替米沙坦的关键中间体及其合成方法及由该中间体合成替米沙坦的方法

摘要

本发明公开了一种替米沙坦的关键中间体，化学名称为4′-[(4′-甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-联苯-2-腈，具有如下结构式(6)。本发明还公开了上述替米沙坦的关键中间体的合成方法，以及由该中间体合成替米沙坦的方法。通过本发明的替米沙坦关键中间体合成替米沙坦的新工艺，具有原料价廉易得、反应条件温和、生产成本低、高收率、高质量等。

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及抗高血压药物替米沙坦的关键中间体及其合成方法及由该中间体合成替米沙坦的方法。

背景技术

替米沙坦，是一种血管紧张素II受体(AT₁型)的非肽类拮抗剂，临床上用于治疗高血压。替米沙坦化学名为4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-联苯-2-羧酸，分子式C₃₃H₃₀N₄O₂，结构式如1所示。

EP502314最早公开了替米沙坦的制备方法，该法用替米沙坦的叔丁酯中间体水解制备替米沙坦。

CN1344712公开了一种用替米沙坦的甲酯中间体水解制备替米沙坦的方法。

WO2004087676和CN1412183公开了用如2所示的氰基中间体水解制备替米沙坦的方法。

该腈基中间体易于制备，通过该中间体生产替米沙坦的工艺更易于工业化。

以上几种方法均需用到如3所示的双咪唑中间体。在已经公开的工艺中，生产该双咪唑中间体都要用到极为苛刻的反应条件，都要使用价格昂贵、工业上难于生产、污染大的N-甲基邻苯二胺(或其盐酸盐)作为原料，不利于工业化。

Z＝-COOMe，-COOt-Bu，-CN。

WO2009004064和WO2009116089分别公开了不通过双咪唑中间体3制备替米沙坦氰基中间体2的工艺。

该工艺以化合物5为原料，通过酰胺中间体4或4’，再成环得到腈基中间体2，避免了合成双咪唑3所需的苛刻反应条件。但该工艺仍需用到价格昂贵、工业上难于生产、污染大的N-甲基邻苯二胺(或其盐酸盐)作为原料，而且在制备酰胺中间体4时，不可避免会生成异构体4’，不利于反应的分析判断和中控，也不利于产品分离纯化。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新的替米沙坦关键中间体。通过该中间体合成替米沙坦，具有原料价廉易得、反应条件温和、生产成本低等优点。

本发明还要解决的技术问题是提供上述替米沙坦关键中间体的合成方法。

本发明最后要解决的技术问题是提供利用上述中间体合成替米沙坦的方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种替米沙坦的关键中间体，化学名称为4′-[(4′-甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-联苯-2-腈，分子式C₃₂H₂₇N₅，具有如下结构式(6)；

上述替米沙坦的关键中间体的合成方法，包括如下步骤：

(1)1-((2′-氰基联苯-4-基)甲基)-4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸(5)与羧基活化试剂反应，得到化合物(5a)；

其中，是羧基的活性中间体，为酰卤活性酯活性酸酐活性碳二亚胺或活性酰基咪唑

其中，X为Cl、Br或I，优选是Cl；

R₁为C1-C6的烷基、芳基或取代的芳基，优选甲基和乙基；

R₂为C1-C6的烷基、芳基或取代的芳基，优选甲基、对甲苯基和对硝基苯基；

R₃为C1-C10的烷基，或氨基取代的烷基；

R4为C1-C10的烷基，或氨基取代的烷基；

(2)化合物(5a)与邻苯二胺反应，得到N-(2-氨基苯基)-1-((2′-氰基联苯-4-基)甲基)-4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸酰胺(6a)；

(3)N-(2-氨基苯基)-1-((2′-氰基联苯-4-基)甲基)-4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸酰胺(6a)在酸催化剂作用下环合，得到4′-[(4′-甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-联苯-2-腈(6)。

