干燥DMA中并在5-10℃于15分钟内分批加入4.48g 2-氰基乙酰苯胺 (27.9mmol)，并在室温搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，在5分钟内分 批加入5g 1-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(25.4mmol)，在室温搅拌60 分钟。在10分钟内加入27.9mL盐酸水溶液(2M，55.9mmol)，将混合物加 热至50℃1小时。将反应混合物冷却至室温，倾入450mL 10％碳酸氢钾水 溶液中，搅拌30分钟。过滤所得固体，用水、乙醚/戊烷3∶2和戊烷洗涤， 干燥，得到5.0g 2-氨基-1-甲基-4-氧代-N-苯基-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺 (16.71mmol，66％)，为黄色粉末。

b)2-环丁基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮：

向130mg 2-氨基-1-甲基-4-氧代-N-苯基-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺 (0.443mmol)在1.3mL环丁酸(1.36mL，13.3mmol)中的悬浮液相继加入242 mg环丁酸酐(1.33mmol)和129μL50％于DMF中的丙烷膦酸酐(70mg， 0.22mmol)，将混合物加热至150℃达90分钟。将溶液冷却至70℃，加入 1mL甲醇，搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，加入5mL乙醚和1mL 戊烷，将所得混合物搅拌15分钟，过滤，将所得固体用乙醚/戊烷3∶2洗 涤。将固体溶解于DCM中，用0.1M氢氧化钠溶液萃取，有机相用硫酸钠 干燥，过滤，蒸发。将所得固体用5mL乙醚搅拌，过滤，用乙醚/戊烷3∶2 洗涤，在真空下干燥，得到135mg 2-环丁基-10-甲基-3-苯基嘧啶并[4，5-b] 喹啉-4，5(3H，10H)-二酮(0.37mmol，84％)，为白色粉末。

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：δ(ppm)＝8.23(d，1H，³J＝7.65Hz)， 7.89-7.80(m，2H)，7.59-7.49(m，3H)，7.44(t，1H，³J＝7.15Hz)，7.36(d， 2H，³J＝6.65Hz)，4.11(s，3H)，3.28-3.20(m，1H)，2.48-2.38(m，2H)，1.81 -1.61(m，4H)。

实施例2.1/实施例2.2：10-烯丙基-3-环戊基-2-异丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮/3-环戊基-2-异丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮：

a)1-烯丙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮：

将0.485g的60％NaH于矿物油中的悬浮液(12.14mmol)悬浮于 48.2mL干燥DMA中，冷却至0℃，分批加入2g 1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4- 二酮(90％工业级，11.03mmol)，搅拌1小时。然后，缓慢加入1.315mL 烯丙基碘(2.41g，14.34mmol)，在室温搅拌1.5小时。将反应混合物倾入 250mL 0.1M盐酸水溶液中，搅拌10分钟。过滤所得固体，用60mL水和 20mL乙醚/戊烷(8∶2)洗涤，在真空下在65℃干燥，得到1.88g 1-烯丙基-1H- 苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(9.25mmol，84％)，为灰白色固体。

b)2-氰基-N-环戊基乙酰胺：

在氮气气氛下向5.98mL环戊基胺(5.155g，60.5mmol)滴加5.32mL 2- 氰基乙酸甲酯(6g，60.5mmol)，保持反应温度低于30℃。30min后，悬浮 液用8mL乙醚和2mL戊烷稀释，搅拌40min，过滤，将剩余固体用乙醚 和戊烷洗涤，干燥，得到4.343g的2-氰基-N-环戊基乙酰胺(28.5mmol，47 ％)，为白色固体。

