鸦胆苦醇衍生物及其在炎症和免疫功能紊乱疾病中的用途

摘要

本发明公开了一类鸦胆苦醇衍生物及其在炎症和免疫功能紊乱疾病中的用途。具体涉及一类一氧化氮供体鸦胆苦醇衍生物或其医学上可接受的盐，含有这些衍生物的药用组合物以及它们在制备抗炎和免疫抑制药物中的应用。在制备炎症和/或免疫紊乱相关疾病药物中的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类一氧化氮供体鸦胆苦醇衍生物或其 医学上可接受的盐，含有这些衍生物的药用组合物以及它们在制备抗炎和免疫抑 制药物中的应用。

背景技术

苦木素是一类具有广泛药理活性的天然产物，活性包括抗肿瘤，抗疟疾，抗 炎，杀虫等，但是其一般具有很强的毒性。苦木素中鸦胆亭曾作为抗肿瘤药物进 入临床研究，然而体内严重的毒性是其失败的原因之一。如何能提高或保持活性 的同时，降低毒性是将苦木素类化合物用于临床的关键。据文献报道 (I.H.Hall,K.H.Lee and etc,J.Pharm.Sci,1983;72:1282)，苦木素类天然产物鸦胆苦 醇能稳定溶酶体膜，减少水解酶的释放，从而降低对周围组织的损伤。在大鼠体 内炎症模型上，鸦胆苦醇（brusatol）表现出很强的抗炎活性，活性远优于吲哚 美辛。然而，鸦胆苦醇具有很强的毒性，限制了其应用。

NO是内源性化合物，其具有广泛的生理作用。研究表明，在细胞水平，体 内持续低浓度的NO(无论是内源性的还是外源性的)可抑制细胞凋亡，对细胞 有保护和促进生长的作用。在免疫疾病研究中，多数学者倾向于内源性NO可参 与自身免疫病的发生发展过程，具有免疫调节活性，可以调节白细胞与内皮细胞 黏附，抑制血小板、白细胞的聚集，抑制T细胞增殖,提高NK细胞活性等的作 用。目前，根据已有的研究表明，NO供体(即拥有释放NO能力的分子或基团) 与NSAID偶联生成的一氧化氮供体非甾体类抗炎药(NO-NSAID)，在保持或增加 NSAID疗效(如抗血小板活性增加)的同时，可以明显降低NSAID的不良反应(如 胃肠道及心血管不良反应)。然而NO也具有双重作用，一方面体内适量内源性 NO有抑制炎症的作用;另一方面炎症过程中iNOS（诱导性一氧化氮合酶）激活， 合成过量的NO又会进一步加重炎症。

因此，将NO供体与鸦胆苦醇偶联，得到一氧化氮供体型衍生物，人为可控 的在体内炎症初期，产生少量的NO,发挥类似内皮源性NO作用，来抑制炎症， 从而抑制iNOS过度表达。同时持续低浓度的NO也能提高细胞在鸦胆苦醇的毒 性作用下的存活率，发挥降低毒性的作用。

目前，现有技术中未见关于对NO供体型鸦胆苦醇衍生物或其医学上可接受 的盐，用于治疗炎症和免疫功能紊乱等疾病的报道。

发明内容：

本发明是为了克服现有技术存在的缺点提出的，其所解决的技术问题是提供 一类活性高且毒副作用小的鸦胆苦醇类衍生物。

为此，本发明公开了一类新化合物，即，如通式I所示的一氧化氮供体型鸦 胆苦醇衍生物：

其中，R₁、R₂、R₄独立的选自H、取代的呋咱环，

其中，取代的呋咱环选自或

其中，L₁选自R₆或-R₆-X₁-Y₁-，其中，Y₁与先导物上O连接，R₆选自C_2-6烷基、 C_2-4OC_2-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、取代或未取代的苯基、,其中所述苯基的取 代基选自C_1-6烷基，X₁选自O或NH，Y₁选自丁二酰基或邻苯二甲酰基；

L₂选自R₇、-R₇-X₂-Y₂-、Y₂，其中,Y₂与先导物上O连接,R₇选自取代或未取代的 苯基，其中所述苯基的取代基选自C_1-6烷基，X₂选自O或NH，Y₂选自丁二酰 基或邻苯二甲酰基；

R₃选自OH、OCH₃、取代的呋咱环，

其中取代的呋咱环选自或

其中R₉选自C_2-6烷基、C_2-4OC_2-4烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、取代或未取代的苯 基，其中所述苯基的取代基选自C_1-6烷基；

L₃选自-O-R₁₀-O-或O，其中R₁₀选自取代或未取代的苯氧基，其中，氧与呋咱环 上CH₂相连，，其中所述苯氧基的取代基选自C_1-6烷基；

根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ia)所示的 化合物：

其中，R₃选自OH、OCH₃，L₁选自-R₆-X₁-Y₁-,其中，Y₁与先导物上O连接， R₆选自C_2-6烷基，C_2-4OC_2-4烷基，C_2-6炔基，-o-Ph-(CH₂)_n-、其中n=0、1、2、 3、4，-m-Ph-(CH₂)_n-、其中n=0、1、2、3、4，-p-Ph-(CH₂)_n-、其中n=0、1、2、 3、4；X₁选自O,Y₁选自丁二酰基或邻苯二甲酰基。

根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ib)所示的 化合物：

其中，R₃选自OH、OCH₃，L₂选自R₇、-R₇-X₂-Y₂-、Y₂,其中，Y₂与先导物上 O连接，R₇选自-o-Ph-(CH₂)_n-、其中n=0、1、2、3、4，-m-Ph-(CH₂)_n-、其中n=0、 1、2、3、4，-p-Ph-(CH₂)_n-、其中n=0、1、2、3、4；X₂选自O，Y₂选自丁二酰 基或邻苯二甲酰基。

根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ic)所示的 化合物：

其中，L₁选自-Y₁-X₁-R₆-，其中，Y₁与先导物上O连接,R₆选自C_2-6烷基，C_2-4OC_2-4烷基，C_2-6炔基，-(CH₂)_n-o-Ph-、其中n=0、1、2、3、4，-(CH₂)_n-m-Ph-、其中 n=0、1、2、3、4，-(CH₂)_n-p-Ph-、其中n=0、1、2、3、4，其中，苯基所连CH₂均与X₁相连；X₁选自O,Y₁选自丁二酰基或邻苯二甲酰基。

根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Id)所示的 化合物：

其中，L₂选自-Y₂-X₂-R₇-，其中，Y₂与先导物上O连接,R₇选自-(CH₂)_n-o-Ph-、 其中n=0、1、2、3、4，-(CH₂)_n-m-Ph-、其中n=0、1、2、3、4，-(CH₂)_n-p-Ph-、 其中n=0、1、2、3、4，其中，苯基所连CH₂均与X₂相连；X₂选自O，Y₂选自 丁二酰基或邻苯二甲酰基。

根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ie)所示的 化合物：

其中，R₉选自C_2-6烷基，C_2-4OC_2-4烷基，C_2-6炔基，-(CH₂)_n-o-Ph-、其中n=0、1、 2、3、4，-(CH₂)_n-m-Ph-、其中n=0、1、2、3、4，-(CH₂)_n-p-Ph-、其中n=0、1、 2、3、4，其中，苯基所连CH₂均通过O与先导物相连。

根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(If)所示的 化合物：

其中，L₃选自-O-R₁₀-O-或O，

其中，R₁₀选自-(CH₂)_n-o-Ph-、其中n=0、1、2、3、4，-(CH₂)_n-m-Ph-、其中n=0、 1、2、3、4，-(CH₂)_n-p-Ph-、其中n=0、1、2、3、4，其中，苯基所连CH₂均通 过O与先导物相连。

根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ig)所示的 化合物：

其中，R₁选自H、L₁选自-R₆-X₁-Y₁-，其中，Y₁均与先导物上O 相连,R₆选自C_2-6烷基，C_2-4OC_2-4烷基，C_2-6炔基，-o-Ph-(CH₂)_n-、其中n=0、1、 2、3、4，-m-Ph-(CH₂)_n-、其中n=0、1、2、3、4，-p-Ph-(CH₂)_n-、其中n=0、1、 2、3、4，其中，苯基所连CH₂均与X₁相连；X₁选自O,Y₁选自丁二酰基或邻苯 二甲酰基。

根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ii)所示的 化合物：

其中，R₁选自H、L₂选自-R₇-X₂-Y₂-、Y₂，其中，Y₂均与先导物 上O相连,R₇选自-o-Ph-(CH₂)_n-、其中n=0、1、2、3、4，-m-Ph-(CH₂)_n-、其中 n=0、1、2、3、4，-p-Ph-(CH₂)_n-、其中n=0、1、2、3、4，其中，苯基所连CH₂均与X₂相连；X₂选自O;Y₂选自丁二酰基或邻苯二甲酰基。

具体来说，通式I所示的一氧化氮供体型鸦胆苦醇衍生物优选自但不仅限于 下列化合物(化合物代号对应于实施例中的化合物代号)：

化合物 R₆X₁Y₁1 (CH₂)₃O CO(CH₂)₂CO 2 (CH₂)₄O CO(CH₂)₂CO 3 (CH₂)₂CH(CH₃) O CO(CH₂)₂CO 4 (CH₂)₅O CO(CH₂)₂CO 5 (CH₂)₂O(CH₂)₂O CO(CH₂)₂CO 6 CH₂C≡CCH₂O CO(CH₂)₂CO 7 p-PhCH₂O CO(CH₂)₂CO 8 m-PhCH₂, O CO(CH₂)₂CO 9 (CH₂)₄O CO-o-PhCO

化合物 R₇X₂Y₂

10 p-Ph-CH₂O CO(CH₂)₂CO 11 m-Ph-CH₂O CO(CH₂)₂CO 12 o-Ph-CH₂O CO(CH₂)₂CO 13 - O CO(CH₂)₂CO 14 - O CO-o-PhCO 15 p-Ph-CH₂- -

化合物 R₆X₁Y₁16 (CH₂)₃O CO(CH₂)₂CO 17 (CH₂)₄O CO(CH₂)₂CO 18 (CH₂)₂CH(CH₃) O CO(CH₂)₂CO 19 (CH₂)₅O CO(CH₂)₂CO 20 (CH₂)₂O(CH₂)₂O CO(CH₂)₂CO 21 CH₂C≡CCH₂O CO(CH₂)₂CO 22 CH₂-p-Ph O CO(CH₂)₂CO 23 CH₂-m-Ph O CO(CH₂)₂CO 24 (CH₂)₄O CO-o-PhCO

化合物 R₇X₂Y₂25 CH₂-p-Ph O CO(CH₂)₂CO 26 CH₂-m-Ph O CO(CH₂)₂CO 27 CH₂-o-Ph O CO(CH₂)₂CO 28 - O CO(CH₂)₂CO 29 - O CO-o-PhCO

化合物 R₉30 CH₂CH₂CH₂31 CH₂CH₂CH₂CH₂32 CH₂-p-Ph 33 CH₂-m-Ph

化合物 L₃34 OCH₂-p-PhO 35 OCH₂-m-PhO 36 OCH₂-o-PhO 37 O

本发明还涉及一种含有药物有效剂量的如通式I各情况所述的化合物和药学 上可接受的载体的药物组合物。

根据本发明，本发明化合物可以以异构体的形式存在，而且通常所述的“本 发明化合物”包括该化合物的异构体。

根据本发明的实施方案，所述的本发明化合物还包括其药效学上可接受的 盐、盐的水合物或前体药物。

本发明还涉及含有作为活性成份的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂 的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1～95%重量的本发明化合物。在 单元剂型中本发明化合物一般含量为0.1～100mg，优选的单元剂型含有4～ 50mg。

本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时， 如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结 合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为 肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。 本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注 射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、 微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸 剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂 及各种微粒给药系统。

例如为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。 关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露 醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等； 湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、 蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、 磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻 淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸 钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可 可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如 滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可 以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层 片和多层片。

例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于 载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植 物油、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油脂、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉 伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、 干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。

例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明化合物与上述的各种载体 混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本 发明化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制 成注射剂应用。

例如，将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、 冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接 受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂 可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异 硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂、肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注 射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、 缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、 甜味剂或其它材料。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知 的给药方法给药。

本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗 疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给 药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一 般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发 明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达 到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的 合适剂量范围：本发明的化合物的用量为0.001～100mg/Kg体重，优选为0.1～ 60mg/Kg体重，更优选为1～30mg/Kg体重，最优选为2～15mg/Kg体重。成人 患者服用的本发明化合物每日为10～500mg，优选为20～100mg，可一次服用或 分2～3次服用；儿童服用的剂量按照每kg体重5～30mg，优选为10～20mg/kg 体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药， 这受限于给药医生的临床经验以及治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合 物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。

本发明的再一目的是提供一类一氧化氮供体型鸦胆苦醇衍生物或其医学上 可接受的盐、盐的水合物或前体药物在制备抗炎和免疫抑制或免疫功能紊乱及其 相关疾病药物中应用。

所述的炎症及免疫功能紊乱等相关疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、风 湿性关节炎、痛风性关节炎、红斑狼疮综合症、支气管炎、滑囊炎、腱鞘炎、牛 皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、炎性肠病、克劳恩病、胃炎、过敏性肠综合症、溃 疡性结肠炎、多发性硬化症、自身免疫性脑脊髓炎、结肠直肠癌、结节性动脉炎、 甲状腺炎、风湿热、牙龈炎、牙周炎口腔溃疡、肾炎、损坏后发生的肿胀、心肌 缺血、各种感染性肺炎、理化性肺炎以及变态反应性肺炎、慢性阻塞性肺病、 哮喘、痉挛性肛部痛和直肠裂、肝胆囊炎、胆管炎硬化性胆管炎、原发性胆汁性 肝硬变和胆囊炎等。这类疾病在细胞水平上的普遍特征表现为：巨噬细胞过度活 化，产生过量NO；淋巴细胞转化异常，导致免疫功能紊乱。

本发明进行了化合物对抑制经LPS刺激的巨噬细胞生成NO的实验和化合 物影响小鼠脾脏淋巴细胞增殖、转化实验，从细胞水平上说明发明的鸦胆苦醇衍 生物具有抑制巨噬细胞生成过量NO和抑制淋巴细胞转化为T细胞和B细胞的 活性。同时通过研究发明的化合物对小鼠急性耳炎和变应性皮炎的影响，进一步 表明发明的鸦胆苦醇衍生物在体内实验中依然具有良好的抗炎和免疫抑制活性。 另外，还通过哮喘和慢性阻塞性肺炎两个病理模型，进一步证明本发明化合物对 免疫功能紊乱相关疾病也具有很好的治疗作用。

从体内外药理实验结果均表明，本发明的鸦胆苦醇衍生物具有良好的抗炎和 免疫抑制活性，且可以用来治疗炎症和/或免疫功能紊乱相关疾病，是一类活性 高毒副作用小的化合物，具有很好的开发价值。

附图说明

图1哮喘模型中小鼠体重增长情况

图2对哮喘小鼠肺组织病理学改变的影响

图3对哮喘小鼠血清IgE的Elisa测定结果

图4对哮喘小鼠脾淋巴细胞增殖转化的影响

图5哮喘小鼠肺泡灌洗液中白细胞分类计数结果

图6对哮喘小鼠肺泡灌洗液中炎症因子的Elisa测定结果

图7慢性阻塞性肺病小鼠肺泡灌洗液中白细胞分类计数结果

图8小鼠肺泡灌洗液炎症因子分泌情况

具体实施方式：

为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性 的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。

实施例中化合物1-9的合成路线:(中间体a₁-a₈中R₆、X₁分别与化合物1-8中R₆、 X₁一致，b₁-b₉中R₆、X₁、Y₁分别与化合物1-9中R₆、X₁、Y₁一致)

合成的终产物（化合物代号对应于实施例中的化合物代号）：

化合物代号 R₆X₁Y₁1 (CH₂)₃O CO(CH₂)₂CO 2 (CH₂)₄O CO(CH₂)₂CO 3 (CH₂)₂CH(CH₃) O CO(CH₂)₂CO 4 (CH₂)₅O CO(CH₂)₂CO 5 (CH₂)₂O(CH₂)₂O CO(CH₂)₂CO 6 CH₂C≡CCH₂O CO(CH₂)₂CO 7 p-PhCH₂O CO(CH₂)₂CO 8 m-PhCH₂, O CO(CH₂)₂CO 9 (CH₂)₄O CO-o-PhCO

实施例1：

步骤1：3-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丙醇（a₁）的制备

将2.5g(32mmol)1，3-丙二醇溶于15mlTHF中，向其加入10%的NaOH溶液 6ml，在冰水浴条件下滴加含2.2g（6mmol）2-氧-3，4-二苯磺酰基-1，2，5- 噁二唑（A）的30ml THF溶液。滴毕，改以室温搅拌反应。2h后，将反应液倒 入200ml水中，以乙酸乙酯(3×200ml)萃取。有机层合并，饱和食盐水洗涤，再 以无水硫酸钠干燥。干燥后，过滤，滤液浓缩。硅胶柱色谱分离，以乙酸乙酯： 石油醚(60～90℃)＝1：3～1：1(V：V)梯度洗脱，得白色粉末状固体1.0g，为化 合物a₁，收率55.5%。

步骤2：4-[3-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-丙氧基]-4-氧代丁酸（b₁） 的制备

取a₁280mg（0.93mmol），丁二酸酐200mg（2mmol），DMAP约30mg （0.25mmol）以无水二氯甲烷40ml溶解，40℃回流搅拌反应24h。反应结束后， 分别以热水，饱和食盐水洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥。干燥后，过滤，滤液 浓缩，硅胶柱色谱分离，以二氯甲烷:甲醇=50：0～50：1梯度洗脱，得白色粉末 状固体330mg，为化合物b₁，收率88.4%。

步骤3：3-O-{4-[3-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-丙氧基]-4-氧代丁酰 基}-鸦胆苦醇(1)的制备

将EDCI86mg（0.44mmol）、中间体b₁140mg（0.35mmol）置于反应瓶中， 于冰水浴中，加入无水二氯甲烷溶解，搅拌10分钟后，加入鸦胆苦醇90mg （0.17mmol）和DMAP23mg（0.19mmol），继续在冰浴下搅拌反应3h，然后改 以室温反应48h。反应液分别以稀HCl，稀NaHCO₃溶液，饱和食盐水洗涤，有 机层以无水硫酸钠干燥。干燥后，过滤，滤液浓缩，硅胶柱色谱分离，以二氯甲 烷：甲醇=60:1洗脱，得白色粉末状固体约50mg，为化合物1，收率32.0%。 化合物1的理化参数如下：

¹H NMR(600MHz,CD₃COCD₃)δ8.07(2H,br d,J=7.8Hz,ArH),7.87(1H,t,J=7.8 Hz，ArH),7.75(2H,t,J=7.8Hz,ArH),6.12(1H,br s,H-15),5.63(1H,s,H-2’), 4.98(1H,s,H-7),4.73(1H,d,J=7.8Hz,H_a-20),4.55(2H,t,J=6.0Hz，OCH₂),4.29 (2H,t,J=6.0Hz，OCH₂),4.26(2H,overlap,H-11,H-12),4.13(2H,t,J=6.5Hz，OCH₂), 3.78(1H,d,J=7.8Hz,H_b-20),3.70(3H,s,CH₃O-21),3.33(1H,br s,H-14),3.24(1H, d,J=12.6Hz,H-5),2.85(2H,m,COCH₂),2.81(1H,d,J=16.0Hz,H_β-1),2.79(1H,d, J=16.0Hz,H_α-1),2.71(2H,t,J=6.0Hz,COCH₂),2.39(1H,br s,H-9),2.29(1H,dt, J=15.0,2.4Hz,H_α-6),2.22(2H,m,CH₂),2.14(3H,H-5’),1.98(1H,ddd,J=15.0,12.6, 2.4Hz,H_β-6),1.91(3H,s,H-4’),1.82(3H,s,H-18),1.49(3H,s,H-19);

¹³C NMR(150MHz,CD₃COCD₃)δ189.9(C-2),172.5(C=O),171.7(C-21),170.8(C=O), 167.6(C-16),164.9(C-1’),160.0(C-3’),159.0(C=N),146.8(C-3),142.7(C-4),139.0(ArC), 136.7(ArC),130.7(ArC×2),129.4(ArC×2),115.8(C-2’),111.5(C=N),83.2(C-7),82.3(C-1 3),76.4(C-12),74.0(C-20),72.7(C-11),69.0(OCH₂),67.6(C-15),61.3(OCH₂),52.7(C-21) ,51.2(C-14),50.4(C-1),46.1(C-8),43.2(C-5),41.6(C-9),41.5(C-10),29.6(COCH₂), 29.4(COCH₂),29.1(C-6),28.6(CH₂),27.2(C-4’),20.2(C-5’),15.8(C-19),14.5(C-18)； HRESIMS m/z903.2476[M+H]⁺(calcd for C₄₁H₄₇N₂O₁₉S,903.2488).

