加米霉素或其前驱体13-脱克拉定糖化合物的制备方法

摘要

本发明公开了一种加米霉素或其前驱体13-脱克拉定糖化合物的制备方法，属于化学合成领域。本发明方法以加米霉素或加米霉素前驱体为反应底物，以低级酰胺、低级酮或低级醇为溶剂，将反应底物与溶剂置于高压釜中，加入酸并控制反应体系pH为0.5-5，向高压釜中通入氮气并保持压力为0.1-0.8Mpa，控制反应温度为0-35℃，搅拌1-12h；本发明工艺简单、选择性高、加米霉素或其前驱体13-脱克拉定糖化合物收率高。加米霉素及其前驱体中包含羟基、酯基以及若干个醚键，但是本发明方法中加米霉素及其前驱体反应底物在酸性条件下，选择性断裂克拉定糖与母体连接处的醚键，而羟基、酯基在该反应条件下并未发生反应，选择性高。

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种加米霉素或其前驱体13-脱克拉定糖化合物的制备方法。

背景技术

加米霉素（Gamithromycin）CAS：145435-72-9分子结构式为：

加米霉素是一种新型的第二代大环内酯类兽用抗生素药。合成加米霉素中间体和阿奇霉素合成中间体一样，都是一种红霉素A肟扩环后制得的扩环衍生物，只是两者是同分异构体。加米霉素主要用于治疗溶血性巴斯德菌、出血败血性巴斯德菌、嗜组织菌等细菌病原体导致的牛感染性疾病。

近年来，随着新型一起设备等的普及和我国科研投入的增大，我国药物标准的提高工作也越来越深入。药典中药物标准的提高不但直接规范了原料药、注射剂等药物本身的标准和安全用药，而且对于药品的生产具有间接的指导作用，对于淘汰老旧工艺、促进技术提高和工艺改进由不可估量的意义。

加米霉素或其前驱体13-脱克拉定糖是加米霉素或其前驱体中的主要杂质化合物，杂质相关物的制备应该成为药典标准提高的基础。有关加米霉素或其前驱体13-脱克拉定糖杂质物的制备方法未见报道。

申请公布号为“CN 103232501 A”的中国发明专利公开了一种阿奇霉素或阿奇霉素中间体脱去克拉定糖化合物的制备工艺。但是该发明工艺制备脱克拉定糖化合物的产率仅有44.4%-52.0%。

发明内容

为弥补以上不足，本发明提供了一种加米霉素或其前驱体13-脱克拉定糖化合物的制备方法及其制备方法。

本发明的技术方案为：

一种加米霉素或其前驱体13-脱克拉定糖化合物的制备方法，以加米霉素或加米霉素前驱体为反应底物，以低级酰胺、低级酮或低级醇为溶剂，将反应底物与溶剂置于高压反应釜中，加入酸作为催化剂并控制反应体系pH为0.5-5，向高压反应釜中通入氮气并保持压力为0.1-0.8Mpa，控制反应温度为0-35℃，搅拌反应1-12h；具体反应式如下：

 其中，R₁为H或者CH₂CH₂CH₃，R₂为H或OH，R₃为H或CH₃，R₄为CH₃、H、COCH₂CH₃，或者SO₂C₆H₄CH₃。

优选的，溶剂与反应底物的质量比为1:1-1:10。

作为优选方案，反应结束，提纯方法具体为：常压下加入卤代烃、低级酯或低级醚中的一种和水，用氢氧化钠溶液调节pH值为8.5-10.5，转相到有机层浓缩，浓缩物加入低级醇或低级酮析晶，离心过滤。

优选的，所述低级酰胺为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；低级酮为C₃-C₆的酮；低级醇为C₁-C₄的醇。

进一步的，所述低级酮为丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮；所述低级醇为甲醇、乙醇、正丙醇。

作为优选，所述酸为10wt%-60 wt%的有机酸、无机酸或有机酸与无机酸的混合酸水溶液；所述有机酸为甲酸、乙酸、草酸、丙酸、丁酸；所述无机酸为盐酸、硫酸、磷酸或硝酸。

作为优选方案，所述卤代烃为C₁-C₄的卤代烃；所述低级酯为C₂-C₆的酯；所述低级醚为C₂-C₆的醚。

进一步的，所述卤代烃为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1,2-二氯乙烷；所述低级酯为甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述低级醚为乙醚、丙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。

