一种用于治疗慢性或难治性免疫性血小板减少症的中药药物及中药制剂制备方法

摘要

本发明公开一种用于治疗慢性或难治性免疫性血小板减少症的中药药物及中药制剂制备方法，中药药物是由下述重量份数的原料组成：太子参1份～100份，炒白术1份～98份，土茯苓1份～100份，炙甘草1份～98份，桂枝1份～98份，白芍1份～98份，锁阳1份～98份，仙灵脾1份～98份，川萆薢1份～98份，穿山龙1份～98份，双花1份～98份，公英1份～98份，生姜1份～98份和大枣1份～98份。中药制剂制备方法包括如下步骤：(1)按中药药物组成称取原料；(2)投入蒸煮提取锅中，加水浸过药材，开启蒸汽蒸煮两次，过滤，合并滤液。能够提高临床治疗cITP患者或rITP患者的有效率，并且有效地调节cITP患者或rITP患者的异常免疫状态。

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗慢性或难治性免疫性血小板减少症的中药药物及中药制剂制备方法。 

背景技术

血小板减少原名为“特发性血小板减少性紫癜(Idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)”，ITP是一种获得性自身免疫性疾病，是由免疫功能紊乱引起的血小板减少；可认为ITP是一种“自身免疫病”，引起ITP的确切机制尚不清楚。2007年ITP国际工作组(International Working Group，IWG)推荐将特发性血小板减少性紫癜更名为“免疫性血小板减少症(Immune thrombocytopenia，ITP)”，推荐使用“免疫性”(Immune)，以强调发病由免疫介导；此外，因相当一部分病人没有或仅有轻微出血症状，不再用“紫癜”(purpura)；缩写仍写作ITP。根据ITP临床表现、血小板减少的持续时间和治疗效果，2009年国内血液学学者达成专家共识，将成人特发性血小板减少性紫癜分为新诊断的ITP(ndITP)-诊断起3个月之内、持续ITP(pITP)-3-12个月、慢性ITP(cITP)-持续12个月以上和难治性ITP(rITP)四期或四型。 

cTIP多发于成年人，起病隐袭，除发现血小板减少、自感乏力外，可无明显症状和体征，多表现血小板计数难以维持在正常生理水平、病情反复和 易于复发等特点。cTIP部分病例表现为难治性，具体表现为：(1)脾切除无效或者复发；(2)需要(包括小剂量肾上腺皮质激素及其他治疗)治疗以降低出血危险；(3)ITP诊断明确，除外其他引起血小板减少的原因。国内据以上临床特点将此类病例归属为难治性血小板减少性紫癜(refractory Immune thrombocytopeniarITP)。 

西药治疗ITP首选糠皮质激素，但副作用较多。中药治疗ITP具有副作用小的优点，可长期应用而无明显副作用；而且对于西药不能缓解的ITP患者，中药仍有较好的疗效。但是，目前中药药物治疗ITP存在着如下技术缺陷：1、临床疗效不够显著：血小板提升数量不够明显，ITP患者的有效率较低；2、不能有效地调节ITP患者的异常免疫状态而使ITP患者紊乱的免疫状态趋于正常；3、对于cITP患者或rITP患者的疗效不显著。 

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供一种用于治疗慢性或难治性免疫性血小板减少症的中药药物及中药制剂制备方法，提高临床治疗cITP患者或rITP患者的有效率，并且有效地调节cITP患者或rITP患者的异常免疫状态而使cITP患者或rITP患者紊乱的免疫状态趋于正常。 

本发明的技术方案是这样实现的：一种用于治疗慢性或难治性免疫性血小板减少症的中药药物，是由下述重量份数的原料组成：太子参1份～100份，炒白术1份～98份，土茯苓1份～100份，炙甘草1份～98份，桂枝1份～98份，白芍1份～98份，锁阳1份～98份，仙灵脾1份～98份，川萆薢1份～98份，穿山龙1份～98份，双花1份～98份，公英1份～98份，生姜1份～98份和大枣1份～98份。 

