氟硼化合物、由其构成的芳环氨甲基化剂、及使用该芳环氨甲基化剂的具有氨甲基芳环的化合物的制备方法

摘要

本发明涉及一种具有伯、仲或叔氨甲基芳环的化合物的制备方法，该制备方法是使用以下述式(I)Ra(Rb)N－CH2－BF3M(I)表示的氟硼化合物或其二聚物、或所述化合物或其二聚物的溶剂合物作为芳环的氨甲基化剂，在钯化合物等金属催化剂存在下使所述氨甲基化剂和具有可与该氨甲基化剂反应的芳环的化合物发生反应，从而进行芳环的直接氨甲基化。

说明书

技术领域

本发明涉及一种氟硼化合物、及使用了该氟硼化合物的芳环氨甲基化反应。其中，所述氟硼化合物作为一种氨甲基化剂，可有效地将伯、仲、叔氨甲基直接导入到芳环上。

本申请基于2006年7月11日在日本申请的特愿2006-190813号及2006年7月11日在美国申请的US60/819628要求优先权，并在本申请中引用上述专利中的内容。

背景技术

具有氨甲基的芳环(以下也记作氨甲基芳环)结构被广泛应用于医药用化合物，是一种具有高度产业实用性的化学结构。例如，在涉及新型抗真菌剂的专利文献1中，公开了一种含有氨甲基芳环作为其化学结构的一部分的化合物(以下也记作氨甲基芳香族化合物)。在含有氨甲基芳环的化合物中，特别是具有伯氨甲基芳环的化合物，由于其经常被用作含有仲氨或叔氨甲基芳环的化合物的前体，因此多种具有伯氨甲基芳环的化合物在市场上作为试剂有售。

作为获得具有氨甲基芳环化学结构化合物的方法，已有报道的传统方法包括利用还原反应进行合成的方法、或使用具有含卤甲基芳环的化合物作为前体进行合成的方法等。

迄今为止，作为氨甲基芳环的构筑方法，通过使用金属催化剂将氨甲基直接导入到氯代苯等芳香族卤化物基质中的反应尚未有报道。

作为使用金属催化剂的氨甲基化反应，在非专利文献1中公开了利用有机锡化合物对烯醇三氟甲基磺酸酯(enoltrifrate)进行磺酰氨甲基化反应。

另外，在非专利文献2中公开了氨甲基氟硼化合物，此外，在非专利文献3中公开了与氨甲基氟硼化合物具有相似结构的氨甲基硼化合物，但至今仍没有关于使用这些化合物进行芳环氨甲基化反应的报道。

专利文献1：国际公开WO2005/033079号小册子

非专利文献1：Org.Lett.，2000，2，1081

非专利文献2：Org.Lett.，2006，8，2031

非专利文献3：J.Org.Chem.，1968，33，3055

发明内容

本发明所要解决的问题

在上述利用还原反应合成氨甲基芳环的方法中，存在的问题是，如果使用的基质不适于还原反应，则很难以高产率获得目的化合物。另外，关于使用具有卤代甲基的芳环作为前体进行的芳环氨甲基化法，由于存在由所述前体自身的化学稳定性较差而引发的操作条件苛刻等问题点，因此在其工业使用方面受到限制。进一步，除了上述问题以外，还期待在合成氨甲基芳环时，可以使用廉价且市售试剂种类丰富的氯代苯等芳香族卤化物作为其前体。

在上述非专利文献1中公开的有机锡化合物由于其化学结构仅限于环状磺酰胺，因此欠缺通用性。另外，该情况下可能引发有机锡化合物的毒性问题，因此不适宜用于工业用途。

在非专利文献2中，公开了几种氨甲基氟硼化合物，但没有任何关于将这些化合物应用于芳环氨甲基化反应的记载或暗示。另外，在这些化合物中，不包括被保护的伯氨甲基氟硼化合物。

同样地，在上述非专利文献3中公开了用酰亚胺的保护伯氨甲基硼酸，但没有任何关于将这些化合物应用于芳环氨甲基化反应的记载或暗示。

综上，本发明的目的在于解决上述问题。

即，本发明的目的在于：提供一种化合物，该化合物可用作将伯、仲、叔氨甲基直接导入到芳环中的高通用性反应剂；同时，提供由该化合物构成的芳环氨甲基化剂、以及使用了该芳环氨甲基化剂的具有氨甲基芳环的化合物的制备方法。

解决问题的手段

本发明者等发现：通过在金属催化剂存在下使氟硼化合物、或其二聚物、或以上两者的溶剂合物与具有芳环的化合物发生反应，可以进行芳环的氨甲基化反应；基于此，本发明者等完成了本发明。

作为本发明涉及的氟硼化合物的具体方式，可列举以下式(I)表示的化合物、或其二聚物、或以上两者的溶剂合物。

Ra(Rb)N-CH₂-BF₃M          (I)

上式中，Ra和Rb彼此独立地表示选自由氢原子、取代或未取代C_1-6烷基、取代或未取代环烷基、取代或未取代杂环基、取代或未取代杂芳基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、及氨基的保护基组成的组的基团；或者，上述Ra和Rb也可以和与其相连的氮原子共同形成氨基的保护基；或者，上述Ra和Rb也可以和与其相连的氮原子共同形成任何含有1个以上杂原子的取代或未取代杂环；

M表示碱金属阳离子、[N(R¹)(R²)(R³)(R⁴)]⁺、或[P(R¹)(R²)(R³)(R⁴)]⁺，其中，R¹、R²、R³及R⁴彼此独立地表示C_1-6烷基或C_7-15芳烷基。但是，其中，正丁基氨甲基三氟硼酸钾、环己基氨甲基三氟硼酸钾、N-吡咯烷基甲基三氟硼酸钾及N-哌啶基甲基三氟硼酸钾除外。

不过，本发明的范围也包含使用正丁基氨甲基三氟硼酸钾、环己基氨甲基三氟硼酸钾、N-吡咯烷基甲基三氟硼酸钾、及N-哌啶基甲基三氟硼酸钾作为下述中记载的用于芳环氨甲基化反应的氨甲基化剂。

在上述式(I)表示的化合物中，Ra和Rb优选彼此独立地表示选自由氢原子、取代或未取代C_1-6烷基、及氨基的保护基组成的群的基团；或者，上述Ra和Rb也优选和与其相连的氮原子共同形成氨基的保护基；上述Ra和Rb也优选和与其相连的氮原子共同形成任何含有1个以上杂原子的取代或未取代杂环。