c)1-烯丙基-2-氨基-N-环戊基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺：

将0.39g的60％NaH于矿物油中的悬浮液(9.74mmol)悬浮于20.4mL 干燥DMA中，分批加入0.742g 2-氰基-N-环戊基乙酰胺(4.87mmol)，搅拌 50分钟。将溶液冷却至0℃，分批加入0.9g 1-烯丙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪 -2，4-二酮(4.43mmol)，搅拌50分钟。加入9.74mL盐酸水溶液(2M， 19.5mmol)，将混合物加热至60℃达2小时。将反应混合物冷却至室温， 倾入10％碳酸氢钾水溶液中，搅拌10min。过滤所得固体，用水和乙醚洗 涤，干燥，得到1.2g 1-烯丙基-2-氨基-N-环戊基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲 酰胺(4.13mmol，94％)，为灰白色固体。

d)10-烯丙基-3-环戊基-2-异丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮：

向396mg 1-烯丙基-2-氨基-N-环戊基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺 (1.273mmol)在4.733mL异丁酸(4.487g，50.9mmol)中的悬浮液相继加入 0.844mL异丁酸酐(0.806g，5.09mmol)和0.186mL的50％丙烷膦酸酐于 DMF中的溶液(0.203g，0.637mmol)，将混合物加热至150℃达5.5h。将 溶液冷却至70℃，加入1mL甲醇，搅拌15min，冷却至室温。加入15mL 乙醚和5mL戊烷，搅拌5min，将另一5mL戊烷加入至悬浮液，再搅拌 15min。过滤混合物，固体用乙醚/戊烷3∶2洗涤，干燥，得到0.398g 10- 烯丙基-3-环戊基-2-异丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮 (1.095mmol，86％)，为灰白色固体。

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：δ(ppm)＝8.22(dd，1H，³J＝8.0Hz⁴J ＝1.5Hz)，7.78-7.68(m，2H)，7.41-7.36(m，1H)，6.12-6.00(m，1H)，5.30 (bs，2H)，5.19(dd，1H，³J＝10.6Hz⁴J＝1.5Hz)，5.09(dd，1H，³J＝17.1Hz ⁴J＝1.5Hz)，4.89(五重峰，1H，³J＝8.3Hz)，3.45(七重峰，1H，³J＝6.4Hz)， 2.22-2.12(m，2H)，2.06-1.95(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.68-1.57 (m，2H)，1.30(d，6H，6.8Hz)。

e)3-环戊基-2-异丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮：

在氩气气氛下向于3.5mL DCM中的51mg 10-烯丙基-3-环戊基-2-异 丙基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮(0.14mmol)和11.3mg四(三苯基 膦)-钯(0)(0.01mmol)加入25mg对甲苯亚磺酸(0.16mmol)，在室温搅拌93 h。加入另一4.8mg四(三苯基膦)-钯(0)(0.004mmol)和11mg对甲苯亚磺 酸(0.07mmol)，再搅拌97h。将溶液用30mL乙酸乙酯/TBME 1∶1稀释， 用10mL 1M碳酸钠水溶液萃取两次。水相用30mL乙酸乙酯/TBME 1∶1 和30mL TBME萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。 将所得油通过SFC纯化，将目标级分蒸发，得到10.4mg 3-环戊基-2-异丙 基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮(0.032mmol，23％)，为灰白色固体。

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：δ(ppm)＝11.93(bs，1H)，8.08(dd，1H， ³J＝8.3Hz ⁴J＝1.5Hz)，7.66(dt，1H，³J＝7.9Hz⁴J＝1.5Hz)，7.59(d，1H， ³J＝7.4)，7.29(dt，1H，³J＝7.3⁴J＝1.0Hz)，4.87(五重峰，1H，³J＝8.3)，3.41 (五重峰，1H，³J＝6.9)，2.20-2.11(m，2H)，2.05-1.94(m，2H)，1.94-1.83(m， 2H)，1.67-1.57(m，2H)，1.31(d，6H，³J＝6.8)。

