一种光学活性米格列奈酯及米格列奈盐的制备方法

摘要

本发明公开了一种如式I所示的光学活性米格列奈酯的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，在如式VIII所示的手性膦过渡金属不对称加氢催化剂的催化下，将化合物III和氢气进行不对称氢化反应，即可。本发明还公开了米格列奈盐的制备方法。本发明的制备方法操作简单，工艺条件温和，生产成本低廉，产品的收率、纯度和ee值均很高，不仅适用于实验室小规模制备，而且还适合应用于工业化大规模生产。(手性膦配体)MXL2VIII。

说明书

技术领域

本发明涉及一种光学活性的cis-六氢化异吲哚衍生物的制备方法，具体 地涉及一种光学活性米格列奈酯及米格列奈盐的制备方法。

背景技术

米格列奈酯可以非常方便地转化成米格列奈钙盐(Mitiglinide，如式 II)。米格列奈的钙盐已被用于治疗2-型糖尿病。

米格列奈(Mitiglinide)，化学名称为S-2-苄基-3-(cis-六氢化异吲哚啉 -2-羰基)-丙酸)是降一种糖药，它可以有效促进胰岛素分泌，用于治疗非 胰岛素依赖型糖尿病即2-型糖尿病。其钙盐于2004年在日本批准上市，商 品名Glufast。

米格列奈含有一个手性中心，因而存R和S对映异构体。所需的S-异 构体可以用手性试剂对合适的中间体或最终产物进行拆分而得。传统的化学 拆法效率低，而且有一半的异构体无法利用，造成不必要的资源浪费。在提 倡低碳经济的当今社会中并不推荐使用，特别是不推荐用于工业化生产。

关于米格列奈及其药学上可接受的盐的制备方法最早描述于欧洲专利 EP0507534。该专利描述的工艺包括S-3-苄氧羰基-4-苯基丁酸在N-甲基马福 林和氯甲酸酯存在下与cis-六氢化异吲哚反应，再经Pd/C脱苄成盐生成 S-Mitiglinide。然而，上述步骤选择性差，纯化步骤繁琐，产率低，不具备 工业生产价值。

其它的方法包括不对称氢化方法(US 6133454)或采用手性辅助的方法 (WO200947709)以及所谓的手性池的方法(CN1680321A)。这些方法各 有千秋，但其共同缺点是通过米格列奈制备其钙盐。由于米格列奈在普通溶 剂中(例如甲醇，二氯甲烷等)容易异构化形成与其异构体的混合物，使工 艺的可控性大大下降。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的米格列奈的钙盐的制备 方法中，需通过在溶剂中容易异构化的米格列奈制备其钙盐，工艺可控性较 差的缺陷，而提供了一种光学活性的米格列奈酯的制备方法。本发明的制备 方法操作简单，工艺条件温和，生产成本低廉，产品的收率、纯度和ee值 均很高，不仅适用于实验室小规模制备，而且还适合应用于工业化大规模生 产。

本发明涉及一种如式I所示的光学活性米格列奈酯的制备方法，其包含 下列步骤：有机溶剂中，在如式VIII所示的手性膦过渡金属不对称加氢催化 剂的催化下，将化合物III和氢气进行不对称氢化反应，即可；

(手性膦配体)MXL₂

VIII

其中，R¹为C₁～C₂₀烷基、C₁～C₂₀烷酰氧基、C₁～C₂₀烷氧酰基、C₆～C₂₀芳基、 C₆～C₂₀烷芳基或C₆～C₂₀芳酰基，优选C₁～C₂₀烷基或C₆～C₂₀烷芳基，更佳的 为甲基或苄基。化合物III中的表示碳碳双键为(Z)式或(E)式， 或二者的混合物。化合物I中，“*”表示手性碳，即R或S构型。

