加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法

摘要

本发明涉及一种加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法。采用易于通过文献方法合成的α-芳氧基取代环己二酮单乙二醇缩酮为原料，经不对称催化氢化、氧化、还原heck反应等多步反应合成了手性药物加兰他敏(结构式i所示)和力可拉敏(结构式ii所示)。该合成方法具有步骤简便、收率高、成本低、直接得到光学活性产物等优点，本发明适合规模化生产手性药物加兰他敏和力可拉敏。

说明书

技术领域

本发明涉及结构复杂的天然产物的不对称合成方法，具体涉及手性药物加兰他敏和力 克拉敏的不对称合成方法。

背景技术

加兰他敏(Galanthamine)是一种从石蒜科(Amaryllidaceae)植物如石蒜、夏水仙、雪花 莲等中分离得到的一种具有生物活性的四环生物碱。天然提取的加兰他敏是一种具有左旋 光性的手性化合物，是一种高度选择性的强效的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，并对神经元 烟碱受体构象具有很好的调节作用。它具有易耐受和无肝毒性等优点。临床广泛用于阿尔 茨海默病及重症肌无力等疾病的治疗，应用前景十分广阔(Razay，G.；Wilcock，G.K.Expert  Rev.Neurother.2008，8，9；Yano，K.；Koda，K.；Ago，Y.；et al.Br.J.Pharmacol.2009，156，173)。 加兰他敏于2000年被欧盟批准后，先后在英国、爱尔兰、我国和世界上20多个国家上市 并临床应用。力可拉敏(Lycoramine)同样是从石蒜科植物如石蒜、夏水仙、雪花莲等中 分离得到的一种具有生物活性的四环生物碱，它是加兰他敏的加氢产物，又叫二氢加兰他 敏(Dihydrogalanthamine)。力可拉敏(Lycoramine)也是一种可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂， 其作用强度弱于加兰他敏，但急性毒性比加兰他敏小，主要用于治疗骨髓灰质炎后遗症性 瘫痪、脑血管意外所致的偏瘫、坐骨神经炎等。天然加兰他敏(Galanthamine)和力可拉敏 (Lycoramine)的结构如下所示：

阿尔茨海默病是老年痴呆症的主要形式，约占老年痴呆症的50-70％，是老年人的一种 渐进性神经功能退化性失调，临床表现为记忆力丧失和认知功能障碍等。随着老年人口比 例的增加，老年痴呆症患者的比例将越来越多，从而给家庭和社会带来沉重负担。因此研 究合成加兰他敏等治疗老年痴呆症的有效药物受到人们的广泛关注。

目前获得加兰他敏和力可拉敏的主要方法是从天然产物中提取，也可以通过化学的方 法合成。由于加兰他敏在石蒜科植物中的含量极低，其含量仅为万分之一左右；此外，也 因提取工艺繁琐、复杂，加兰他敏的价格一直居高不下。鉴于这些原因，以及为了保护我 们日益匮乏的环境资源，加兰他敏和力可拉敏的化学合成研究也越来越受到人们的关注。

至上世纪六十年代Barton(Barton，D.H.R.；Kirby，G.W.J.Chem.Soc.1962，806)等开 展加兰他敏的全合成研究以来，已出现了很多加兰他敏的合成方法(Marco-Contelles，J.；do  Carmo Carreiras，M.；Rodríguez，C.；Villarroya，M.；García，A.G.Chem.Rev.2006，106，116.(b) Marco-Contelles，J.；Perez-Mayoral，E.；van Nhien，A.N.；Postel，D.Targets Heterocycl.Syst. 2007，11，365.(c)Zhong，J.Nat.Prod.Rep.2009，26，363.(d)Fang，L.；Gou，S.；Zhang，Y.Chin. J.Org.Chem.2011，31，286)。但这些方法中的大多数都是合成消旋的加兰他敏。有关加兰 他敏的不对称合成，特别是通过高效的不对称催化合成方法较少。2000年，Trost等报道了 通过钯催化的不对称烯丙取代反应的加兰他敏不对称全合成，他们得到的最好结果是经过 10步反应，以8％的总收率合成了光学活性加兰他敏(Trost，B.M.；Toste，F.D.J.Am.Chem. Soc.2000，122，11262.Trost，B.M.；Tang，W.Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，2759.Trost，B.M.； Tang，W.；Toste，F.D.J.Am.Chem.Soc.2005，127，14785)。2011年，樊春安等报道了用分子 间不对称Michael加成反应合成光学活性加兰他敏和力可拉敏，收率分别达到2.8％(16步) 和8.1％(14步)(Chen，P.；Bao，X.；Zhang，L.-F.；Ding，M.；Hah，X.-J.；Li，J.；Zhang，G.-B.；Tu， Y.-Q.；Fan，C.-A.Angew.Chem.Int.Ed. 2011，50，8186)。该不对称合成方法目前已申请中国 专利(CN 201110059950.8)。在他们报道的专利申请书中是以邻香兰素为起始原料经十二 步完成了加兰他敏的不对称合成。而实际合成过程中涉及多达二十多个合成反应，总收率 约4％。