步骤(1)中，所述的羧基活化试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸苯酯、甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺或羰基二咪唑，所述的羧基活化试剂优选氯化亚砜。羧基活化试剂的摩尔量为1-((2′-氰基联苯-4-基)甲基)-4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸(5)的摩尔量的1.0～2.0倍，优选1.0～1.2倍。

步骤(1)中，反应在溶剂中进行，反应温度为-20～150℃，优选20～80℃，反应时间为3～10h；所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1，4-二氯六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

步骤(1)中，如用氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷或五氯化磷为羧基活化试剂，可以不添加碱性试剂，否则需要添加碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、哌啶、N，N-二甲氨基吡啶等碱性试剂。

步骤(1)中，羰基活化反应结束后，根据需要，可以将化合物(5a)按常规的方法进行分离纯化，也可以不经分离纯化，直接进行下一步反应。常规的分离纯化方法包括蒸馏、萃取、洗涤、重结晶等。

步骤(2)中，邻苯二胺的摩尔量为化合物(5a)的摩尔量的1.0～2.0倍，优选1.2～1.5倍。

步骤(2)中，反应在溶剂中进行，反应温度为-20～150℃，优选0～50℃，反应时间为4～9h；所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1，4-二氯六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，优选二氯甲烷或四氢呋喃。

步骤(2)中，反应可以添加三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、哌啶、N，N-二甲氨基吡啶等有机碱；也可以添加碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱或其水溶液；有机碱或无机碱(或其水溶液)的摩尔用量一般为化合物(5a)摩尔量的1.0～4.0倍，优选1.5～2.0倍。

步骤(3)中，所述的酸催化剂为有机酸或无机酸，所述有机酸为醋酸、丙酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸或甲基磺酸，所述无机酸为硫酸、磷酸或多聚磷酸，酸催化剂的用量为化合物(6a)摩尔量的2.0～5.0倍。

步骤(3)中，反应在溶剂中进行，反应温度为80～250℃，优选100～150℃，更特别地优选在所用溶剂的回流温度下进行反应，反应时间为3～9h；所述溶剂为有机酸、惰性芳香溶剂或极性非质子溶剂；其中，所述有机酸为醋酸、丙酸或三氟醋酸，所述惰性芳香溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯，所述极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、六甲基磷酰三胺、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚。

由上述替米沙坦的关键中间体合成替米沙坦的方法，它包括如下步骤：

(1)在碱催化剂作用下，替米沙坦的关键中间体4′-[(4′-甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-联苯-2-腈(6)与甲基化试剂反应得到4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-联苯-2-腈(2)；

(2)4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-联苯-2-腈(2)在碱性或酸性条件下水解得到替米沙坦(1)。

步骤(1)中，所述的碱催化剂为无机碱、有机碱、金属氢化物、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；其中，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氧化钙、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，所述的有机碱为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、哌啶或N，N-二甲氨基吡啶，所述的金属氢化物为氢化锂、氢化钠、氢化钾或氢化钙。所述的碱催化剂优选氢化钠或叔丁醇钠。本发明对碱催化剂的用量无任何限制，只要能促使反应发生的用量，都在本发明的保护范围内，但考虑成本与效率的问题，碱催化剂的摩尔用量一般是替米沙坦的关键中间体(6)摩尔量的1.0～4.0倍，优选1.0～2.0倍。

步骤(1)中，所述的甲基化试剂为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯，优选硫酸二甲酯或碘甲烷。甲基化试剂的摩尔用量为替米沙坦的化合物(6)摩尔量的1.0～2.0倍，优选1.0～1.5倍。

步骤(1)中，反应在溶剂中进行，反应温度为0℃～250℃，反应时间为3～8h；所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1，4-二氯六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，优选N，N-二甲基甲酰胺或二乙二醇二甲醚。

