聚乙二醇单甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法

摘要

本发明属于生物高分子材料合成领域，涉及一种聚乙二醇单甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法，其包括步骤：在干燥的反应器中加入反应物总重量三至六倍体积的溶剂，加入催化剂辛酸亚锡，以及重量之比为65∶35至20∶80之间的聚乙二醇单甲醚和dl-丙交酯，通入氮气，去除空气，加热进行反应后，将生成物倒入石油醚-二氧化碳干冰的混合物中，同时剧烈搅拌，过滤得到的白色固体在真空干燥箱中干燥后，即得所需产物。本发明中使用新类型的溶剂，并提供了一种新的纯化处理方法，简便易行，可控性强，可以按指定要求合成出一定分子量的共聚物，符合进一步生产药物制剂的要求。

说明书

技术领域

本发明属生物高分子材料合成领域，具体涉及一种聚乙二醇单甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法。

背景技术

聚乙二醇单甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物是一种生物可降解材料。广泛应用于各种药物剂型。文献报道聚乙二醇单甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物在人体体内最终降解为二氧化碳和水。一定分子量的聚乙二醇单甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物可以形成胶束。这些胶束与某些原料药物制备成药物剂型后，具有缓释、靶向、安全、易吸收、副作用小的优点。制备生产聚乙二醇单甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的方法有熔融缩聚和溶液缩聚、界面缩聚等。在已经公开的文献中，使用溶剂缩聚法制备聚乙二醇单甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物都几乎一律的采用甲苯，甲苯的沸点只有115℃，所以在反应过程中其反应温度受到一定限制。因而反应时间也相应比较长，都超过16-24小时以上。更重要的是，与新药审批有关的“化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则”规定中，甲苯属于第二类溶剂，为“应该限制使用”的范围。其日暴露量PDE和残余限量PPM要求都比较高。因此，寻找一种不使用甲苯作为溶剂的聚乙二醇单甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法十分必要。

发明内容

本发明目的在于提供一种聚乙二醇单甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法。

本发明的聚乙二醇单甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法，聚乙二醇单甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的结构式如下式表示：

分子式为CH₃(C₂H₄O)_a(C₆H₈O₄)_b OH，其中a＝44，b＝7～55；平均分子量为3000-10000，其中聚乙二醇单甲醚段的分子量为2000，聚乳酸段为1000-8000；具体步骤如下：

(1)在干燥的反应器中加入反应物总重量三至六倍体积的溶剂，加入催化剂辛酸亚锡，以及重量之比为65∶35至20∶80之间的聚乙二醇单甲醚和dl-丙交酯，通入氮气，去除空气，加热进行反应，加热温度为110℃-180℃，反应时间4小时-24小时；

(2)将步骤(1)的生成物倒入石油醚-二氧化碳干冰的混合物中，同时剧烈搅拌，过滤得到的白色固体在40℃的真空干燥箱中干燥24小时，即得所需产物；

其中，步骤(1)中使用的溶剂是异丙苯、二甲苯、苯甲醚、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种。

本发明中，反应步骤(1)中使用的催化剂辛酸亚锡的加入量为反应物丙交酯重量之1‰-10‰。

本发明中，反应步骤(2)中使用的石油醚-二氧化碳干冰混合物的量是反应物的20到40倍，石油醚二氧化碳干冰的比例是4∶1到2∶1之间。

本发明的有益效果在于：

本发明属于溶液缩聚的范畴，采用的溶液与其他溶液缩聚法采用的甲苯为溶剂的方法不同。本发明采用的溶剂为异丙苯、二甲苯、苯甲醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种。这些溶剂或有反应温度较高，能提高收率，缩短反应时间；或有水溶性大或其他物理特性而容易去除；或有溶剂本身毒性较低，因而在药物中允许残留量值较高的优点。

本发明采用的溶剂沸点较高，所以反应温度可以提高，故相应的反应时间可以大大缩短。反应完成后去除也容易。而且本发明中使用的溶剂(除二甲苯外)，都属于“化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则”规定中的第三类溶剂，为“GMP或其他质量要求限制使用”范围。其日暴露量PDE和残余限量PPM要求都相应比较宽泛。

本发明生产条件不苛刻，操作简单方便。在聚乙二醇单甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制备方法中，采用石油醚-二氧化碳干冰或无水乙醚-二氧化碳干冰的混合物作沉淀处理的工艺具备独有创新性。该方法具有收率比较高，损失小，产物固体颗粒分散松软的优点。