在上述式(I)表示的化合物中，Ra和Rb优选彼此独立地表示氢原子或氨基的保护基。

进一步，上述氨基的保护基优选为环状酰亚胺类保护基、酰胺类保护基、或氨基甲酸酯类保护基，进一步优选为氨基甲酸酯类保护基。

进一步，上述保护基优选为邻苯二甲酰基、甲酰基、或叔丁氧基羰基。

上述式(I)表示的化合物的二聚物的优选方式是以下述式(II)表示的化合物或其溶剂合物。

[化学式1]

[上式中，Ra表示氢原子、取代或未取代C_1-6烷基、取代或未取代环烷基、取代或未取代杂环基、取代或未取代杂芳基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、或氨基的保护基；M表示碱金属阳离子、[N(R¹)(R²)(R³)(R⁴)]⁺、或[P(R¹)(R²)(R³)(R⁴)]⁺，其中，R¹、R²、R³及R⁴彼此独立地表示C_1-6烷基或C_7-15芳烷基。]

在上述式(II)中，Ra优选为氨基的保护基。

进一步，所述氨基的保护基优选为酰胺类保护基或氨基甲酸酯类保护基，更优选为氨基甲酸酯类保护基。

进一步，所述氨基的保护基优选为叔丁氧基羰基。

作为以上述式(I)表示的化合物，优选以下述式(III)表示的化合物或其溶剂合物。

[化学式2]

[上式中，M表示碱金属阳离子、[N(R¹)(R²)(R³)(R⁴)]⁺、或[P(R¹)(R²)(R³)(R⁴)]⁺，其中，R¹、R²、R³及R⁴彼此独立地表示C_1-6烷基或C_7-15芳烷基；X表示氢原子、C_1-6烷基或硝基。]

在上述式(III)中，所述X优选为氢原子。

进一步，在以上述式(I)、(II)、(III)表示的化合物或其二聚物、或所述化合物或其二聚物的溶剂合物中，所述M优选为碱金属阳离子。

上述中M优选为钾离子或钠离子。

本发明进一步涉及一种芳环的伯、仲或叔氨甲基化剂，其中，所述氨甲基化剂选自由氟硼化合物或其二聚物、或所述化合物或其二聚物的溶剂合物组成的群。

作为所述的氨甲基化，尤其可列举伯氨甲基化。

作为本发明的氨甲基化剂，可列举以上述式(I)表示的化合物。

在作为氨甲基化剂使用、以上述式(I)表示的化合物中，优选Ra和/或Rb为氢原子或氨基的保护基。

氨甲基化剂中的所述氨基的保护基优选为环状亚酰胺类保护基、酰胺类保护基、或氨基甲酸酯类保护基，进一步优选为氨基甲酸酯类保护基。

氨甲基化剂中的所述氨基的保护基优选为邻苯二甲酰基、甲酰基或叔丁氧基羰基。

作为本发明的氨甲基化剂，可进一步列举以上述式(II)表示的化合物。

以上述式(II)表示的氨甲基化剂中的Ra优选为氨基的保护基。

以上述式(II)表示的氨甲基化剂中的氨基的保护基进一步优选为酰胺类保护基或氨基甲酸酯类保护基，进一步优选为氨基甲酸酯类保护基。

以上述式(II)表示的氨甲基化剂中的氨基的保护基进一步优选为叔丁氧基羰基。

作为本发明的氨甲基化剂，可进一步列举以上述式(III)表示的化合物。

以上述式(III)表示的氨甲基化剂中的X优选为氢原子。

以上述式(III)表示的氨甲基化剂中的M优选为碱金属阳离子。

以上述式(III)表示的氨甲基化剂中的M优选为钾离子或钠离子。

进一步，本发明提供一种具有伯、仲或叔氨甲基芳环的化合物的制备方法，其中，该制备方法使上述的氨甲基化剂和可与所述氨甲基化剂之间发生偶联反应的具有芳环的化合物在对上述偶联反应有效的金属催化剂存在下发生反应来制备具有伯、仲或叔氨甲基芳环的化合物。

发明的效果

通过本发明，可以解决上述问题。

即，通过本发明，可以将伯、仲或叔氨甲基直接导入到芳环中。由于本发明的芳环氨甲基化法不采用还原反应，因此也可以使用对还原反应不稳定的基质。另外，无须使用具有含化学稳定性差的卤甲基的芳环的化合物作为其前体。

进一步，不仅具有上述效果，本发明还可以使用氯代苯等芳香族卤化物作为反应基质，其中，所述的氯代苯等芳香族卤化物可廉价获得、并具有丰富的市场资源。

因此，本发明涉及的氟硼化合物作为可以将氨甲基、尤其是伯氨甲基导入到芳环中的反应试剂，是非常有效的。

具体实施方式

以下，对本发明进行详细说明。

本发明涉及可以将氨甲基直接导入到芳环中的氟代硼化物或其溶剂合物。

以下针对本说明书中使用的术语进行说明。

在本发明中，所述的“芳环”表示具有芳香族性的环状基团，可以是单环、也可以是缩合环，可以是芳香烃环状基团(芳基)、也可以是芳香杂环类基团(杂芳基)，并且，还可以进一步具有取代基。作为所述芳环，可列举例如苯环、萘环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、咪唑环、三唑环、四唑环、噻唑环、吡唑环、噁唑环、异噁唑环、异噻唑环、呋咱环、噻二唑环、噁二唑环、吡啶环、吡嗪环、哒嗪环、嘧啶环、三嗪环、嘌呤环(purine ring)、蝶啶环、喹啉环、异喹啉环、萘啶环、喹喔啉环、肉啉环、喹唑啉环、酞嗪环、咪唑并吡啶环、咪唑并噻唑环、咪唑并噁唑环、苯并噻唑环、苯并噁唑环、苯并咪唑环、吲哚环、异吲哚环、吲唑环、吡咯并吡啶环、噻吩并吡啶环(thienopyridine ring)、呋喃并吡啶环、苯并噻二唑环、苯并噁二唑环、吡啶并嘧啶环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并[1，3]二噁茂环、噻吩并呋喃环(thienofuran ring)等，但不限于上述芳环。

在本发明中，所述的“氨甲基”包括伯氨甲基、仲氨甲基、及叔氨甲基，进一步还包括其氨基被保护基保护了的伯氨甲基及仲氨甲基。另外，所述的“伯、仲或叔氨甲基”分别表示被伯氨基、仲氨基或叔氨基取代了的甲基，所述伯氨甲基或仲氨甲基还可以被后述的保护基保护。

在本发明中，所述的“氨基的保护基”可列举氨基的公知保护基，包括例如甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、烟酰基、吡啶甲酰基、三氯乙酰基、或三氟乙酰基等酰胺类保护基；邻苯二甲酰基或2，3-二苯基马来酰基等环状酰亚胺类保护基；对甲苯磺酰基等磺酰胺类保护基；或叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄基羰基、对硝基苄氧基羰基、或9-芴基甲氧基羰基等氨基甲酸酯类保护基等，但不限于上述保护基。优选的保护基是甲酰基、叔丁氧基羰基或邻苯二甲酰基。