实施例2：

3-O-{4-[4-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-丁氧基]-4-氧代丁酰基}-鸦胆 苦醇(2)

步骤1：参照实施例1中步骤1，以1，4-丁二醇代替1，3-丙二醇与2-氧-3，4- 二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑反应，得4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-) 氧丁醇(a₂)。

步骤2：参照实施例1中步骤2，以a₂代替a₁，与丁二酸酐反应得到中间体4-[4- (2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-丁氧基]-4-氧代丁酸（b₂）。

步骤3：参照实施例1中步骤3，以b₂代替b₁，在过量的EDCI和DMAP的作用 下，与鸦胆苦醇反应制得白色粉末状固体，为化合物2，收率65.5%。

化合物2的理化参数如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05(2H,br d,J=7.6Hz，ArH),7.76(1H,t,J=7.6Hz, ArH),7.62(2H,t,J=7.6Hz,ArH),6.24(1H,br s,H-15),5.62(1H,s,H-2’),4.79(1H, s,H-7),4.72(1H,d,J=7.6Hz,H_a-20),4.44(2H,t,J=6.0Hz，OCH₂),4.24(1H,d,J= 2.8Hz,H-11),4.20(2H,t,J=6.0Hz，OCH₂),4.19(1H,s,H-12),3.79(1H,d,J=7.6Hz, H_b-20),3.78(3H,s,CH₃O-21),3.14(1H,br s,H-14),3.04(1H,d,J=12.4Hz,H-5),2.95 (1H,d,J=16.0Hz,H_β-1),2.88(2H,t,J=6.8Hz,COCH₂),2.72(2H,m,COCH₂), 2.39(1H,d,J=16.0Hz,H_α-1),2.36(1H,d,J=14.0Hz,H_α-6),2.19(3H,s,H-5’),2.09 (1H,br s,H-9),1.97(2H,m,CH₂),1.93(3H,s,H-4’),1.84(2H,m,CH₂),1.84(1H, overlap,H_β-6),1.81(3H,s,H-18),1.47(3H,s,H-19);

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ188.9(C-2),172.0(C=O),171.9(C-21),170.2(C=O),166.9 (C-16),164.4(C-1’),161.0(C-3’),158.9(C=N),145.6(C-3),142.1(C-4),138.0(ArC),135.6 (ArC),129.7(ArC×2),128.6(ArC×2),114.0(C-2’),110.5(C=N),82.1(C-7),81.2(C-13),75 .8(C-12),73.9(C-20),71.0(OCH₂),70.8(C-11),65.7(C-15),63.9(OCH₂),53.0(OCH₃), 51.6(C-14),50.1(C-1),45.3(C-8),42.8(C-5),41.7(C-9),40.7(C-10),29.0(C-6),28.8 (COCH₂),28.5(COCH₂),27.7(C-4’),25.1(CH₂),25.0(CH₂),20.6(C-5’),15.4(C-19),14.5( C-18)；

HRESIMS m/z939.2450[M+Na]⁺(calcd for C₄₂H₄₈N₂N_aO₁₉S,939.2464).

实施例3：

(±)-3-O-{4-[(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-3-丁氧基]-4-氧代丁酰基}-鸦 胆苦醇(3)

步骤1：参照实施例1中步骤1，以1，3-丁二醇代替1，3-丙二醇与2-氧-3，4- 二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑反应，得(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-) 氧-3-丁醇(a₃)。

步骤2：参照实施例1中步骤2，以a₃代替a₁，与丁二酸酐反应得到中间体4-[(2- 氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-3-丁氧基]-4-氧代丁酸（b₃）。

步骤3：参照实施例1中步骤3，以b₃代替b₁，在过量的EDCI和DMAP的作用 下，与鸦胆苦醇反应制得白色粉末状固体，为化合物3，收率50.0%。

化合物3的理化参数如下：

¹H NMR(600MHz,CD₃COCD₃)(为消旋体，部分氢显示m峰，故峰形未标明)δ 8.06(2H,ArH),7.87(1H,ArH),7.75(2H,ArH),6.11(1H,H-15),5.63(1H,H-2’), 5.17(1H,OCH),4.97(1H,H-7),4.73(1H,H_a-20),4.51(2H,OCH₂),4.26(2H, H-11,H-12),3.78(1H,H_b-20),3.69(3H,CH₃O-21),3.32(1H,H-14),3.23(1H,H-5), 2.85(2H,COCH₂),2.78(1H,H_β-1),2.72(1H,H_α-1),2.69(2H,COCH₂),2.39(1H, H-9),2.28(1H,H_α-6),2.15(2H,CH₂),2.14(3H,H-5’),1.96(1H,H_β-6),1.91(3H,H-4’), 1.79(3H,H-18),1.48(3H,H-19),1.32(3H,CH₃);

¹³C NMR(150MHz,CD₃COCD₃)δ189.9(C-2),172.2(C=O),171.7(C-21),170.8(C=O), 167.6(C-16),164.9(C-1’),160.0(C-3’),159.0(C=N),146.8(C-3),142.7(C-4),139.0(ArC), 136.7ArC),130.7(ArC×2),129.4(ArC×2),115.8(C-2’),111.5(C=N),83.2(C-7),82.3(C-1 3),76.4(C-12),74.0(C-20),72.7(C-11),71.7(OCH),68.8(OCH₂),68.4(OCH₂),67.7(C- 15),52.7(C-21),51.3(C-14),50.4(C-1),46.1(C-8),43.2(C-5),41.6(C-9),41.5(C-10),35.4 (CH₃),29.9(COCH₂),29.1(C-6),27.2(C-4’),20.2(C-5’),15.7(C-19),14.5(C-18)；

HRESIMS m/z939.2475[M+Na]⁺(calcd for C₄₂H₄₈N₂N_aO₁₉S,939.2464).

实施例4：

3-O-{4-[5-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-戊氧基]-4-氧代丁酰基}-鸦胆苦 醇(4)

步骤1：参照实施例1中步骤1，将1，5-戊二醇代替1，3-丙二醇与2-氧-3，4- 二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑反应，得5-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-) 氧-戊醇(a₄)。

步骤2：参照实施例1中步骤2，以a₄代替a₁，与丁二酸酐反应得到中间体4-[5-(2- 氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-戊氧基]-4-氧代丁酸（b₄）。

步骤3：参照实施例1中步骤3，以b₄代替b₁，再在过量的EDCI和DMAP的作 用下，与鸦胆苦醇反应制得白色粉末状固体，为化合物4，收率56.5%。

化合物4的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CD₃COCD₃)δ8.06(2H,dd,J=8.0,1.0Hz,ArH),7.88(1H,t, J=8.0Hz,ArH),7.75(2H,dd,J=8.0,8.0Hz,ArH),6.10(1H,br s,H-15),5.63(1H,s, H-2’),4.98(1H,s,H-7),4.73(1H,d,J=7.5Hz,H_a-20),4.46(2H,t,J=6.5Hz,OCH₂), 4.27(1H,overlap,H-11),4.26(1H,d,J=4.5Hz,H-12),4.13(2H,t,J=6.5Hz,OCH₂), 3.78(1H,d,J=7.5Hz,H_b-20),3.69(3H,s,CH₃O-21),3.32(1H,br s,H-14),3.25(1H, d,J=12.5Hz,H-5),2.85(2H,m,COCH₂),2.81(1H,d,J=16.0Hz,H_β-1),2.72(1H,d, J=16.0Hz,H_α-1),2.69(2H,t,J=6.5Hz,COCH₂),2.40(1H,br s,H-9),2.29(1H,dt, J=14.0,2.5Hz,H_α-6),2.13(3H,s,H-5’),2.01(1H,ddd,J=14.0,12.5,2.5Hz,H_β-6), 1.91(3H,s,H-4’),1.89(2H,m,CH₂),1.83(3H,s,H-18),1.73(2H,m,CH₂),1.55(2H, m,CH₂),1.50(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CD₃COCD₃)δ189.9(C-2),172.5(C=O),171.7(C-21),170.8(C=O), 167.6(C-16),165.0(C-1’),160.1(C-3’),159.0(C=N),146.8(C-3),142.7(C-4),139.1(ArC), 136.7(ArC),130.7(ArC×2),129.3(ArC×2),115.8(C-2’),111.4(C=N),83.2(C-7),82.3(C-1 3),76.4(C-12),74.0(C-20),72.6(C-11),72.1(OCH₂),67.5(C-15),64.8(OCH₂),52.7(C- 21),51.1(C-14),50.4(C-1),46.1(C-8),43.2(C-5),41.6(C-9),41.5(C-10),29.6(COCH₂), 29.4(COCH₂),29.1(C-6),28.8(CH₂),28.7(CH₂),27.2(C-4’),22.8(CH₂),20.2(C-5’), 15.7(C-19),14.5(C-18)；

HRESIMS m/z953.2610[M+Na]⁺(calcd for C₄₃H₅₀N₂N_aO₁₉S,953.2621).

实施例5：

3-O-{4-{2-{2-[(2-氧3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)乙氧基]}-乙氧基}-4-氧代丁 酰基}-鸦胆苦醇(5)

步骤1：参照实施例1中步骤1，以一缩二乙二醇代替1，3-丙二醇与2-氧-3，4- 二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑反应，得2-{2-[(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化 物-4-)氧乙氧基]}-乙醇(a₅)。

步骤2：参照实施例1中步骤2，以a₅代替a₁，与丁二酸酐反应得到中间体 4-{2-{2-[(2-氧3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)乙氧基]}-乙氧基}-4-氧代丁酸 （b₅）。

步骤3：参照实施例1中步骤3，以b₅代替b₁，在过量的EDCI和DMAP的作用 下，与鸦胆苦醇反应制得白色粉末状固体，为化合物5，收率47.2%。

化合物5的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.06(2H,dd,J=7.5，1.0Hz，ArH),7.75(1H,t,J=7.5Hz, ArH),7.62(2H,t,J=7.5Hz,ArH),6.24(1H,br s,H-15),5.62(1H,s,H-2’),4.79(1H, s,H-7),4.72(1H,d,J=8.0Hz,H_a-20),4.56(2H,m，OCH₂),4.30(2H,m，OCH₂), 4.25(1H,s,H-11),4.19(1H,s,H-12),3.91(2H,m，OCH₂),3.79(1H,overlap,H_b-20), 3.79(2H,m，OCH₂),3.78(3H,s,CH₃O-21),3.15(1H,br s,H-14),3.04(1H,d,J=12.5 Hz,H-5),2.95(1H,d,J=16.0Hz,H_β-1),2.88(2H,t,J=6.8Hz,COCH₂),2.74(2H,m, COCH₂),2.39(1H,d,J=16.0Hz,H_α-1),2.38(1H,dt,J=14.0Hz,2.5Hz,H_α-6),2.19(3H, d,J=1.0Hz,H-5’),2.09(1H,br s,H-9),1.93(3H,d,J=1.0Hz,H-4’),1.82(1H,ddd, J=14.0,12.5,2.5Hz,H_β-6),1.80(3H,d,J=1.0Hz，H-18),1.47(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ188.9(C-2),172.0(C=O),171.9(C-21),170.2(C=O),166.9 (C-16),164.4(C-1’),161.0(C-3’),158.9(C=N),145.7(C-3),142.1(C-4),138.0(ArC),135.6 (ArC),129.7(ArC×2),128.5(ArC×2),114.0(C-2’),110.5(C=N),82.1(C-7),81.2(C-13), 75.8(C-12),73.9(C-20),70.8(C-11),70.5(OCH₂),69.3(OCH₂),68.4(OCH₂),65.7(C-15), 63.8(OCH₂),53.0(OCH₃),51.6(C-14),50.1(C-1),45.3(C-8),42.8(C-5),41.7(C-9),40.7(C -10),28.9(C-6),28.8(COCH₂),28.4(COCH₂),27.6(C-4’),20.6(C-5’),15.4(C-19),14.4(C- 18)；

HRESIMS m/z955.2418[M+Na]⁺(calcd for C₄₂H₄₈N₂N_aO₂₀S,955.2413).

实施例6：

3-O-{4-[4-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-2-炔-丁氧基]-4-氧代丁酰基}- 鸦胆苦醇(6)

步骤1：参照实施例1中步骤1，以1,4丁炔二醇代替1，3-丙二醇与2-氧-3，4- 二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑反应，得4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-) 氧-2-炔-丁醇(a₆)。

步骤2：参照实施例1中步骤2，以a₆代替a₁，与丁二酸酐反应得到中间体4-[4- (2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-2-炔-丁氧基]-4-氧代丁酸（b₆）。

步骤3：参照实施例1中步骤3，以b₆代替b₁，在过量的EDCI和DMAP的作用 下，与鸦胆苦醇反应制得白色粉末状固体，为化合物6，收率45.0%。

化合物6的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CD₃COCD₃)δ8.07(2H,dd,J=8.0，1.0Hz,ArH),7.89(1H,t, J=7.5Hz，ArH),7.76(2H,dd,J=8.0，7.5Hz,ArH),6.12(1H,br s,H-15),5.63(1H,s, H-2’),5.23(2H,s,OCH₂),4.98(1H,s,H-7),4.83(2H,s,OCH₂),4.73(1H,d,J= 7.5Hz,H_a-20),4.26(2H,overlap,H-11,H-12),3.78(1H,d,J=7.5Hz,H_b-20),3.69(3H, s,CH₃O-21),3.32(1H,br s,H-14),3.26(1H,d,J=12.5Hz,H-5),2.86(2H,m, COCH₂),2.82(1H,d,J=16.5Hz,H_β-1),2.74(2H,t,J=6.5Hz,COCH₂),2.73(1H, overlap,H_α-1),2.41(1H,br s,H-9),2.30(1H,dt,J=15.0,2.5Hz,H_α-6),2.14(3H,s, H-5’),1.99(1H,ddd,J=14.0,12.5,2.5Hz,H_β-6),1.91(3H,s,H-4’),1.84(3H,d,J=1.0 Hz,H-18),1.50(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CD₃COCD₃)δ189.9(C-2),171.9(C=O),171.7(C-21),170.6(C=O), 167.6(C-16),164.9(C-1’),159.2(C-3’),159.0(C=N),146.9(C-3),142.7(C-4),138.9(ArC), 136.8(ArC),130.7(ArC×2),129.4(ArC×2),115.8(C-2’),111.6(C=N),84.6(C≡C,1C),83.2 (C-7),82.3(C-13),79.8(C≡C,1C),76.4(C-12),74.0(C-20),72.7(C-11),67.6(C-15),59.5 (CH₂),52.7(C-21),52.6(CH₂)50.9(C-14),50.4(C-1),46.1(C-8),43.3(C-5),41.7(C-9),41.5 (C-10),29.5(COCH₂),29.4(COCH₂),29.0(C-6),27.2(C-4’),20.2(C-5’),15.8(C-19), 14.5(C-18)；

HRESIMS m/z935.2165[M+Na]⁺(calcd for C₄₂H₄₄N₂N_aO₁₉S,935.2151).

实施例7：

3-O-{4-[4-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4氧)-苯甲氧基]-4-氧代丁酰基}-鸦 胆苦醇(7)

步骤1：参照实施例1中步骤1，以对羟基苯甲醇代替1，3-丙二醇与2-氧-3，4- 二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑反应，得4-(3-苯磺酰基-1，2，5噁二唑-2-氧化物-4-) 氧苯甲醇(a₇)。

步骤2：参照实施例1中步骤2，以a₇代替a₁，与丁二酸酐反应得到中间体4-[4- (2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4氧)-苯甲氧基]-4-氧代丁酸（b₇）。

步骤3：参照实施例1中步骤3，以b₇代替b₁，在过量的EDCI和DMAP的作用 下，与鸦胆苦醇反应制得白色粉末状固体，为化合物7，收率47.4%。

化合物7的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CD₃COCD₃)δ8.08(2H,dd,J=7.5,1.0Hz,ArH),7.90(1H,t, J=7.5Hz，ArH),7.75(2H,dd,J=7.5,7.5Hz,ArH),7.53(2H,d,J=8.5Hz,ArH),7.42 (2H,d,J=8.5Hz,ArH),6.10(1H,br s,H-15),5.63(1H,s,H-2’),5.19(2H,t,J=13.0Hz, OCH₂),4.97(1H,s,H-7),4.74(1H,d,J=7.5Hz,H_a-20),4.26(2H,overlap,H-11, H-12),3.78(1H,d,J=7.5Hz,H_b-20),3.69(3H,s,CH₃O-21),3.33(1H,br s,H-14), 3.25(1H,d,J=13.0Hz,H-5),2.86(2H,m,COCH₂),2.81(1H,overlap,H_β-1),2.76 (2H,t,J=6.5Hz,COCH₂),2.73(1H,d,J=16.5Hz,H_α-1),2.41(1H,br s,H-9),2.29 (1H,dt,J=14.5,2.5Hz,H_α-6),2.14(3H,s,H-5’),2.01(1H,ddd,J=2.5,13.0,14.0Hz, H_β-6),1.91(3H,s,H-4’),1.78(3H,d,J=1.0Hz,H-18),1.50(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CD₃COCD₃)δ189.9(C-2),172.4(C=O),171.7(C-21),170.7(C=O), 167.6(C-16),165.0(C-1’),159.6(C-3’),159.0(C=N),153.7(ArC),146.9(C-3),142.7(C-4), 138.8(ArC),136.8(ArC),135.9(ArC),130.7(ArC×2),130.7(ArC×2),129.5(ArC×2), 120.6(ArC×2),115.9(C-2’),112.1(C=N),83.2(C-7),82.3(C-13),76.5(C-12),74.0(C-20), 72.7(C-11),67.6(C-15),65.9(OCH₂),52.7(C-21),51.1(C-14),50.5(C-1),46.1(C-8),43.3( C-5),41.7(C-9),41.6(C-10),30.2(COCH₂),30.0(COCH₂),29.1(C-6),27.2(C-4’),20.2 (C-5’),15.8(C-19),14.5(C-18)；

HRESIMS m/z973.2310[M+Na]⁺(calcd for C₄₅H₄₆N₂N_aO₁₉S,973.2308).