步骤(2)中，所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，碱摩尔用量为化合物(2)摩尔量的2～5倍；所述的酸为三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸或磷酸，酸摩尔用量为化合物(2)摩尔量的2～5倍。

步骤(2)中，反应在溶剂中进行，所述溶剂为水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂，反应温度为80～250℃，优选140～180℃，反应时间为3～10h；其中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环，乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二甲基亚砜或环丁砜，有机溶剂优选乙二醇。

本发明中用到的化合物(5)，可以按已经公开的WO2004087676和CN1412183，或为大众所熟知的化学反应进行制备，特别地，可以通过如下所示的步骤进行制备：

有益效果：通过本发明的替米沙坦关键中间体合成替米沙坦的新工艺，具有原料价廉易得、反应条件温和、生产成本低、高收率、高质量等。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1：N-(2-氨基苯基)-1-((2′-氰基联苯-4-基)甲基)-4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸酰胺(化合物6a)的制备。

在1000ml四口烧瓶中加入50g(0.122mol)1-((2′-氰基联苯-4-基)甲基)-4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸(5)，300ml二氯乙烷和200ml氯化亚砜，升温至80℃，回流反应4h，减压蒸干，残余物用200ml二氯甲烷溶解，用于下一步的酰胺反应。

在1000ml四口烧瓶中加入26g(0.244mol)邻苯二胺、300ml二氯甲烷和49g(0.488mol)三乙胺，控制温度在10℃以下滴加上一步的酰氯溶液，加毕，搅拌3h，加入400ml水，分液，有机相中加入1000ml水和100ml盐酸萃取，水相用氨水调pH值至9，析出固体，过滤，干燥，得到产品N-(2-氨基苯基)-1-((2′-氰基联苯-4-基)甲基)-4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸酰胺56g，收率92％，检测参数如下：

HNMR1(CDCl₃)：0.94(t，3H)，1.70(m，2H)，2.05(s，3H)，2.87(t，2H)，5.27(s，2H)，6.85～8.04(m，14H)；

MS(M+1)：500.30。

实施例2：N-(2-氨基苯基)-1-((2′-氰基联苯-4-基)甲基)-4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸酰胺(化合物6a)的制备。

在1000ml四口烧瓶中加入50g(0.122mol)1-((2′-氰基联苯-4-基)甲基)-4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸(5)，15g(0.139mol)三乙胺，300ml四氢呋喃，搅拌溶解，氮气保护下，降温至5℃以下，滴加入13g氯甲酸甲酯，保温10℃以下反应3h。然后向烧瓶中加入26g(0.241mol)邻苯二胺，冰浴下滴加22g(0.204mol)三乙胺，氮气保护下室温反应4h。按实施例1方法后处理，得到产品N-(2-氨基苯基)-1-((2′-氰基联苯-4-基)甲基)-4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸酰胺55.1g，收率90.5％，检测参数如下：

HNMR1(CDCl₃)：0.94(t，3H)，1.70(m，2H)，2.05(s，3H)，2.87(t，2H)，5.27(s，2H)，6.85～8.04(m，14H)；

MS(M+1)：500.30。

实施例3：4′-[(4′-甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-联苯-2-腈(化合物6)的制备。

在1000ml三口烧瓶中，加入50g(0.1mol)N-(2-氨基苯基)-1-((2′-氰基联苯-4-基)甲基)-4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸酰胺和300ml(4.5mol)冰醋酸，升温至120℃，回流反应4h，再冷却至室温，减压浓缩至干，残余物中加入500ml水稀释，用氨水调pH值至9，析出白色固体，过滤，干燥，得到产品4′-[(4′-甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-联苯-2-腈47.2g，收率98％，检测参数如下：

HNMR1(CDCl₃)：1.01(t，3H)，1.80(m，2H)，2.14(s，3H)，2.84(t，2H)，5.22(s，2H)，6.99～7.93(m，14H)；