实施例3.1/实施例3.2：2-(乙基硫基)-3-苯基嘧啶并[4，5_-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮/2-(二甲氨基)-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉_-4，5(3H，10H)-二酮：

a)2-(乙基硫基)-6-羟基-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮：

在室温将27.5mL 1M于甲醇中的甲醇钠(1.49g，27.5mmol)加入 1.56mL丙二酸二甲酯(1.8g，13.1mmol)于20mL甲醇中的溶液，搅拌30 分钟。向该溶液分批加入1.6g苯基硫脲(10.5mmol)，在室温搅拌15分钟， 然后回流3.5h。除去加热，在50℃加入1.06mL乙基碘(13.1mmol)，搅拌 另一30分钟，然后在室温过夜。然后加入1.57mL乙酸，搅拌5分钟，在 搅拌下缓慢加入190mL水。将所得悬浮液再搅拌30分钟，过滤，用水和 戊烷洗涤，在真空下在75℃干燥，得到2.33g的2-(乙基硫基)-6-羟基-3-苯 基嘧啶-4(3H)-酮(9.4mmol，90％)，为白色固体。

b)6-氯-2-(乙基硫基)-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮：

在室温向519mg的2-(乙基硫基)-6-羟基-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮(2.09 mmol)和0.264mL N，N-二甲基苯胺(253mg，2.09mmol)的悬浮液加入 0.86mL磷酰氯(1.44g，9.4mmol)，将所得溶液搅拌10分钟，然后在95℃ 搅拌35分钟。蒸发混合物，用20mL冷水水解，用二氯甲烷萃取，将合并 的有机相用硫酸钠干燥，蒸发。将所得红色油悬浮于1mL乙醚中，加入 1g硅胶，搅拌10分钟，经Hyflo过滤，用乙醚洗涤，蒸发。加入10mL 戊烷，过滤所得固体，用戊烷洗涤，干燥，得到376mg的6-氯-2-(乙基硫 基)-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮(1.48mmol，71％)，为灰白色固体。

c)2-((2-(乙基硫基)-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸：

在室温、在氩气下向969mg 6-氯-2-(乙基硫基)-3-苯基嘧啶-4(3H)-酮 (3.63mmol)和0.94mL邻氨基苯甲酸甲酯(1.1g，7.27mmol)在18mL DMA 中的溶液加入1g碳酸钾(7.27mmol)、136mg BINAP(0.22mmol)和67mg  Pd2(dba)3(0.072mmol)，在100℃搅拌17h。加入另一33mg Pd2(dba)3 (0.036mmol)，在100℃搅拌5h。将4.5mL水加入至混合物，在105℃搅 拌3.25h。向冷却的反应混合物加入180mL水和100mL TBME，将水相 用TBME萃取两次，合并的有机相用水洗涤，将合并的水相经Hyflo过滤， 用0.83mL乙酸中和，用100mL DCM萃取三次，将合并的DCM相经硫 酸钠干燥，过滤，蒸发。将所得固体与20mL乙酸乙酯搅拌，加入20mL 戊烷，过滤，固体用乙酸乙酯/戊烷1∶1和戊烷洗涤，干燥，得到474mg 2-((2-(乙基硫基)-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸(1.29mmol， 36％)，为浅黄色固体。

d)2-(乙基硫基)-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮：

将369mg 2-((2-(乙基硫基)-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢嘧啶-4-基)氨基)苯 甲酸(1mmol)在12g多磷酸中于110℃搅拌45min，冷却至室温，倒于40g 冰上。过滤所得固体，用水、20％碳酸氢钾水溶液、水洗涤，在真空下于 50℃干燥两天，得到344mg的2-(乙基硫基)-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉 -4，5(3H，10H)-二酮(0.99mmol，99％)，为浅黄色固体。

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：δ(ppm)＝12.1(bs，1H)，8.08(d，1H， ³J＝8.0Hz)，7.73-7.50(m，5H)，7.42-7.30(m，3H)，3.17(q，2H，³J＝7.3Hz)， 1.31(t，3H，³J＝7.3Hz)。

e)2-(二甲氨基)-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮：

在密封瓶中将30mg 2-(乙基硫基)-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉 -4，5(3H，10H)-二酮(0.086mmol)加入至1mL 33％于乙醇中的二甲基胺 (333mg，7.39mmol)，加热至90℃达18h，加热至110℃达另外的3h。蒸 发混合物，通过RP-HPLC(C18，水/CAN 0.1％TFA)分级分离，将目标 级分汇集，冻干，得到12mg的2-(二甲氨基)-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉 -4，5(3H，10H)-二酮(0.028mmol，33％)，为白色粉末。