实施例8：

3-O-{4-[3-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4氧)-苯甲氧基]-4-氧代丁酰基}-鸦 胆苦醇(8)

步骤1：参照实施例1中步骤1，以间羟基苯甲醇代替1，3-丙二醇与2-氧-3，4- 二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑反应，得3-(3-苯磺酰基-1，2，5噁二唑-2-氧化物-4-) 氧苯甲醇(a₈)。

步骤2：参照实施例1中步骤2，以a₈代替a₁，与丁二酸酐反应得到中间体4-[3- (2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4氧)-苯甲氧基]-4-氧代丁酸（b₈）。

步骤3：参照实施例1中步骤3，以b₈代替b₁，在过量的EDCI和DMAP的作用 下，与鸦胆苦醇反应制得白色粉末状固体，为化合物8，收率46.2%。

化合物8的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CD₃COCD₃)δ8.07(2H,dd,J=7.5,1.5Hz,ArH),7.90(1H,t, J=7.5Hz，ArH),7.75(2H,dd,J=7.5,7.5Hz,ArH),7.50(1H,t,J=7.5Hz,ArH),7.45(1H, s,ArH),7.40(2H,m,ArH),6.10(1H,br s,H-15),5.63(1H,s,H-2’),5.19(2H,s, OCH₂),4.97(1H,s,H-7),4.74(1H,d,J=7.5Hz,H_a-20),4.27(2H,overlap,H-11, H-12),3.78(1H,d,J=7.5Hz,H_b-20),3.70(3H,s,CH₃O-21),3.33(1H,br s,H-14), 3.24(1H,d,J=13.0Hz,H-5),2.87(2H,m,COCH₂),2.80(1H,overlap,H_β-1),2.77 (2H,t,J=6.5Hz,COCH₂),2.70(1H,d,J=16.0Hz,H_α-1),2.40(1H,br s,H-9),2.29 (1H,dt,J=15.0,2.5Hz,H_α-6),2.14(3H,s,H-5’),1.98(1H,ddd,J=15.0,13.0,2.5Hz, H_β-6),1.91(3H,s,H-4’),1.78(3H,d,J=1.0Hz,H-18),1.49(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CD₃COCD₃)δ189.9(C-2),172.3(C=O),171.7(C-21),170.7(C=O), 167.6(C-16),165.0(C-1’),159.6(C-3’),159.0(C=N),154.1(ArC),146.9(C-3),142.7(C-4), 140.0(ArC),138.8(ArC),136.8(ArC),131.0(ArC),130.7(ArC×2),129.5(ArC×2),126.7 (ArC),120.1(ArC),119.9(ArC),115.8(C-2’),112.1(C=N),83.2(C-7),82.3(C-13),76.5(C- 12),74.0(C-20),72.7(C-11),67.5(C-15),65.8(OCH₂),52.7(C-21),50.9(C-14),50.4 (C-1),46.1(C-8),43.2(C-5),41.7(C-9),41.5(C-10),30.2(COCH₂),30.1(COCH₂), 29.1(C-6),27.2(C-4’),20.2(C-5’),15.8(C-19),14.5(C-18)；

HRESIMS m/z951.2490[M+H]⁺(calcd for C₄₅H₄₇N₂O₁₉S,951.2488).

实施例9：

3-O-{2-[4-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-丁氧基羰基]-苯甲酰基}-鸦胆 苦醇(9)

步骤1：参照实施例1中步骤1，以1，4-丁二醇代替1，3-丙二醇与2-氧-3，4- 二苯磺酰基-1，2，5-噁二唑反应，得4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-) 氧丁醇(a₂)。

步骤2：参照实施例1中步骤2，以a₂代替a₁，以邻苯二甲酸酐代替丁二酸酐， 反应得到中间体2-[4-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-丁氧基羰基]-苯甲 酸（b₉）。

步骤3：参照实施例1中步骤3，以b₉代替b₁，在过量的EDCI和DMAP的作用 下，与鸦胆苦醇反应制得白色粉末状固体，为化合物9，收率25.0%。

化合物9的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CD₃COCD₃)δ8.07(2H,br d,J=7.5Hz,ArH),8.06(1H,overla_p, ArH),7.84(1H,t,J=7.5Hz，ArH),7.81(1H,m，ArH),7.71(4H,m,ArH),6.12(1H,br s, H-15),5.64(1H,s,H-2’),4.99(1H,s,H-7),4.75(1H,d,J=7.5Hz,H_a-20),4.51(2H, t,J=6.0Hz，OCH₂),4.39(2H,m，OCH₂),4.27(2H,overlap,H-11,H-12),3.79(1H, d,J=7.5Hz,H_b-20),3.70(3H,s,CH₃O-21),3.33(1H,overlap,H-14),3.33(1H,d, J=12.5Hz,H-5),2.88(1H,d,J=16.0Hz,H_β-1),2.81(1H,d,J=16.0Hz,H_α-1),2.44 (1H,br s,H-9),2.34(1H,dt,J=14.5,2.5Hz,H_α-6),2.14(3H,s,H-5’),2.04(1H, overlap,H_β-6),2.00(2H,m,CH₂),1.98(3H,s,H-4’),1.94(2H,m,CH₂),1.91(3H,s, H-18),1.57(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CD₃COCD₃)δ189.9(C-2),171.7(C-21),167.8(C=O),167.7(C-16), 165.5(C=O),165.0(C-1’),160.1(C-3’),159.0(C=N),147.8(C-3),142.7(C-4),139.1(ArC), 136.7(ArC),133.6(ArC),132.7(ArC),132.1(ArC),131.8(ArC),130.7(ArC×2),130.5 (ArC),129.7(ArC),129.3(ArC×2),115.8(C-2’),111.5(C=N),83.2(C-7),82.3(C-13),76.4( C-12),74.0(C-20),72.7(C-11),71.9(OCH₂),67.5(C-15),65.6(OCH₂),52.7(C-21),50.9 (C-14),50.5(C-1),46.1(C-8),43.4(C-5),41.7(C-9),41.5(C-10),29.1(C-6),27.2(C-4’), 25.9(CH₂),25.6(CH₂),20.2(C-5’),15.9(C-19),14.8(C-18)；

HRESIMS m/z987.2477[M+Na]⁺(calcd for C₄₆H₄₈N₂N_aO₁₉S,987.2464).

实施例中化合物10-14的合成路线:(中间体c₁-c₃中R₇、X₂分别与化合物10-12 中R₇、X₂一致，d₁-d₅中R₇、X₂、Y₂分别与化合物10-14中R₇、X₂、Y₂一致)

合成的终产物（化合物代号对应于实施例中的化合物代号）：

化合物代号 R₇X₂Y₂10 p-Ph-CH₂O CO(CH₂)₂CO 11 m-Ph-CH₂O CO(CH₂)₂CO 12 o-Ph-CH₂O CO(CH₂)₂CO 13 - O CO(CH₂)₂CO

14 - O CO-o-PhCO

实施例10：

步骤1：2-氧-3-羟甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑（B）的制备

将2.00g(15mmol)肉桂醇加入3mL冰醋酸中，室温搅拌至其溶解，在冰浴 条件下向反应液中滴加含3.00g(72mmol)NaNO₂的饱和水溶液，滴加完毕后室 温搅拌反应5h。反应结束后，向反应液中加入20ml水，以乙酸乙酯（3×50ml） 萃取，合并有机层，再依次用5%NaOH溶液（3×15mL），饱和氯化钠溶液（3×20 ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后，过滤，滤液浓缩，硅胶柱色谱分离，以二 氯甲烷洗脱，得橙黄色固体1.2g，为化合物B,收率46.2%。

步骤2：4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3)甲氧基苯甲醇（c₁）的制备

将B0.33g(1.72mmo1)溶于二氯甲烷l5mL中，加入无水吡啶0.32mL(4 mmol)。于冰浴中冷却后，滴入二氯亚砜0.35ml(5.95mmol)，室温搅拌过夜。将 反应液用冰水（2×25ml）洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性，再用饱 和食盐水25ml洗涤。有机层浓缩，得橙黄色油状物。将该油状物溶于20ml乙 腈中，加入对羟基苯甲醇647mg(5.2mmol)，无水碳酸钾97mg(0.703mmol)和碘化 钾0.114g(0.687mmol)，室温下反应20h。反应停止后，过滤，滤液浓缩，再以乙 醚溶解，滤去不溶物，以5%氢氧化钠溶液（3×30mL）洗涤，有机层以无水硫 酸镁干燥。过滤，滤液浓缩，硅胶柱色谱分离，以乙酸乙酯：石油醚(60～90℃) ＝1：4～1：3(V：V)梯度洗脱，得淡黄色固体0.32g，为化合物c₁,产率62.5%。

步骤3：4-[4-(2-氧-4-苯基-1，2，5-噁二唑-3甲氧基)-苯甲氧基]-4-氧代丁酸（d₁） 的制备

取c₁310mg（1.04mmol），丁二酸酐200mg（2mmol），DMAP约30mg （0.25mmol）以无水二氯甲烷40ml溶解，40℃回流搅拌反应24h。反应结束后， 分别以热水（2×20mL），饱和食盐水（1×20ml）洗涤。有机层以无水硫酸钠干 燥。干燥后，过滤，有机层浓缩，硅胶柱色谱分离，以二氯甲烷:甲醇=50：0～50： 1梯度洗脱，得淡黄色粉末状固体400mg，为化合物d₁,收率96.7%。

步骤4：3-O-{4-[4-(2-氧-4-苯基-1，2，5-噁二唑-3甲氧基)-苯甲氧基]-4-氧代丁 酰基}-鸦胆苦醇(10)的制备

将EDCI120mg（0.62mmol）、中间体d₁220mg（0.55mmol）置于反应瓶中， 于冰水浴中，加入30ml无水二氯甲烷，搅拌10分钟后，加入鸦胆苦醇160mg （0.31mmol）和DMAP70mg（0.57mmol）,继续在冰浴下搅拌反应3h，然后改以 室温反应48h。反应液分别以稀HCl，稀NaHCO₃溶液，饱和食盐水洗涤，有机 层以无水硫酸钠干燥。干燥后，过滤，滤液浓缩，硅胶柱色谱分离，以二氯甲烷： 甲醇=60:1洗脱，得白色粉末状固体约85mg，为化合物10，收率30.7%。

化合物10的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CD₃COCD₃)δ7.88(2H,dd,J=8.5，1.5Hz,ArH),7.61(3H,m, ArH),7.36(2H,d,J=8.5Hz,ArH),7.03(2H,d,J=8.5Hz,ArH),6.10(1H,br s,H-15), 5.63(1H,s,H-2’),5.27(2H,s,OCH₂),5.08(2H,t,J=13.0Hz,OCH₂),4.96(1H,s,H-7), 4.73(1H,d,J=7.5Hz,H_a-20),4.26(2H,overlap,H-11,H-12),3.78(1H,d,J=7.5Hz, H_b-20),3.70(3H,s,CH₃O-21),3.32(1H,br s,H-14),3.24(1H,d,J=12.5Hz,H-5), 2.84(2H,m,COCH₂),2.81(1H,d,J=15.5Hz,H_β-1),2.72(2H,t,J=6.0Hz, COCH₂),2.70(1H,overlap,H_α-1),2.40(1H,br s,H-9),2.27(1H,dt,J=14.5,2.0Hz, H_α-6),2.13(3H,s,H-5’),1.97(1H,ddd,J=14.0,12.5,2.0Hz,H_β-6),1.91(3H,s,H-4’), 1.77(3H,d,J=1.0Hz,H-18),1.50(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CD₃COCD₃)δ189.9(C-2),172.4(C=O),171.8(C-21),170.7(C=O), 167.6(C-16),164.9(C-1’),159.0(C=N),158.3(ArC),158.1(C-3’),146.8(C-3),142.7 (C-4),132.2(ArC),131.1(ArC),130.8(ArC×2),130.2(ArC×2),128.6(ArC×2),127.3 (ArC),115.8(C-2’),115.8(ArC×2),113.1(C=N),83.2(C-7),82.3(C-13),76.4(C-12), 74.0(C-20),72.7(C-11),67.7(C-15),66.3(OCH₂),59.6(OCH₂),52.7(C-21),51.0(C-14), 50.4(C-1),46.1(C-8),43.2(C-5),41.6(C-9),41.5(C-10),29.5(COCH₂,overlapped with CD3COCD3),29.4(COCH₂),29.1(C-6),27.2(C-4’),20.2(C-5’),15.8(C-19), 14.5(C-18)；

HRESIMS m/z923.2844[M+Na]⁺(calcd for C₄₆H₄₈N₂N_aO₁₇,923.2845).

实施例11：

3-O-{4-[3-(2-氧-4-苯基-1，2，5-噁二唑-3甲氧基)-苯甲氧基]-4-氧代丁酰基}-鸦 胆苦醇(11)

步骤1：参照实施例10中步骤2，将B先以二氯亚砜氯代，以间羟基苯甲醇代 替对羟基苯甲醇反应得到3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3)甲氧基苯甲醇 （c₂）。

步骤2：参照实施例10中步骤3，以c₂代替c₁，与丁二酸酐反应得到中间体4-[3- (2-氧-4-苯基-1，2，5-噁二唑-3甲氧基)-苯甲基]-4-氧代丁酸（d₂）。

步骤3：参照实施例10中步骤4，以d₂代替d₁，在过量的EDCI和DMAP的作 用下，与鸦胆苦醇反应制得白色粉末状固体，为化合物11，收率70.0%。

化合物11的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CD₃COCD₃)δ7.88(2H,dd,J=8.0，1.5Hz,ArH),7.61(3H,m, ArH),7.31(1H,t,J=8.0Hz,ArH),7.06(2H,m,ArH),7.00(1H,dd,J=8.0,1.5Hz, ArH),6.11(1H,br s,H-15),5.63(1H,s,H-2’),5.27(2H,s,OCH₂),5.11(2H,t,J=13.0 Hz,OCH₂),4.98(1H,s,H-7),4.73(1H,d,J=8.0Hz,H_a-20),4.26(2H,overlap,H-11, H-12),3.78(1H,d,J=8.0Hz,H_b-20),3.70(3H,s,CH₃O-21),3.33(1H,br s,H-14),3.23 (1H,d,J=13.0Hz,H-5),2.86(2H,m,COCH₂),2.77(1H,overlap,H_β-1),2.76(2H,t, J=6.0Hz,COCH₂),2.69(1H,J=16.0Hz,H_α-1),2.39(1H,br s,H-9),2.27(1H,dt,J= 14.5,2.0Hz,H_α-6),2.14(3H,s,H-5’),1.96(1H,ddd,J=14.0,13.0,2.0Hz,H_β-6),1.91 (3H,s,H-4’),1.76(3H,s,H-18),1.48(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CD₃COCD₃)δ189.9(C-2),172.4(C=O),171.7(C-21),170.7(C=O), 167.6(C-16),165.1(C-1’),159.0(C=N),158.4(ArC),158.3(C-3’),146.8(C-3),142.7 (C-4),139.4(ArC),132.2(ArC),130.7(ArC),130.2(ArC×2),128.6(ArC×2),127.3(ArC), 122.4(ArC),115.8(C-2’),115.4(ArC),115.2(ArC),113.1(C=N),83.2(C-7),82.3(C-13), 76.5(C-12),74.0(C-20),72.7(C-11),67.6(C-15),66.3(OCH₂),59.6(OCH₂),52.7(C-21), 51.0(C-14),50.4(C-1),46.1(C-8),43.2(C-5),41.6(C-9),41.5(C-10),29.5(COCH₂,overlap -ped withCD₃COCD₃),29.4(COCH₂),29.1(C-6),27.2(C-4’),20.2(C-5’),15.8(C-19), 14.4(C-18)；

HRESIMS m/z923.2824[M+Na]⁺(calcd for C₄₆H₄₈N₂N_aO₁₇,923.2845).

实施例12：

3-O-{4-[2-(2-氧-4-苯基-1，2，5-噁二唑-3甲氧基)-苯甲氧基]-4-氧代丁酰基}-鸦 胆苦醇(12)

步骤1：参照实施例10中步骤2，将B先以二氯亚砜氯代，再以邻羟基苯甲醇 代替对羟基苯甲醇反应得到2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3)甲氧基苯甲醇 （c₃）。

步骤2：参照实施例10中步骤3，以c₃代替c₁，与丁二酸酐反应得到中间体4-[2- (2-氧-4-苯基-1，2，5-噁二唑-3甲氧基)-苯甲基]-4-氧代丁酸（d₃）。

步骤3：参照实施例10中步骤4，以d₃代替d₁，在过量的EDCI和DMAP的作 用下，与鸦胆苦醇反应制得白色粉末状固体，为化合物12，收率51.0%。

化合物12的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CD₃COCD₃)δ7.89(2H,dd,J=7.5,1.5Hz,ArH),7.61(3H,m, ArH),7.35(2H,m,ArH),7.17(1H,d,J=7.5Hz,ArH),7.03(1H,t,J=7.5Hz，ArH), 6.11(1H,br s,H-15),5.63(1H,s,H-2’),5.32(2H,s，OCH₂),5.04(2H,dd,J=12.5Hz， OCH₂),4.97(1H,s,H-7),4.73(1H,d,J=7.5Hz,H_a-20),4.26(2H,overlap,H-11, H-12),3.78(1H,d,J=7.5Hz,H_b-20),3.70(3H,s,CH₃O-21),3.33(1H,br s,H-14), 3.22(1H,d,J=13.0Hz,H-5),2.82(2H,m,COCH₂),2.78(1H,overlap,H_β-1), 2.69(1H,overlap,H_α-1),2.65(2H,t,J=6.5Hz,COCH₂),2.39(1H,br s,H-9), 2.27(1H,dt,J=14.5,2.5Hz,H_α-6),2.14(3H,s,H-5’),1.96(1H,ddd,J=14.0,12.5,2.5 Hz,H_β-6),1.91(3H,s,H-4’),1.75(3H,d,J=1.0Hz,H-18),1.49(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CD₃COCD₃)δ189.9(C-2),172.3(C=O),171.7(C-21),170.6(C=O), 167.6(C-16),165.0(C-1’),159.0(C=N),158.2(C-3’),156.1(ArC),146.8(C-3),142.7(C-4), 132.3(ArC),130.9(ArC),130.6(ArC),130.3(ArC×2),128.5(ArC×2),127.2(ArC),126.1 (ArC),122.8(ArC),115.8(C-2’),113.1(C=N,ArC),83.2(C-7),82.3(C-13),76.5(C-12), 74.0(C-20),72.7(C-11),67.6(C-15),61.9(OCH₂),59.8(OCH₂),52.7(C-21),51.1(C-14), 50.4(C-1),46.1(C-8),43.2(C-5),41.6(C-9),41.5(C-10),29.5(COCH₂),29.4(COCH₂), 29.1(C-6),27.2(C-4’),20.2(C-5’),15.8(C-19),14.4(C-18)；

HRESIMS m/z901.3027[M+H]⁺(calcd for C₄₆H₄₉N₂O₁₇,901.3026).