所述的手性膦配体选自手性单膦配体或手性双膦配体，所述的手性双膦 配体较佳的为下述结构中的任一种：

其中，R为C₁～C₁₂烷基(优选C₁～C₄烷基)、C₃～C₁₂环烷基或C₆～C₁₀芳 基。

更佳的，所述的手性双膦配体为如下结构：

DuanPhos较佳的为Rc，Sp-DuanPhos，此时的化合物I中，“*”表示的手 性碳的绝对构型为S。

本发明的催化剂VIII为手性膦配体与过渡金属前体络合形成，可按照本 领域常规知识，通过以下任一种方法生成后使用：1)原位生成，即把过渡 金属前体和手性膦配体按比例加入到反应体系中，或2)预成型，即在使用 前制好，然后分离或不分离，加到反应体系中。

其中，所述的过渡金属前体较佳的为[M(单烯)₂acac]、[M(双烯)acac]、 [M(单烯)₄]X、[M(双烯)₂]X、[M(Arene)Cl₂]₂、[M(双烯)Cl₂]_n或[M(二烯)(η3- 二甲基-1-丙烯基)₂]，更佳的为[Rh(COD)₂]X或[Rh(NBD)₂]X，其中M、X、 COD及NBD的定义同前所述。

催化剂VIII中，X选自氟、氯、溴、碘、ClO₄^-、BF₄^-、F₃CSO₃^-、PF₆^-或SbF₆^-阴离子，优选氯、溴或BF₄^-阴离子。L为C₂～C₁₀环状或非环状的烯 烃，优选螯合二烯，如1，5-环辛二烯(COD)或降冰片烯(NBD)。M是选 自钌(Ru)、铑(Rh)或铱(Ir)的过渡金属，优选铑。

本发明中，除催化剂的种类外，所述的光学活性米格列奈酯的制备方法 的各条件均可为本领域不对称氢化反应中常用的条件。本发明特别优选下述 条件：

所述的有机溶剂较佳的为醚类、芳烃、卤代烃和醇中的一种或多种，其 中所述的醚类优选乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋 喃和二氧六环中的一种或多种，所述的芳烃优选苯、甲苯和二甲苯中的一种 或多种；所述的卤代烃优选二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的醇优选甲醇、乙 醇和异丙醇中的一种或多种。所述的有机溶剂更佳的为二氯甲烷、四氢呋喃 和甲醇中的一种或多种，最佳的为甲醇。有机溶剂与化合物III的体积质量 比较佳的为1～30ml/g。

所述的催化剂VIII与化合物III的摩尔比较佳的为1/50000-1/10，更佳 的为1/20000-1/100。

所述的氢气的压力范围较佳的为15-1500psi，更佳的为150-900psi。

所述的不对称氢化反应的温度较佳的为-20℃-200℃，更佳的为 25-100℃。

所述的不对称氢化反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～45 小时。

本发明中，所述的化合物III可由下列方法中的任一种制得：

方法一：将化合物IV和化合物V进行酰胺化反应，即可。

其中，所述的酰胺化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方 法和条件，较佳的，其包含下列步骤：溶剂中，将化合物IV和化合物V(cis- 六氢化异吲哚)在通常的偶联试剂(例如N，N-二环己基碳二酰亚胺，即DCC， 或EDC等)的存在下进行酰胺化反应，即可；其中，所述的溶剂较佳的为 二氯甲烷和/或DMF等；

方法二：将化合物IV的酰卤化物IX和化合物V(cis-六氢化异吲哚) 进行酰胺化反应，即可。

所述的酰胺化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和 条件，较佳的，其包含下列步骤：溶剂中，将化合物IV的酰卤化物IX和化 合物V(cis-六氢化异吲哚)在碱性条件下进行酰胺化反应即可；该反应中， 所述的溶剂较佳的为二氯甲烷；所述的碱较佳的为三乙胺和/或吡啶等有机 碱；

方法三：将化合物VI或其羧酸盐和R¹OH进行酯化反应，即可。

其中，所述的酯化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法 和条件；较佳的，其包含下列步骤：将化合物VI或其羧酸盐和R¹OH在酸 性条件下进行酯化反应，即可；其中，所述的酸较佳的为盐酸、硫酸、甲磺 酸、对甲苯磺酸或酸性离子交换树脂等。