在本发明中，所述的芳环“氨甲基化”是指向芳环中导入选自由下述基团组成的群中的基团：伯氨甲基、仲氨甲基、叔氨甲基、伯氨甲基中的氨基被保护基保护了的基团、及仲氨甲基中的氨基被保护基保护了的基团。

在本说明书中，所述的“氨甲基芳环”是指经过了上述氨甲基化的芳环。

在本说明书中，所述的“碱金属”是指属于周期表中第1族的金属原子，可列举例如锂、钠或钾等，优选钠或钾等。

在本说明书中，所述的“C_1-6烷基”是指具有1～6个碳原子的脂肪烃去掉任意一个氢原子而衍生出的一价基团，即具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷基。作为所述的C_1-6烷基，可列举例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲基-2-丁基等，优选甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、或2-丁基，更优选甲基或乙基。

在本说明书中，所述的“环烷基”是指具有由3个以上碳原子构成的环状化学结构的饱和烃基。构成环烷基的碳原子只要在3个以上即可，并无特殊限制，但优选其碳原子数为3～12个，进一步优选其碳原子数为3～6个。作为环烷基的具体实例，可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢化萘基。

在本说明书中，所述的“芳烷基”表示在烷基上连有芳基的基团，其中，所述的“C_7-15芳烷基”是指在上述的“C_1-6烷基”上结合C_6-14芳基(表示具有6～14个碳原子的芳香烃环状基团，作为其具体实例，可列举例如苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基、庚搭烯基(heptalenyl group)、苯并二茚基、邻联亚苯基(biphenylenyl)、苊基、芴基、1，8-苯嵌萘基、菲基、蒽基等)而得的官能团。作为所述C_7-15芳烷基，可列举例如苄基、α-萘甲基、β-萘甲基、茚甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘乙基、2-萘乙基、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基、1-萘丙基、2-萘丙基、3-萘丙基、1-苯丁基、2-苯丁基、3-苯丁基、4-苯丁基、1-萘丁基、2-萘丁基、3-萘丁基、4-萘丁基、1-苯戊基、2-苯戊基、3-苯戊基、4-苯戊基、5-苯戊基、1-萘戊基、2-萘戊基、3-萘戊基、4-萘戊基、5-萘戊基、1-苯己基、2-苯己基、3-苯己基、4-苯己基、5-苯己基、6-苯己基、1-萘己基、2-萘己基、3-萘己基、4-萘己基、5-萘己基、或6-萘己基等。优选的C_7-15芳烷基为苄基、1-苯乙基或2-苯乙基。

在本说明书中，所述“杂环基”表示含有1个以上杂原子的非芳香烃类环状基团，在说明书中，该“杂环基”与杂芳基不同。对于该杂环基没有特殊限制，但作为典型的杂原子，可列举例如氧原子、氮原子及硫原子。所述杂环基还可以是在1个环上含有2种以上杂原子的基团。优选所述杂环中构成其环的杂原子和碳原子总数为3～10个原子，进一步优选由5～7个原子构成。所述杂环可以由单环或2个以上的环构成。作为杂环基的具体实例，可列举例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基等。

在本说明书中，所述的“杂芳基”表示含有1个以上杂原子的杂合芳香性环基团，作为杂原子的实例，可列举氧原子、氮原子及硫原子。所述杂芳基优选包含杂原子在内由5～14个原子构成，进一步优选由5或6个原子构成。作为所述杂芳基的具体实例，可列举例如呋喃基、噻噁基、吡咯基、咪唑基、吡咯基、异噁唑基(isoxazolyl group)、吡嗪基、嘧啶基等。

在本说明书中，所述的“芳基”与上述的“芳环”基同义。

在本说明书中，所述的“取代或未取代”表示任选具有取代基，所述取代基，可列举卤原子，例如氟原子、氯原子、溴原子及碘原子；氨基；单或二烷基氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基及二丁基氨基；硝基；氰基；烷基，例如上述的C_1-6烷基；C_1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基；C_3-8环烷基等，但不限于上述基团。

在本说明书中，所述的“溶剂合物”是指由本发明的氟硼化合物和溶剂形成的溶剂合物。对于构成溶剂合物的溶剂种类、溶剂合物中溶剂相对于化合物的摩尔比等，没有特殊限制。优选的溶剂合物是水合物、醇合物(例如，甲醇合物、乙醇合物、丙醇合物、异丙醇合物等)、酯合物(乙酸乙酯合物等)、醚合物(甲醚合物、乙醚合物、四氢呋喃等)、或二甲基甲酰胺合物等，尤其优选水合物或醇合物(例如甲醇合物、乙醇合物)等，另外，优选在药学可接受范围内的溶剂。

在本说明书中，所述的“金属催化剂”是指对利用本发明的氨甲基化剂即氟硼化合物进行的芳环氨甲基化反应、即偶联反应，具有有效的促进作用的金属及含金属化合物，只要是可以促进上述反应的金属及含金属化合物，则可以任意使用，没有特殊限制。

以下针对本发明的氟硼化合物、及使用该氟硼化合物进行的芳环氨甲基化反应的具体实施方式进行更加详细的说明，但本发明不限于下述列举的实施方式。

[氟硼化合物的制备方法]

对以式I表示的氟硼化合物的制备方法进行说明。

以式I表示的氟硼化合物可以利用例如下述反应式1所示的方法制得。但是，本发明的化合物的制备方法不限于该方法。

[化学式3]

反应式1

上式中，Ra、Rb及M分别与上述中的定义相同。Y和Z彼此独立地表示卤原子。

作为上式中(2a)的一部分、即以下式X表示的环状硼酸酯基，可列举如下述式X-1～X-6所示的环状硼酸酯基，但不限于这些基团。

[化学式4]

[化学式5]

以上述反应式1中式(I)表示的化合物的合成方法由下述的步骤A-1和步骤A-2这2步组成。

[步骤A-1]

该步骤A-1是按照下述过程制备化合物(2a)的步骤——例如，使有机金属试剂与化合物(1a)反应生成阴离子化化合物，使该阴离子化的化合物和硼酸酯反应，随后，加酸中和反应混合物，进一步使其与频那醇等二醇反应，来制备化合物(2a)。上述中使用的有机金属试剂选自叔丁基锂等。实施该步骤A-1时，可参照后述的制造例1及制造例2中记载的反应条件、反应后的操作、精制方法等进行制备，本领域技术人员易于确定其最佳反应条件等。