显然，目前报导的这些合成方法还不能满足加兰他敏和力可拉敏的规模化生产的需要。 因此，有必要发展更加高效的合成光学活性加兰他敏和力可拉敏的新方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种加兰他敏和力可拉敏的不对称合成新方法。该不对称合成 方法选用易于按文献方法(G.Lauktien，F.-J.Volk，A.-W.Frahm，Tetrahedron：Asymmetry 1997， 8，3457.Liu，G.；Lu，X.Tetrahedron 2008，64，7324)合成的α-芳氧基取代环己二酮单乙二醇缩 酮为起始原料，经手性螺环双膦配体的双膦-钌-双胺催化剂催化的消旋α-芳氧基环酮不对称 催化氢化的方法(Bai，W.-J.；Xie，J.-H.；Li，Y.-L.Liu，S.；Zhou，Q.-L.Adv.Synth.Catal.2010， 352，81)获得手性原料，再经氧化、Homer-Wadsworth-Emmons反应，分子内的还原Heck 反应等步骤完成天然或非天然加兰他敏和力可拉敏的不对称合成。该不对称合成反应的收 率很高，分别经12步20.1％的收率和10步40.2％的收率得到了光学活性的天然或非天然加 兰他敏和力可拉敏。该方法具有步骤简单，收率高、成本低、适于规模化生产的优点。

本发明提供的一种新的加兰他敏和力可拉敏的不对称合成方法是采用α-芳氧基取代环 己二酮单乙二醇缩酮为原料，经不对称催化氢化、氧化、还原Heck反应等多步反应合成的 手性药物加兰他敏和力可拉敏分别如结构式I、结构式II所示：

本发明提供的加兰他敏和力可拉敏的不对称合成新方法采取的不对称合成反应式如下 所示：

具体合成步骤包括：

1)取代反应：起始原料1(X＝Br或I)与2和碳酸钾为1∶0.5∶1至1∶2∶3或起始原料1 (X＝Br或I)与2的钾盐为1∶0.5至1∶2.0，在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中发生取代反应，反 应温度为50℃至120℃，反应时间为4至12小时，得到化合物3(X＝Br或I)。

2)氢化反应：化合物3(X＝Br或I)在1至20mol％叔丁醇钾存在及1至0.001mol％ 手性钌-双膦/双胺催化剂如Ru-(S)-SDPs/(R，R)-DPEN)或其对映异构体 Ru-(R)-SDPs/(S，S)-DPEN)(Xie，J.-H.；Wang，L.-X.；Fu，Y.；Zhu，S.-F.；Fan，B.-M.；Duan，H.-F.； Zhou，Q.-L.J.Am.Chem.Soc.2003，125，4404.Xie，J.-H.；Liu，S.；Huo，X.-H.；Cheng，X.；Duan， H.-F.；Fan，B.-M.；Wang，L.-X.；Zhou，Q.-L.J.Org.Chem.2005，70，2976)存在下在异丙醇溶 剂中发生氢化反应，氢气压力为10至100atm，反应温度为20至60℃，反应时间为1至 10小时，得到光学活性的化合物4(X＝Br或I)。