实施例13：

3-O-[4-（2-氧-4-苯基-1，2，5-噁二唑-3甲氧基)-4-氧代丁酰基]-鸦胆苦醇(13)

步骤1：参照实施例10中步骤3，将B代替c₁，直接与丁二酸酐反应得到中间 体4-（4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3)甲氧基-4-氧代丁酸（d₄）。

步骤2：参照实施例10中步骤4，以d₄代替d₁，在过量的EDCI和DMAP的作 用下，与鸦胆苦醇反应制得白色粉末状固体，为化合物13，收率41.8%。

化合物13的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CD₃COCD₃)δ7.81(2H,dd,J=8.0，1.5Hz,ArH),7.61(3H,m, ArH),6.10(1H,br s,H-15),5.63(1H,s,H-2’),5.25(2H,t,J=14.0Hz,OCH₂),4.98(1H, s,H-7),4.74(1H,d,J=7.5Hz,H_a-20),4.26(2H,s,H-11,H-12),3.78(1H,d,J=7.5 Hz,H_b-20),3.70(3H,s,CH₃O-21),3.33(1H,br s,H-14),3.25(1H,d,J=12.5Hz,H-5), 2.84(2H,m,COCH₂),2.81(1H,d,J=15.5Hz,H_β-1),2.68(1H,overlap,H_α-1),2.65 (2H,t,J=6.5Hz,COCH₂),2.39(1H,br s,H-9),2.27(1H,dt,J=14.5,2.0Hz,H_α-6), 2.14(3H,s,H-5’),1.96(1H,ddd,J=14.0,12.5,2.0Hz,H_β-6),1.91(3H,s,H-4’),1.75 (3H,s,H-18),1.49(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CD₃COCD₃)δ189.9(C-2),172.0(C=O),171.7(C-21),170.6(C=O), 167.6(C-16),165.0(C-1’),159.0(C=N),158.1(C-3’),146.9(C-3),142.7(C-4),132.1(ArC), 130.2(ArC×2),128.6(ArC×2),127.2(ArC),115.8(C-2’),112.5(C=N),83.2(C-7),82.3 (C-13),76.4(C-12),74.0(C-20),72.7(C-11),67.6(C-15),55.3(OCH₂),52.7(C-21),51.0 (C-14),50.4(C-1),46.1(C-8),43.2(C-5),41.6(C-9),41.5(C-10),29.4(COCH₂),29.3 (COCH₂),29.0(C-6),27.2(C-4’),20.2(C-5’),15.8(C-19),14.4(C-18)； HRESIMS m/z817.2428[M+Na]⁺(calcd for C₃₉H₄₂N₂N_aO₁₆,817.2427).

实施例14：

3-O-[2-（2-氧-4-苯基-1，2，5-噁二唑-3甲氧基）羰基苯甲酰基]-鸦胆苦醇(14)

步骤1：参照实施例10中步骤3，将B代替c₁，直接与邻苯二酸酐反应得到中 间体[2-(2-氧-4-苯基-1，2，5-噁二唑-3甲氧基)-羰基]苯甲酸（d₅）。

步骤2：参照实施例10中步骤4，以d₅代替d₁，在过量的EDCI和DMAP的作 用下，与鸦胆苦醇反应制得白色粉末状固体，为化合物14,收率30.5%。

化合物14的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CD₃COCD₃)δ8.06(1H,m,ArH),7.81(2H,d,J=7.0Hz,ArH), 7.72(3H,m,ArH),7.61(3H,m,ArH),6.14(1H,br s,H-15),5.64(1H,s,H-2’),5.52, 5.41(each1H,d,J=13.5Hz,OCH₂),5.01(1H,s,H-7),4.76(1H,d,J=7.5Hz,H_a-20), 4.28(2H,overlap,H-11,H-12),3.81(1H,d,J=7.5Hz,H_b-20),3.71(3H,s,CH₃O-21), 3.35(1H,br s,H-14),3.27(1H,d,J=13.0Hz,H-5),2.85(1H,d,J=16.0Hz,H_β-1), 2.73(1H,d,J=16.0Hz,H_α-1),2.42(1H,br s,H-9),2.30(1H,d,J=14.5Hz,H_α-6), 2.15(3H,s,H-5’),1.99(1H,ddd,J=14.0,13.0,1.5Hz,H_β-6),1.92(3H,s,H-4’), 1.82(3H,s,H-18),1.53(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CD₃COCD₃)δ189.7(C-2),171.7(C-21),167.7(C-16),167.5(C=O), 165.0(C=O,C-1’),159.0(C=N),158.0(C-3’),147.7(C-3),142.6(C-4),133.1(ArC),132.7 (ArC),132.5(ArC),132.2(ArC),131.1(ArC),130.8(ArC),130.2(ArC×2),129.8(ArC), 128.6(ArC×2),127.2(ArC),115.8(C-2’),112.3(C=N),83.2(C-7),82.3(C-13),76.5 (C-12),74.0(C-20),72.7(C-11),67.5(C-15),56.2(OCH₂),52.7(C-21),51.2(C-14),50.4 (C-1),46.1(C-8),43.4(C-5),41.7(C-9),41.6(C-10),29.4(C-6),27.2(C-4’),20.3(C-5’), 15.9(C-19),14.5(C-18)；

HRESIMS m/z843.2590[M+H]⁺(calcd for C₄₃H₄₃N₂O₁₆,843.2607).

实施例15：

合成路线：

步骤1：4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3)-甲氧基苄溴(e₁)的制备

取c₁约140mg（0.47mmol）置于反应瓶中，以20ml无水二氯甲烷溶解。于 冰水浴条件下，加入过量PBr₃，继续在冰水浴中反应。2h后，改以室温搅拌再 反应2h。反应结束后，向反应液中滴加1ml水，搅拌10min。反应液以水（2×20ml） 洗涤，有机层以无水硫酸钠干燥。干燥后，过滤，滤液浓缩，硅胶柱色谱分离， 以乙酸乙酯：石油醚(60～90℃)＝1：8(V：V)洗脱，得淡黄色固体140mg，为 化合物e₁，产率82.8%。

步骤2：3-O-[4-(2-氧-4-苯基-1，2，5-噁二唑-3)-甲氧基苄基]-鸦胆苦醇(15)的 制备

将e₁约150mg（0.42mmol），鸦胆苦醇约120mg（0.23mmol），无水碳酸钾 70mg（0.51mmol）置于反应瓶中，加入无水乙腈20ml，80℃回流搅拌20h。反 应液冷却，过滤，滤液浓缩，以二氯甲烷30ml溶解。再以水（3×30ml）洗涤。 水层合并，以30ml二氯甲烷萃取1次，合并所有有机层，以无水硫酸钠干燥。 干燥后，过滤，有机层浓缩，硅胶柱色谱分离，以二氯甲烷：甲醇=50:1(V：V) 洗脱，得白色粉末状固体约100mg，为化合物15，收率54.2%。

化合物15的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CD₃COCD₃)δ7.88(2H,dd,J=8.0,1.5Hz,ArH),7.60(3H,m, ArH),7.38(2H,d,J=8.5Hz,ArH),7.01(2H,d,J=8.5Hz,ArH),6.10(1H,br s,H-15), 5.63(1H,s,H-2’),5.27(2H,s,OCH₂),4.93(1H,s,H-7),4.84,4.78(each1H,d,J=11.0 Hz,OCH₂),4.71(1H,d,J=7.5Hz,H_a-20),4.26(2H,overlap,H-11,H-12),3.75(1H, d,J=7.5Hz,H_b-20),3.70(3H,s,CH₃O-21),3.30(1H,br s,H-14),3.09(1H,d,J=12.5 Hz,H-5),2.78(1H,d,J=16.0Hz,H_β-1),2.63(1H,d,J=16.0Hz,H_α-1),2.31(1H,br s, H-9),2.22(1H,dt,J=14.5,2.0Hz,H_α-6),2.13(3H,s,H-5’),1.91(3H,s,H-4’),1.84 (1H,ddd,J=14.5,12.5,2.0Hz,H_β-6),1.76(3H,d,J=1.5Hz,H-18),1.32(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CD₃COCD₃)δ193.4(C-2),171.7(C-21),167.6(C-16),165.0 (C-1’),159.0(C-3’),158.2(C=N),158.0(ArC),146.1(C-3),144.9(C-4),132.7(ArC), 132.2(ArC),131.2(ArC×2),130.2(ArC×2),128.5(ArC×2),127.2(ArC),115.8(C-2’), 115.7(ArC×2),113.1(C=N),83.4(C-7),82.3(C-13),76.4(C-12),74.1(C-20),73.3(OCH₂), 72.6(C-11),67.6(C-15),59.6(OCH₂),52.7(C-21),51.6(C-1),51.2(C-14),46.1(C-8),43.2 (C-5),41.8(C-10),41.2(C-9),29.5(C-6,overlapped with CD3COCD3),27.2(C-4’),20.2 (C-5’),15.7(C-19),14.4(C-18)；

HRESIMS m/z801.2867[M+H]⁺(calcd for C₄₂H₄₅N₂O₁₄,801.2865).

实施例中化合物16-29的合成路线:

合成的终产物（化合物代号对应于实施例中的化合物代号）：

化合物 R₆X₁Y₁16 (CH₂)₃O CO(CH₂)₂CO 17 (CH₂)₄O CO(CH₂)₂CO 18 (CH₂)₂CH(CH₃) O CO(CH₂)₂CO 19 (CH₂)₅O CO(CH₂)₂CO 20 (CH₂)₂O(CH₂)₂O CO(CH₂)₂CO 21 CH₂C≡CCH₂O CO(CH₂)₂CO 22 CH₂-p-Ph O CO(CH₂)₂CO 23 CH₂-m-Ph O CO(CH₂)₂CO 24 (CH₂)₄O CO-o-PhCO

化合物 R₇X₂Y₂25 CH₂-p-Ph O CO(CH₂)₂CO 26 CH₂-m-Ph O CO(CH₂)₂CO 27 CH₂-o-Ph O CO(CH₂)₂CO 28 - O CO(CH₂)₂CO 29 - O CO-o-PhCO

实施例16：

步骤1：3-O-（二甲基叔丁基硅基）-鸦胆苦醇（C）

将鸦胆苦醇110mg（0.21mmol），咪唑60mg（0.88mmol），DMAP少量，叔 丁基二甲基氯硅烷50mg（0.33mmol），以无水DMF1.5ml溶解，于45℃下搅拌 反应。3h后，向反应液中加入20ml二氯甲烷，以水（2×30ml）洗涤。水层以 20ml二氯甲烷再萃取1次，合并所有有机层，以无水硫酸钠干燥。干燥后，过 滤，滤液浓缩，硅胶柱色谱分离，以二氯甲烷：甲醇=50：0～50:1(V：V)洗脱， 得淡黄色固体120mg，为化合物C,收率89.6%。

步骤2：3-O-（二甲基叔丁基硅基）-鸦胆子苦内酯（D）

取C110mg（0.17mmol）以3ml甲醇溶解，在冰水浴条件下加入1mol/L KOMe 的甲醇溶液20ml，继续于冰水浴中搅拌反应。8h后，向反应液中加入Dowex 50W-X2H⁺离子交换树脂，调节至PH=7。过滤，滤液浓缩，改以氯仿溶解。有 机层分别以饱和碳酸氢钠溶液（1×30ml），水（1×30ml），饱和食盐水（1×30ml） 洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，干燥后，浓缩，得白色固体约49mg，为化合 物D,收率51.2%。

步骤3：15-O-{4-[3-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-丙氧基]-4-氧代丁酰 基}-鸦胆子苦内酯(16)

将D约170mg（0.31mmol）、EDCI110mg（0.57mmol）、中间体b₁220mg （0.55mmol）、DMAP120mg（1mmol）置于反应瓶中，于冰水浴中加入无水二 氯甲烷溶解，搅拌3h后，改以室温反应48h。反应液浓缩，以四氢呋喃稀释， 加入少量冰醋酸，分批加入1mol/LTBAF的四氢呋喃溶液直至脱硅醚保护基完 全。反应停止，反应液中加入30ml二氯甲烷，再分别以稀HCl（1×30ml），饱和 NaHCO₃溶液（1×30ml），饱和食盐水（1×30ml）洗涤，有机层以无水硫酸钠干 燥。干燥后，过滤，滤液浓缩，硅胶柱色谱分离，以二氯甲烷：甲醇=50:1洗脱， 得白色粉末状固体约98mg，为化合物16。以化合物D为原料计算，两步总收率 38.9%。

化合物16的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CD₃COCD₃)δ8.07(2H,dd,J=8.0,1.0Hz,ArH),7.87(1H,t， J=7.5Hz)，7.41(2H,t,J=7.5Hz,ArH),6.81(1H,s，3-OH),6.14(1H,br s,H-15),4.93 (1H,s,H-7),4.73(1H,d,J=8.0Hz,H_a-20),4.55(2H,t，J=6.0Hz,OCH₂)，4.28(2H,t， J=6.0Hz,OCH₂),4.26(2H,overlap,H-11,H-12),3,79(3H,s,CH₃O-21),3.79(1H, overlap,H_b-20),3.26(1H,d,J=12.0Hz,H-14),3.06(1H,d,J=13.0Hz,H-5),2.82 (1H,J=16.0Hz,H_β-1),2.69(1H,J=16.0Hz,H_α-1),2.62(4H,s,COCH₂CH₂CO),2.36 (1H,br s,H-9),2.24(1H,overlap,H_α-6),2.22(2H,m,CH₂),1.89(1H,ddd,J=14.0,13.0, 2.0Hz,H_β-6),1.82(3H,d,J=1.5Hz,H-18),1.39(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CD₃COCD₃)d193.1(C-2),172.4(C=O),171.9(C=O),171.1 (C-21),167.4(C-16),160.1(C=N),145.0(C-3),139.0(ArC),136.7(ArC),130.6(ArC ×2),129.4(ArC×2),128.2(C-4),111.5(C=N),83.7(C-7),82.3(C-13),76.5(C-12), 74.1(C-20),72.5(C-11),68.9(OCH₂),68.4(C-15),61.3(OCH₂),52.9(OCH₃),51.0 (C-14),49.3(C-1),46.3(C-8),42.2(C-9),41.9(C-5),41.8(C-10),29.5(C-6),29.4 (COCH₂),29.3(COCH₂),28.6(CH₂),15.6(C-19),13.3(C-18);

HRESIMS m/z843.1888[M+Na]⁺(calcd for C₃₆H₄₀N₂NaO₁₈S,843.1889).

实施例17：

15-O-{4-[4-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-丁氧基]-4-氧代丁酰基}-鸦胆 子苦内酯(17)

参照实施例16中步骤3，以b₂代替b₁，在过量的EDCI和DMAP的作用下， 先与D反应，再以TBAF脱硅醚保护基，制得白色粉末状固体，为化合物17， 两步总收率58.0%。

化合物17的理化参数如下：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.06(2H,br d,J=7.8Hz,ArH),7.77(1H,t，J=7.5Hz,ArH), 7.63(2H,t,J=7.5Hz,ArH),6.38(1H,d,J=12.9Hz,H-15),6.08(1H,s，3-OH),4.73 (1H,s,H-7),4.73(1H,d,J=7.5Hz,H_a-20),4.46(2H,t，J=6.0Hz,OCH₂),4.25(1H,m, H-11),4.22(1H,s,H-12),4.19(2H,overlap,OCH₂),3.88(3H,s,CH₃O-21),3.81 (1H,d,J=7.5Hz,H_b-20),3.06(1H,d,J=13.2Hz,H-14),2.98(1H,J=16.2Hz,H_β-1), 2.93(1H,d,J=12.9Hz,H-5),2.68(4H,m,COCH₂CH₂CO),2.40(1H,J=16.5Hz,H_α-1), 2.35(1H,d,J=14.7Hz,H_α-6),2.18(1H,d,J=3.3Hz,H-9),1.95(2H,m,CH₂), 1.84(2H,m,CH₂),1.84(3H,s,H-18),1.77(1H,ddd,J=14.7,12.9,2.4Hz,H_β-6), 1.39(3H,s,H-19);

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ192.1(C-2),172.3(C=O),171.8(C=O),170.6(C-21), 166.7(C-16),158.9(C=N),144.0(C-3),137.9(ArC),135.6(ArC),129.6(ArC×2), 128.5(ArC×2),127.8(C-4),110.4(C=N),82.8(C-7),81.4(C-13),75.5(C-12), 73.9(C-20),70.9(C-11,OCH₂),66.9(C-15),64.1(OCH₂),53.1(OCH₃),51.5(C-14), 48.4(C-1),45.6(C-8),41.9(C-9),41.8(C-5),41.0(C-10),.28.9(C-6),28.7(COCH₂), 28.3(COCH₂),25.1(CH₂),24.8(CH₂),15.3(C-19),13.2(C-18);

HRESIMS m/z857.2050[M+Na]⁺(calcd for C₃₇H₄₂N₂NaO₁₈S,857.2046).

实施例18：

(±)-15-O-{4-[(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-3-丁氧基]-4-氧代丁酰基]-4- 氧代丁酰基}-鸦胆子苦内酯(18)

参照实施例16中步骤3，以b₃代替b₁，在过量的EDCI和DMAP的作用下， 先与D反应，再以TBAF脱硅醚保护基，制得白色粉末状固体，为化合物18， 两步总收率47.8%。

化合物18的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)(为消旋体，部分氢显示m峰，故峰形未标明)δ8.05(2H, ArH),7.75(1H,ArH),7.62(2H,ArH),6.31(1H,H-15),6.11(1H,3-OH),5.16 (1H,OCH),4.71(1H,H-7),4.73(1H,H_a-20),4.45（2H,OCH₂）,4.24（1H,H-11）， 4.20(1H,s,H-12),4.10,3.78（each1H,OCH₂），3.84(3H,s,CH₃O-21),3,46(1H, H_b-20),3.03(1H,H-14),2.96(1H,H_β-1),2.91(1H,H-5),2.60(4H,COCH₂CH₂CO), 2.42(1H,H_α-1),2.35(1H,H_α-6),2.17(1H,H-9),2.10(2H,CH₂),1.83(3H,H-18), 1.75(1H,H_β-6),1.37(3H,H-19),1.32(3H,CH₃)

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ192.1(C-2),171.8(C=O),171.7(C=O),170.6(C-21), 166.7(C-16),158.9(C=N),144.0(C-3),137.9(ArC),135.6(ArC),129.6(ArC×2),128.6 (ArC×2),127.7(C-4),110.6(C=N),82.8(C-7),81.4(C-13),75.5(C-12),74.0(C-20), 70.9(C-11),68.1(OCH),67.7(OCH₂),66.9(C-15),53.1(OCH₃),51.7(C-14),48.5 (C-1),45.7(C-8),41.9(C-9),41.8(C-5),41.0(C-10),34.7(CH₂),29.0(C-6),29.0 (COCH₂),28.4(COCH₂),20.1(CH₃),15.4(C-19),13.3(C-18);

HRESIMS m/z857.2058[M+Na]⁺(calcd for C₃₇H₄₂N₂NaO₁₈S,857.2046).

实施例19：

15-O-{4-[5-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-戊氧基]-4-氧代丁酰基}-鸦胆 子苦内酯(19)

参照实施例16中步骤3，以b₄代替b₁，在过量的EDCI和DMAP的作用下， 先与D反应，再以TBAF脱硅醚保护基，制得白色粉末状固体，为化合物19， 两步总收率38.6%。

化合物19的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.04(2H,br d,J=7.5Hz,ArH),7.76(1H,t，J=7.5Hz, ArH),7.62(2H,t,J=7.5Hz,ArH),6.38(1H,d,J=12.0Hz,H-15),6.09(1H,s，3-OH), 4.73(1H,s,H-7),4.72(1H,d,J=8.0Hz,H_a-20),4.42(2H,t，J=6.0Hz,OCH₂), 4.24(1H,br s,H-11)，4.22(1H,s,H-12),4.19（2H,m,OCH₂），3.86(3H,s,CH₃O-21), 3.79(1H,d,J=8.0Hz,H_b-20),3.06(1H,d,J=13.0Hz,H-14),2.96(1H,J=16.5Hz, H_β-1),2.92(1H,d,J=13.5Hz,H-5),2.66(4H,m,COCH₂CH₂CO),2.40(1H,J=16.5Hz, H_α-1),2.35(1H,dt,J=14.5,2.0Hz,H_α-6),2.18(1H,br s,H-9),1.90(2H,m,CH₂), 1.83(3H,s,H-18),1.76(1H,ddd,J=14.5,13.5,2.0Hz,H_β-6),1.72(2H,m,CH₂), 1.54(2H,m,CH₂),1.38(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ192.0(C-2),172.5(C=O),171.6(C=O),170.6(C-21), 166.7(C-16),159.0(C=N),144.0(C-3),138.0(ArC),135.6(ArC),129.6(ArC×2),128.5 (ArC×2),127.5(C-4),110.5(C=N),82.8(C-7),81.5(C-13),75.6(C-12),74.1(C-20), 71.2(OCH₂),71.0(C-11,),66.8(C-15),64.6(OCH₂),53.2(OCH₃),51.7(C-14),48.5 (C-1),45.8(C-8),42.2(C-9),41.9(C-5),41.1(C-10),.29.0(C-6),28.7(COCH₂),28.4 (COCH₂),28.0(CH₂×2),22.1(CH₂),15.4(C-19),13.3(C-18);

HRESIMS m/z849.2383[M+H]⁺(calcd for C₃₈H₄₅N₂O₁₈S,849.2383).