另外，步骤A-1也可以按下述过程实施——向含有化合物(1a)和硼酸酯的混合物中加入有机金属试剂，使化合物(1a)在生成阴离子化化合物的同时与硼酸酯发生反应。

步骤A-1也可以在氮气、氩气等非活泼气体的气流下或气体氛围中进行。

作为所述化合物(1a)，可使用例如氯碘甲烷、二溴甲烷、溴碘甲烷等。优选的化合物(1a)是氯碘甲烷及二溴甲烷。

作为在步骤A-1中使用的溶剂，只要是可以在一定程度上溶解起始原料、且不妨碍在步骤A-1中进行的反应，则没有特殊限制。作为该溶剂，可使用选自由例如下述溶剂组成的群中的任意溶剂：四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、及二环戊基醚等醚类溶剂；苯及甲苯等芳香烃类溶剂；庚烷及己烷等脂肪烃类溶剂；或上述溶剂的混合溶剂等。特别优选的溶剂是四氢呋喃。

作为上述中的硼酸酯，可列举例如硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯等，但不限于这些硼酸酯。特别优选的硼酸酯为硼酸三异丙酯。

作为上述中的有机金属试剂，可列举例如正丁基锂、仲丁基锂等，但不限于这些有机金属试剂。特别优选的有机金属试剂为正丁基锂。

作为上述中用来中和反应混合物的酸，可列举例如甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸-乙酸乙酯溶液、盐酸-甲醇溶液等，但不限于这些酸。特别优选的酸是甲磺酸、及盐酸-乙酸乙酯溶液。

反应式1中步骤A-1的反应时间通常根据所使用的起始原料的种类、溶剂种类、有机金属试剂的种类、所使用的硼酸种类、及反应温度而不同，只要是本领域技术人员，则易于选出适宜的反应时间。例如，在-78℃(反应容器的外温)下利用化合物(1a)与有机金属试剂而制得阴离子化化合物，使该化合物与硼酸酯的混合物在如下所示的温度下搅拌1～3小时。进一步，在如下所示的温度下对得到的混合物进行中和，继而加入二醇，在如下所示的反应温度下搅拌10～60分钟。

[化合物(1a)经阴离子化后得到的化合物与硼酸酯进行反应时的反应温度]

如前所述，化合物(1a)经阴离子化后得到的化合物与硼酸酯进行反应时的优选反应温度根据起始原料种类的不同而不同，但在该反应中为0℃～室温(反应容器的外温)，更优选在室温下边搅拌边进行反应。

[中和反应时、及与二醇反应时的反应温度]

化合物(1a)经阴离子化得到的化合物与硼酸酯进行反应后得到反应混合物，对该混合物进行中和、进一步向其中添加二醇时的温度为-20℃～室温(反应容器的外温)，更优选为0℃(反应容器的外温)。向反应混合物中添加二醇后其反应温度为0℃～室温(反应容器的外温)，更优选为室温。

[有机金属试剂及硼酸酯的使用量]

相对于每1摩尔化合物(1a)，优选使用0.8～1.2摩尔的上述有机金属试剂，进一步优选使用0.8～1摩尔的有机金属试剂。

相对于每1摩尔化合物(1a)，优选使用0.8～1.2摩尔的硼酸酯，进一步优选使用0.9～1摩尔的硼酸酯。

[步骤A-2]

该步骤A-2是按照下述过程制备化合物(I)的步骤——在溶剂中，使利用化合物(3a)与碱的反应生成的阴离子化的化合物与化合物(2a)反应，再与氢氟酸盐反应来制得化合物(I)，其中，所述的氢氟酸盐选自氟氢化钾及氟氢化钠等。更具体而言，该步骤可参照后述的实施例A1～A6中记载的反应条件、反应后的操作、精制方法等进行制备，进一步，本领域技术人员可根据所使用的原料种类等选择适宜的反应条件及精制方法等。

步骤A-2的反应也可以在氮气、氩气等非活泼气体的气流下或气体氛围中进行。

作为化合物(3a)，可以是选自市售的化合物及公知的化合物、或可利用公知方法由所述市售或公知的化合物制备得到的化合物中的任意化合物。

当上述利用化合物(3a)和碱反应制得的阴离子化的化合物可以从市场上购入时，则可以直接将其用于反应。

作为上述中与化合物(3a)反应的所述碱，可列举例如氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、氢化钾等，尤其优选氢化钠及双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。

作为在步骤A-2中使用的溶剂，只要是可以在一定程度上溶解起始原料、且不妨碍反应进行的溶剂，则没有特殊限制。作为可用的溶剂，可使用选自例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、及二环戊基醚等醚类溶剂；苯及甲苯等芳香烃类溶剂；N，N-二甲基甲酰胺及N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂；二甲亚砜；及上述溶剂的混合溶剂等。特别优选的溶剂是四氢呋喃及N，N-二甲基甲酰胺。

步骤A-2的反应时间根据所使用的起始原料种类、使用的溶剂种类、使用的试剂种类、及采用的反应温度而不同，只要是本领域技术人员，则可以选出适宜的反应时间。例如，利用碱使化合物(3a)发生阴离子化之后，在如下所示的温度下对其搅拌30～60分钟，向所得的化合物中加入化合物(2a)之后，在如下所示的反应温度下进一步搅拌1～12小时。

[利用碱使化合物(3a)发生阴离子化反应时的反应温度]

该反应的反应温度根据所使用的起始原料种类、使用的溶剂种类、用于反应的碱的种类的不同而不同，本领域技术人员可以选择适宜的反应温度。例如，向含有化合物(3a)的溶液中添加碱时的温度为-78℃～室温(反应容器的外温)，更优选为0℃(反应容器的外温)。

进一步，添加碱后其反应温度为-78℃～70℃(反应容器的外温)，更优选为0℃～室温(反应容器的外温)。

[化合物(3a)经阴离子化后得到的化合物与化合物(2a)进行反应时的反应温度]

该反应的反应温度通常根据所使用的起始原料种类、使用的溶剂种类、用于反应的试剂种类的不同而不同，本领域技术人员可以选择适宜的反应温度。例如，向反应混合物中添加化合物(2a)时的温度为0℃～室温(反应容器的外温)，更优选为0℃(反应容器的外温)。

进一步，添加化合物(2a)后其反应温度为0℃～100℃(反应容器的外温)，更优选为0℃～70℃(反应容器的外温)。

[加入氢氟酸盐进行反应时的反应温度]

