1-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-(1,2,4三氮唑1,5-C嘧啶-2-)苯磺酰胺的制备方法

摘要

本发明提供了一种1-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺的制备方法，包括如下步骤：以式(Ⅳ)所示的化合物为起始原料，合成式(Ⅲ)所示的化合物，然后合成式(Ⅱ)所示的化合物，最后合成式(Ⅰ)目标产物，本发明使二个酚醇对接形成醚，避免引入二氟乙氧基所需用昂贵且没有市场化的2，2-二氟溴乙烷作为试剂，在合成目标产物的过程中，除了使用3，5-二甲基吡啶及二甲基亚砜之外，使用了催化量的18冠6的冠醚，使反应时间和收率都得到改善。本发明简化了反应条件，优化合成工艺，提高反应收率，降低生产成本，从而大大提高合成效果。反应通式如下：

说明书

技术领域

本发明涉及1-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺的制备方法。 

背景技术

1-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺(penoxsulam)，其化学结构如下： 

1-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺是由美国陶农科公司(Dow Agro-Sciences)所开发的苗后用除草剂，它是三唑并嘧啶磺酰胺除草剂，通过抑制乙酰乳酸合成酶(ALS)而起作用。 

作为稻田用广谱除革剂，可有效防除稗草(包括对敌稗、二氯喹啉酸及抗乙酰辅酶A羧化酶具抗性的稗草)、千金子以及一年生莎草科杂草，并对众多阔叶杂草有效，如沼生异蕊花(Heteranthera limosa)、鲤肠(Eclipta prostrata)、田菁(Sesbania exaltata)、竹节花(Commelina diffusa)、鸭舌草(Monochoria vaginalis)等。同时，其亦可防除稻田中抗苄嘧磺隆杂草，且对许多阔叶及莎草科杂草与稗草等具有残留活性，为目前稻田用除草剂中杀草谱最广的品种。 

1-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺是由美国陶农科公司(Dow Agro-Sciences)在1999年的美国专利所揭示(US5858924)，该专利中所涉及的1-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺是通过价格昂贵且市场化程度不高的6-三氟甲基-2-氟苯胺为原料出发制备6-三氟甲基-2-氟苯磺酰氯的；在陶氏公司另二份专利(US20050215570和US20020037811)中分别提到了用甲氧基亚甲基氯作酚羟基保护基的合成方法，但二氟乙氧基的引入，需用昂贵且没有市场化的2，2-二氟溴乙烷作为试剂。 

发明内容

本发明的目的是提供一种1-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。 

本发明的方法，包括如下步骤：以式(Ⅳ)所示的化合物为起始原料，合成式(Ⅲ)所示的化合物，然后合成式(Ⅱ)所示的化合物，最后合成式(Ⅰ)目标产物，反应通式如下： 

优选的，以式(Ⅳ)所示的化合物为起始原料，合成式(Ⅲ)所示的化合物的方法，包括如下步骤：在氮气保护下，将三苯基磷、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、四氢呋喃 (THF)、二氟乙醇和2-硫丙基-3三氟甲基苯酚在5～50℃反应0.5～24小时，然后从反应产物中收集式(Ⅲ)所示的化合物，式(Ⅳ)所示的化合物的化学名称为-2-硫丙基-3三氟甲基苯酚，各个组分的重量比为： 

三苯基磷∶偶氮二甲酸二乙酯＝1∶0.5～1，优选的为，三苯基磷∶偶氮二甲酸二乙酯＝1∶0.6～0.7； 

三苯基磷∶二氟乙醇＝1∶0.2～0.6，优选的为，三苯基磷∶二氟乙醇＝1∶0.3～0.4； 

三苯基磷∶式(Ⅳ)所示的化合物＝1∶0.3～0.7，优选的为，三苯基磷∶二氟乙醇＝1∶0.45～0.55； 

三苯基磷与四氢呋喃的重量体积比为：0.1～0.5g/ml，优选的为0.2～0.3g/ml； 

所述的式(Ⅳ)所示的化合物，可以采用Timothy C.Johnson，Bioorganic & Medicinal Chemistry 17(2009)4230-4240文献报道的方法进行制备，或可以采用式(Ⅴ)所示的化合物为起始原料进行制备，制备方法，包括如下步骤： 