MS(M+1)：482.33。

实施例4：4′-[(4′-甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-联苯-2-腈(化合物6)的制备。

在1000ml三口烧瓶中，加入50g(0.1mol)N-(2-氨基苯基)-1-((2′-氰基联苯-4-基)甲基)-4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸酰胺和21g(0.122mol)对甲苯磺酸，300ml甲苯，机械搅拌，升温至约120℃，回流反应4h，冷却至室温，减压浓缩至干，残余物中加入500ml水稀释，用氨水调pH值至9，析出白色固体，过滤，干燥，得到产品4′-[(4′-甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-联苯-2-腈46.8g，收率97％，检测参数如下：

HNMR1(CDCl₃)：1.01(t，3H)，1.80(m，2H)，2.14(s，3H)，2.84(t，2H)，5.22(s，2H)，6.99～7.93(m，14H)；

MS(M+1)：482.33。

实施例5：4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-联苯-2-腈(化合物2)的制备。

在1000ml四口烧瓶中加入400ml二乙二醇二甲醚，加入9.8g(0.408mol)氢化钠，搅拌0.5h，控制温度在0～10℃，分批加入50g(0.104mol)4′-[(4′-甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-联苯-2-腈(化合物6)，加完后，反应1h，加入21g(0.148mol)碘甲烷，常温下反应2.5h，将反应液倒入1500ml水中搅拌10min，析出白色絮状固体，过滤干燥，得到产品4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-联苯-2-腈49.3g，产率96％，检测参数如下：

HNMR1(CDCl₃)：0.95(t，3H)，1.68(m，2H)，2.07(s，3H)，2.82(t，2H)，3.98(s，3H)，5.30(s，2H)，7.25～7.62(m，14H)；

MS(M+1)：496.25。

实施例6：4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-联苯-2-腈(化合物2)的制备。

在1000ml四口烧瓶中加入400ml二乙二醇二甲醚，加入9.8g(0.408mol)，搅拌0.5h，控制温度在0～10℃，分批加入50g(0.104mol)4′-[(4′-甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-联苯-2-腈(化合物6)，加完后，反应1h，加入18.5g(0.147mol)硫酸二甲酯，常温下反应4h左右，将反应液倒入1500ml水中搅拌10min，析出白色絮状固体，过滤干燥，得到产品4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-联苯-2-腈48.8g，产率95％，检测参数如下：

HNMR1(CDCl₃)：0.95(t，3H)，1.68(m，2H)，2.07(s，3H)，2.82(t，2H)，3.98(s，3H)，5.30(s，2H)，7.25～7.62(m，14H)；

MS(M+1)：496.25。

实施例7：4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′联苯-2-腈(化合物2)的制备。

在1000ml四口烧瓶中加入400mlN，N-二甲基甲酰胺，搅拌下分批加入21g(0.1875mol)叔丁醇钾，反应放热，控制温度在10℃以下，加完后，搅拌反应1.5h左右，通入溴甲烷气体，控制气体流速，常温下反应7h左右，将反应液倒入1500ml水中搅拌10min，析出白色絮状固体，过滤干燥，得到产品47.3g，产率4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-联苯-2-腈92％，检测参数如下：

HNMR1(CDCl₃)：0.95(t，3H)，1.68(m，2H)，2.07(s，3H)，2.82(t，2H)，3.98(s，3H)，5.30(s，2H)，7.25～7.62(m，14H)；

MS(M+1)：496.25。

实施例8：4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-联苯-2-羧酸(替米沙坦)的制备。

在1000ml四口烧瓶中加入50g(0.101mol)4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-联苯-2-腈(化合物2)，500ml乙二醇，24g(0.6mol)氢氧化钠，50ml水，加热搅拌，160℃左右反应4h，将反应液倒入1200ml水中搅拌用冰醋酸调节pH在3～4之间。析出固体，过滤干燥，与标准品比对，得到产品替米沙坦49.8g，产率96％。