用于治疗慢性或难治性免疫性血小板减少症的中药药物，太子参5份～100份，炒白术5份～50份，土茯苓5份～100份，炙甘草5份～50份，桂枝5份～50份，白芍5份～50份，锁阳5份～80份，仙灵脾5份～80份，川萆薢5份～80份，穿山龙5份～100份，双花5份～80份，公英5份～100份，生姜5份～80份和大枣5份～80份。 

用于治疗慢性或难治性免疫性血小板减少症的中药药物，太子30份，炒白术10份，土茯苓30份，炙甘草10份，桂枝10份，白芍10份，锁阳20份，仙灵脾10份，川萆薢20份，穿山龙30份，双花20份，公英30份，生姜10份和大枣30份。 

利用上述中药药物的中药制剂制备方法，(1)按所述中药药物组成分别称取原料；(2)将称取的原料投入蒸煮提取锅中，加水浸过药材，开启蒸汽蒸煮两次，过滤，合并滤液。 

上述中药制剂制备方法，还包括如下步骤：(3)将滤液浓缩至60℃时相对密度为1.09～1.12，冷却至常温，加入乙醇，搅拌均匀，静置12小时以上使沉淀完全，取上清液，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.30～1.33的浸膏；(4)加入辅料，按所需剂型的制备工艺制成相应的剂型。 

上述中药制剂制备方法，所述剂型为有糖颗粒剂、无糖颗粒剂型、片剂、胶囊剂、散剂、膏剂、口服液、糖浆、冲剂、合剂、含片或泡腾片。根据不同的剂型，还可采用上述方法以外的传统的提取方法进行提取和制备。 

上述中药制剂制备方法，所述的辅料为粘合剂、填充剂、矫味剂和湿润剂中的一种或几种。 

本发明的有益效果是：方中太子参为君药，健脾益气，参苓白术草，取 四君子之意健脾益气，顾气虚之本；锁阳、仙灵脾益肾助阳，益火补土为臣药；桂枝汤调和营卫，顾护肺卫为佐，川萆薢、穿山龙、双花、公英解风邪上扰为使，桂枝汤既有助于紫癜的吸收，也有利于抵御外感邪热侵扰，一举两得之功。 

本发明应用于cITP患者或rITP患者的临床治疗中：血小板提升数量明显、cITP患者或rITP患者的有效率高、疗效显著；能够有效地调节cITP患者或rITP患者的异常免疫状态而使cITP患者或rITP患者紊乱的免疫状态趋于正常。 

具体实施方式

为进一步客观评价本发明效果，由中国中医科学院西苑医院血液科(卫生部全国中医血液病重点专科、国家中医药管理局中医血液病重点学科、国家中医药管理局中医药科技三级实验室)进行了58例临床试验。 

1.研究方案 

1.1诊断标准 

西医诊断标准：参照2007年张之南主编《血液病诊断及疗效标准》中制定的特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)的诊断标准：(1)多次实验室检查血小板计数减少；(2)脾脏不肿大或轻度增大；(3)骨髓检查巨核细胞数增多或正常，有成熟障碍；(4)以下5项中应具有其中一项：(a)泼尼松治疗有效；(b)切脾有效；(c)PAIgG增多；(d)PAC3增多；(e)血小板寿命缩短；(5)排除继发性血小板减少症。 

中医证候诊断标准：参照1987年8月全国中医急症研讨会修订方案，结合2002年《中药新药临床研究指导原则》拟定。脾肾两虚证辨证参照脾肾阳 虚型和气血亏虚型证候标准：①主症：基本无出血证候，或紫癜色淡红或暗而稀疏，伴神倦乏力，尤以双下肢乏力明显，或畏寒肢冷，腰膝酸软，喜热饮，大便溏泄，多尿；②次症：头晕，心悸，气短，五更泄泻。舌象：舌淡或淡胖，或舌边齿痕，苔薄白；脉象：脉沉迟或脉弱。具主症2项以上；或1项主症加1项以上次症，再加舌脉象即可诊断。 