3)氧化反应：化合物4(X＝Br或I)与草酰氯，二甲亚砜和三乙胺为1∶1∶0.2∶2至1∶3∶1∶8， 在二氯甲烷溶液中发生氧化反应，反应温度为-78℃至室温，反应时间为1至24小时，得 到光学活性的化合物5(X＝Br或I)。

4)烯化反应：化合物5(X＝Br或I)与(EtO)₂P(O)CH₂CO₂Et和丁基锂为1∶1∶1至1∶2∶2， 在四氢呋喃溶剂中发生烯化反应，反应温度为-78℃至室温，反应时间3至12小时，得到 化合物6(X＝Br或I；R＝Me或Et)。

5)还原Heck反应：化合物6(X＝Br或I；R＝Me或Et)在1mol％至10mol％钯催 化剂作用下，以及在甲酸和三乙胺(甲酸和三乙胺之比为1∶0.5至1∶2，用量为1化合物6 的1倍至3倍)或甲酸钠(用量为1化合物6的1倍至3倍)存在的条件下在四氢呋喃溶 剂中发生还原Heck反应，反应温度为室温至120℃，反应时间为2至12小时，得到化合 物7(R＝Me或Et)。

6)水解和酰胺化反应：化合物7(R＝Me或Et)在氢氧化钠的甲醇和水溶液中水解， 反应温度为室温至60℃，反应时间为1至10小时，得到相应的羧酸；随后所得羧酸与氯 甲酸乙酯、三乙胺为1∶1∶1至1∶2∶3在氯仿溶液中发生成酐反应，反应温度为-20至-10℃， 反应时间为0.5至4小时，得到相应的混合酸酐；最后往混合酸酐溶液中加入与酸酐的比 值为1∶1至1∶5的甲胺溶液发生成酰胺反应，反应温度为-20至室温，反应时间为1至5小 时，得到化合物8。

7)分子内环化反应：化合物8与三氟乙酸和多聚甲醛为1∶1∶1至1∶4∶10，在1，2-二氯乙 烷中发生环化反应，反应温度为室温至60℃，反应时间为5至10小时，得到化合物9。

8)羰基的还原反应：化合物9与三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)为1∶1至1∶2.5，在 四氢呋喃中发生还原反应，反应温度为-78℃至0℃，反应时间为0.5小时至2小时，得 到化合物10。

9)酰胺的还原反应：化合物10与三乙氧基硅烷为1∶1至1∶6，以5mol％至30mol％醋 酸锌为催化剂在四氢呋喃溶液中发生酰胺的还原反应，反应温度为室温至60℃，反应时间 为2小时至10小时，得到天然产物力可拉敏((-)-Lycoramine)或非天然力可拉敏 ((+)-Lycoramine)。

10)氧化成双键反应：化合物9与二甲基叔丁基三氟甲基磺酸酯(TBSOTf)和三乙胺 为1∶1∶1至1∶4∶5，在二氯甲烷溶剂中发生成烯醇硅醚反应，反应温度为-100℃至0℃，反 应时间为2小时至6小时，得到相应的烯醇硅醚化合物；然后烯醇硅醚化合物与醋酸钯和 对苯醌为1∶1∶1至1∶3∶5，在乙腈中发生成双键的反应，反应温度为室温至70℃，反应时间 为1至3天，得到化合物11。

11)羰基的还原反应：化合物11与三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)为1∶1至1∶2.5， 在四氢呋喃溶液中发生还原反应，反应温度为-78℃至0℃，反应时间为0.5小时至2小 时，得到化合物12。

12)酰胺的还原反应：化合物12与三乙氧基硅烷为1∶1至1∶6，5mol％至30mol％醋 酸锌为催化剂，于四氢呋喃溶液中，室温至60℃反应2小时至10小时得到天然产物加兰 他敏((-)-Galanthamine)或非天然加兰他敏((+)-Galanthamine)。

本发明采用易于合成的α-芳氧基取代环己二酮单乙二醇缩酮为原料，经不对称催化氢 化、氧化、还原Heck反应等多步反应合成了手性药物天然或非天然加兰他敏和力克拉敏。 该不对称合成反应具有步骤简便、收率高、成本低、直接得到光学活性产物等优点，本发 明适合规模化生产手性药物加兰他敏和力可拉敏。