将式(Ⅴ)所示的化合物-(2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)苯基)丙基硫醚溶于甲醇，加入重量浓度为10～35％的盐酸，加热到0～35℃，反应5～35h，然后从反应产物中收集式(Ⅳ)所示的化合物，收率为95％； 

(2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)苯基)丙基硫醚与甲醇的重量体积比为：0.1～0.5g/ml，优选的为0.15～0.20g/ml； 

(2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)苯基)丙基硫醚与盐酸的重量体积比为：0.05～0.5g/3ml，优选的为0.1～0.3g/ml； 

反应通式如下： 

式(Ⅴ)所示的化合物，可以采用Timothy C.Johnson，Bioorganic & Medicinal Chemistry文献报道的方法进行制备，或可以采用式(Ⅵ)所示的化合物进行制备，制备方法包括如下步骤： 

在氮气保护下，将式(Ⅵ)所示的化合物-1-(甲氧基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯溶于THF，然后加入四甲基乙二胺和二异丙胺，降温到0～-100℃，缓慢滴加丁基锂环己烷溶液，反应0.5～5h，再滴加二丙基二硫醚，0～50℃反应0～10小时，然后从反应产物中收集式(Ⅴ)所示的化合物，收率70％； 

式(Ⅵ)所示的化合物与THF的重量体积比为0.1～0.3g/ml，优选为0.15～0.2g/ml； 

式(Ⅵ)所示的化合物与四甲基乙二胺的重量体积比为0.5～3g/ml，优选为1～2g/ml； 

式(Ⅵ)所示的化合物与二异丙胺的重量体积比为36g/1.3ml；20～35g/ml，优选为25～30g/ml； 

式(Ⅵ)所示的化合物与丁基锂的重量体积比为0.2～0.7g/ml，优选为0.4～0.5g/ml； 

式(Ⅵ)所示的化合物与二丙基二硫醚的重量体积比为1～2g/ml； 

丁基锂环己烷溶液的密度为0.1～0.2g/mL； 

反应通式如下： 

式(Ⅵ)所示的化合物，可以采用Timothy C.Johnson，Bioorganic & Medicinal Chemistry文 献报道的方法进行制备，或可以采用间三氟甲基苯酚进行制备，制备方法包括如下步骤： 

间三氟甲基苯酚、二氯甲烷和N，N-二异丙基乙胺混合搅拌，0～50℃下，加入氯甲氧基甲醚反应0.5～24小时，然后收集68℃的稳定馏分，收率72％。 

间三氟甲基苯酚与二氯甲烷的重量体积比为0.10～0.25g/ml，优选的为0.15～0.20g/ml； 

间三氟甲基苯酚与N，N-二异丙基乙胺的重量体积比为0.2～0.6g/ml，优选为0.3～0.5g/ml； 

间三氟甲基苯酚与氯甲氧基甲醚的重量体积比为0.5～1.5g/ml，优选为0.8～1.0g/ml； 

反应通式如下： 

由式(Ⅲ)所示的化合物合成式(Ⅱ)所示的化合物，最后合成式(Ⅰ)目标产物的方法，是常规的，可以采用Timothy C.Johnson，Bioorganic & Medicinal Chemistry文献报道的方法，或者包括如下的方法步骤： 

(1)将化合物(III)溶于重量浓度为80～90％的甲酸中，以1～3g/分钟的速度在搅拌下通入氯气，反应温度为35-40℃，反应0.5～1.5小时，将反应温度降至5～23℃，将重量浓度为5～20％的亚硫酸氢钠的水溶液加入反应液，在-20～20℃下，加入水沉淀，然后从反应产物中收集式(Ⅱ)所示的化合物，产率为95％，可直接用于下一步反应； 

化合物(III)与所述的甲酸的重量体积比为0.15～0.3g/ml，优选的为0.2～0.3g/ml；化合物(III)与所述的亚硫酸氢钠的水溶液的重量比为1.5～3∶1，优选的为2～2.5∶1； 

氯气的通入量为化合物(III)摩尔量的50～90％； 

(2)将化合物VII和化合物II的乙腈溶液，在室温下，加入3，5-二甲基吡啶、18冠6和二甲基亚砜，室温反应0～6小时，然后从反应产物中收集式(Ⅰ)目标产物，收率90％。 