具体实施方式

下面的实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。

实施例1

1、在干燥的反应器中按照表1分别加入异丙苯、二甲苯、苯甲醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种溶剂。如加入按预先设定原材料投入总量三到五倍的苯甲醚，依次加入催化剂辛酸亚锡，以及按照表1的一定比例的聚乙二醇单甲醚2000，dl-丙交酯。搅拌溶解均匀。通入氮气，去除空气。然后加热进行反应。加热温度根据所用的溶剂不同，分别限制在110℃与180℃之间。反应时间随之设定在4小时到12小时之间。然后停止反应。

2、把粘稠的反应物慢慢地倒入石油醚-二氧化碳干冰的糊状混合物中，同时剧烈搅拌。放置过滤可以得到白色固体。在40℃的真空干燥箱中干燥24小时。得到聚乙二醇单甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的白色固体。

3、成品经过核磁共振波谱法(NMR)，红外光谱法(IR)，凝胶色谱法(GPC)，示差扫描量热法(DSC)等鉴定其结构，以及确定其分子量，多分散系数等多项物理表征。

H¹-NMR(DCCl₃)：5.22(≡CH)；4.26(COO-CH2-)；3.64(O-CH2-)；1.56(≡C-CH3)。

IR：2886.41cm^-1(醚-C-O-C st)；

1758cm^-1(酯羰基C＝O，st)；

1188.75cm^-1(酯氧键O-C＝O，st as)；

1114.42cm^-1(醚O-CC-O，st as)

DSC：玻璃化温度：36.3℃

熔融温度：46.0℃(升温速率10.00K/min)

GPC：integration from：23.282 integration to：28.307；

Mn5.127e3g/mol；Mw：6.299e3g/mol；

Mz：7.6984e3g/mol；D：1.2287

表1：在合成中使用的溶剂与收率的关系

  批号  PEG/PLA  65∶35  42∶58  35∶65  20∶80  1  异丙苯(3倍)  42％  异丙苯(4倍)  39％  异丙苯(5倍)  36％  异丙苯(6倍)  27％  2  二甲苯(3倍)  46％  二甲苯(4倍)  45％  二甲苯(6倍)  44％  3  苯甲醚(3倍)  40％  苯甲醚(5倍)  38％  4  二甲基甲酰胺(3  倍)  25％  二甲基甲酰胺(6  倍)  28％  5  二甲亚砜(3倍)  51％  二甲亚砜(4倍)  44％  二甲亚砜(5倍)  47％  二甲亚砜(6倍)  33％

注：1、表中的收率为重量收率。

2、以甲苯作溶剂的对照试验的各次收率为40％～61％之间。

实施例2

1、在干燥的反应器中分别按照表1的加入异丙苯、二甲苯、苯甲醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种溶剂，如按预先设定比例的量的3～5倍的异丙苯，依次加入按照表1的一定比例的聚乙二醇单甲醚2000和dl-丙交酯。搅拌溶解均匀。升温至120℃后再加入催化量的辛酸亚锡，通入氮气，去除空气。然后加热进行反应。加热温度根据所用的溶剂不同，分别限制在120℃与180℃之间。反应时间随之设定在4小时到12小时之间。然后停止反应。

2、减压蒸馏尽量把溶剂减压蒸溜除尽。加入聚乙二醇单甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的2～8倍的良溶剂如二氯甲烷或甲醇，搅拌帮助其溶解。再加入10倍～40倍的沉淀剂无水乙醚。最后将析出的白色沉淀滤出。

3、再次把上述沉淀用二氯甲烷或甲醇溶解，加入乙醚沉淀，过滤。第三次用二氯甲烷或甲醇溶解，加入乙醚，滤出沉淀。经过40℃24小时的真空干燥，得到聚乙二醇单甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的白色固体。

4、结构鉴定同实施例1，成品经过核磁共振波谱法(NMR)，红外光谱法(IR)，凝胶色谱法(GPC)，示差扫描量热法(DSC)等鉴定其结构，以及确定其分子量，多分散系数等多项物理表征。

H¹-NMR(DCCl₃)：5.22(≡CH)；4.26(COO-CH2-)；3.64(O-CH2-)；1.56(≡C-CH3)。

IR：2886.41cm^-1(醚-C-O-C st)；

1758cm^-1(酯羰基C＝O，st)；

1188.75cm^-1(酯氧键O-C＝O，st as)；

1114.42cm^-1(醚O-CC-O，st as)

DSC：玻璃化温度：36.3℃

熔融温度：46.0℃(升温速率10.00K/min)

GPC：integration from：23.118 integration to：28.268；

Mn：4.8723e3g/mol；Mw：6.0343e3g/mol；

Mz：7.5953e3g/mol；D：1.2385