具体实施方式：

以下实例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容。

实施例1：化合物3a(X＝Br)的制备

向干燥的带有回流冷凝管的250mL两口瓶中依次加入化合物1(15.1g，74.3mmol)， 化合物2(30.0g，89.2mmol)和无水碳酸钾(10.3g，74.3mmol)，加入150mL DMF电磁搅 拌下溶解，油浴加热至80℃反应8小时。TLC监测到化合物2消失后停止反应，冷却体 系至室温。通过硅藻土抽滤，滤液真空浓缩后得到油状液体。加入100mL乙酸乙酯溶解该 油状物，依次用水和饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，脱溶。所得油状液体以 经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得到白色固体18.6g，收率70％。

Mp：88-90℃；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(t，J＝8.1Hz， 1H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，5.00(t，J＝9.3Hz，1H)，3.99(s，4H)，3.79(s，3H)，2.72-2.50(m， 2H)，2.38(d，J＝9.2Hz，2H)，2.05(dd，J＝11.9，4.3Hz，2H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ 205.1，153.2，144.0，125.1，124.9，117.8，111.9，107.5，81.1，64.8，56.2，41.7，35.9，34.5；HRMS (ESI，[M+Na]⁺)：calculated：379.0152，found：379.0147.

实施例2：化合物3b(X＝I)的制备

采用与实施例1相同的操作得到白色固体22.5g，收率75％。

Mp：77-78℃；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.34(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.75(t，J＝8.0Hz，1H)，5.05(dd，J＝10.5，8.1Hz)，4.01-3.96(m，4H)，3.76(s，3H)， 2.70-2.59(m，1H)，2.53(dt，J＝14.1，4.3Hz，1H)，2.43-2.36(m，2H)，2.04(dd，J＝11.1，4.6Hz， 2H).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ205.2，151.8，146.6，131.1，125.6，113.0，107.6，92.7，81.2， 64.8，64.7，56.1，42.1，35.9，34.6.HRMS(ESI，[M+Na]⁺)：calculated：427.0013，found：427.0010.

实施例3：化合物4a(X＝Br)的制备

在手套箱中称取[RuCl₂-(S)-SDP/(R，R)-DPEN](11.0mg，0.01mmol)于100mL反应釜 内管中，用封口胶封好，取出后放于反应釜中，注入8.0mLⁱPrOH，揭去封口胶后迅速置 换氢气并使氢气压力为25atm。室温搅拌5min左右使催化剂充分溶解，减压放出氢气， 再加入溶有化合物3(3.57g，10mmol)的ⁱPrOH溶液22mL O^tBu的ⁱPrOH溶液(0.2mmol/mL， 5.0mL，1.0mmol)。加毕，再次置换氢气并使初始氢气压力为30atm，室温电磁搅拌反应3 小时至氢气压力不降为止。减压放出余下氢气，取出内管，旋干溶剂，加水，二氯甲烷萃 取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥，减压脱除溶剂，硅胶柱层析得到白色固体 (3.52g，98％)。

98.2％ee.Mp：126-127℃，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.15(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.94(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.84(m，1H)，4.07(ddd，J＝11.7， 9.0，4.8Hz，1H)，3.90(s，4H)，3.87(s，3H)，3.72(s，1H)，2.25(ddd，J＝12.8，4.6，3.1Hz，1H)， 2.06-1.91(m，2H)，1.77-1.53(m，4H).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ153.2，144.5，125.3，125.0， 118.1，111.5，108.9，85.5，73.4，64.5，64.3，56.1，39.5，32.4，27.9.HRMS(ESI，[M+Na]⁺)： calculated：381.0308，found：381.0303.SFC[(column，Chiralcel OJ-H；eluent，2-propanol /hexane 10∶90；temp，40℃；flow rate，2.0mL/min；detection，220nm light)；t_R(S，R)＝7.391min； t_R(R，S)＝6.890min].