化合物II与化合物VII的重量比为1.2～2∶1，优选的为1.5～1.8∶1； 

化合物II与3，5-二甲基吡啶的重量比为0.8～1∶1； 

化合物II与二甲基亚砜的重量比为150～180∶1，优选的为160～170∶1， 

化合物II与乙腈的重量体积比为0.5～1g/ml； 

化合物II与18冠6的重量体积比为28～40g/ml，优选的为30～35g/ml； 

化合物VII的结构通式如下： 

化合物VII可采用Timothy C.Johnson，Bioorganic & Medicinal Chemistry文献报道的方法进行制备，反应通式如下： 

本发明的方法，在反应中，采用了Mitsunobu反应的手段使二个酚醇对接形成醚，从而避免了引入二氟乙氧基所需用昂贵且没有市场化的2，2-二氟溴乙烷作为试剂，在合成目标产物的过程中，除了使用3，5-二甲基吡啶及二甲基亚砜之外，使用了催化量的18冠6的冠醚，使反应时间和收率都得到改善。本发明的方法，通过合成1-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺的中间体(2-(2，2-二氟乙氧基)-6-(三氟甲基)苯基丙基硫醚)，简化了反应条件，优化合成工艺，提高反应收率，降低生产成本，从而大大提高1-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三氮唑[1，5-C]嘧啶-2-)苯磺酰胺的合成效果。 

具体实施方式

实施例1 

1 化合物VI的合成 

取500ml的三颈反应器，放入搅拌子，加入40g间三氟甲基苯酚，加入210ml二氯甲烷，加入100ml的N，N-二异丙基乙胺，搅拌。在冰浴下，取46ml氯甲氧基甲醚，用恒压滴液漏斗缓慢滴加。滴加时颜色由绿色变为黄色，最后变为橙紫色，有雾产生。滴完，每隔一段时间，利用紫外灯，用硅胶板点板跟踪反应，发现反应较慢，室温搅拌过夜。之后把二氯甲烷减压蒸发掉，再用油泵减压蒸馏，收集68℃的稳定馏分。得产物36.7g，收率72％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.42(m，1H)，7.31-7.23(m，3H)，5.23(s，2H)，3.51(s，3H).¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ：157.5，132.1，129.9，123.8，119.5，118.5，113.3，94.5，56.0. 

2 化合物V的合成 

取500ml的三颈瓶，在氮气保护下，将36g的1-(甲氧基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯溶于200ml的新制THF。再加入29ml的四甲基乙二胺和1.3ml的二异丙胺。用丙酮浴，在液氮的冷却下，降温到-80℃，此时溶液颜色为淡黄色。取73.4ml的丁基锂(丁基锂溶于环己烷，密度2.5mol/L)，在-80℃下，缓慢滴加丁基锂，滴加黄色加深，加完变为紫红色。在此温度下，保温反应2h。之后取30.4ml的二丙基二硫醚，在-80℃缓慢滴加到反应器中，逐渐变黄，最后变为棕黄色。点板跟踪反应，发现反应较慢，室温搅拌过夜。之后，用1000ml的分液漏斗萃取，加入200ml的乙醚，分3次分别加入200ml的水洗涤，乙醚层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸发溶剂。蒸馏，用分馏柱蒸馏，收集69-72℃/2mmHg的馏分。得到34g的产物，收率70％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.35(m，3H)，5.32(s，2H)，3.55(s，3H)，2.89(t，j＝7.2Hz，2H)，1.57(m，2H)，0.99(t，j＝7.2Hz，3H).¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ：159.2，134.8，129.0，123.8，123.0，120.8，118.3，95.1，56.4，37.0，22.9，13.4. 

3 化合物IV的合成 

取一个250ml的反应器，里面装有搅拌子，将15g的(2-(甲氧基甲氧基)-6-(三氟甲基)苯基)丙基硫醚溶于80ml的甲醇，加入3ml的浓盐酸，加热到35℃，搅拌。板跟踪反应，反应时间为35h，停止反应。蒸发溶剂，把甲醇蒸发掉。之后用乙酸乙酯 和水萃取。取有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得无色液体12g，收率为95％。 ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.51(s，1H)，7.39(m，1H)，7.29(d，j＝8Hz，1H)，7.23(d，j＝8Hz，1H)，2.72(t，j＝7.2Hz，2H)，1.65(m，2H)，1.02(t，j＝7.2Hz，3H).¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ：158.7，134.8，130.7，124.9，118.6，118.3，117.4，39.3，23.0，13.4. 