实施例20：

15-O-{4-{2-{2-[(2-氧3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)乙氧基]}-乙氧基}-4-氧代丁 酰基}-鸦胆子苦内酯(20)

参照实施例16中步骤3，以b₅代替b₁，在过量的EDCI和DMAP的作用下， 先与D反应，再以TBAF脱硅醚保护基，制得白色粉末状固体，为化合物20，

两步总收率48.7%。

化合物20的理化参数如下：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.05(2H,br d,J=7.5Hz,ArH),7.75(1H,t，J=7.5Hz, ArH),7.61(2H,t,J=7.5Hz,ArH),6.34(1H,d,J=13.2Hz,H-15),6.10(1H,s，3-OH), 4.73(1H,s,H-7),4.71(1H,d,J=8.1Hz,H_a-20),4.56(2H,t,J=3.9Hz,OCH₂),4.29 (2H,m,OCH₂），4.23(1H,d,J=3.3Hz H-11),4.20(1H,s,H-12),3.90(2H,t，J=4.2Hz, OCH₂),3.84(3H,s,CH₃O-21),3.79(1H,overlap,H_b-20),3.79(2H,t，J=4.2Hz,OCH₂), 3.06(1H,d,J=13.2Hz,H-14),2.95(1H,J=15.9Hz,H_β-1),2.92(1H,d,J=12.6Hz,H-5), 2.68(4H,m,COCH₂CH₂CO),2.40(1H,J=15.9Hz,H_α-1),2.35(1H,d,J=14.4Hz, H_α-6),2.18(1H,br s,H-9),1.82(3H,s,H-18),1.75(1H,ddd,J=14.4,12.6,2.4Hz, H_β-6),1.37(3H,s,H-19);

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ192.0(C-2),172.3(C=O),171.6(C=O),170.5(C-21), 166.7(C-16),158.9(C=N),144.0(C-3),137.9(ArC),135.6(ArC),129.6(ArC×2),128.5 (ArC×2),127.6(C-4),110.5(C=N),82.8(C-7),81.5(C-13),75.5(C-12),74.0(C-20), 71.0(C-11),70.5（OCH₂），69.2（OCH₂）,68.3（OCH₂），66.8(C-15),63.8(OCH₂),53.1 (OCH₃),51.6(C-14),48.4(C-1),45.7(C-8),42.1(C-9),41.9(C-5),41.0(C-10),29.0 (C-6),28.7(COCH₂),28.3(COCH₂),15.3(C-19),13.3(C-18);

HRESIMS m/z873.2000[M+Na]⁺(calcd for C₃₇H₄₂N₂NaO₁₉S,873.1995).

实施例21：

15-O-{4-[4-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-2-炔-丁氧基]-4-氧代丁酰基}- 鸦胆子苦内酯(21)

参照实施例16中步骤3，以b₆代替b₁，在过量的EDCI和DMAP的作用下， 先与D反应，再以TBAF脱硅醚保护基，制得白色粉末状固体，为化合物21， 两步总收率33.7%。

化合物21的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.06(2H,br d,J=7.5Hz,ArH),7.76(1H,t，J=7.5Hz),7.63 (2H,t,J=7.5Hz,ArH),6.36(1H,d,J=11.0Hz,H-15),6.10（1H,s，3-OH）,5.10（2H,s， OCH₂）,4.77(1H,s,H-7),4.76(2H,overlap,OCH₂),4.73(1H,d,J=8.0Hz,H_a-20), 4.25（1H,d,J=3.5Hz,H-11），4.22(1H,s,H-12),3.86(3H,s,CH₃O-21),3.79(1H,d, J=8.0Hz,H_b-20),3.06(1H,d,J=13.0Hz,H-14),2.96(1H,J=16.0Hz,H_β-1),2.93(1H,d, J=12.5Hz,H-5),2.70(4H,m,COCH₂CH₂CO),2.41(1H,J=16.0Hz,H_α-1),2.36(1H,dt, J=15.0,2.5Hz,H_α-6),2.19(1H,d,J=3.0Hz,H-9),1.83(3H,d,J=1.5Hz,H-18),1.76 (1H,ddd,J=14.0,12.5,2.5Hz,H_β-6),1.38(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ192.1(C-2),171.7(C=O),171.5(C=O),170.4(C-21), 166.7(C-16),157.9(C=N),144.0(C-3),137.7(ArC),135.7(ArC),129.7(ArC×2),128.6 (ArC×2),127.7(C-4),110.6(C=N),83.6(C≡C,1C),82.8(C-7),81.4(C-13),78.8 (C≡C,1C),75.6(C-12),74.0(C-20),71.0(C-11),66.9(C-15),58.6(OCH₂),53.2(OCH₃), 52.3(OCH₂),51.6(C-14),48.5(C-1),45.7(C-8),42.1(C-9),41.9(C-5),41.0(C-10), 29.0(C-6),28.5(COCH₂),28.3(COCH₂),15.4(C-19),13.3(C-18);

HRESIMS m/z853.1750[M+Na]⁺(calcd for C₃₇H₃₈N₂NaO₁₈S,853.1733).

实施例22：

15-O-{4-[4-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4氧)-苯甲氧基]-4-氧代丁酰基}-- 鸦胆子苦内酯(22)

参照实施例16中步骤3，以b₇代替b₁，在过量的EDCI和DMAP的作用下， 先与D反应，再以TBAF脱硅醚保护基，制得白色粉末状固体，为化合物22，

两步总收率35.3%。

化合物22的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CD₃COCD₃)δ8.08(2H,br d,J=7.5Hz,ArH),7.90(1H,t， J=7.5Hz，ArH),7.76(2H,t,J=7.5Hz,ArH),7.54(2H,d,J=8.5Hz,ArH),7.43(2H,d, J=8.5Hz,ArH),6.83（1H,s，3-OH）,6.16(1H,br s,H-15),5.19(each1H,d,J=13.0Hz, OCH₂),4.96(1H,s,H-7),4.73(1H,d,J=8.0Hz,H_a-20),4.26(2H,overlap,H-11, H-12),3.78(1H,overlap,H_b-20),3.77(3H,s,CH₃O-21),3.27(1H,d,J=12.5Hz,H-14), 3.12(1H,d,J=13.0Hz,H-5),2.83(1H,J=16.0Hz,H_β-1),2.71(1H,J=16.0Hz,H_α-1), 2.65(4H,m,COCH₂CH₂CO),2.40(1H,br s,H-9),2.26(1H,dt,J=15.0,2.5Hz, H_α-6),1.90(1H,ddd,J=14.5,13.0,2.5Hz,H_β-6),1.82(3H,d,J=1.5Hz,H-18),1.39(3H, s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CD₃COCD₃)δ193.2(C-2),172.3(C=O),171.9(C=O),171.1 (C-21),167.4(C-16),159.6(C=N),153.6（ArC）145.1(C-3),138.8(ArC),136.8(ArC), 135.9(ArC),130.7(ArC×2),130.7(ArC×2),129.5(ArC×2),128.1(C-4),120.6(ArC×2), 112.1(C=N),83.7(C-7),82.4(C-13),76.5(C-12),74.1(C-20),72.6(C-11),68.5 (C-15),65.9(OCH₂),52.9(OCH₃),51.2(C-14),49.3(C-1),46.4(C-8),42.3(C-9), 41.9(C-5),41.9(C-10),29.7(C-6).29.5(COCH₂),29.5（COCH₂,overlapped with  CD₃COCD₃）,15.6(C-19),13.3(C-18);

HRESIMS m/z891.1902[M+Na]⁺(calcd for C₄₀H₄₀N₂NaO₁₈S,891.1889).

实施例23：

15-O-{4-[3-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4氧)-苯甲氧基]-4-氧代丁酰基}- 鸦胆子苦内酯(23)

参照实施例16中步骤3，以b₈代替b₁，在过量的EDCI和DMAP的作用下， 先与D反应，再以TBAF脱硅醚保护基，制得白色粉末状固体，为化合物23，

两步总收率29.7%。

化合物23的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CD₃COCD₃)δ8.08(2H,dd,J=8.5,1.5Hz,ArH),7.90(1H,t， J=7.5Hz，ArH),7.75(2H,t,J=8.0Hz,ArH),7.50(1H,t,J=8.0Hz,ArH),7.46(1H,t, J=1.5Hz,ArH),7.39(2H,m,ArH),6.84（1H,s，3-OH）,6.16(1H,br s,H-15),5.17 (2H,s,OCH₂),4.96(1H,t,J=2.5Hz,H-7),4.73(1H,d,J=7.5Hz,H_a-20),4.25(2H, overlap,H-11,H-12),3.78(1H,overlap,H_b-20),3.77(3H,s,CH3O-21),3.27(1H, d,J=12.5Hz,H-14),3.10(1H,d,J=13.0Hz,H-5),2.83(1H,J=16.5Hz,H_β-1),2.71(1H, overlap,H_α-1),2.66(4H,m,COCH₂CH₂CO),2.39(1H,br s,H-9),2.25(1H,dt, J=15.0,2.5Hz,H_α-6),1.89(1H,ddd,J=14.0,13.0,2.5Hz,H_β-6),1.82(3H,d,J=1.5Hz, H-18),1.39(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CD₃COCD₃)δ193.2(C-2),172.2(C=O),171.9(C=O),171.0 (C-21),167.5(C-16),159.6(C=N),154.1(ArC),145.0(C-3),139.9(ArC),138.8(ArC), 136.8(ArC),131.0(ArC),130.7(ArC×2),129.5(ArC×2),128.2(C-4),126.7(ArC), 120.1(ArC),119.8(ArC),112.1(C=N),83.7(C-7),82.4(C-13),76.5(C-12),74.1 (C-20),72.5(C-11),68.5(C-15),65.8(OCH₂),52.9(OCH₃),51.1(C-14),49.3(C-1), 46.3(C-8),42.2(C-9),41.9(C-5),41.9(C-10),29.6(C-6,overlapped with  CD₃COCD₃).29.5(COCH₂),29.5（COCH₂,overlapped with CD₃COCD₃）,15.6(C-19), 13.3(C-18);

HRESIMS m/z891.1898[M+Na]⁺(calcd for C₄₀H₄₀N₂NaO₁₈S,891.1889).

实施例24：

15-O-{2-[4-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-丁氧基羰基]-苯甲酰基}-鸦胆 子苦内酯(24)

参照实施例16中步骤3，以b₉代替b₁，在过量的EDCI和DMAP的作用下， 先与D反应，再以TBAF脱硅醚保护基，制得白色粉末状固体，为化合物24， 两步总收率27.8%。

化合物24的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.04(2H,br d,J=7.8Hz,ArH),7.74(3H,m，ArH),7.58 (4H,m,ArH),6.62(1H,d,J=11.0Hz,H-15),6.10（1H,s，3-OH）,4.77(1H,s,H-7),4.73 (1H,d,J=8.0Hz,Ha-20),4.48（2H,t，J=6.0Hz,OCH₂）,4.43(2H,m,OCH₂),4.30(1H,d, J=4.0Hz,H-11),4.26(1H,s,H-12),3.80(1H,d,J=7.5Hz,H_b-20),3.43(3H,s,CH₃O-21), 3.18(1H,d,J=13.5Hz,H-14),2.99(1H,J=16.0Hz,H_β-1),2.96(1H,overlap,H-5),2.43 (1H,J=16.0Hz,H_α-1),2.40(1H,overlap,H_α-6),2.26(1H,d,J=3.3Hz,H-9),2.00(4H,m, CH₂),1.84(3H,s,H-18),1.78(1H,ddd,J=14.5,13.0,2.5Hz,H_β-6),1.39(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ192.3(C-2),171.2(C-21),167.3(C-16),166.8(C=O), 165.5(C=O),159.2(C=N),144.3(C-3),138.2(ArC),135.9(ArC),131.7(ArC×2),129.9 (ArC×2),129.2(ArC×2),129.1(ArC×2)128.8(ArC×2),127.8(C-4),110.7(C=N),83.2 (C-7),81.9(C-13),75.6(C-12),74.4(C-20),71.3(C-11),71.2(OCH₂)，67.9(C-15), 65.5(OCH₂),53.0(OCH₃),52.0(C-14),48.7(C-1),46.2(C-8),42.4(C-9),42.2(C-5), 41.3(C-10),29.3(C-6),25.5(CH₂),25.1(CH₂),15.6(C-19),13.6(C-18);

HRESIMS m/z905.2057[M+Na]⁺(calcd for C₄₁H₄₂N₂NaO₁₈S,905.2046).

实施例25：

15-O-{4-[4-(2-氧-4-苯基-1，2，5-噁二唑-3甲氧基)-苯甲氧基]-4-氧代丁酰基}-鸦 胆子苦内酯(25)

参照实施例16中步骤3，以d₁代替b₁，在过量的EDCI和DMAP的作用下， 先与D反应，再以TBAF脱硅醚保护基，制得白色粉末状固体，为化合物25， 两步总收率56.4%。

化合物25的理化参数如下：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.83(2H,dd,J=7.5,1.2Hz,ArH),7.53(3H,m,ArH)， 7.31(2H,d,J=7.8Hz,ArH),6.97(2H,d,J=7.8Hz,ArH),6.36(1H,d,J=12.9Hz,H-15), 6.12(1H,s，3-OH),5.09(2H,s,OCH₂),5.07(2H,s,OCH₂),4.74(1H,s,H-7),4.73(1H,d, J=8.1Hz,H_a-20),4.25（1H,d,J=3.9Hz,H-11），4.22(1H,s,H-12),3.84 (3H,s,CH₃O-21),3.79(1H,d,J=8.1Hz,H_b-20),3.06(1H,d,J=13.2Hz,H-14),2.96 (1H,J=16.2Hz,H_β-1),2.91(1H,overlap,H-5),2.67(4H,m,COCH₂CH₂CO), 2.41(1H,J=16.2Hz,H_α-1),2.35(1H,d,J=14.1Hz,H_α-6),2.18(1H,d,J=3.0Hz,H-9), 1.83(3H,s,H-18),1.76(1H,ddd,J=14.1,13.2,1.5Hz,H_β-6),1.38(3H,s,H-19);

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ192.1(C-2),172.2(C=O),171.6(C=O),170.6(C-21), 166.8(C-16),157.0(C=N),156.9(ArC),144.0(C-3),131.4(ArC),130.3(ArC×2),129.5 (ArC),129.3(ArC×2),127.7(C-4),127.6(ArC×2),126.0(ArC),114.9(ArC×2),112.0 (C=N),82.8(C-7),81.4(C-13),75.5(C-12),74.0(C-20),70.9(C-11),66.9(C-15),66.3 (OCH₂),58.3(OCH₂),53.1(OCH₃),51.6(C-14),48.4(C-1),45.7(C-8),42.0(C-9), 41.9(C-5),41.0(C-10),29.0(C-6),28.8(COCH₂),28.3(COCH₂),15.3(C-19), 13.3(C-18)

HRESIMS m/z841.2436[M+Na]⁺(calcd for C₄₁H₄₂N₂NaO₁₆,841.2427).

实施例26：

15-O-{4-[3-(2-氧-4-苯基-1，2，5-噁二唑-3甲氧基)-苯甲氧基]-4-氧代丁酰基}-鸦 胆子苦内酯(26)

参照实施例16中步骤3，以d₂代替b₁，在过量的EDCI和DMAP的作用下， 先与D反应，再以TBAF脱硅醚保护基，制得白色粉末状固体，为化合物26， 两步总收率31.5%。

化合物26的理化参数如下：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.83(2H,dd,J=7.8,1.8Hz,ArH),7.53(3H,m,ArH),7.29 (1H,t,J=8.1Hz,ArH),6.96(3H,m,ArH),6.39(1H,d,J=13.2Hz,H-15),6.10(1H,s， 3-OH),5.16,5.11(each1H,d,J=12.3Hz,OCH₂),5.15,5.09(each1H,d,J=12.3Hz, OCH₂),4.72(1H,s,H-7),4.72(1H,d,J=7.8Hz,Ha-20),4.24(1H,br s,H-11),4.20(1H, s,H-12),3.84(3H,s,CH₃O-21),3.79(1H,d,J=7.8Hz,H_b-20),3.05(1H,d,J=13.2Hz, H-14),2.96(1H,J=16.2Hz,H_β-1),2.96(1H,overlap,H-5),2.73(4H,m, COCH₂CH₂CO),2.41(1H,J=16.2Hz,H_α-1),2.36(1H,dt,J=14.1,2.1Hz,H_α-6),2.18 (1H,d,J=3.6Hz,H-9),1.84(3H,s,H-18),1.76(1H,ddd,J=14.1,12.9,2.1Hz,H_β-6), 1.38(3H,s,H-19);

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ192.0(C-2),172.2(C=O),171.7(C=O),170.6(C-21), 166.7(C-16),157.2(ArC),157.1(C=N),144.0(C-3),137.7(ArC),131.4(ArC),129.9 (ArC),129.3(ArC×2),127.7(ArC×2),127.5(C-4),126.1(ArC),121.7(ArC),115.1(ArC), 113.8(ArC),112.2(C=N),82.8(C-7),81.5(C-13),75.6(C-12),74.1(C-20),71.0(C-11), 66.9(C-15),66.2(OCH₂),58.4(OCH₂),53.2(OCH₃),51.8(C-14),48.4(C-1),45.7(C-8), 42.0(C-9),41.8(C-5),41.0(C-10),29.0(C-6),28.8(COCH₂),28.4(COCH₂),15.4 (C-19),13.3(C-18)

HRESIMS m/z841.2435[M+Na]⁺(calcd for C₄₁H₄₂N₂NaO₁₆,841.2427).