实施例4：化合物4b(X＝I)的制备

采用与实施例3相同的操作得到白色固体4.02g，收率99％。

97.5％ee.Mp：99-100℃，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36 (dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，6.79(t，J＝8.1Hz，1H)，4.31(ddd，J＝ 11.6，5.2，2.6Hz，1H)，4.01-3.90(m，5H)，3.84(s，3H)，3.45(s，1H)，2.19(t，J＝11.9Hz，1H)， 2.15-2.09(m，1H)，2.03-1.89(m，2H)，1.62-1.53(m，1H)，1.53-1.45(m，1H)；¹³CNMR(100 MHz，CDCl₃)δ152.9，146.4，131.3，126.0，112.4，109.4，93.3，82.4，65.6，64.3，64.3，56.1，34.9， 28.3；26.1.HRMS(ESI，[M+Na]⁺)：calculated：429.0169：found：429.0172.SFC[(column， Chiralcel OJ-H；eluent，2-propanol/hexane 10∶90；temp，40℃；flow rate，2.0mL/min；detection， 220nm light)；t_R(S，R)＝8.868min；t_R(S，S)＝7.808min]

实施例5：化合物5a(X＝Br)的制备

氮气氛围下，向干燥的带有恒压滴液漏斗的100mL两口瓶中加入草酰氯(2.25g，17.8 mmol)和20mL二氯甲烷，电磁搅拌。冷却体系至-78℃，滴加10mL二氯甲烷稀释的DMSO (2.78g，35.6mmol)。滴毕保持该温度下搅拌15分钟，随后滴加溶于20mL二氯甲烷的 化合物4(5.31g，14.8mmol)并保持该温度继续搅拌1.5小时。最后于-78℃条件下滴加 三乙胺(3.60g，35.6mmol)，加入完毕后自然升温至室温并搅拌1.5小时。加入少量水淬 灭反应，分液，水相以100mL二氯甲烷萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸脱溶， 得到浅棕色固体。以少量混合溶剂(石油醚/乙酸乙酯＝8∶1)洗涤，得到白色固体(4.96g， 94％)。

99％ee，SFC[(column，Chiralcel OJ-H；eluent，2-propanol /hexane 8∶92；temp，40℃；flow rate，2.0mL/min；detection，220nm light)；t_R(S)＝10.633min； t_R(R)＝11.172min].

实施例6：化合物5b(X＝I)的制备

采用与实施例5相同的操作得到白色固体5.74g，收率96％。

99％ee，HPLC[(column，Chiralcel OD-H；eluent，2-propanol /hexane 10∶90；temp，40℃；flow rate，1.2mL/min；detection，220nm light)；t_R(S)＝19.150min； t_R(R)＝25.204min].

实施例7：化合物6a(X＝Br)的制备

(X＝Br)：向干燥的带有恒压滴液漏斗的250mL两口瓶中加入30mL四氢呋喃溶解的磷 酰乙酸三乙酯(3.8g，17mmol)，冷却体系至-60℃，滴加浓度为2.4M的正丁基锂的正己 烷溶液(6.8mL，16.5mmol)。滴毕在该温度下搅拌30分钟后，滴加溶于20mL四氢呋喃 的化合物5(5.0g，14mmol)的溶液。滴加完毕继续搅拌1.5小时，期间缓慢升至室温。加 入20mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，水相以100mL乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫 酸钠干燥，脱溶，所得棕色固体经过快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得白 色固体(5.62g，94％，Z/E＝1∶5)。

Mp：149-150℃，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.13(d，J＝ 8.0Hz，1H)，6.92(t，J＝8.1Hz，1H)，6.84(d，J＝8.2Hz，1H)，6.36(s，1H)，4.84(ddd，J＝11.1， 5.3，1.4Hz，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.97-3.89(m，5H)，3.80(s，3H)，2.26-2.12(m，2H)， 2.05(t，J＝11.8Hz，1H)，1.82(d，J＝2.6Hz，1H)，1.72(dd，J＝13.2，4.6Hz，1H)，1.29(t，J＝7.1 Hz，3H).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ167.1，157.2，153.7，143.8，125.1，124.9，118.2，112.9， 111.7，108.3，80.1，64.5(2C)，59.8，56.1，42.4，34.9，23.5，14.3.HRMS(ESI，[M+H]⁺)：calculated： 427.0751，found：427.0756.