如上所述，利用碱使化合物(3a)发生阴离子化、并加入化合物(2a)使其反应之后，进一步向反应混合物中添加氢氟酸盐使其反应，从而使硼酸酯残基转化为三氟硼酸盐。

该反应的反应温度通常根据所使用的起始原料种类、使用的溶剂种类、用于反应的试剂种类的不同而不同，本领域技术人员可以选择适宜的反应温度。例如，向反应混合物中添加氢氟酸盐时的温度为0℃～室温(反应容器的外温)，更优选为0℃(反应容器的外温)。

向反应混合物中添加氢氟酸盐后其反应温度为0℃～室温(反应容器的外温)，更优选为室温(反应容器的外温)。

[碱的使用量]

作为用于使化合物(3a)发生阴离子化的碱，相对于每1摩尔化合物(3a)，优选使用1～2摩尔当量的碱，进一步优选使用1～1.8摩尔当量的碱。

[化合物(2a)和(3a)的使用量]

另外，在该反应中，相对于每1摩尔化合物(2a)，优选使用1～10摩尔当量的化合物(3a)，进一步优选使用1～1.8摩尔当量的化合物(3a)。

[氢氟酸盐的使用量]

相对于每1摩尔化合物(2a)，优选使用2～8摩尔当量的所述氢氟酸盐，进一步优选使用2～6摩尔当量的氢氟酸盐。

[二聚物的形成]

当式(I)中的Rb为氢原子时，2分子以式(I)表示的化合物连在一起，还可以形成以通式(II)表示的二聚物。

[化学式6]

[上式中的Ra及M与前述定义相同。]

[四烷基铵盐及四烷基鏻盐的制备]

当化合物(I)中的M为碱金属离子时，通过进一步使其与选自氢氧化四烷基铵、及氢氧化四烷基鏻等中的反应剂发生反应，可以使所得化合物(I)中的M转化为[N(R¹)(R²)(R³)(R⁴)]⁺、或[P(R¹)(R²)(R³)(R⁴)]⁺(R¹、R²、R³及R⁴彼此独立地表示C_1-6烷基或C_7-15芳烷基)。该步骤可参照Tetrahedron Letters，Vol.42，pp.9099-9103中记载的方法进行制备。作为所述氢氧化四烷基铵的实例，可列举氢氧化四丁基铵。另外，作为所述氢氧化四烷基鏻的实例，可列举氢氧化四丁基鏻。

作为在将M从碱金属盐转化为四烷基铵盐或四烷基鏻盐等的反应中使用的溶剂，可以使用二氯甲烷或氯仿与水的混合溶剂。

上述盐转化反应的反应时间通常在室温(反应容器的外温)下为1分钟～30分钟，优选为1～5分钟。

另外，盐转化反应的反应温度通常为10～50℃，优选室温(均为反应容器的外温)。

[使用本发明的氟硼化合物进行的氨甲基化反应]

如前所述，本发明的化合物(I)可以用作芳环的氨甲基化剂。通过该反应，可以将氨甲基一步导入到芳环上。以下针对该反应进行说明。

下述反应式2是使用本发明的化合物(I)作为氨甲基化剂时芳环的氨甲基化反应示意图。

[化学式7]

反应式2

反应式中所示的Ra、Rb、M及X的定义与上述式(I)表示的化合物中含义相同。U表示卤素基团、三氟甲基磺酰氧基(trifluoromethanesulfonyloxygroup)等离去基团。

化合物(1b)表示具有可与本发明的氨甲基化剂发生偶联反应的芳环的化合物。根据前述定义，在本说明书中，所述芳环不仅包括例如苯环及萘环等烃类芳环，还包括例如吡咯、吡啶、及喹啉等杂芳环。

[步骤B-1]

反应式2中的步骤B-1是在适当溶剂中利用具有芳环的化合物(1b)与氟硼化合物(I)之间的偶联反应来制备化合物(2b)的步骤。以下为便于说明，在反应式2中仅例示了化合物(I)，但也可以在芳环氨甲基化反应中使用化合物(II)或化合物(III)来代替化合物(I)。

作为具有芳环的化合物(1b)，可以是选自市售的化合物及公知的化合物、或可利用公知方法由这些市售或公知的化合物制备得到的化合物中的任意化合物。

所述偶联反应可以在使用有效的金属催化剂作为该反应的催化剂的条件下进行反应。作为所述金属催化剂，可列举例如钯金属、铂金属、镍金属、铑金属及铱金属等金属、以及含有选自上述中的金属的化合物。优选使用钯催化剂作为所述金属催化剂。作为所述钯催化剂的具体实例，可列举乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、载钯活性炭、双(三苯基膦)氯化钯(II)、双(三叔丁基膦)钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、1，1’-双(二苯基膦基二茂铁)二氯化钯(II)等，尤其优选乙酸钯(II)。

相对于每1摩尔具有芳环的化合物(1b)，优选使用0.001～0.5摩尔当量的上述金属催化剂，进一步优选使用0.05～0.2摩尔当量的上述金属催化剂。

该偶联反应尤其优选在上述金属催化剂和碱及膦化合物的共同存在下进行。

作为上述中的碱，可使用例如磷酸三钾、碳酸铯及氟化铯等，其中，碳酸铯及磷酸三钾是优选的碱。

相对于每1摩尔的本发明的氟硼化合物(I)、(II)或(III)，优选使用1～4摩尔当量的所述碱，进一步优选使用2～3摩尔当量的所述碱。

作为上述中的膦化合物，可列举例如三苯基膦、三邻甲苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、二苯基膦基二茂铁、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯、2-二叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯、2-二叔丁基膦基联苯、2-二环己基膦基联苯、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯、2-二叔丁基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯、2，2’-双(联苯基膦基)-1，1’-联萘、1，2-双(二苯基膦基)乙烷、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、1，4-双(二苯基膦基)丁烷等，尤其优选2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯。

相对于每1摩尔的氟硼化合物(I)、(II)或(III)，优选使用0.001～3摩尔当量的膦化合物，进一步优选使用0.05～0.8摩尔当量的膦化合物。

在步骤B-1中，相对于每1摩尔的化合物(1b)，优选使用1～3摩尔当量的化合物(I)，进一步优选使用1～2摩尔当量的化合物(I)。此外，当使用化合物(II)或(III)来代替化合物(I)时，其优选使用量相同。

进行步骤B-1时也可以使用溶剂，作为所使用的溶剂，只要是可以在一定程度上溶解起始原料、且不妨碍反应进行，则没有特殊限制。作为可用于步骤B-1的溶剂的实例，可列举例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、及二环戊基醚等醚类溶剂；苯及甲苯等芳香烃类溶剂；庚烷及己烷等脂肪烃类溶剂；N，N-二甲基甲酰胺及N-甲基吡咯烷酮等酰胺类溶剂；二甲亚砜；及上述溶剂的混合溶剂等。特别优选的溶剂是1，4-二噁烷或甲苯。