实施例27：

15-O-{4-[2-(2-氧-4-苯基-1，2，5-噁二唑-3甲氧基)-苯甲氧基]-4-氧代丁酰基}-鸦 胆子苦内酯(27)

参照实施例16中步骤3，以d₃代替b₁，在过量的EDCI和DMAP的作用下， 先与D反应，再以TBAF脱硅醚保护基，制得白色粉末状固体，为化合物27， 两步总收率70.2%。

化合物27的理化参数如下：

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.83(2H,d,J=7.8Hz,ArH),7.53(3H,m,ArH),7.32(2H, m,ArH),7.02(2H,t,J=8.7Hz,ArH),6.33(1H,d,J=12.9Hz,H-15),6.12（1H,s，3-OH）, 5.13(2H,s,OCH₂),5.05(2H,s,OCH₂),4.72(1H,s,H-7),4.72(1H,overlap,H_a-20),4.23 （1H,br s,H-11），4.19(1H,s,H-12),3.81(3H,s,CH₃O-21),3.79(1H,overlap,H_b-20), 3.05(1H,d,J=13.2Hz,H-14),2.95(1H,J=15.9Hz,H_β-1),2.91(1H,overlap,H-5), 2.60(4H,m,COCH₂CH₂CO),2.41(1H,J=15.9Hz,H_α-1),2.36(1H,d,J=14.1Hz,H_α-6), 2.18(1H,br s,H-9),1.82(3H,s,H-18),1.75(1H,ddd,J=14.1,12.9,2.4Hz,H_β-6), 1.38(3H,s,H-19);

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ192.2(C-2),172.1(C=O),171.5(C=O),170.5(C-21), 166.8(C-16),157.0(C=N),155.0(ArC),144.0(C-3),131.4(ArC),130.6(ArC),130.1 (ArC),129.4(ArC×2),127.8(C-4),127.6(ArC×2),126.0(ArC),124.5(ArC),122.2(ArC), 112.0(C=N),111.9(ArC),82.7(C-7),81.4(C-13),75.5(C-12),73.9(C-20),70.9(C-11), 66.8(C-15),61.9(OCH₂),58.6(OCH₂),53.1(OCH₃),51.6(C-14),48.4(C-1),45.7 (C-8),42.0(C-9),41.8(C-5),41.0(C-10),29.0(C-6),28.6(COCH₂),28.3(COCH₂), 15.3(C-19),13.3(C-18)

HRESIMS m/z857.2162[M+K]⁺(calcd for C₄₁H₄₂KN₂O₁₆,857.2166).

实施例28：

15-O-[4-(2-氧-4-苯基-1，2，5-噁二唑-3氧)-4-氧代丁酰基]-鸦胆子苦内酯(28)

参照实施例16中步骤3，以d₄代替b₁，在过量的EDCI和DMAP的作用下， 先与D反应，再以TBAF脱硅醚保护基，制得白色粉末状固体，为化合物28， 两步总收率24.0%。

化合物28的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CD₃COCD₃)δ7.83(2H,m,ArH),7.62(3H,m,ArH)，6.82(1H,s， 3-OH),6.14(1H,br s,H-15),5.26,5.24(each1H,d,J=14.0Hz,OCH₂),4.94(1H,s, H-7),4.72(1H,d,J=7.5Hz,H_a-20),4.25(2H,overlap,H-11,H-12),3.76(1H,overlap, Hb-20),3.75(3H,s,CH₃O-21),3.27(1H,d,J=12.5Hz,H-14),3.11(1H,d,J=13.0Hz, H-5),2.83(1H,J=16.0Hz,H_β-1),2.71(1H,J=16.0Hz,H_α-1),2.61(4H,m, COCH₂CH₂CO),2.38(1H,br s,H-9),2.25(1H,dt,J=14.7,2.5Hz,H_α-6),1.90(1H, ddd,J=14.5,12.5,2.5Hz,H_β-6),1.82(3H,s,H-18),1.39(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CD₃COCD₃)δ193.2(C-2),172.0(C=O),171.9(C=O),171.0 (C-21),167.4(C-16),158.1(C=N),145.1(C-3),132.1(ArC),130.2(ArC×2),128.7 (ArC×2),128.1(C-4),127.2(ArC),112.6(C=N),83.7(C-7),82.4(C-13),76.5(C-12), 74.1(C-20),72.6(C-11),68.6(C-15),55.2(OCH₂),52.9(OCH₃),51.1(C-14),49.3 (C-1),46.3(C-8),42.3(C-9),41.9(C-5),41.9(C-10),29.7（C-6）,29.2(COCH₂),29.2 (COCH₂),15.6(C-19),13.3(C-18)

HRESIMS m/z713.2172[M+H]⁺(calcd for C₃₄H₃₇N₂O₁₅,713.2188).

实施例29：

15-O-[2-（2-氧-4-苯基-1，2，5-噁二唑-3甲氧基）羰基苯甲酰基]-鸦胆子苦内酯 (29)

参照实施例16中步骤3，以d₅代替b₁，在过量的EDCI和DMAP的作用下， 先与D反应，再以TBAF脱硅醚保护基，制得白色粉末状固体，为化合物29， 两步总收率17.8%。

化合物29的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.80(1H,dd,J=7.5,0.5Hz,ArH),7.76(2H,dd,J=7.5, 0.5Hz,ArH),7.71(1H,dd,J=7.5,0.5Hz,ArH),7.59(5H,m,ArH),6.59(1H,d,J= 13.2Hz,H-15),6.09(1H,s，3-OH),5.49,5.38(each1H,d,J=13.0Hz,OCH₂), 4.79(1H,s,H-7),4.74(1H,d,J=8.0Hz,H_a-20),4.30(1H,m,H-11)，4.24(1H,s,H-12), 3.84(1H,d,J=7.8Hz,H_b-20),3.42(3H,s,CH₃O-21),3.18(1H,d,J=12.5Hz,H-14),3.01(1H,J=16.5Hz,H_β-1),2.96(1H,d,J=13.0Hz,H-5),2.42(1H,J=16.0Hz, H_α-1),2.42(1H,overlap,H_α-6),2.23(1H,br s,H-9),1.87(3H,s,H-18),1.79(1H,ddd, J=14.0,13.0,2.5Hz,H_β-6),1.42(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ191.9(C-2),171.1(C-21),168.1(C-16),166.4(C=O), 165.0(C=O),156.8(C=N),144.1(C-3),132.1(ArC×2),131.7(ArC×2),131.5(ArC), 129.5(ArC×2),129.3(ArC×2),127.7(ArC×2),127.3(C-4),125.9(ArC),111.3(C=N), 82.9(C-7),81.6(C-13),75.4(C-12),74.1(C-20),71.1(C-11),67.8(C-15),55.4(OCH₂), 52.8(OCH₃),51.7(C-14),48.5(C-1),45.9(C-8),42.3(C-9),42.0(C-5),41.1(C-10), 29.1(C-6),15.4(C-19),13.3(C-18)

HRESIMS m/z783.2014[M+Na]⁺(calcd for C₃₈H₃₆N₂NaO₁₅,783.2008).

实施例30：

合成路线：

步骤1：3-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-)氧碘丙烷（g₁）

取a₁85mg（0.28mmol），三苯基膦约90mg（0.34mmol），咪唑40mg（0.61mmol） 以无水二氯甲烷40ml溶解。溶解后，加入I₂约90mg（0.35mmol），室温避光搅 拌反应。5h后，反应液分别以稀NaHCO₃溶液，10%Na₂S₂O₃溶液洗涤，有机层 以无水硫酸钠干燥。干燥后，过滤，滤液浓缩，硅胶柱色谱分离，以乙酸乙酯： 石油醚(60～90℃)＝1:4(V：V)洗脱，得白色絮状固体100mg，为化合物g₁，收 率86.2%。

步骤2：3-O-（二甲基叔丁基硅基）-21-O-去甲基鸦胆苦醇（E）

取C约18g（0.028mol），碘化锂18g（0.13mol）以35ml无水吡啶溶解，于 氮气保护下，100℃下搅拌反应13h。反应结束后，减压蒸馏除去大部分吡啶， 浓缩物以200ml乙酸乙酯稀释。有机层以稀盐酸洗涤，酸洗液以乙酸乙酯 （1×100ml）萃取，合并所有有机相，以无水硫酸钠干燥。干燥后，过滤，滤液 浓缩，得橙红色粗品约17.5g。取粗品约500mg经制备HPLC（YMC ODS柱， 乙腈：含0.03%TFA水=60：40）分离，得纯品约325mg，为化合物E,收率65.5%。 步骤3：21-O-[3-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-丙氧基]-21-O-去甲基 鸦胆苦醇(30)

取E45mg（0.073mmol），g₁50mg（0.12mmol），以5mlDMF溶解，再加入 K₂CO₃50mg（0.36mmol），于氩气保护下，以40℃搅拌反应12h。反应结束后， 减压蒸馏除去溶剂，改以二氯甲烷溶解，以稀盐酸，饱和食盐水溶液洗涤，有机 层以无水硫酸钠干燥。干燥后，过滤，滤液浓缩，以四氢呋喃稀释，加入少量冰 醋酸，分批加入1mol/LTBAF的四氢呋喃溶液直至脱硅醚保护基完全。反应停止， 反应液加入30ml二氯甲烷，再分别以稀HCl（1×30ml），饱和NaHCO₃溶液 （1×30ml），饱和食盐水（1×30ml）洗涤，有机层以无水硫酸钠干燥。干燥后， 过滤，滤液浓缩，以制备薄层硅胶板分离，二氯甲烷：甲醇=30:1为展开剂，得 白色粉末状固体约10mg，为化合物30，两步总收率17.5%。

化合物30的理化参数如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05(2H,br d,J=7.6Hz,Ar-H),7.77(1H,t,J=7.6Hz,Ar-H), 7.63(2H,t,J=7.6Hz,Ar-H),6.32(1H,d,J=11.6Hz H-15),6.08(1H,s,OH-3),5.64(1H, s,H-2’),4.80(1H,s,H-7),4.71(1H,d,J=7.6Hz,H_a-20),4.55（2H,t, J=6.0Hz,OCH₂）,4.49,4.33(each1H,m,OCH₂),4.25(1H,d,J=2.8Hz,H-11),4.22(1H, s,H-12),3.78(1H,d,J=7.6Hz,H_b-20),3.14(1H,d,J=11.6Hz,H-14),2.98(1H,d, J=16.0Hz,H_β-1),2.95(1H,overlap,H-5),2.39(1H,d,J=16.0Hz,H_α-1),2.39(1H, overlap,H_α-6),2.30(2H,m,CH₂),2.19(3H,s,H-5’),2.12(1H,br s,H-9),1.93(3H, s,H-4’),1.84(3H,d,J=1.2Hz,H-18),1.76(1H,ddd,J=14.0,12.8,2.0Hz,H_β-6),1.40 (3H,s,H-19);

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ191.9(C-2),171.7(C-21),167.0(C-16),164.4(C-1’), 161.4(C-3’),158.8(C=N),144.0(C-3),137.7(ArC),135.8(ArC),129.7(ArC×2)， 128.6(ArC×2)，127.6(C-4)，113.9(C-2’),110.5(C=N),82.3(C-7),81.3(C-13),75.8 (C-12),74.1(C-20),71.0(C-11),68.0(OCH₂),65.7(C-15),62.6(OCH₂),51.7(C-14), 48.6(C-1),45.5(C-8),42.0(C-9),41.8(C-5),41.1(C-10),29.1(C-6),27.7 (CH₂),27.7(C-4’),20.7(C-5’),15.4(C-19),13.3(C-18);

HRESIMS m/z811.1979[M+Na]⁺(calcd for C₃₆H₄₀N₂NaO₁₆S,811.1991).

实施例31：

合成路线：

步骤1：21-O-去甲基鸦胆苦醇（F）

将实施例30中所得的E粗品17g与100ml四氢呋喃置于反应瓶中，分批加 入40ml1mol/LTBAF的四氢呋喃溶液，搅拌过夜。反应液浓缩，反相ODS柱中 压制备柱分离，以甲醇：含0.03%TFA水=10：90～15：85～20：80～25：75(V： V)梯度洗脱，得白色粉末状固体约7.1g。以实施例32中化合物C为原料计算化 合物F的收率，为化合物F,两步总收率为49.5%。

步骤2：21-O-[4-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-丁氧基]-21-O-去甲基 鸦胆苦醇(31)

取F24mg（0.047mmol），b₂30mg（0.096mmol），EDCI18mg（0.094mmol）， DMAP40mg（0.33mmol）,于冰水浴中，加入无水二氯甲烷溶解，搅拌5h后，改 以室温搅拌过夜。反应停止，反应液以水，稀HCl，饱和食盐水洗涤，有机层以 无水硫酸钠干燥。干燥后，过滤，有机层浓缩，以制备HPLC（YMC ODS柱， 乙腈：含0.03%TFA水=60：40）分离，得到白色粉末状固体，约9mg，为化合 物31，收率23.7%。

化合物31的理化参数如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05(2H,br d,J=7.6Hz,Ar-H),7.77(1H,t,J=7.6Hz,Ar-H), 7.63(2H,t,J=7.6Hz,Ar-H),6.28(1H,d,J=11.6Hz H-15),6.08(1H,s,OH-3),5.62 (1H,s,H-2’),4.80(1H,s,H-7),4.69(1H,d,J=8.0Hz,H_a-20),4.49(2H,t, J=4.8Hz,OCH₂),4.36,4.24(each1H,m,OCH₂),4.24(1H,br s,H-11),4.22(1H,s, H-12),3.78(1H,d,J=8.0Hz,H_b-20),3.14(1H,d,J=11.6Hz,H-14),2.98(1H,d,J=16.0 Hz,H_β-1),2.94(1H,overlap,H-5),2.38(1H,d,J=16.0Hz,H_α-1),2.39(1H,d, J=14.4,H_α-6),2.19(3H,s,H-5’),2.11(1H,br s,H-9),2.00(2H,m,CH₂),1.93(2H,m, CH₂),1.92(3H,s,H-4’),1.84(3H,s,H-18),1.76(1H,ddd,J=14.4,12.8,2.0Hz,H_β-6), 1.39(3H,s,H-19);

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ192.0(C-2),171.6(C-21),167.0(C-16),164.4(C-1’), 161.1(C-3’),159.0(C=N),144.0(C-3),137.8(ArC),135.7(ArC),129.7(ArC×2)， 128.6(ArC×2)，127.7(C-4)，114.0(C-2’),110.6(C=N),82.3(C-7),81.2(C-13),75.8 (C-12),74.0(C-20),71.0(C-11),70.8(OCH₂),65.8(C-15),65.7(OCH₂),51.6(C-14), 48.6(C-1),45.5(C-8),41.9(C-9),41.8(C-5),41.1(C-10),29.1(C-6),27.7(C-4’), 25.4(CH₂),24.8(CH₂),20.7(C-5’),15.4(C-19),13.3(C-18);

HRESIMS m/z803.2337[M+H]⁺(calcd for C₃₇H₄₃N₂O₁₆S,803.2328).

实施例中化合物32、33的合成路线:(中间体a₇，a₈中R₆，中间体h₁、h₂中R₆分别与化合物32、33中R₉一致)

合成的终产物（化合物代号对应于实施例中的化合物代号）：

化合物 R₉32 CH₂-p-Ph 33 CH₂-m-Ph

实施例32：

步骤1：4-(3-苯磺酰基-1，2，5噁二唑-2-氧化物-4-)氧苄溴(h₁)

取a₇330mg（0.95mmol）置于反应瓶中，以20ml无水二氯甲烷溶解。于冰 水浴条件下，加入过量PBr₃，继续在冰水浴中反应。3h后，改以室温搅拌过夜。 反应结束后，向反应液中缓慢加入20ml水，搅拌10min。取有机层，以水（2×20ml） 洗涤。水层以二氯甲烷萃取1次。合并所有有机层，以饱和NaHCO₃溶液再次洗 涤至中性，有机层以无水硫酸钠干燥。干燥后，过滤，滤液浓缩，得白色固体 356mg，为化合物h₁，产率91.8%。

步骤2：21-O-[4-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-苯甲氧基]-21-O-去甲 基鸦胆苦醇(32)

取E70mg（0.11mmol），h₁70mg（0.17mmol），K₂CO₃135mg（0.98mol），以 5ml无水乙腈溶解，于氩气保护下，50℃搅拌反应5h。反应停止后，反应液过 滤，滤液浓缩，改以20ml二氯甲烷溶解，以稀HCl（1×20ml），饱和食盐水（1×20ml） 洗涤，有机层以无水硫酸钠干燥。干燥后，过滤，有机层浓缩，以硅胶柱色谱分 离得到3-O-（二甲基叔丁基硅基）-21-O-[4-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4- 氧)-苯甲氧基]-21-O-去甲基鸦胆苦醇粗品。所得粗品以二氯甲烷5ml溶解，再 加入5ml四氢呋喃和少量冰醋酸，分批加入1mol/LTBAF的四氢呋喃溶液直至脱 硅醚保护基完全。反应停止，反应液加入20ml二氯甲烷，再分别以稀HCl （1×20ml），饱和NaHCO₃（1×20ml）溶液，饱和食盐水（1×20ml）洗涤，有机 层以无水硫酸钠干燥。干燥后，过滤，有机层浓缩。以制备HPLC（YMC ODS 柱，乙腈：水=56：44）分离，得到白色粉末状固体50mg，为化合物32，两步 总收率53.0%。

化合物32的理化参数如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10(2H,br d,J=8.0Hz,Ar-H),7.80(1H,t,J=8.0Hz, Ar-H),7.66(2H,t,J=8.0Hz,Ar-H),7.43(2H,d,J=8.4Hz,Ar-H),7.34(2H,d, J=8.4Hz,Ar-H),6.29(1H,d,J=11.6Hz,H-15),6.09(1H,s,OH-3),5.52(1H,s,H-2’), 5.23,5.16(each1H,d,J=12.8Hz,OCH₂),4.80(1H,s,H-7),4.71(1H,d,J=7.6Hz, H_a-20),4.25(1H,d,J=3.6Hz,H-11),4.23(1H,s,H-12),3.79(1H,d,J=7.6Hz,H_b-20), 3.17(1H,d,J=10.4Hz,H-14),2.96(1H,d,J=16.0Hz,H_β-1),2.95(1H,overlap,H-5), 2.38(1H,d,J=16.0Hz,H_α-1),2.38(1H,overlap,H_α-6),2.15(3H,s,H-5’),2.15(1H, overlap,H-9),1.89(3H,s,H-4’),1.83(3H,s,H-18),1.75(1H,ddd,J=14.4,12.8,2.4Hz, H_β-6),1.38(3H,s,H-19);

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ192.1(C-2),171.3(C-21),167.0(C-16),164.4(C-1’), 161.2(C-3’),158.2(C=N),152.6(ArC),144.0(C-3),137.8(ArC),135.9(ArC), 133.3(ArC),129.8(ArC×2),129.8(ArC×2),128.6(ArC×2),127.9(C-4)，120.2(ArC×2)， 113.9(C-2’),110.7(C=N),82.3(C-7),81.3(C-13),75.8(C-12),74.0(C-20),71.0 (C-11),66.8(OCH₂)65.8(C-15),51.5(C-14),48.5(C-1),45.5(C-8),41.8(C-9),41.8 (C-5),41.1(C-10),29.0(C-6),27.7(C-4’),20.6(C-5’),15.4(C-19),13.3(C-18);

HRESIMS m/z859.2008[M+Na]⁺(calcd for C₄₀H₄₀N₂NaO₁₆S,859.1991).