实施例8：化合物6b(X＝I)的制备

采用与实施例7相同的操作得到白色固体6.37g，收率96％。

Mp：108-109℃，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36(dd，J＝ 7.9，1.1Hz，1H)，6.87(d，J＝7.1Hz，1H)，6.78(t，J＝8.0Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.95-4.88(ddd，J ＝10.3，6.1，1.3Hz，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.91(m，5H)，3.78(s，3H)，2.24-2.14(m，1H)， 2.10(dt，J＝18.2，7.9Hz，2H)，1.84(d，J＝13.7Hz，1H)，1.70(td，J＝13.3，4.6Hz，1H)，1.29(t， J＝7.1Hz，3H).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ167.1，157.3，152.5，146.2，131.1，125.7，113.0， 112.9，108.3，93.3，79.9，64.5(2C)，59.8，56.0，42.6，34.9，23.5，14.3.HRMS(MALDI，[M+Na]⁺)： calculated：497.0432，found：497.0431.

实施例9：化合物7的制备

向干燥的带有回流冷凝管的100mL两口瓶中加入20mL DMF溶解的化合物6(2.37g，5 mmol)，依次加入Pd₂(dba)₃·CHCl₃(129.4mg，0.125mmol)和甲酸钠(680mg，10mmol)， 电磁搅拌。油浴加热60℃反应3小时。冷却反应体系至室温，硅藻土抽滤除去不溶物，滤 液脱溶后加入100mL乙酸乙酯溶解，加入少量水洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，脱溶， 所得油状液体经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1)纯化得到浅黄色油状液体(1.65g，95％)

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ6.94-6.85(m，1H)，6.81(d，J ＝7.7Hz，2H)，4.96(dd，J＝7.6，6.1Hz，1H)，4.19-4.04(m，J＝7.1，5.2Hz，2H)，4.04-3.92(m， J＝12.6，4.7Hz，3H)，3.89(s，2H)，2.61(dd，2H)，2.33-2.16(m，2H)，2.17-2.00(m，1H)，1.90 (dd，J＝14.1，7.7Hz，1H)，1.74-1.63(m，1H)，1.57-1.51(m，J＝13.2Hz，1H)，1.21(t，J＝7.1Hz， 3H).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ170.7，146.7，145.4，133.4，121.4，115.4，111.8，107.8，86.5， 64.3，64.2，60.4，55.9，46.6，44.1，36.6，30.7，29.7，28.5，14.1.HRMS(ESI，[M+H]⁺)：calculated： 349.1646，found：349.1654.

实施例10：

化合物8的制备

向100mL单口瓶中加入溶于40mL混合溶剂(甲醇/水＝3∶1)的化合物7(2.44g，7.0 mmol)，电磁搅拌，加入氢氧化钠(1g，25mmol)，室温下搅拌3小时。加入50mL水稀释， 滴加2N的盐酸水溶液酸化至pH＝1。水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸 钠干燥，脱溶，所得黄色固体以50mL无水氯仿溶解。向干燥的250mL两口瓶中加入该溶 液和三乙胺(919mg，9.1mmol)，冷却体系至-15℃，滴加溶于5mL氯仿的氯甲酸乙酯(911 mg，8.4mmol)并在该温度下继续搅拌1小时。随后加入浓度为2M的甲胺的四氢呋喃溶液 (17.5mL，35mmol)，并继续于该温度下搅拌1小时。恢复体系温度至室温，用3N的盐酸 水溶液酸化体系至pH＝1，分液。有机相以无水硫酸钠干燥，脱溶，所得黄色油状液体经 硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到浅黄色固体(1.94g，83％)。

Mp：107-108℃，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ6.90-6.83 (m，1H)，6.77(dd，J＝14.8，7.3Hz，2H)，5.07(s，1H)，4.81(dd，J＝8.0，6.2Hz，1H)，4.00-3.83 (m，7H)，2.66(d，J＝4.8Hz，3H)，2.43(s，2H)，2.27(s，1H)，2.17(s，2H)，1.81(dd，J＝13.9，8.1 Hz，1H)，1.73-1.62(m，2H)，1.50(d，J＝4.1Hz，1H).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ170.4，146.6， 145.6，133.5，121.4，115.4，112.0，107.8，87.3，64.3(2C)，55.9，47.1，46.6，36.8，30.6，28.4，26.2. HRMS(ESI，[M+H]⁺)：calculated：334.1649，found：334.1655.

