氟替卡松丙酸酯和沙美特罗昔萘酸酯复方干粉吸入剂及其制备工艺

摘要

本发明提供了一种氟替卡松丙酸酯和沙美特罗昔萘酸酯复方干粉吸入剂。由活性成分：氟替卡松丙酸酯1.0％-9.0％；沙美特罗昔奈酸酯0.5％-1.0％；药用辅料：乳糖90.5％-98.0％组成。所述乳糖包括乳糖一和乳糖二；乳糖一在干粉吸入剂所占比例为10-90％，乳糖二在干粉吸入剂所占比例为10-90％。本发明的干粉吸入剂用于连续或单次给药，治疗呼吸道的炎症或阻塞疾病。具有生物利用度高、便于携带、给药方便、无污染等优点。有良好的应用价值，本发明提供的制备工艺简单，宜于工业化生产。

说明书

技术领域：

本发明涉及药物制剂，具体涉及氟替卡松丙酸酯和沙美特罗昔萘酸酯的复方干粉吸入剂及其制备工艺。

背景技术：

氟替卡松丙酸酯是一种具有抗炎活性，并可用于治疗呼吸道系统的过敏症状和炎症症状的皮质类固醇激素。沙美特罗昔萘酸酯是用于治疗气喘病和慢性阻塞性肺病的长效β2受体促进剂。两者联合用药，可用于可逆性阻塞性气道疾病的常规治疗，包括成人和小儿哮喘。

近十年来，干粉吸入剂由于其靶向、高效、速效、毒副作用小、无污染等优点，发展迅速。干粉吸入剂属于呼吸道给药制剂的一种。由于药物颗粒大小分布不同，从而能使不同大小的颗粒到达不同的作用区域。一般，10μm以上的颗粒在正常人的呼吸力量作用下，不能进入呼吸道系统，5-10μm的颗粒只能进入气管与肺部上部的支气管，而1-5μm的颗粒可进入细小支气管和肺泡表面，小于0.9μm的颗粒则成为气溶胶，可出入肺部，且不易定量停留体定的肺部区域。将氟替卡松丙酸酯和沙美特罗昔萘酸酯制成复合干粉吸入剂型的呼吸道给药制剂，可以使药物在局部吸收，尽可能少的进入全身的血液循环，从而极大程度的减缓激素类药物使用引起的不良反应。

在中国上市的制剂为沙美特罗替卡松吸入剂(葛兰素的)。该吸入剂用的是准纳器装置，内置已定量药物的囊泡，使用中需刺穿囊泡吸入给药。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，建立氟替卡松和沙美特罗复方干粉制剂。

本发明提供了一种氟替卡松丙酸酯和沙美特罗昔奈酸酯复方干粉制剂。

本发明氟替卡松和沙美特罗复方干粉制剂由下列重量百分配比的成分组成：

活性成分：

氟替卡松丙酸酯1.0％-9.0％；

沙美特罗昔奈酸酯0.5％-1.0％；

药用辅料：乳糖90.5％-98.0％，由不同粒径大小的乳糖混合而成。

所述乳糖包括乳糖一和乳糖二。

乳糖一：10％-90％，所述乳糖颗粒大小在20-370μm之间，中心粒径100-140μm；

乳糖二：10％-90％，所述乳糖颗粒大小在10-260μm之间，中心粒径60-90μm 。

本发明的另一目的是提供了上述氟替卡松丙酸酯和沙美特罗昔奈酸酯复方干粉制剂的制备工艺，该工艺包括下列步骤：

(1)将活性成分氟替卡松丙酸酯、沙美特罗昔奈酸酯与乳糖一和乳糖二混合，混合0.5-1小时后得到活性成分与乳糖的混合物；

(2)将混合物定量灌装于多剂量贮库型干粉给药装置内。

其中步骤(1)采用高速剪切混合机混合，所述的高速剪切混合机，其混合腔体内设置有水平和垂直两种刀片，分别在水平和垂直方向运动，水平方向刀片的转速为50-500rpm优化转速在300rpm，垂直方向的转速为30-1000rpm优化转速在300rpm。

本发明制备工艺制得的氟替卡松丙酸酯和沙美特罗昔奈酸酯复方干粉制剂，达到与品牌药相同的药物疗效。对干粉吸入剂来说，不同的给药装置，由于吸入效果不同，从而决定了不同的内容物处方工艺。

本发明的氟替卡松丙酸酯和沙美特罗昔奈酸酯复方干粉吸入剂所用的装置属于大剂量贮库式干粉吸入装置，每次吸入13mm³的干粉内容物，给药量达到每吸氟替卡松丙酸酯250μg/沙美特罗昔奈酸酯50μg。

本发明产品的效果检测试验：1、粉末颗粒大小分布：利用激光粒度仪对粉末的颗粒大小分布进行检测，对应相应实例制剂工艺得到结果如下：确保D10控制在1-10μm，D50控制在50-100μm，D90控制在100-170μm颗粒大小分布。2、肺部沉积量的体外检测试验：采用Andersen 8级撞击式取样器检测呼吸道给药过程中的药物肺部沉积量，结果：检测粒度分布及比例，控制回收率在90-110％。3、对喷出物的均匀性进行检测：利用干粉吸入器采样装置对干粉制剂的均匀性进行检测，结果：确保喷出物质量在7.0±0.5mg之间。