作为优选方案，提纯方法中，卤代烃、低级酯或低级醚与反应底物的质量比为1:1-1:10；水与反应底物的质量比为1:1-1:10。

作为优选，反应体系pH为1.5-3，压力为0.3-0.6Mpa，反应温度为25-30℃，搅拌反应6-10h。

本发明的有益效果为：

本发明的加米霉素或其前驱体13-脱克拉定糖化合物的制备方法，工艺简单、选择性高、加米霉素或其前驱体13-脱克拉定糖化合物收率高。

加米霉素及其前驱体中包含羟基、酯基以及若干个醚键，但是本发明方法中加米霉素及其前驱体反应底物在酸性条件下，选择性断裂克拉定糖与母体连接的醚键，而羟基、酯基在该反应条件下并未发生反应，选择性高。

具体实施方式

实施例1

在250ml的高压反应釜中，加入加米霉素7.8g（10mmol）、甲醇20ml，搅拌溶解，滴加4mol/L的盐酸水溶液，调节pH在1.5-2.0之间，高压反应釜通入N₂，保持压力0.3Mpa，控制温度25℃，搅拌8h后加入二氯甲烷与水各50ml，用4mol/L的氢氧化钠溶液调节pH=9.8，分液得到有机相浓缩，浓缩残余物加入35ml丙酮搅拌析晶过滤。滤饼50℃真空干燥的白色固体B 5.4g，收率86.0%，纯度为99.5%。

实施例2

在250ml的高压反应釜中，加入9-脱氧-8α-氮杂-8α-同型红霉素A 7.4g（10mmol）、甲醇20ml，搅拌溶解，滴加4mol/L的盐酸水溶液，调节pH在1.5-2.0之间，高压反应釜通入N₂，保持压力0.5Mpa，控制温度30℃，搅拌5h后加入二氯甲烷与水各50ml，用4mol/L的氢氧化钠溶液调节pH=9.6，分液得到有机相浓缩，浓缩残余物加入35ml乙醇搅拌析晶过滤。滤饼50℃真空干燥的白色固体B 5.0g，收率83.7%，纯度为98.4%。

实施例3：

在250ml的高压反应釜中，加入加米霉素7.8g（10mmol）、丙酮70ml，滴加4mol/L的硫酸，调节pH在2.5-3.0之间，高压反应釜通入N₂，控制温度30℃，保持压力0.4Mpa，搅拌8h后加入二氯甲烷与水各50ml，用4mol/L的氢氧化钠溶液调节pH=9.8，分液得到有机相浓缩，浓缩残余物加入35ml乙醇搅拌析晶过滤。滤饼50℃真空干燥的白色固体B 5.1g，收率82.0%，纯度为99.6%。

实施例4：

在250ml的高压反应釜中，加入加米霉素7.8g（10mmol）、甲醇20ml，滴加4mol/L的盐酸，调节pH在1.5-2.0之间，高压反应釜通入N₂，控制温度35℃，保持压力0.3Mpa，搅拌8h后加入甲基叔丁基醚与水各50ml，用4mol/L的氢氧化钠溶液调节pH=9.8，分液得到有机相浓缩，浓缩残余物加入35ml乙醇搅拌析晶过滤。滤饼50℃真空干燥的白色固体B 5.2g，收率84.0%，纯度为96.6%。

实施例5：

在250ml的高压反应釜中，加入加米霉素7.8g（10mmol）、甲醇20ml，搅拌下加入水80ml，滴加磷酸和草酸的混合酸，调节pH在1.0-1.5之间，高压反应釜通入N₂，控制温度25℃，保持压力0.6Mpa，搅拌8h后加入乙酸乙酯与水各50ml，用4mol/L的氢氧化钠溶液调节pH=9.8，分液得到有机相浓缩，浓缩残余物加入35ml甲醇搅拌析晶过滤。滤饼50℃真空干燥的白色固体B 5.1g，收率81.6%，纯度为99.5%。

实施例6：

在250ml的高压反应釜中，加入加米霉素7.8g（10mmol）、N,N-二甲基甲酰胺20ml，搅拌下加入水80ml，滴加盐酸，调节pH在2.0-2.5之间，高压反应釜通入N₂，控制温度35℃，保持压力0.5Mpa，搅拌6h后加入乙酸乙酯与水各50ml，用4mol/L的氢氧化钠溶液调节pH=9.7，分液得到有机相浓缩，浓缩残余物加入35ml甲醇搅拌析晶过滤。滤饼50℃真空干燥的白色固体B 5.2g，收率80.9%，纯度为98.9%。