实施例11：化合物9的制备

向干燥的100mL两口瓶中加入30mL 1，2-二氯乙烷溶解的化合物8(2.8g，8.4mmol)， 电磁搅拌，依次加入多聚甲醛(1.0g，33.6mmol)和三氟乙酸(7.8mL，100mmol)，室 温下反应3小时。停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液中和反应体系至中性。分液，水相以 50mL二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶。所得黄色油状液体经硅胶柱 层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得到白色固体(2.34g，89％)。

Mp：158-159℃，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ6.73(q，J ＝8.2Hz，2H)，4.85(s，1H)，4.49-4.38(m，2H)，3.86(s，3H)，3.09-2.98(m，5H)，2.87(d，J＝13.8 Hz，1H)，2.75(dd，J＝17.6，2.8Hz，1H)，2.39(dt，J＝17.2，5.1Hz，1H)，2.34-2.23(m，1H)，2.04 (dd，J＝8.4，4.5Hz，2H).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ207.5，171.4，146.8，144.5，132.5，124.9， 120.1，112.2，88.4，56.2，52.1，43.5，42.2，39.4，36.2，35.8，32.7.HRMS(ESI，[M+Na]⁺)： calculated：324.1206，found：324.1211.

实施例12：

化合物10的制备

向干燥的50mL两口瓶中加入20mL四氢呋喃溶解的化合物9(500mg，1.66mmol)，置 换体系为氮气氛围并冷却至-78℃。滴加浓度为1M的K-Selectride(1.83mL，1.83mmol) 并在该温度下搅拌1小时。加入10mL甲醇淬灭反应，旋蒸脱溶。所得黄色油状液体以10mL 乙酸乙酯溶解，加少量水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝15∶1) 纯化得到白色固体(473.4mg，94％)。

Mp：130-131℃，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ6.67(dd，J＝ 8.4Hz，12.8Hz，2H)，4.37(dd，J＝16.3Hz，36Hz 2H)，4.40(s，1H)，4.12(s，1H)，3.87(s，3H)， 3.03(s，3H)，2.85(dd，J＝13.9，7.2Hz，2H)，2.56(d，J＝16.4Hz，1H)，2.02-1.89(m，2H)，1.82 (d，J＝14.3Hz，1H)，1.72-1.64(m，1H)，1.62-1.53(m，1H)，0.90-0.81(m，1H).¹³CNMR (100MHz，CDCl₃)δ172.0，146.3，144.9，136.9，124.5，119.7，111.4，89.1，64.6，56.1，52.0，41.6， 39.6，36.2，30.8，27.7，27.6.HRMS(ESI，[M+Na]⁺)：calculated：326.1363，found：326.1361.

实施例13：

氮气氛围下，向干燥的50mL两口瓶中加入乙酸锌(18.4mg，0.1mmol)和5mL无水 四氢呋喃，随后加入三乙氧基硅烷(405mg，2.47mmol)，室温下搅拌30分钟。向反应体 系中加入5mL无水四氢呋喃溶解的化合物10(150mg，0.49mmol)，40℃条件下搅拌反 应8小时。冷却体系至室温，加入1mL浓度为1N的氢氧化钠溶液淬灭反应，硅藻土抽滤除 去不溶物，滤液脱溶后所得黄色油状液体以10mL乙酸乙酯溶解，加水洗涤，无水硫酸钠干 燥，脱溶。所得油状液体经过快速硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝8∶1)得到白色固体(129mg， 90％)。

Mp：116-117℃，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ6.59(dd，J ＝21.6，8.2Hz，2H)，4.34(br，1H)，4.08-4.02(m，1H)，3.98(d，J＝15.0Hz，1H)，3.82(s，3H)， 3.59(dd，J＝10.3，4.5Hz，2H)，3.18(t，J＝13.0Hz，1H)，3.01(d，J＝14.3Hz，1H)，2.46(d，J＝ 15.2Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.01-1.58(m，8H)，1.58-1.48(m，1H).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ 146.0，144.1，136.3，128.6，121.9，110.7，89.9，65.4，60.4，55.9，54.0，46.7，41.8，31.6，31.2，27.6， 23.7.HRMS(ESI，[M+H]⁺)：calculated：290.1751，found：290.1758.