1.2病例入选标准：(1)符合慢性ITP诊断标准，病程＞12个月；(2)相隔一周左右连续2次的平均血小板计数＜50×10⁹/L，且不服用激素或泼尼松服用量≤10mg；(3)符合中医脾肾两虚型辨证分型；(4)年龄在10～75岁之间；(5)未参加其他临床研究，自愿受试。 

1.3病例排除标准：(1)继发性血小板减少性紫癜，如各种自身免疫性疾病、药物性、MDS或脾亢等所致血小板减少；(2)不符合临床研究方案规定的纳入标准者；(3)合并严重心、脑、肝、肾疾病及精神病患者；(4)妊娠、哺乳期妇女或过敏体质者；(5)参加其他临床研究。 

1.4剔除病例标准：(1)由于主观或客观原因，未按规定用药，或资料不全影响疗效判定；(2)纳入后发现不符合入选标准者。

2.研究方法 

2.1病例选择 

研究对象为2006年6月至2010年10月间中国中医科学院西苑医院门诊病例，通过血常规、骨髓象、血小板抗体、抗核抗体和B超等检查确诊为ITP，病程在1年以上，可诊为cITP。诊断标准采用张之南主编《血液病诊断及疗效标准》。按门诊时间顺序入组，共58例。 

2.2药物 

本发明中药制剂制备方法包括如下步骤：(1)按重量份数组成分别称取原料：太子30份，炒白术10份，土茯苓30份，炙甘草10份，桂枝10份，白芍10份，锁阳20份，仙灵脾10份，川萆薢20份，穿山龙30份，双花20份，公英30份，生姜10份和大枣30份；(2)将上述称取的原料投入蒸煮提取锅中，加水浸过药材，开启蒸汽蒸煮两次，过滤，合并滤液后得治疗用的汤剂。 

服用方法：汤剂一日一剂，早晚分2次服用；每次摄入的汤剂相当于上述步骤(1)中按重量份数配比后的原生药材230克制备得到的汤剂。 

2.3观察方法 

治疗组：共观察4个月，第1，2，4个月各记录一次白细胞、血红蛋白、血小板计数、中医证候学积分表。后期观察：跟踪观察6个月，评价长期疗效及监测病情。 

3.观测指标 

3.1中医证候积分 

中医证候积分表 

3.2外周血象 

血小板计数、白细胞计数和血红蛋白量。第1，2，4个月各记录一次 

4.疗效判断标准 

4.1西医疗效评判标准 

参照张之南主编《血液病诊断及疗效标准》ITP疗效标准如下：(1)显效：血小板恢复正常，无出血症状，持续3个月以上。维持2年以上无复发者为基本治愈。(2)良效：血小板升至50×10⁹/L或较原水平上升30×10⁹/L以上，无或基本无出血症状，持续2个月以上。(3)进步：血小板有所上升，出血症状改善，持续2周以上。(4)无效：血小板计数及出血症状无改善或恶化。 

4.2中医证候疗效评判标准 

计算公式：[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100％ 

临床痊愈：中医临床症状、体征完全消失，证候积分减少≥95％。 

显    效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70％。 

有    效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30％。 

无    效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少＜30％。 

5.统计学分析 

应用SPSS statistics17.0统计软件进行统计分析，数据以均数±标准差 表示，计量资料应用t检验，组间差异的显著性先用Levene’s test行方差齐性检验，再行独立样本或配对样本t检验，根据方差齐与否，选择检验结果；临床有效率计数资料应用x²检验。以P＜0.05为差异有显著性意义。 

6.研究结果 

6.1一般资料 

治疗组：对象为2006年6月至2010年10月间中国中医科学院西苑医院门诊符合入组条件cITP病例共58例，其中男17例，女41例，男∶女＝1∶2.41，年龄分布10～75岁，中位年龄36岁。 