本领域技术人员可参照后述的实施例B1～B9中记载的条件而简单地确定步骤B-1的具体反应条件、反应后的操作、及精制方法。另外，当使用实施例以外的起始物质及氨甲基化剂时，只要是本领域技术人员，也可以简单地反应实施的最优条件作出判断。

步骤B-1的反应温度及反应时间根据所使用的起始原料种类、使用的溶剂种类、使用的试剂种类而不同，只要是本领域技术人员，则可以确定适宜的反应温度及反应时间。反应温度一般优选在50～140(反应容器的外温)，进一步优选为95～105(反应容器的外温)。通常在将所有原料混合以后，优选在搅拌下进行1～72小时反应，进一步优选进行4～20小时反应。

该反应也可以在氮气、氩气等非活泼气体的气流下或气体氛围中进行。

根据步骤B-1的反应，可以得到化合物(2b)，该化合物(2b)是将氨甲基导入到化合物(1b)的芳环上而形成的。

[步骤B-2]

步骤B-2是按照下述过程获得化合物(3b)的步骤一一在芳环经氨甲基化而得的化合物(2b)中，当Ra为氨基的保护基、且Rb为氢原子时，或当Ra及Rb同时为氨基的保护基时，使Ra、或Ra和Rb脱去(脱保护)从而获得具有伯氨甲基的化合物(3b)。该步骤可任选进行。另外，当Ra或Rb中的任何一个为氨基的保护基、而另一个为例如C_1-6烷基时，可以通过与步骤B-2相同的方法消去保护基，进而获得具有叔氨基的化合物。

步骤B-2可利用公知的氨基的保护基消去方法来进行消去。例如，当Ra为叔丁氧基羰基时，可利用Synthesis，pp.66-68，1999等中记载的方法进行氨基的脱保护。另外，当Ra表示甲酰基时，可利用Tetrahedron Letters，Vol.33，pp.8125-8126等中记载的方法进行氨基的脱保护。此外，当Ra、Rb和与它们相连的氮原子共同形成邻苯二甲酰亚胺基时，可利用Tetrahedron，Vol.60，pp.4773-4780等中记载的方法进行氨基的脱保护。

[步骤B-3]

步骤B-3是通过使具有芳环的化合物(1b)与氟硼化合物(I)在溶剂中进行一锅(one pot)反应而制得化合物(3b)的步骤。

在步骤B-3中，利用与上述步骤B-1相同的条件使化合物(1b)与化合物(I)发生偶联反应后，通过不分离产物而在反应体系内进行氨基脱保护，可以直接获得化合物(3b)。进行氨基的保护基的脱保护的最优条件根据保护基种类而不同，但可以参照上述步骤B-2中所述参考文献中的条件等进行氨基脱保护。作为优选的氨基脱保护条件，可列举当化合物(1b)与(I)的偶联反应结束后向反应体系内加入水合肼等肼化合物的方法、提高反应体系内的碱性的方法、或将反应体系调节至酸性的方法。

使用肼化合物的氨基脱保护可以参照后述的实施例B1～B9中记载的反应条件、反应后的操作、及精制方法来进行。此时，也可以向反应混合物中添加甲醇等醇类溶剂来进行氨基的保护基的脱保护。

利用肼化合物的氨基脱保护的必要反应时间可根据保护基种类、使用的溶剂种类、用于脱保护的肼化合物种类、及反应温度的不同而改变，本领域技术人员可以简单地确定适宜的反应时间。通常，在50～100℃(反应容器的外温)下，该反应时间是在搅拌下进行30分钟～2小时。

利用肼化合物进行脱保护时的反应温度通常根据起始原料、溶剂、用于其它反应的试剂的不同而不同，可以适当选择，但优选为50℃～100℃(外温)。

在上述各方法或各步骤中，反应结束后，可以利用常用方法将目的化合物从反应混合物中分离出来。

例如，当反应在加热条件下结束后反应混合物全体为液体时，可根据需要使反应混合物返回至室温、或在冷却条件下向反应混合物中适当加入酸或碱来中和反应混合物、和/或加入氧化剂或还原剂。随后，进一步加入如水和乙酸乙酯那样不互混、且与目的化合物不发生反应能够的有机溶剂，分离出含有目的化合物的层。接着，加入与含有目的化合物的层不具有相溶性、且与目的化合物不发生反应的溶剂，对含有目的化合物的层进行清洗和分离。如果该层为有机层，则可以通过使用无水硫酸镁或无水硫酸钠等干燥剂对其干燥、除去干燥剂后蒸馏溶剂的方法来获得目的化合物。另外，如果含有目的化合物的层为水层，则可以通过电学法脱盐后进行冷冻干燥来获得目的化合物。

此外，当反应混合物全体呈液态时，有时也可以仅通过在常压或减压下蒸馏出目的化合物以外的物质(例如溶剂或试剂等)来获得目的化合物。

另外，当反应混合物全体呈液态时，可通过使用各种色谱法(薄层色谱或柱色谱等)对反应混合物进行提纯来获得目的化合物。

当反应时仅目的化合物作为固体在反应混合物中析出时、或在对反应混合物的处理过程中仅目的化合物作为固体析出时，首先利用过滤法过滤出目的化合物，再用适当的有机溶剂或水等无机溶剂对滤出的目的化合物进行清洗、进一步对其进行干燥。随后，根据需要，可通过与上述反应混合物全体呈液态时相同的处理方法对在过滤操作中获得的母液进行回收。

此外，当目的化合物以外的试剂及催化剂中的至少一个或两者作为固体存在、或反应结束时反应混合物全体呈液态而在后处理过程中试剂及催化剂中的至少一个或两者作为固体析出，并且目的化合物溶解在溶液中时，首先利用过滤法过滤分离出试剂和/或催化剂，并使用适当的有机或无机溶剂对分离出的试剂或催化剂进行清洗，再使得到的清洗液与母液合并、并通过与上述反应混合物全体呈液态时相同的方法对上述合并后的混合液进行处理，从而获得目的化合物。

反应混合物中包含的目的化合物以外的物质不妨碍下个步骤中的反应时，也可以不分离出目的化合物而直接将其用于下个步骤。

根据上述反应式1或2制备的目的化合物可以通过适当任选重结晶法、各种色谱法、蒸馏法来提高其纯度。

当目的化合物为固体时，通常可通过重结晶法来提高目的化合物的纯度。作为用于重结晶法的溶剂，可以使用与目的化合物不发生反应的单一溶剂或多个溶剂的混合物。具体而言，可通过下述方法进行目的化合物的重结晶——首先，使目的化合物在在室温或加热下溶解于不与目的化合物发生反应的溶剂中；利用冰水等对该溶液进行冷却、或在室温下放置，从而使目的化合物从所述溶液中结晶析出。