实施例33：

21-O-[3-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-苯甲氧基]-21-O-去甲基鸦胆 苦醇(33)

步骤1：参照实施例32中步骤1，以a₈代替a₇与PBr₃反应得到3-(3-苯磺酰基-1， 2，5噁二唑-2-氧化物-4-)氧苄溴(h₂)。

步骤2：参照实施例32中步骤2，以h₂代替h₁，在K₂CO₃的作用下，与E反应， 通过硅胶柱色谱得到3-O-（二甲基叔丁基硅基）-21-O-[4-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2， 5-噁二唑-4-氧)-苯甲氧基]-21-O-去甲基鸦胆苦醇粗品。所得粗品再以TBAF脱 去硅醚保护基，经制备HPLC（YMC ODS柱，乙腈：水=56：44）分离，得到 白色粉末状固体，为化合物33，两步总收率30.9%。

化合物33的理化参数如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10(2H,dd,J=8.0,1.2Hz,Ar-H),7.80(1H,t,J=8.0Hz, Ar-H),7.66(2H,t,J=8.0Hz,Ar-H),7.48(1H,t,J=8.0Hz,Ar-H),7.39(1H,br s,Ar-H), 7.30(1H,dd,J=8.0,2.0Hz,Ar-H),7.29(1H,d,J=8.0,Ar-H),6.31(1H,d,J=11.6Hz,H-15), 6.07(1H,s,OH-3),5.50(1H,s,H-2’),5.25,5.20(each1H,d,J=12.8Hz,OCH₂),4.80 (1H,s,H-7),4.72(1H,d,J=8.0Hz,H_a-20),4.26(1H,br s,H-11),4.23(1H,s,H-12), 3.81(1H,d,J=8.0Hz,H_b-20),3.17(1H,d,J=11.6Hz,H-14),2.98(1H,d,J=16.0Hz, H_β-1),2.95(1H,d,J=12.0Hz,H-5),2.39(1H,d,J=16.0Hz,H_α-1),2.39(1H,overlap, H_α-6),2.15(3H,s,H-5’),2.12(1H,overlap,H-9),1.89(3H,s,H-4’),1.85(3H,d,J=1.6 Hz,H-18),1.73(1H,ddd,J=13.6,12.0,2.4Hz,H_β-6),1.36(3H,s,H-19);

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ192.0(C-2),171.2(C-21),167.0(C-16),164.4(C-1’), 161.2(C-3’),158.1(C=N),152.9(ArC),144.0(C-3),137.6(ArC),137.1(ArC),135.9 (ArC),130.4(ArC),129.8(ArC×2),128.7(ArC×2),127.8(C-4),125.8(ArC),119.8(ArC), 119.0(ArC),113.9(C-2’),110.7(C=N),82.2(C-7),81.4(C-13),75.8(C-12),74.0 (C-20),71.0(C-11),66.5(OCH₂),65.7(C-15),51.6(C-14),48.6(C-1),45.5(C-8), 41.8(C-9),41.8(C-5),41.1(C-10),29.0(C-6),27.7(C-4’),20.6(C-5’),15.4(C-19), 13.3(C-18);

HRESIMS m/z837.2204[M+H]⁺(calcd for C₄₀H₄₁N₂O₁₆S,837.2212).

实施例中化合物34-36的合成路线:(中间体c₁-c₃中R₇，中间体e₁-e₃中R₇分别 与化合物34-36中R₁₀一致)

合成的化合物：

化合物 R₁₀34 CH₂-p-Ph 35 CH₂-m-Ph 36 CH₂-o-Ph

实施例34：

21-O-[4-(2-氧-4-苯基-1，2，5-噁二唑-3甲氧基)-苯甲氧基]-21-O-去甲基鸦胆苦 醇(34)

参照实施例32中步骤2，以实施例15中步骤1中所得e₁代替h₁，在K₂CO₃的 作用下，与E反应，通过硅胶柱色谱得到3-O-(二甲基叔丁基硅基)-21-O-[4-(2- 氧-4-苯基-1，2，5-噁二唑-3甲氧基)-苯甲氧基]-21-O-去甲基鸦胆苦醇粗品。所 得粗品再以TBAF脱去硅醚保护基，经制备HPLC（YMC ODS柱，乙腈：水=56： 44）分离，得到白色粉末状固体，为化合物34,两步总收率60.9%。

化合物34的理化参数如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.86(2H,dd,J=8.0,1.2Hz,Ar-H),7.56(3H,m,Ar-H), 7.32(2H,d,J=8.4Hz,Ar-H),7.02(2H,d,J=8.4Hz,Ar-H),6.32(1H,d,J=11.6Hz,H-15), 6.07(1H,s,OH-3),5.54(1H,s,H-2’),5.16,5.11(each1H,d,J=12.4Hz,OCH₂), 5.13(2H,s，OCH₂),4.78(1H,s,H-7),4.70(1H,d,J=8.0Hz,H_a-20),4.25(1H,d, J=3.2Hz,H-11),4.20(1H,s,H-12),3.79(1H,d,J=8.0Hz,H_b-20),3.10(1H,d, J=12.8Hz,H-14),2.98(1H,d,J=16.0Hz,H_β-1),2.96(1H,d,J=12.8Hz,H-5),2.39 (1H,d,J=16.0Hz,H_α-1),2.39(1H,overlap,H_α-6),2.17(3H,s,H-5’),2.13(1H,br s, H-9),1.91(3H,s,H-4’),1.85(3H,d,J=1.2Hz,H-18),1.76(1H,ddd,J=14.0,12.8,1.2 Hz,H_β-6),1.40(3H,s,H-19);

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ192.1(C-2),171.4(C-21),167.1(C-16),164.4(C-1’), 161.1(C-3’),157.2(ArC),157.0(C=N),144.0(C-3),131.5(ArC),130.2(ArC×2),129.4 (ArC×2),128.5(ArC),128.0(C-4),127.6(ArC×2),126.0(ArC),115.1(ArC×2),114.0(C-2’ ),112.0(C=N),82.3(C-7),81.3(C-13),75.8(C-12),73.9(C-20),71.0(C-11),67.4 (OCH₂),65.7(C-15),58.4(OCH₂),51.5(C-14),48.5(C-1),45.5(C-8),41.8(C-9),41.8 (C-5),41.1(C-10),29.0(C-6),27.7(C-4’),20.6(C-5’),15.4(C-19),13.3(C-18);

HRESIMS m/z787.2714[M+H]⁺(calcd for C₄₁H₄₃N₂O₁₄,787.2709).

实施例35：

21-O-[3-(2-氧-4-苯基-1，2，5-噁二唑-3甲氧基)-苯甲氧基]-21-O-去甲基鸦胆苦 醇(35)

步骤1：参照实施例15中步骤1，以c₂代替c₁，与PBr₃反应得到3-(4-苯基-1， 2，5-噁二唑-2-氧化物-3)甲氧基苄溴(e₂)。

步骤2：参照实施例32中步骤2，以e₂代替h₁，在K₂CO₃的作用下，与E反应， 通过硅胶柱色谱得到3-O-（二甲基叔丁基硅基）-21-O-[3-(2-氧-4-苯基-1，2，5- 噁二唑-3甲氧基)-苯甲氧基]-21-O-去甲基鸦胆苦醇粗品。所得粗品再以TBAF 脱去硅醚保护基，经制备HPLC（YMC ODS柱，乙腈：水=56：44）分离，得 到白色粉末状固体，为化合物35，两步总收率60.3%。 化合物35的理化参数如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.90(2H,dd,J=8.0,1.2Hz,Ar-H),7.57(3H,m, Ar-H),7.31(1H,t,J=8.4Hz,Ar-H),7.14(1H,br s,Ar-H),6.98(2H,m,Ar-H),6.32(1H,br s,H-15),6.08(1H,s,OH-3),5.30,5.14(each1H,d,J=12.8Hz,OCH₂),5.25(1H,s, H-2’),5.22,5.14(each1H,d,J=13.2Hz,OCH₂),5.13(2H,s,OCH₂),4.91(1H,s,H-7),4.73 (1H,d,J=7.6Hz,H_a-20),4.26(1H,br s,H-11),4.24(1H,s,H-12),3.94(1H,d,J=7.6Hz, H_b-20),3.39(1H,d,J=13.2Hz,H-14),3.00(1H,d,J=16.4Hz,H_β-1),2.96(1H,d, J=12.0Hz,H-5),2.40(1H,d,J=16.4Hz,H_α-1),2.39(1H,overlap,H_α-6),2.18(1H,br s,H-9),2.11(3H,s,H-5’),1.85(3H,d,J=1.2Hz,H-18),1.80(3H,s,H-4’), 1.76(1H,overlap,H_β-6),1.42(3H,s,H-19);

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ192.2(C-2),171.4(C-21),167.5(C-16),164.3(C-1’), 161.0(C-3’),157.2(ArC),157.1(C=N),144.0(C-3),137.0(ArC),131.5(ArC),130.1 (ArC),129.4(ArC×2),128.0(C-4),127.7(ArC×2),126.0(ArC),121.4(ArC),116.1(ArC), 113.8(C-2’),113.2(ArC),112.6(C=N),82.3(C-7),81.4(C-13),75.7(C-12),74.0(C-20), 71.1(C-11),67.0(OCH₂),65.8(C-15),58.4(OCH₂),51.2(C-14),48.5(C-1),45.6(C-8), 41.9(C-9),41.9(C-5),41.1(C-10),29.0(C-6),27.6(C-4’),20.6(C-5’),15.4(C-19), 13.3(C-18);

HRESIMS m/z787.2720[M+H]⁺(calcd for C₄₁H₄₃N₂O₁₄,787.2709).

实施例36：

21-O-[2-(2-氧-4-苯基-1，2，5-噁二唑-3甲氧基)-苯甲氧基]-21-O-去甲基鸦胆苦 醇(36)

步骤1：参照实施例15中步骤1，以c₃代替c₁与PBr₃反应得到3-(4-苯基-1，2， 5-噁二唑-2-氧化物-3)甲氧基苄溴(e₃)。

步骤2：参照实施例32中步骤2，以e₃代替h₁，在K₂CO₃的作用下，与E反应， 通过硅胶柱色谱得到3-O-（二甲基叔丁基硅基）-21-O-[2-(2-氧-4-苯基-1，2，5- 噁二唑-3甲氧基)-苯甲氧基]-21-O-去甲基鸦胆苦醇粗品。所得粗品再以TBAF 脱去硅醚保护基，经制备HPLC（YMC ODS柱，乙腈：水=56：44）分离，得 到白色粉末状固体，为化合物36，两步总收率53.3%。

化合物36的理化参数如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.80(2H,br d,J=7.6Hz,Ar-H),7.55(3H,m,Ar-H), 7.38(2H,m,Ar-H),7.06(2H,m,Ar-H),6.31(1H,br s,H-15),6.07(1H,s,OH-3),5.33 (1H,s,H-2’),5.21,5.17(each1H,d,J=12.0Hz,OCH₂),5.13(2H,s,OCH₂),4.76(1H,s, H-7),4.62(1H,d,J=8.0Hz,H_a-20),4.19(1H,br s,H-11),4.10(1H,s,H-12),3.71(1H, d,J=8.0Hz,H_b-20),3.08(1H,d,J=11.6Hz,H-14),2.94(1H,d,J=16.0Hz,H_β-1),2.92 (1H,overlap,H-5),2.36(1H,overlap,H_α-6),2.33(1H,d,J=16.0Hz,H_α-1),2.11(3H,s, H-5’),2.09(1H,br s,H-9),1.83(3H,s,H-4’),1.79(3H,s,H-18),1.76(1H,ddd, J=13.6,12.8,1.2Hz,Hb-6),1.37(3H,s,H-19);

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ192.0(C-2),171.5(C-21),167.0(C-16),164.3(C-1’), 160.7(C-3’),156.9(C=N),155.5(ArC),144.0(C-3),131.6(ArC),130.9(ArC),130.6 (ArC),129.5(ArC×2),127.7(C-4),127.6(ArC×2),126.0(ArC),123.7(ArC),122.4(ArC), 113.9(C-2’),112.1(ArC),111.9(C=N),82.0(C-7),81.3(C-13),75.8(C-12),73.9(C-20), 70.9(C-11),65.5(C-15),63.4(C-1’’),58.6(OCH₂),51.4(C-14),48.6(C-1),45.4(C-8), 41.9(C-9),41.8(C-5),41.1(C-10),29.0(C-6),27.5(C-4’),20.6(C-5’),15.4(C-19), 13.3(C-18);

HRESIMS m/z787.2707[M+H]⁺(calcd for C₄₁H₄₃N₂O₁₄,787.2709).

实施例37：

合成路线:

21-O-[(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3)甲氧基]-21-O-去甲基鸦胆苦醇(37)

步骤1：参照实施例15中步骤1，以B代替c₁与PBr₃反应得到2-氧-3-溴甲基-4- 苯基-1，2，5-噁二唑(e₄)。

步骤2：参照实施例32中步骤2，以e₄代替h₁，再在K₂CO₃的作用下，与E反 应，通过硅胶柱色谱得到3-O-（二甲基叔丁基硅基）-21-O-[(4-苯基-1，2，5-噁 二唑-2-氧化物-3)甲氧基]-21-O-去甲基鸦胆苦醇粗品。所得粗品再以TBAF脱 去硅醚保护基，经制备HPLC（YMC ODS柱，乙腈：水=52：48）分离，得到 白色粉末状固体，为化合物37，两步总收率48.0%。

化合物37的理化参数如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.75(2H,dd,J=7.6,1.2Hz,Ar-H),7.57(3H,m,Ar-H),6.26 (1H,d,J=11.6Hz H-15),6.07(1H,s,OH-3),5.46(1H,s,H-2’),5.31,5.23(each1H,d, J=13.6Hz,OCH₂),4.66(1H,d,J=8.0Hz,H_a-20),4.62(1H,s,H-7),4.23(1H,d, J=3.2Hz,H-11),4.17(1H,s,H-12),3.59(1H,d,J=8.0Hz,H_b-20),3.23(1H,br s,H-14), 2.94(1H,d,J=16.0Hz,H_β-1),2.92(1H,d,J=12.0Hz,H-5),2.38(1H,d,J=16.0Hz, H_α-1),2.36(1H,d,J=14.8Hz,H_α-6),2.15(3H,s,H-5’),2.12(1H,br s,H-9),1.88(3H, s,H-4’),1.83(3H,s,H-18),1.76(1H,ddd,J=14.0,12.0,1.2Hz,H_β-6),1.36(3H,s, H-19);

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ192.0(C-2),170.7(C-21),166.9(C-16),164.3(C-1’), 162.0(C-3’),156.5(C=N),144.0(C-3),131.5(ArC),129.5(ArC×2),127.9(C-4), 127.8(ArC×2),125.9(ArC),113.4(C-2’),110.6(C=N),82.1(C-7),81.4(C-13),75.6 (C-12),74.1(C-20),71.1(C-11),65.4(C-15),55.7(OCH₂),51.6(C-14),48.5(C-1), 45.4(C-8),41.8(C-9),41.8(C-5),41.0(C-10),29.0(C-6),27.6(C-4’),20.7 (C-5’),15.4(C-19),13.3(C-18);

HRESIMS m/z703.2108[M+Na]⁺(calcd for C₃₄H₃₆N₂NaO₁₃,703.2110).

实施例中化合物38-40的合成路线:

改变F与b₂的投料比，可以得到不同比例的38,39,40

合成的终产物（化合物代号对应于实施例中的化合物代号）：

实施例38：

12-O-{4-[4-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-丁氧基]-4-氧代丁酰基}-21-O- 去甲基鸦胆苦醇(38)

将F28mg(0.055mmol)，b₂35mg(0.085mmol),EDCI20mg（0.10mmol），DMAP50mg （0.41mmol）置于反应瓶中，于冰水浴条件下，加入无水二氯甲烷溶解，搅拌反 应5h后，改以室温搅拌反应过夜。反应液分别以稀HCl，稀NaHCO₃溶液，饱 和食盐水洗涤。稀NaHCO₃洗液以稀HCl调pH至4，再以二氯甲烷萃取1次。 合并所有有机层，以无水硫酸钠干燥。干燥后，过滤，滤液浓缩，经制备HPLC （YMC ODS柱，乙腈：含0.03%TFA水=50：50）分离，得到白色粉末状固体， 约17mg，为化合物38，收率34.1%。（该实施例也能得到少量化合物43，44）

化合物38的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.05(2H,br d,J=8.0Hz,Ar-H),7.77(1H,t,J=8.0Hz,Ar-H), 7.63(2H,t,J=8.0Hz,Ar-H),6.08(1H,d,J=11.6Hz,H-15),6.08(1H,overlap, OH-3),5.68(1H,s,H-2’),5.26(1H,s,H-12),4.82(1H,s,H-7),4.78(1H,d,J=6.5 Hz,H_a-20),4.45(2H,t,J=6.0Hz,OCH₂),4.19(1H,br s,H-11),4.15(2H,m,OCH₂),3.80 (1H,d,J=6.0Hz,H_b-20),3.25(1H,br s,H-14),2.97(1H,d,J=13.0Hz,H-5),2.92(1H, d,J=17.0Hz,H_β-1),2.67(1H,d,J=17.0Hz,H_α-1),2.62(1H,overlap,H_α-6), 2.52(4H,m,COCH₂CH₂CO),2.16(3H,s,H-5’),2.16(1H,overlap,H-9),1.95(2H,m, CH₂),1.90(3H,s,H-4’),1.84(3H,s,H-18),1.81(2H,m,CH₂),1.78(1H,overlap,H_β-6), 1.37(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ192.3(C-2),172.4(C=O),171.5(C-21),170.9(C=O), 167.1(C-16),164.7(C-1’),160.8(C-3’),158.9(C=N),144.0(C-3),137.9(ArC), 135.7(ArC),129.7(ArC×2)，128.6(ArC×2)，128.4(C-4)，114.2(C-2’),110.5(C=N), 82.6(C-7),80.1(C-13),74.7(C-12),74.0(C-20),71.0(OCH₂),68.9(C-11),65.5 (C-15),64.3(OCH₂),51.3(C-14),48.4(C-1),45.2(C-8),42.0(C-9),41.8(C-5),41.0 (C-10),29.3(C-6),29.0(COCH₂),28.8(COCH₂),27.6(C-4’),25.2(CH₂),24.9(CH₂), 20.5(C-5’),15.5(C-19),13.4(C-18);

HRESIMS m/z925.2316[M+Na]⁺(calcd for C₄₁H₄₆N₂NaO₁₉S,925.2308).

实施例39：

3，12-O-二{4-[4-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-丁氧基]-4-氧代丁酰 基}-21-O-去甲基鸦胆苦醇(39)

将b₂6.3g(15.2mmol),EDCI2.96g（15.4mmol），DMAP7g（57.3mmol）置于反 应瓶中，于冰水浴条件下，加入无水二氯甲烷溶解，搅拌3h后，加入F3.85g （7.61mmol）,继续在冰水浴下搅拌反应2h，然后改以室温反应。12h后，补加 b₂1.1g(2.7mmol),EDCI0.55g（2.87mmol）,DMAP0.5g（4.1mmol），继续室温搅 拌反应24h。反应结束后，反应液浓缩，Sephadex LH-20凝胶柱色谱分离，以二 氯甲烷:甲醇=1:1（V:V）洗脱得粗品5.2g。粗品以中压制备ODS柱色谱分离， 以甲醇：水=65:35(V:V)洗脱，得到白色粉末状固体3.3g，为化合物39，收率33.4%。 化合物39的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.04(4H,br d,J=7.5Hz,Ar-H),7.75(2H,t,J=7.5Hz, Ar-H),7.63(4H,t,J=7.5Hz,Ar-H),6.08(1H,br s,H-15),5.67(1H,s,H-2’),5.25 (1H,s,H-12),4.83(1H,s,H-7),4.76(1H,d,J=7.5Hz,H_a-20),4.45(4H,m,OCH₂×2 ),4.19(1H,overlap,H-11),4.19(2H,t,J=6.5Hz,OCH₂),4.14(2H,m,OCH₂),3.79(1H, d,J=7.5Hz,H_b-20),3.26(1H,br s,H-14),3.06(1H,d,J=13.0Hz,H-5),2.89(1H,d, J=17.5Hz,H_β-1),2.87(2H,t,J=6.5Hz,COCH₂),2.71(2H,m,COCH₂),2.66(1H,overlap, H_α-6),2.65(1H,overlap,H_α-1),2.53(4H,m,COCH₂CH₂CO),2.15(3H,s,H-5’),2.15 (1H,overlap,H-9),1.94(4H,m,CH₂×2),1.90(3H,s,H-4’),1.82(4H,m,CH₂×2),1.80 (3H,s,H-18),1.78(1H,overlap,H_β-6),1.44(3H,s,H-19);

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ189.3(C-2),172.5(C=O),172.0(C=O),171.4(C-21), 170.5(C=O),170.3(C=O),167.1(C-16),164.7(C-1’),160.9(C-3’),158.9(C=N×2), 146.2(C-3),142.0(C-4),138.0(ArC×2),135.7(ArC×2),129.7(ArC×4),128.5(ArC×4), 114.2(C-2’),110.5(C=N×2),82.3(C-7),80.1(C-13),74.6(C-12),73.7(C-20),71.0 (OCH₂×2),68.8(C-11),65.5(C-15),64.3(OCH₂),64.0(OCH₂),51.2(C-14),49.8(C-1), 45.0(C-8),42.8(C-5),41.9(C-9),40.7(C-10),29.3(C-6),29.0(COCH₂),28.8 (COCH₂×2),28.5(COCH₂),27.6(C-4’),25.1(CH₂×2),24.9(CH₂),24.9(CH₂),20.6 (C-5’),15.5(C-19),14.5(C-18);

HRESIMS m/z1297.2962[M-H]^-(calcd for C57H61N4O27S2,1297.2970).