本发明的干粉吸入剂具有生物利用度高、便于携带、给药方便、无污染等优点。具有良好的应用前景。本发明的干粉制剂以乳糖作为载体，使原料药均匀附着在乳糖颗粒上，在保持给药效果的同时，简化了制备工艺。

本发明的干粉吸入剂用于连续或单次给药，治疗呼吸道的炎症或阻塞疾病。该干粉吸入剂具有特定的粒径分布特性，使药物在呼吸道分布达到最佳沉积量，从而使药效达到最大。具有生物利用度高、便于携带、给药方便、无污染等优点。有良好的应用价值。

具体实施方式

实施例一、

工艺：将活性成分氟替卡松丙酸酯、沙美特罗昔奈酸酯与乳糖一和乳糖二混合，采用高速剪切混合机混合、制备中间体粉末。所述的高速剪切混合机，其混合腔体内含有两种混合刀片，分别在水平和垂直方向运动。得到活性成分及其药用辅料干粉混合物。将制备好的混合物定量灌装于多剂量贮库型干粉给药装置内。

成分：

氟替卡松丙酸酯    6.4g

沙美特罗昔奈酸酯  1.0g

乳糖一            152.6g

乳糖二            40.0g

混合时：

水平方向搅拌速度  100rpm

垂直方向剪切速度  50rpm

混合时间          30min

实施例二、

工艺：同实施例一。

成分：

氟替卡松丙酸酯，  6.4g

沙美特罗昔奈酸酯  1.0g

乳糖一            152.6g

乳糖二            40.0g

混合时：

水平方向搅拌速度  100rpm

垂直方向剪切速度  300rpm

混合时间          45min

实施例三、

工艺：同实施例一。

成分：

氟替卡松丙酸酯，  6.4g

沙美特罗昔奈酸酯  1.0g

乳糖一            152.6g

乳糖二            40.0g

混合时：

水平方向搅拌速度  200rpm

垂直方向剪切速度  300rpm

混合时间          30min

实施例四、

工艺：同实施例一。

成分：

氟替卡松丙酸酯，  10.0g

沙美特罗昔奈酸酯  2.0g

乳糖一            152.6g

乳糖二            40.0g

工艺：

水平方向搅拌速度  250rpm

垂直方向剪切速度  0rpm

混合时间          45min

实施例五、

工艺：同实施例一。

成分：            重量百分比(％)

氟替卡松丙酸酯，  6.4g

沙美特罗昔奈酸酯  2.0g

乳糖一            152.6g

乳糖二            40.0g

工艺：

水平方向搅拌速度  250rpm

垂直方向剪切速度  300rpm

混合时间          45min

本发明实施例产品的效果检测试验：

1、粉末颗粒大小分布

利用激光粒度仪对粉末的颗粒大小分布进行检测，对应相应实例制剂工艺得到结果如下：确保D10控制在1-10μm，D50控制在50-100μm，D90控制在100-170μm颗粒大小分布

                         颗粒分布

工艺        D10(μm)     D50(μm)    D90(μm)

实施例一    1.856        8.57        147.41

实施例二    2.767        0.52        149.35

实施例三    2.457        4.90        149.10

实施例四    3.378        6.66        154.28

实施例五    2.668        0.21        151.27

D10：1.85，指小于3.60μm的颗粒体积占所有检测到的颗粒体积的10％。

D50：68.57，指小于82.26μm的颗粒体积占所有检测到的颗粒体积的50％。

D90：147.41，指小于145.50μm的颗粒体积占所有检测到的颗粒体积的90％。

2、肺部沉积量的体外检测试验

采用Andersen 8级撞击式取样器检测呼吸道给药过程中的药物肺部沉积量，对应相应实例制剂工艺得到结果如下：检测粒度分布及比例，控制回收率在90-110％。

回收率：通过Andersen型8级撞击式取样器的方法，或通过药物气溶胶多级碰撞采样器，多极液体撞击器，单级撞击取样器，肘式二级取样器等方法测得的药物的量与药物的理论含量的比值。

MMAD：平均空气动力学中位直径。指通过Andersen型8级撞击式取样器的方法或多极液体撞击器取样，药物气溶胶多级碰撞采样器的方法测得的粒度，在对数坐标中以粒度为x轴或y轴，以累积分布为y轴或x轴，作拟合直线图，图中50％累积分布所对应的粒度，由检测仪器直接出数据。

FPF：细颗粒所占比例。通过Andersen型8级撞击式取样器的方法或多极液体撞击器取样，药物气溶胶多级碰撞采样器的方法测得的第二级以下(不包括第二级)或6.5μm药物量占给药装置给出的总理论药物量的比例。

3、对喷出物的均匀性进行检测：

利用干粉吸入器采样装置对干粉制剂的均匀性进行检测，对应相应实例制剂工艺得到结果如下：确保喷出物质量在7.0±0.5mg之间。

  工艺  喷出物(mg)  实施例一  7.3  实施例二  6.7  实施例三  6.9  实施例四  6.9  实施例五  7.1

喷出物：给药装置每次给出的药物的量。