实施例14：化合物11的制备

向干燥的50mL两口瓶中加入三乙胺(324mg，3.2mmol)和溶于20mL无水二氯甲烷 的化合物9(320mg，1.06mmol)，电磁搅拌，冷却体系至-78℃。注射泵滴加5mL二氯 甲烷稀释的三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅脂(560mg，2.12mmol)，30分钟滴毕。保持该温 度搅拌1小时后，加入10mL水淬灭反应，分液。水相以20mL二氯甲烷萃取，合并有机相， 无水硫酸镁干燥，脱溶。所得黄色油状液体经快速硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)得 到白色固体。氮气氛围下，向干燥的50mL两口瓶中加入溶于15mL无水乙腈的该白色固体， 醋酸钯(357mg，1.59mmol)和对苯醌(172mg，1.59mmol)，电磁搅拌，加热至60℃ 反应2天。冷却体系至室温，过滤除去不溶物，滤液旋蒸脱溶后所得褐色油状液体经硅胶柱 层析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到亮黄色油状液体(161.8mg，51％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ6.74(s，2H)，6.38(dd，J＝ 10.2，2.1Hz，1H)，6.04(d，J＝10.2Hz，1H)，4.84(d，J＝2.2Hz，1H)，4.49(d，J＝16.2Hz，1H)， 4.40(d，J＝16.2Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.16(d，J＝17.9Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.99(d，J＝13.8 Hz，1H)，2.95(d，J＝13.8Hz，1H)，2.81(dd，J＝17.9，3.0Hz，1H).¹³CNMR(100MHz，CDCl₃) δ193.6，170.1，147.7，144.9，144.7，129.8，127.8，124.9，120.3，112.7，87.1，56.3，52.0，43.8，40.6， 36.4，36.0.HRMS(ESI，[M+Na]⁺)：calculated：322.1050，found：322.1053.

实施例15：化合物12的制备

采用与实施例12相同的操作得到白色固体(145.7mg，93％yield)。

Mp：210-211℃，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ6.70(s，2H)， 6.02(dd，J＝10.0，4.9Hz，1H)，5.49(d，J＝10.0Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.47(d，J＝16.1Hz，1H)， 4.34(d，J＝16.1Hz，1H)，4.16(s，1H)，3.85(s，3H)，3.02(s，3H)，2.82(d，J＝13.9Hz，1H)，2.76 (d，J＝13.8Hz，1H)，2.71-2.65(m，1H)，2.12(dd，J＝15.8，3.6Hz，1H).¹³CNMR(100MHz， CDCl₃)δ171.0，146.4，144.9，132.1，128.4，128.4，125.1，120.1，112.0，88.4，61.6，56.2，52.0， 43.3，41.6，35.9，29.2.HRMS(ESI，[M+Na]⁺)：calculated：324.1206，found：324.1208.

实施例16：(-)-galanthamine的制备

采用与实施例13相同的操作得到白色固体(84.4mg，89％yield)。

Mp：122-123℃，¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ6.63(dd，J ＝8.4，7.6Hz，2H)，6.06(d，J＝10.3Hz，1H)，5.99(dd，J＝10.2，4.9Hz，1H)，4.60(s，1H)，4.13(s， 1H)，4.07(d，J＝15.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.67(d，J＝15.2Hz，1H)，3.25(t，J＝13.5Hz，1H)， 3.04(d，J＝14.3Hz，1H)，2.67(dd，J＝15.6，1.6Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.07(td，J＝13.4，2.8Hz， 1H)，2.00(ddd，J＝15.6，4.8，2.2Hz，1H)，1.56(dd，J＝13.5，2.2Hz，1H).¹³CNMR(100MHz， CDCl₃)δ145.8，144.1，133.0，129.4，127.6，126.9，122.1，111.1，88.7，62.1，60.7，55.9，53.9，48.2， 42.2，33.8，30.0.HRMS(MALDI，[M+H]⁺)：calculated：288.1594，found：288.1600.