实施例40：

3-O-{4-[4-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-丁氧基]-4-氧代丁酰基}-21-O- 去甲基鸦胆苦醇(40)

按实施例39的操作，在以Sephadex LH-20凝胶色谱分离39时，除得到38 外，得到另一白色粉末状固体约520mg，为化合物40，收率7.6%。(该实施例也 能得到少量化合物38）

化合物40的理化参数如下：

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.04(2H,br d,J=7.5Hz，ArH),7.76(1H,t,J=7.5Hz, ArH),7.62(2H,t,J=7.5Hz,ArH),6.30(1H,br s,H-15),5.66(1H,s,H-2’),4.82(1H,s, H-7),4.69(1H,br s,H_a-20),4.44(2H,t,J=6.0Hz，OCH₂),4.19(2H,t,J=6.0Hz， OCH₂),4.19(1H,overlap,H-11),4.11(1H,s,H-12),3.77(1H,br s,Hb-20),3.07 (1H,d,J=10.5Hz,H-14),3.07(1H,overlap,H-5),2.91(1H,overlap,H_β-1),2.88(2H,t, J=6.0Hz,COCH₂),2.71(2H,t,J=6.0Hz,COCH₂),2.49(1H,d,J=14.0Hz,H_α-1), 2.34(1H,d,J=12.0Hz,H_α-6),2.19(1H,br s,H-9),2.12(3H,s,H-5’),1.94(2H,m, CH₂),1.88(3H,s,H-4’),1.82(2H,m,CH₂),1.80(1H,overlap,H_β-6),1.80(3H,s, H-18),1.41(3H,s,H-19);

¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)δ190.2(C-2),172.7(C-21),172.2(C=O),170.6(C=O),167.3 (C-16),165.0(C-1’),161.0(C-3’),158.9(C=N),147.3(C-3),141.9(C-4),137.9(ArC),135.7 (ArC),129.7(ArC×2),128.5(ArC×2),114.2(C-2’),110.5(C=N),82.3(C-7),80.9(C-13), 75.7(C-12),73.7(C-20),71.0(C-11),70.7(OCH₂),65.8(C-15),64.2(OCH₂),51.2(C-14), 49.7(C-1),45.3(C-8),42.8(C-5),41.2(C-9),40.7(C-10),29.0(C-6),28.7(COCH₂),28.5 (COCH₂),27.6(C-4’),25.2(CH₂),24.9(CH₂),20.7(C-5’),15.5(C-19),14.6(C-18)；

HRESIMS m/z925.2266[M+Na]⁺(calcd for C₄₁H₄₆N₂NaO₁₉S,925.2308).

本发明化合物的抗炎及免疫抑制活性的药理实验方法与结果如下(药理实验 部分的化合物代号对应于实施例中的化合物代号)：

实验例1、化合物对巨噬细胞NO生成抑制活性

巨噬细胞，执行机体非特异性免疫功能，在细菌脂多糖LPS等诱导下可产 生NO等炎性因子，参与并介导炎症反应，在多种炎症免疫过程初期与病理发展 过程中均有较高的水平。通过检测原代培养的小鼠巨噬细胞NO生成量，可作为 体外初步观察和筛选有一定抗炎活性的组分或化合物的指标与模型。

实验方法：

1)、实验分为空白对照组1(只加入细胞液)，空白对照组2(加入细胞液和样品)、 模型组，给药组、阳性对照药组。

2)、C57BL6/J小鼠腹腔注射4%的巯基乙醇酸钠，4天后将小鼠断头处死， 放尽血液。腹腔注射PBS生理缓冲液，吸出腹腔中液体，离心弃去上清液，细 胞用RPMI1640重悬，计数细胞，将细胞浓度调整为1×10⁶cell·mL^-1。

3)、接种细胞于48孔细胞培养板中。37℃，5%CO₂贴壁培养使细胞贴壁。 倾去培养基，用PBS生理缓冲液冲洗两次，除去未贴壁细胞，每孔加入RPMI1640 培养基500μl/孔待用。

4)、空白对照组只加入培养基，模型组加LPS(终浓度为1μg/ml)，给药组 除加与模型组等量LPS外，另外加入待测药物，终浓度为10^-5M，37℃5%CO₂继续培养24小时。

5)、取100μl上清液与等量Griess试剂于微量振荡器上混匀，酶标仪测定 570nm读数，根据NO₂^-标准曲线计算NO₂^-的含量，以后的样品吸光度值均按照 此标准曲线换算成NO₂^-含量。

6)、在上述操作过程中，也采用常规MTT法测试了阳性对照药和待测药物 对巨噬细胞的生长抑制率

注：以空白组2检测，发现化合物自身能释放微量的NO，但都远远低于模型组 LPS刺激后巨噬细胞产生的NO，避免了假阴性结果的出现。

实验结果:

表1

注：F为21-O-去甲基鸦胆苦醇

从表1中可以看出，与先导化合物Brusatol比较，经结构改造的化合物，或 毒性降低或活性增强，且选择指数均高于先导化合物Brusatol。尤其是化合物15， 38，39，40，不仅具有明显的对巨噬细胞NO生成抑制活性，还具有明显高于先 导化合物Brusatol的选择指数。

实验例2、化合物对小鼠脾脏淋巴细胞增殖、转化的免疫抑制活性

实验方法：

1)、实验分为空白对照组(只加入细胞液)，Con A组，LPS组，给药A组(仅加 待测药物)，给药B组（加Con A和待测药物），给药C组（加LPS和待测药物）。 2）、将小鼠脾取出后碾碎，过筛，用RPMI1640培养液冲洗3遍。

3）、用红细胞裂解液裂解红细胞，1000转/min离心5min。离心后PBS重悬， 计数细胞。

4）、接种细胞到96孔细胞培养板中，1×10⁶细胞/孔。

5)、空白对照组、Con A组、LPS组，只加入培养基100μl。给药A、B、C组则 加入含有浓度为10μM受试化合物的RPMI1640培养液100μl。1h后Con A组和 给药B组加入ConA(终浓度为5μg/ml),，用于诱导T细胞转化，LPS组和给药 C组加入LPS(终浓度为10μg/ml)，用于诱导B细胞转化，置5%CO₂，37℃培 养72h。

6）、在终止培养前4h，向各组均加入MTT(终浓度为5mg/ml)，4h后加入100μl DMSO，在酶标仪570nm处读取OD值。给药组根据相关的对照实验，分别计 算脾细胞生长抑制率、B细胞转化抑制率、T细胞转化抑制率。

实验结果：

表2

注：Dex为阳性对照药地塞米松磷酸钠

由表2中结果可见，给药浓度10μM时，化合物10，15对脾细胞生长抑 制率明显低于阳性对照药(DEX)和鸦胆苦醇(Brusatol)，表明毒性较低。同时，化 合物10，15都具有较高的B细胞转化抑制率和T细胞转化抑制率，表明化合物 可以抑制B细胞，T细胞转化，具有明显的免疫抑制活性。

实验例3、部分化合物对小鼠巴豆油致耳炎活性的影响

实验方法：

采用小鼠耳部巴豆油促肿胀模型，观察受试药物对急性炎症调节抑制活性。

选用雄性KM小鼠，随机分为正常对照组、模型组、给药组，每组10只，灌 胃给药，连续给药5天。给药组给以受试化合物，模型组仅灌以蒸馏水。皮下注 射给药，剂量10mg/kg,1小时后，小鼠右耳两面涂抹2%巴豆油50ul，4小时 后处死动物。剪下左右耳廓，用直径8mm的打孔器取下耳片，称重，以左-右耳 片重量之差值指示耳肿胀程度。以灌胃蒸馏水组作为空白对照组，计算化合物对 小鼠耳肿胀的抑制率。

实验结果：

表3

化合物编号 剂量（mg/kg） 抑制率（%） Brusatol 10mg/kg皮下×1 37*** 2 10mg/kg皮下×1 54*** 8 10mg/kg皮下×1 53.2***

注：与模型组相比，**p﹤0.01；***p﹤0.001

由表3中结果可见，皮下给药1次，浓度10mg/kg时，化合物2，8对小鼠 耳肿胀的抑制率明显高于先导物Brusatol。

实验例4、部分化合物对2，4-二硝基氟苯（DNFB）致小鼠变应性皮炎的抑制 活性。

二硝基氟苯是一种半抗原，将其涂抹于腹部皮肤后与皮肤蛋白结合成完全抗 原使皮肤致敏，24h后加强一次，致敏第5天再将其涂抹于耳部，引起迟发型变 态反应。实验目的在于观察化合物对小鼠变应性皮炎的抑制作用，初步评价其免 疫抑制活性。

实验方法：

选用ICR小鼠，随机分为正常对照组、模型对照组、给药组，每组10只。 受试化合物每天给药。腹部脱毛，将1%DNFB均匀涂在腹部致敏，24h后相同 方法加强一次，致敏第5天，将1%DNFB均匀涂抹于小鼠右耳进行攻击，24h 后处死小鼠，剪下左右耳，用直径8mm铳子制成耳片，称重，以左右耳片重量 差表示肿胀度，计算肿胀抑制率（%）；剖取小鼠胸腺与脾脏，称重，脏器湿重 与体重的比值表示脏器指数，计算脏器指数抑制率（%），用于评价化合物对免 疫功能的影响。脏器指数抑制率越高，表明免疫抑制能力越强，但过高的抑制率 也提示化合物对脏器的毒性过强。

实验结果：

表4.

注：与模型组相比，*p﹤0.05；***p﹤0.001

表4中结果显示，以1mg/kg剂量，皮下注射给药，连续给药6天，化合物 10对小鼠耳肿胀抑制活性明显强于先导物Brusatol，同时对胸腺指数与脾脏指 数的抑制率显著低于先导物Brusatol，提示全身性免疫抑制反应较小,对脏器 的毒性低于Brusatol。

表5

注：与模型组相比，*p﹤0.05；**p﹤0.01；***p﹤0.001

表5中结果显示，以2mg/kg剂量，口服灌胃给药，连续给药6天，化合物 2对小鼠耳肿胀抑制活性强于先导物Brusatol，同时对胸腺指数的抑制率显著低 于先导物Brusatol提示对胸腺的毒性低于Brusatol，但脾脏指数抑制率未见显 著差异。

表6

注：与模型组相比，*p﹤0.05；**p﹤0.01；***p﹤0.001

表6中结果显示，以2mg/kg剂量，口服灌胃给药，连续给药6天，化合物 34，39对小鼠耳肿胀抑制活性强于先导物Brusatol，对胸腺指数与脾脏指数的 抑制率显著低于先导物Brusatol，提示全身性免疫抑制反应较小，对脏器的毒 性低于Brusatol。

实验例5.部分化合物对OVA诱导小鼠哮喘炎症的抑制活性

实验方法：

i.组别与剂量设置：

空白对照组：等体积溶媒；

模型组：等体积溶媒；

地塞米松磷酸钠(516.41)：1μmol/Kg(0.516mg/Kg)；

Brusatol(520)：4μmol/Kg(2.08mg/Kg)；

化合物2(916)：4μmol/Kg(3.664mg/Kg)。

化合物10(900)：4μmol/Kg(3.6mg/Kg)；

ii.模型的建立：

动物随机分成7组，每20只，称重；除空白对照组给予等体积的生理盐水 外，其它各组动物腹腔注射OVA溶液50μL（20μg）与氢氧化铝凝胶50μL的 混合液进行致敏；首次致敏后第7、14天，除空白对照组给予等体积的生理盐水 外，各组动物分别腹腔注射致敏相同剂量的OVA及氢氧化铝凝胶进行免疫加强； 于第14天免疫加强后1小时，动物按组别与剂量设置所示灌胃给药，每天一次， 连续14天；于第26日起，麻醉小鼠，气管滴注1.60mg/ml的OVA溶液50μL 进行攻击，每天一次，连续3天；于末次攻击24h后，处死动物，取材进行指标 检测。

iii.检测指标及方法：

肺泡灌洗液白细胞分类计数：

动物用戊巴比妥腹腔内注射麻醉后处死，解剖颈部，暴露气管，用4号半注 射器针头行气管插管，用0.8ml预冷生理盐水冲洗3遍，每遍来回冲洗3次， 回收灌洗液（回收率达80%），于4℃1500rpm/min离心10min，收集上清，-20℃ 冻存，用于细胞因子检测；用0.5ml含有1%BSA的PBS重悬细胞沉淀，于五 分类血细胞分类计数仪上进行白细胞分类计数。

肺泡灌洗液中相关炎症因子的ELISA测定：

取-20℃冻存灌洗液，于冰上解冻，严格参照相应因子的ELISA试剂盒说明 书进行操作。

血清中IgE水平的ELISA测定：

动物眶静脉采血，3000rpm/min离心15min，分离血清，置于-70℃低温冰 箱保存，测定时严格参照ELISA试剂盒说明书进行操作。

脾淋巴细胞的增殖转化能力的测定：

小鼠处死后，75%乙醇中浸泡5min，于超静工作台无菌取出脾脏，剪碎， 用针栓研磨，预冷的无血清培养液冲洗，过单细胞网筛，制备脾单细胞悬液，调 整至适宜细胞密度，接种于96孔板中，5ｘ10⁵/孔，每组设4个复孔；除空白 对照组给予等体积溶媒外，各组分别加入LPS终浓度10μg/ml或ConA终浓度 5μg/ml，于37℃，5%CO₂条件下培养48h；于培养结束前4h，每孔加入WST-8 溶液20ul，继续培养4h后，振荡混匀，于酶标仪450nm处测定吸光度（A）， 计算淋巴细胞增殖率（%）。

肺组织病理学检查：

动物解剖胸剖，取右肺中叶组织，10%甲醛溶液固定后，进行石蜡包埋、切 片、HE染色，做病理组织学改变检查。

实验结果

i.对动物体重变化的影响

如图1所示，与模型组比较，Brusatol与阳性药DEX给药后显著抑制动物 体重增长，而其它各化合物对体重增长的影响未见显著性差异。

ii.对哮喘小鼠肺组织病理学改变的影响

如图2结果所示，与模型组相比较，Brusatol、化合物2及阳性对照药DEX 给药后可显著减轻炎症细胞浸润、肺泡结构破坏等肺组织病理改变，提示具有显 著的抗哮喘炎症损伤作用；而化合物10对肺组织病理改变则未见显著性改善。 iii.对小鼠血清IgE分泌的影响

如图3结果所示，与模型组相比较，化合物2及阳性对照药DEX给药后可 显著抑制哮喘小鼠的血清IgE水平增高，提示具有显著的抗哮喘作用。

iv.对小鼠脾淋巴增殖情况的影响

如图4A结果所示，与模型组相比较，化合物10与阳性对照药DEX给药后 可显著抑制LPS诱导的细胞免疫；如图4B结果所示，与模型组相比较，Brusatol、 化合物2、化合物10及DEX给药后可显著抑制ConA诱导的体液免疫，提示具 有减轻哮喘小鼠抗体生成的作用。

v.对肺泡灌洗液淋巴细胞分类的影响

如图5结果所示，与模型组相比较，Brusatol、化合物2与阳性对照药DEX 给药后可显著减少灌洗液中的白细胞总数和中性粒细胞数；而且化合物2可显著 减少灌洗液中的嗜酸性粒细胞；结果提示化合物2可显著减轻小鼠哮喘炎症。

vi.对哮喘小鼠肺泡灌洗液炎症因子分泌情况的影响

如图6结果所示，与模型组相比较，Brusatol、化合物2与阳性对照药DEX 给药后可显著抑制炎症因子IL-1β、IL-6及TNF-α的分泌，且Brusatol显著促 进抗炎因子IL-10的分泌，化合物2具有促进IL-10分泌的趋势，但无显著性差 异，结果提示Brusatol和化合物2具有抗哮喘炎症的作用。

实验例6.部分化合物对小鼠慢性阻塞性肺炎的抑制活性

实验方法：

i.组别与剂量设置：

空白对照组：等体积溶媒；

模型组：等体积溶媒；

地塞米松磷酸钠(516.41)：1μmol/Kg；

Brusatol(520)：2μmol/kg；

化合物2(916)：2μmol/kg。

化合物39(1298)：2μmol/kg；

ii.模型的建立：

动物随机分成7组，每组20只，称重；除空白对照组给予等体积的生理盐 水外，其它各组给予如组别与剂量设置所示药物剂量，灌胃给药，每天1次（地 塞米松给药时间段为26‐35天，其它时间给予等体积生理盐水）；于第1、14天 给药1小时后，动物麻醉后气管滴入30μ/只l含有20μg LPS的生理盐水溶液， 空白对照组给予等体积生理盐水；分别于第2‐13天、15‐35天给药后1小时，小 鼠置于熏烟装置中进行熏烟，每次8只小鼠，每次半根烟，5min/次，每天2次； 于末次给药24h后，处死动物，取材进行指标检测。

iii.检测指标及方法：

肺泡灌洗液白细胞分类计数：

动物用戊巴比妥腹腔内注射麻醉后处死，解剖颈部，暴露气管，用4号半注 射器针头行气管插管，用0.8ml预冷生理盐水冲洗3遍，每遍来回冲洗3次， 回收灌洗液（回收率达80%），于4℃1500rpm/min离心10min，收集上清，-20℃ 冻存，用于细胞因子检测；用0.5ml含有1%BSA的PBS重悬细胞沉淀，于五 分类血细胞分类计数仪上进行白细胞分类计数。

肺泡灌洗液中相关炎症因子的ELISA测定：

取-20℃冻存灌洗液，于冰上解冻，严格参照相应因子的ELISA试剂盒说明 书进行操作。

实验结果

i.对肺泡灌洗液淋巴细胞分类的影响

如图7结果所示，与模型组相比较，Brusatol、化合物2、39及阳性对照药 DEX给药后可显著减少灌洗液中的白细胞总数、中性粒细胞数以及嗜酸性粒细 胞，表现为显著的抗小鼠COPD炎症作用。

ii.对小鼠肺泡灌洗液炎症因子分泌情况的影响

如图8结果所示，与模型组相比较，Brusatol、化合物2、39及阳性对照药 DEX给药后可显著抑制肺泡灌洗液中炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α及IL-17 的分泌，提示具有显著抗COPD肺部炎症的作用。