6.2临床疗效研究 

6.2.1患者治疗前后血小板计数变化 

治疗组服用本发明中药制剂制备方法制备的中药制剂——汤药，疗程4个月，后期随访6个月。观察期内病情稳定，血小板波动在1万以内的视为无效病例。 

表1、两组治疗前后血小板均数比较 

(注：^*P＜0.05，说明治疗组治疗前后血小板变化具有显著性差异) 

表1结果显示：治疗前后血小板变化具有显著性差异(P＜0.05)。说明本发明中药制剂制备方法制备的中药制剂治疗cITP具有显著性临床疗效。后期观察6个月，显效病例中1例4个月后plt降至80×10⁹/L，目前波动在80×10⁹/L～90×10⁹/L，其余病例病情稳定。全部病例观察期间未出现不适不良反应。 

6.2.2临床总疗效研究 

表2、临床有效率表(n/％) 

表2显示，治疗组总病例数58例，显效14例(24.14％)；良效11例(18.97％)；进步15例(25.86％)；无效18例(31.03％)；总有40例，总有效效率68.97％。初步临床观察还发现，中青年患者临床疗效优于老年患者。按中医理论分析，中青年患者虽然患病，但脏腑功能尚好，正气尚充足，具有一定的抗病能力，故临床疗效较好；而老年患者年过半百，其气自败，正气虚弱，脏腑功能减退，抗病能力下降，故药后康复时间较长。 

6.2.3中医证候疗效研究 

治疗组治疗前后中医证候积分，经评判标准计算公式：[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100％评价。治疗前平均证候积分16.11±6.79；治疗后平均证候积分9.18±6.53，经t检验，具有统计学意义(P＜0.05)。说明本发明中药明显改善cITP患者中医证候。总病例数58例，痊愈12例(20.69％)；显效14例(24.14％)；有效19例(32.76％)；无效13例(22.41％)；总有效45例(77.59％)。中医证候积分疗效见表3。 

表3、治疗组中医证候积分疗效表 

6.2.4患者(58例)治疗前后T、B淋巴细胞亚群和Th辅助T细胞亚群： 

表4  治疗前后cITP患者的免疫功能状态 

注：与正常对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与治疗前相比，△P＜0.05，△△P＜0.01 

由上表我们发现，与正常对照组相比，RITP组治疗前的CD3+HLA-DR+(％)、CD3+CD25+(％)、CD4+CD45RA+(％)、CD8+CD45RO+(％)、CD8+CD45RA+/RO+、γδT+CD4+(％)、γδT+CD8+(％)、γδT+CD4+/CD8+、Vα24+CD4+(％)、Vα24+CD8+ (％)、Th1(％)、Th0(％)有显著性差异(P＜0.01，P＜0.01，P＜0.05，P＜0.01，P＜0.05，P＜0.01，P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01，P＜0.05，P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01)，RITP组治疗后的T总数(％)、CD3+CD4+(％)、CD3+CD8+(％)、CD4+/CD8+、B总数(％)、CD3+CD16+56+(％)、CD45RA(％)、CD45RA/RO、γδT+CD4+(％)、γδT+CD4/8、Th2(％)有显著性差异(P＜0.01，P＜0.01，P＜0.05，P＜0.01，P＜0.05，P＜0.05，P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01，P＜0.01，P＜0.05)。 

治疗前后相比，CD4+/CD8+(％)、CD3+DR+(％)、CD3+CD25+(％)、CD45RA(％)、CD45RA/RO、CD4+RA+(％)、CD8+RO+(％)、γδT总数(％)、γδT+CD4+(％)、γδT+CD8+(％)、Vα24+CD4+(％)、Vα24+CD8+(％)、Th1(％)、Th0(％)、Th1/Th2有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01，P＜0.05，P＜0.05，P＜0.05，P＜0.01，P＜0.05，P＜0.01，P＜0.05，P＜0.01，P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01，P＜0.01，P＜0.01)。 