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：δ(ppm)＝11.7(bs，1H)，8.02(d，1H， ³J＝8.1Hz)，7.64-7.33(m，7H)，7.24(t，1H，³J＝7.5Hz)，2.71(s，6H)。

表1：式(I)化合物

实施例(Ex)1.1-1.48、2.1-2.50和3.1-3.3根据/类似于上面实施例1.1、 2.1和3.1来合成。实施例1.37、1.39、1.41和1.42经由用2-碘乙醇或叔丁 基(2-溴乙基)氨基甲酸酯使实施例1.3或1.5烷基化、随后分别脱保护来制 备。LCMS：LCMS Rt[min]，方法：上面方法A。

生物学测试

1.1体外测试：CFTR-Y122X测定

本发明化合物的活性在重组、双报告蛋白同基因Hek293细胞系 (“CFTR-Y122X测定”)中检查。工程化报告蛋白构建体含有对应于在 CFTR I类突变体患者中的常见Y122X PTC突变的18bp序列片段(参见 Sermet-Gaudelus，BMC Medicine，2007，5(5))。代替CFTR蛋白的122位 处的酪氨酸(Y)，TGA终止密码子使相应的mRNA的开放阅读框(Y122X) 中断。该TGA终止密码子三联体(紧接嘧啶碱基胞嘧啶)允许氨基糖苷介导 的翻译连读，其用作高通量筛选的阳性对照。相应的TAA终止密码子变 体和野生性非突变型构建体用于确认和计数器筛选。CFTR序列夹在eGFP 报告蛋白之间，并且三重myc标签序列融合于全长海肾(Renilla)报告蛋白。 框内克隆所有序列，包括含有一个定位pre-eGFP的内含子(b-珠蛋白内含 子)。将相应的表达构建体在同基因HEK-R4细胞宿主(Invitrogen Incorp.) 中稳定表达并通过杀稻瘟素抵抗进行选择。构建体的同基因整合使基因剂 量效应降至最低并且提高了测定再现性。选择稳定整合的单细胞衍生的克 隆并针对氨基糖苷介导的连读进行表征。具有最佳生长特征和对巴龙霉素 的强响应(1.5mM的EC₅₀)的克隆用于HTS测定开发。Y122X的连读蓄积 胞内定位的融合蛋白(大小为约65.5kDa)，如通过蛋白质印迹分析和使用 抗海肾抗体的免疫荧光来控制。eGFP报告蛋白pre-PTC突变用作筛选克 隆的基因稳定性的视觉对照并且使小融合蛋白量的蛋白降解减至最低。在 测定中，化合物浓度为10μM。在微型化1536孔格式中，将2000个细胞 分散于4μl/孔中并在37℃，5％CO₂温育24h。将40nl化合物放置于细胞 上，其中对照孔含有1ul巴龙霉素和14.4mM最终浓度。将化合物温育 24h。加入海肾Glo底物(2.5ul)并将平板离心，使用各种读数器进行发光 测量。使用以下方程进行活性计算：A1(％)＝100＊(S-NC)/(AC-NC)，其 中AC、NC和S对应于活性对照(刺激缓冲液的注射＝100％刺激)、中性对 照(Iloprost EC10的缓冲液注射)和筛选样品(S)。NC对应于0％活性，而 AC为100％活性(14mM巴龙霉素)。在使用相同测定格式的确认和验证筛 选中移除假阳性制品，然后进行使用各自野生型构建体(无PTC突变)细胞 模型的反筛选。测试化合物直至100μM化合物浓度。