4.1 化合物III的合成-1 

取一个250ml的反应瓶，在氮气保护下，将20g的三苯基磷和14g的DEAD放入反应器中，加80ml的THF，搅拌5min，之后加入6.5g的二氟乙醇。搅拌10min。之后再加10g的2-硫丙基-3三氟甲基苯酚。搅拌过夜。点板观察反应，DEAD会很快反应掉，和三苯基磷生成中间体。反应结束后发现三苯基磷的点还有，还有少许的原料点。原料因为含有酚羟基，显酸性，所以可以用碱洗掉。加入稀浓度的氢氧化钠搅拌5min，加乙酸乙酯进行萃取。之后，有机层再用水萃取2次，之后用稀浓度的盐酸调成酸性，再用碳酸氢钠洗成中性。之后有机层用无水硫酸钠进行干燥。蒸发溶剂，得到无色透明的液体10.7g。产率为85％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.39(m，2H)，7.08(m，1H)，6.22(m，1H)，4.30(m，2H)，2.88(t，j＝7.2Hz，2H)，1.55(m，2H)，0.98(t，j＝7.2Hz，3H).¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ：159.5，135.4，129.1，124.8，124.3，122.1，116.1，113.4，68.4，36.9，22.9，13.2. 

4.2 化合物III的合成-2 

取一个250ml的反应瓶，在氮气保护下，将20g的三苯基磷和20g的DEAD放入反应器中，加400ml的THF，搅拌5min，之后加入12g的二氟乙醇。搅拌10min。之后再加14g的2-硫丙基-3三氟甲基苯酚。搅拌过夜。点板观察反应，DEAD会很快反应掉，和三苯基磷生成中间体。反应结束后发现三苯基磷的点还有，还有少许的原料点。原料因为含有酚羟基，显酸性，所以可以用碱洗掉。加入稀浓度的氢氧化钠搅拌5min，加乙酸乙酯进行萃取。之后，有机层再用水萃取2次，之后用稀浓度的盐酸调成酸性，再用碳酸氢钠洗成中性。之后有机层用无水硫酸钠进行干燥。蒸发溶剂，得到无色透明的液体10.7g。产率为85％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.39(m，2H)，7.08(m，1H)，6.22(m，1H)，4.30(m，2H)，2.88(t，j＝7.2Hz，2H)，1.55(m，2H)，0.98(t，j＝7.2Hz，3H).¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ：159.5，135.4，129.1，124.8，124.3，122.1，116.1，113.4，68.4，36.9，22.9，13.2. 

5 化合物II的合成 

在配有搅拌及温度计的2L的反应瓶中，将130克(0.396moles)的化合物III溶于600ml的88％的甲酸中，氯气以2克/分钟的速度在搅拌下通入，反应液温度控制在35-40℃，氯气的通入量为化合物(III)摩尔量的70％；反应将进行1.5小时后，将反应温度降至23℃，将63克11％的亚硫酸氢钠的水溶液加入反应液，有白色固体产生， 在5℃下，将250ml的水加入混合液中，充分沉淀，过滤，得到的白色固体溶液乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到白色结晶性粉末135克，产率为95％，纯度为95％，可直接用于下一步反应。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.83(t，j＝8Hz，1H)，7.64(d，j＝8Hz，1H)，7.43(d，j＝8Hz，1H)，6.29(m，1H)，4.48(m，2H).¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)δ：157.9，136.1，132.4，129.9，123.1，120.4，112.8，69.8，30.8. 

6 Penoxsulam(I)的合成 

将19.5克(0.1moles)化合物VII和32.5克(0.1moles)化合物II溶解于45ml的乙腈中，在室温下，加入34克(0.32moles)的3，5-二甲基吡啶，1ml的18冠6和0.2克的二甲基亚砜，室温搅拌5小时，点样显示化合物VII完全消失，加入2N的盐酸100ml搅拌30分钟，过滤，得到白色结晶性粉末46克，纯度98％，收率90％。¹H-NMR(400MHz，DMSO)δ：11.87(s，1H)，7.78(m，1H)，7.64(m，2H)，7.59(s，1H)，6.52(m，1H)，4.51(m，2H)，4.06(s，3H)，3.86(s，3H).¹³C-NMR(100MHz，DMSO)δ：158.4，156.9，148.7，144.4，139.8，134.9，130.0，124.8，121.8，124.6，121.5，120.5，114.5，69.1，57.8，56.3。