其中，X¹为卤素，R¹的定义同前所述。

本发明中，所述的化合物IX可由下列方法制得：将化合物IV进行羧羟 基的卤代反应，即可；

其中，X¹为卤素，R¹的定义同前所述。

所述的卤代反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条 件，本发明特别优选下述方法和条件将化合物IV和二卤亚砜(优选二氯亚 砜)或草酰氯在催化量的DMF存在下进行羧羟基的卤代反应，即可。

本发明中，所述的化合物IV可由下列方法制得：将琥珀酸二甲酯和苯 甲醛在碱的作用下进行缩合反应(即Stobbe反应)，即可，

其中，R¹的定义同前所述。所述的缩合反应的方法和条件均可为本领域 此类反应的常规方法和条件，如可参照欧洲专利EP0507534中所述方法。

本发明中，所述的化合物VI可由下列方法制得：将化合物X和cis-六 氢化异吲哚进行开环反应，即可；

其中，所述的开环反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法 和条件，如可参照美国专利US 6133454所述的方法。

本发明中，在上述不对称氢化反应结后，将所得的式I所示的米格列奈 酯在碱的作用下进行水解反应，即可制得米格列奈的盐。

其中，所述的水解反应可按照文献，如欧洲专利EP0967204A1中所描 述的方法进行，如在溶剂中，在碱的存在下进行酯的水解反应，即可。其中， 所述的碱较佳的为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化铯和 氢氧化钡中的一种或多种，优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或 多种。所述的溶剂较佳的为甲醇、四氢呋喃和水中的一种或多种。

本发明中，在上述水解反应后，所得产物可不经分离直接和一种或多种 钙盐进行盐交换反应，从而制得米格列奈钙盐II。

其中，所述的盐交换反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方 法和条件(如欧洲专利EP0967204A1中所描述)，所述的钙盐较佳的选自氯 化钙、硫酸钙、碳酸钙、磷酸钙、硝酸钙、甲酸钙、乙酸钙或草酸钙，优选 氯化钙。

本发明的制备方法中，上述各优选条件可在不违背本领域常识的前提下 任意组合，即得本发明的各较佳实例。

除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。

本发明中，氢化产物I的旋光纯度(以对映体过量值，即ee值来表达) 达到50％-100％，也可达到75-100％，甚至95-99.9％。

本发明的积极进步效果在于：

本发明的方法，是目前制备米格列奈的合成路线中最短的工艺，操作简 单，工艺条件温和，生产成本低廉，产品的收率、纯度均很高，并且本发明 通过高效催化氢化可得到大于99％的ee值，催化剂的用量可达到 1/2000-1/10000，不仅适用于实验室小规模制备，而且还适合应用于工业化 大规模生产。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例12-亚苄基丁二酸单甲酯的制备

在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入57.8g (450mmol)的琥珀酸二甲酯、100ml甲醇、450mmol甲醇钠、21g(200 mmol)苯甲醛，搅拌回流2小时，冷却后，加入200ml水，乙酸乙酯萃取 除去有机杂质，加入12mol/L的盐酸使PH达到1-2，乙酸乙酯萃取三次， 旋干溶剂得35g浅黄色液体化合物，收率为80％。

实施例2 2-亚苄基-3-(cis-六氢异吲哚啉-2-羰基)-丙酸甲酯的制备

在装有温度计、搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入实例1 中所得的单酸酯(30g，136mmol)，二氯亚砜50ml，之后加热回流2小 时，反应结束浓缩蒸去二氯亚砜。残留物用无水二氯甲烷(100ml)溶解，然 后滴加cis-六氢化异吲哚(18g，144mmol)的二氯甲烷溶液(100ml)。 反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液100ml，分液，水相用二氯甲烷萃取二 次，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩蒸去有机溶剂得到42g无色油状液体， 收率为94％。

¹H-NMR(CDCl₃，400M)δ：1.39-1.65(8H，m)，2.21-2.35(2H，m)，3.38-3.54 (6H，m)，3.82(3H，s)，7.15-7.45(5H，m)，7.91(1H，s).