当获得的目的化合物呈液态时，可以利用各种色谱法来提高目的化合物的纯度。所述色谱法可使用例如Merck公司制的硅胶60(70～230目或340～400目)或关东化学株式会社制的硅胶60(0.040～0.050mm)等弱酸性的硅胶类。当目的化合物在酸性条件下不稳定时，也可以使用关东化学株式会社制的硅胶60N(0.10～0.21mm)等。当目的化合物具有碱性等情况下，也可以使用Fuji Silysia化学株式会社制的丙胺涂布硅胶(NH-硅胶柱色谱)(200～350目)等。此外，当目的化合物具有两性离子结构、或目的化合物必须要在甲醇等高极性溶剂中溶出等的情况下，也可以使用NAM研究所制的NAM-200H或NAM-300H。通过采用使用了上述硅胶的色谱法，使目的化合物在与目的化合物不发生反应的单一溶剂或多个溶剂的混合液中溶出，并从含有目的化合物的组分中蒸馏除去溶剂，可以获得纯度有所提高的目的化合物。

当获得的目的化合物为液体时，也可以通过蒸馏法来提高目的化合物的纯度。在蒸馏法中，通过在室温或加热下对目的化合物进行减压处理，可以蒸馏出目的化合物从而对其提纯。

如前所述，作为制备本发明的化合物(I)和(III)的方法，典型的方法是如反应式1所示的方法。进一步，当化合物(I)中的Ra及Rb中的至少一个为氢原子时，可以由该化合物形成其二聚物。所述二聚物的具体实例如后述实施例A-4所示。

用于制备本发明的化合物的原料化合物及各种试剂可以形成盐及水合物或溶剂合物，其形态根据起始原料及使用的溶剂等的不同而不同，并且，只要不妨碍其目标反应，则对其形态没有特殊限制。

显而易见的是，虽然使用的适当溶剂的种类也受限于起始原料、试剂等的种类，但只要是不妨碍目标反应、且可在一定程度上溶解起始原料的溶剂，则没有特殊限制。对于本领域技术人员，选择适当溶剂是相当容易的。

当获得的本发明的化合物(I)为游离体(free body)时，根据需要，也可以利用常用方法将化合物(I)转化为其盐或其溶剂合物。

另外，当以溶剂合物的形式获得的化合物(I)时，可以先将其制成游离胺，再将其转化为其盐或溶剂合物。

此外，对于本发明中获得的化合物(I)的各种异构体(例如几何异构体、光学异构体、旋转异构体、立体异构体、及互变异构体等)，可以利用通常的分离方法，例如重结晶、非对映体盐形成法、酶拆分法、各种色谱法(例如薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法等)对其进行提纯及分离。

实施例

[实施例]

以下，基于实施例对本发明进行更加详细的说明，但本发明不受限于这些实施例。

另外，在下述实施例中，制造例1和2是上述反应式1中步骤A-1的实施例。另外，实施例A1～A6是上述反应式1中步骤A-2的实施例。进一步，实施例B1～B9是上述反应式2所对应的实施例。

此外，在下述实施例中，表述反应温度的所述(外温)，是指反应容器的外部温度。而所述(内温)，是指反应容器的内部温度。

(制造例1)2-(氯代甲基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷的合成

[化学式8]

在-78℃(外温)下，向硼酸三异丙酯(15ml、65mmol)、氯碘甲烷(13g、72mmol)、及四氢呋喃(78ml)的混合物中滴加正丁基锂(1.6M正己烷溶液、41ml、65mmol)，滴加用时20分钟，随后，在室温下对得到的混合物进行2.5小时搅拌。将反应混合物冷却至0℃(外温)，在同温度下向反应混合物中滴加4N盐酸-乙酸乙酯溶液，直至反应混合物变为中性。在同温度下向反应混合物中加入频那醇(7.7g、65mmol)，随后，在室温下对反应混合物进行40分钟搅拌。减压蒸馏除去溶剂后，对得到的残渣进行减压蒸馏(63～70℃、11mmHg)，从而获得目标化合物(9.2g、52mmol、81％)。

¹H-NMR谱(CDCl₃)δ(ppm)：1.30(12H，s)，2.97(2H，s)。

(制造例2)2-(溴代甲基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷的合成

[化学式9]

在-78℃(外温)下，向硼酸三异丙酯(20g、110mmol)、二溴甲烷(8.6ml、120mmol)、及四氢呋喃(150ml)的混合物中滴加正丁基锂(2.6M正己烷溶液、39ml、100mmol)，滴加用时1.5小时，滴加结束后，在相同温度下对反应混合物进行1.5小时搅拌。随后，在室温下对得到的混合物进行2小时搅拌之后，将其冷却至0℃(外温)，向反应混合物中加入甲磺酸(6.5ml、100mmol)后在室温下对该反应混合物进行1小时搅拌。将得到的反应混合物冷却至0℃(外温)，向该反应混合物中加入频那醇(12g、100mmol)，随后，在室温下对反应混合物进行1小时搅拌。减压下从反应混合物中蒸馏除去溶剂之后，对得到的残渣进行减压蒸馏(74～76℃、8mmHg)，从而获得目标化合物(16g、72rmmol、68％)。

¹H-NMR谱(CDCl₃)δ(ppm)：1.29(12H，s)，2.59(2H，s)。

(实施例Al)1，3-二氧杂-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基三氟硼酸钠的合成

[化学式10]

在0℃(外温)下，向氢化钠(66％、84mg、2.3mmol)、四氢呋喃(2.5ml)、及N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)的混合物中滴加邻苯二甲酰亚胺(340mg、2.3mmol)、2-(氯代甲基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(410mg、2.3mmol)、四氢呋喃(2.5ml)、及N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)的混合物。在室温下对得到的混合物进行彻夜搅拌。在0℃(外温)下向反应混合物中加入四氢呋喃(5ml)和氟氢化钠(720mg、12mmol)之后，同温度下向其中滴入水(10ml)。在室温下进一步对反应混合物进行1小时搅拌之后，减压蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入丙酮(100ml)并加热至回流温度。将反应混合物放置冷却至40℃左右(内温)后，进行过滤。减压下从滤液中蒸馏除去溶剂之后，用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂(2:1)对其残渣进行清洗，从而获得目标化合物(240mg、42％)。

¹H-NMR谱(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.56(2H，q，J＝5.1Hz)，7.74(4H，s)。

(实施例A2)1，3-二氧杂-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基三氟硼酸钾的合成

[化学式11]