RITP组在经本发明治疗后，CD3+DR+(％)、CD3+CD25+(％)、CD4+RA+(％)、CD8+RO+(％)、γδT总数(％)、γδT+CD8+(％)、Vα24+CD4+(％)、Vα24+CD8+(％)、Th1(％)、Th0(％)、Th1/Th2恢复正常，与对照组相比无显著性差异，说明本发明能显著地调节RITP患者的异常免疫状态，使紊乱的免疫状态趋于正常。 

在经本发明治疗后，与正常组相比，T总数(％)、CD3+CD8+(％)显著上升(P＜0.01，P＜0.01)，CD3+CD4+(％)、CD4+/CD8+、B总数(％)、CD45RA/RO和γδT+CD4+(％)显著下降(P＜0.01，P＜0.05，P＜0.01，P＜0.05，P＜0.01)也明显降低，呈现出CD4+/CD8+倒置的趋势。 

结论：综上所述，本发明的药物制剂用于治疗cITP，理法方药上有别于以往益气养阴及清热凉血法。研究证明，本发明的药物治疗cITP临床疗效显 著、确切，显著提升患者血小板数量，明显改善患者中医证候积分，远期疗效稳定可靠，明显提高患者生活质量。经本发明的药物治疗后，患者CD3+DR+(％)、CD3+CD25+(％)、CD4+RA+(％)、CD8+RO+(％)、γδT总数(％)、γδT+CD8+(％)、Vα24+CD4+(％)、Vα24+CD8+(％)、Th1(％)、Th0(％)、Th1/Th2恢复，与治疗前相比差异显著，与正常对照组相比无显著性差异，说明本发明的药物能显著调节RITP患者的异常免疫状态，使紊乱的免疫状态趋于正常。本发明应用于cITP患者或rITP患者的治疗，疗效明确，安全可靠，节约患者费用，具有较高的社会推广价值和经济效益。 

在其它实施例中，本发明的中药制剂制备方法，还可以包括如下步骤：(3)将滤液浓缩至60℃时相对密度为1.09～1.12，冷却至常温，加入乙醇，搅拌均匀，静置12小时以上使沉淀完全，取上清液，回收乙醇，浓缩至60℃时相对密度为1.30～1.33的浸膏；(4)加入粘合剂、填充剂、矫味剂和湿润剂中的一种或几种作为辅料，按所需剂型的制备工艺制成有糖颗粒剂、无糖颗粒剂型、片剂、胶囊剂、散剂、膏剂、口服液、糖浆、冲剂、合剂、含片或泡腾片；以方便病人服用。 

本发明用于治疗慢性或难治性免疫性血小板减少症的中药药物，可以是由下述重量份数的原料组成：太子参1份～100份，炒白术1份～98份，土茯苓1份～100份，炙甘草1份～98份，桂枝1份～98份，白芍1份～98份，锁阳1份～98份，仙灵脾1份～98份，川萆薢1份～98份，穿山龙1份～98份，双花1份～98份，公英1份～98份，生姜1份～98份和大枣1份～98份。均能够应用于cITP患者或rITP患者的临床治疗中，使得血小板数量提升、cITP患者或rITP患者的有效率高、疗效显著；能够有效地调节 cITP患者或rITP患者的异常免疫状态而使cITP患者或rITP患者紊乱的免疫状态趋于正常。优选所述中药药物由如下重量份数的原料组成：太子参5份～100份，炒白术5份～50份，土茯苓5份～100份，炙甘草5份～50份，桂枝5份～50份，白芍5份～50份，锁阳5份～80份，仙灵脾5份～80份，川萆薢5份～80份，穿山龙5份～100份，双花5份～80份，公英5份～100份，生姜5份～80份和大枣5份～80份。更为优选的所述中药药物由如下重量份数的原料组成：太子30份，炒白术10份，土茯苓30份，炙甘草10份，桂枝10份，白芍10份，锁阳20份，仙灵脾10份，川萆薢20份，穿山龙30份，双花20份，公英30份，生姜10份和大枣30份。从而可以实现更好的疗效。