表2：CFTR-Y122X测定中的体外活性：

表2表示CFTR-Y122X测定中无义突变抑制的AC₅₀值。

^a相对于巴龙霉素参照活性的无义突变抑制％；以25μM化合物浓度测量

^b相对于巴龙霉素参照活性的无义突变抑制％；以12.5μM化合物浓度测量

^c相对于巴龙霉素参照活性的无义突变抑制％；以31μM化合物浓度测量

^d相对于巴龙霉素参照活性的无义突变抑制％；以100μM化合物浓度测量

^e相对于巴龙霉素参照活性的无义突变抑制％；以50μM化合物浓度测量

在上述的CFTR-Y122X测定中测试在上面剂量范围内的下列式(I)化 合物；观察到达到仅少于5％巴龙霉素参照活性的抑制：

2-异丙基-10-甲基-3-苯基-7-(三氟甲基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二 酮；

3-环庚基-2-(2-氟苯基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(4-氯苯基)-3-环戊基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环庚基-10-甲基-2-(4-硝基苯基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环庚基-2-(4-氟苯基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环庚基-2-(2，4-二氯苯基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(4-氯苯基)-3-环庚基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(4-(叔丁基)苯基)-3-环庚基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(4-(叔丁基)苯基)-3-环己基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环己基-2-(2，4-二氯苯基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-环庚基-2-环己基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2，3-二环己基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-(4-(叔丁基)苯基)-3-环戊基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-环己基-3-(3，5-二甲基苯基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

3-(3-氯苯基)-2-环己基-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

10-异丁基-2-异丙基-3-苯基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮；

2-异丙基-10-甲基-3-(四氢呋喃-3-基)嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮； 和

3-环戊基-2-(1-环戊基哌啶-3-基)-10-甲基嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二 酮。

1.2体外测试：凝血因子9-R29X测定

使用含有由血友病B患者已知的R29X(TAG)突变的全长人凝血因子 F9的报告蛋白构建体(“F9-R29X测定”)检查本发明化合物的活性。在上述 同基因HekR4细胞背景中稳定表达全长F9 cDNA。以微型化共焦高通量 成像测定确定终止密码子连读和全长F9表达。在多聚甲醛固定的和透化 的细胞(10uM化合物；24h温育)中，用针对F9C-末端产生的商业F9抗 体鉴定F9表达。抗体未从溶剂对照处理的细胞检测出截短F9蛋白(R29X)。 F9染色强度(Alexa-Fluor 488)和Draq5核染色用作用于数据计算的读出。 相比于高(活性对照)和低对照(DMSO溶剂)测量活性百分比。使用F9 ELISA测定确定PTC突变体(R29X)的化合物诱导的F9表达的剂量-响应 分析。

表3：F9-R29X测定中的体外活性

表3表示F9-R29X测定中的无义突变抑制的AC₅₀值。

1.3体外测试：α-L-艾杜糖醛酸酶-Q70X/-W402X测定

使用溶酶体酶α-L-艾杜糖醛酸酶的两个临床共有终止密码子(TAG)突 变体(Q70X，W402X)的功能读出检查本发明化合物的活性。此类终止密码 子患者中α-L-艾杜糖醛酸酶表达的缺失导致也称为胡尔勒综合征的溶酶体 贮积失调粘多糖沉积症I(MPSI)。表达类似于上述构建体的报告蛋白构建 体。在测定中，用化合物处理2500个细胞/孔48h，用PBS洗涤，然后裂 解(0.4M甲酸钠，0.1％NaN3，0.9％NaCl，0.2％Triton，pH 3.5)。在 45min温育后用荧光4-MU艾杜糖苷(iduronide)底物(4甲基伞形酮基α-L- 艾杜糖苷)测量细胞裂解物中重新贮积的α-L-艾杜糖醛酸酶活性。此外，巴 龙霉素用作参照对照(14mM)。

表4：α-L-艾杜糖醛酸酶-Q70X/-W402X测定中的体外活性：

表3表示α-L-艾杜糖醛酸酶-Q70X/-W402X测定中的无义突变抑制的 AC₅₀值。