实施例32-亚苄基丁二酸的制备

在装有温度计和搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入57.8g (450mmol)的琥珀酸二甲酯、100ml甲醇、450mmol甲醇钠、21g(200 mmol)苯甲醛，搅拌回流1小时，加入80ml 10mol/L的氢氧化钠溶液并 加热回流，冷却后，加入12mol/L的盐酸，过滤，真空干燥得白色固体32 g，收率为79％。纯度99.5％。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400M)δ：3.38(2H，s)，7.30-7.75(5H，s)，7.76(1H，s)， 12.54(2H，s)

实施例42-亚苄基丁二酸酐的制备

在装有温度计、搅拌器的三口反应瓶中，室温下(25-30℃)加入50g(242 mmol)实例3中所得的二酸化合物、320ml乙酸酐、180mmol异丙醚，之 后搅拌加热回流3小时。反应结束后反应液冷却至室温(20-25℃)，静置 过滤、真空干燥得36g淡黄色固体，收率为79％，纯度96.3％。

¹H-NMR(CDCl₃，400M)δ：3.84(2H，d)，7.26-7.52(5H，m)，7.80(1H，t).

实施例52-亚苄基-3-(cis-六氢化异吲哚啉-2-羰基)-丙酸的制备

在装有温度计、搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入32g (170mmol)化合物X、二氯甲烷(600ml)，然后滴加顺-全氢化异吲哚(26 g，208mmol)的二氯甲烷溶液(200ml)，之后室温下搅拌2小时。反应结 束浓缩蒸去有机溶剂，重结晶得到50g白色固体，收率为94％，纯度92.4％。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400M)δ：1.32-1.91(8H，m)，2.12-2.51(2H，m)， 3.22-3.50(6H，m)，7.36-7.44(5H，m)，7.72(1H，s)，12.54(1H，bs).

实施例62-亚苄基-3-(cis-六氢化异吲哚啉-2-羰基)-丙酸甲酯的制备

在装有温度计、搅拌器的三口反应瓶中，室温(25-30℃)下加入化合 物III(31g，100mmol)，甲醇200ml，二氯亚砜20ml，之后室温下搅 拌24小时。反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液100ml，分液，水相用二 氯甲烷萃取二次，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩蒸去有机溶剂得到32g 无色液体化合物，收率为98％，纯度96.2％

实施例7(2S)-2-亚苄基-3-(cis-六氢化异吲哚啉-2-羰基)-丙酸甲 酯的制备

在50℃、50巴条件下，用(Rc，Sp-DuanPhos)Rh(NBD)BF₄作催化剂(10 mg)对实例2或实例6所得化合物(10g，30.6mmol)在甲醇中进行不 对称氢化，反应结束后除去催化剂，浓缩蒸去有机溶剂得到10g无色液体化 合物I，收率为99％，化学纯度98％，EE＝99.5％。

¹H-NMR(CDCl₃，400M)δ：1.34-1.58(8H，m)，2.14-2.25(3H，m)， 2.60-3.34(8H，m)，3.66(3H，s)，7.16-7.30(5H，m)，.

实施例8双(2S)-2-亚苄基-3-(cis-六氢化异吲哚啉-2-羰基)-丙酸钙 的制备

向实例7中所得米格列奈甲酯化合物(10g，30.6mmol)的水溶液加入 2mol/L的氢氧化钠水溶液(20ml)，室温下搅拌24小时，反应结束后滴 加氯化钙的水溶液，滴加完毕后继续搅拌1小时，静置过滤、真空干燥得18 g无色固体化合物II，收率为88％。

¹H-NMR(DMSO-d₆，400M)δ：1.15-1.48(16H，m)，2.14-2.25(6H，m)， 2.67-3.43(16H，m)，7.11-7.23(10H，m)。