在室温下，向邻苯二甲酰亚胺钾盐(2.8g、15mmol)和二甲亚砜(20ml)的混合物中滴加2-(氯代甲基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(55％、3.3g、10mmol)。在70℃下对得到的混合物进行1小时搅拌。将反应混合物冷却至室温、并在同温度下加入氢氟酸钾(3.9g、51mmol)之后，同温度下向其中滴入水(20ml)。过滤除去生成的固体，减压下蒸馏除去二甲亚砜以外的溶剂。用二乙醚和四氢呋喃的混合溶剂(1:1)对得到的残渣进行清洗，进一步向该残渣中加入丙酮(200ml)、并加热至回流温度。过滤该反应混合物，减压下从滤液中蒸馏除去溶剂之后，用乙酸乙酯清洗残渣，从而获得目标化合物(68mg、3％)。

¹H-NMR谱(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.51-2.54(2H，m)，7.74(4H，s)。

(实施例A3)(二甲酰基氨基)甲基三氟硼酸钠的合成

[化学式12]

在室温下，向二甲酰亚胺钠盐(240mg、2.5mmol)和四氢呋喃(10ml)的混合物中滴加2-(溴代甲基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(92％、300mg、1.3mmol)。在60℃下对得到的混合物进行20分钟搅拌。在60℃(外温)下向反应混合物中加入乙腈(10ml)，并在同温度下进行彻夜搅拌。随后，将反应混合物冷却至0℃(外温)、并在同温度下加入氟氢化钠(310mg、5.0mmol)之后，同温度下向其中滴入水(15ml)。减压下从反应混合物中蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入丙酮-甲醇(20:1)的混合溶剂(30ml)，并进行过滤。减压下从滤液中蒸馏除去溶剂之后，用丙酮清洗得到的残渣，从而获得游离体的目标化合物(197mg)。不对该化合物进行进一步提纯、直接将其用于接下来的反应。

MS m/e(ESI)154(M^--Na)。

(实施例A4)

1，4-双(叔丁氧基羰基)-2，2，5，5-四氟-1，4，2，5-二氮杂环己硼烷-2，5-二钠(disodium1，4-bis(t-butoxycarbonyl)-2，2，5，5-tetrafluoro-1，4，2，5-diazadiborinane-2，5-diuide)的合成

[化学式13]

在0℃(外温)下，向氢化钠(66％、91mg、2.5mmol)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入亚氨基二甲酸二叔丁酯(di-t-butyl iminodicarboxylate)(540mg、2.5mmol)，同温度下进行15分钟搅拌。在同温度下向反应混合物中加入2-(溴代甲基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(300mg、1.3mmol)，在60℃(外温)下对得到的混合物进行彻夜搅拌。在0℃(外温)下向反应混合物中加入氟氢化钠(310mg、5mmol)之后，同温度下向其中滴入水(10ml)。在室温下对反应混合物进行10分钟搅拌之后，减压下蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入丙酮-甲醇(20:1)的混合溶剂(30ml)，并进行过滤。减压下从滤液中蒸馏除去溶剂之后，用乙酸乙酯清洗得到的残渣，从而获得目标化合物(180mg、72％)。

¹H-NMR谱(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.42(18H，s)，2.28(4H，t，J＝8.1Hz)。

(实施例A5)吗啉-4-基甲基三氟硼酸钾的合成

[化学式14]

在0℃(外温)下，向2-(溴代甲基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(1.0g、4.5mmol)和四氢呋喃(10ml)的混合物中滴加三乙胺(0.70ml、5.0mmol)之后，进一步向该反应混合物中滴加吗啉(0.40ml、4.5mmol)。同温度下对得到的混合物进行20分钟搅拌。随后，在同温度下向反应混合物中加入5N氢氧化钠水溶液(0.91ml、4.5mmol)，减压下蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入甲醇(15ml)，室温下向其中加入氟氢化钾(1.1g、14mmol)之后，同温度下向其中滴入水(1.5ml)。在室温下对反应混合物进行20分钟搅拌之后，减压下蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入丙酮(100ml)和甲醇(4ml)、并加热至回流温度。将该混合物冷却至室温后，对其进行过滤。减压下从滤液中蒸馏除去溶剂之后，用乙酸乙酯清洗得到的残渣，从而获得粗产品形式的目标化合物(144mg)。不对该化合物进行进一步提纯、直接将其用于接下来的反应。

(实施例A6)四氢吡咯-1-基甲基三氟硼酸钾的合成

[化学式15]

在0℃(外温)下，向2-(溴代甲基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(540mg、2.3mmol)和四氢呋喃(10ml)的混合物中滴加三乙胺(0.63ml、4.5mmol)之后，进一步向该反应混合物中滴加四氢吡咯(0.38ml、4.5mmol)。在室温下对得到的混合物进行2小时搅拌。在同温度下向反应混合物中加入5N氢氧化钠水溶液(0.45ml、2.3mmol)，减压下蒸馏除去溶剂。在0℃(外温)下向得到的残渣中加入甲醇(15ml)，室温下向其中加入氟氢化钾(0.71g、9.0mmol)之后，同温度下向其中滴入水(3ml)。在室温下对反应混合物进行10分钟搅拌之后，减压下蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入丙酮(100ml)和甲醇(5ml)，并对其进行过滤。减压下从滤液中蒸馏除去溶剂之后，用乙酸乙酯清洗得到的残渣，从而获得粗产品形式的目标化合物(188mg)。

¹H-NMR谱(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.82-1.95(6H，m)，1.97(2H，q，J＝5.0Hz)，3.09(4H，br s)。

(实施例B1)C-联苯-4-基-甲胺(C-biphenyl-4-yl-methylamine)的合成

[化学式16]

在室温下，向4-氯代联苯(15mg、0.079mmol)和1，4-二噁烷(1ml)的混合物中加入水(0.1ml)、碳酸铯(0.16g、0.48mmol)、1，3-二氧杂-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基三氟硼酸钠(40mg、0.16mmol)、乙酸钯(II)(1.8mg、0.0079mmol)及2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(6.5mg、0.016mmol)之后，在100℃(外温)下对得到的反应混合物进行彻夜搅拌。将该反应混合物冷却至室温后，向其中加入水合肼(40mg、0.79mmol)和甲醇(2ml)，加热回流30分钟。将反应混合物冷却至室温以后，向其中加入水和乙酸乙酯，并使用硅藻土进行过滤。分离出滤液的有机层，使用饱和食盐水对该有机层进行清洗。减压下从有机层中蒸馏除去溶剂之后，采用NH-硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)对得到的残渣进行提纯，从而获得了目标化合物(7.7mg，53％)与2’-(二环己基-膦基)-2，6-二甲氧基-联苯(3.8mg)的混合物。

¹H-NMR谱(DMSO-d₆)δ(ppm)：3.76(2H，s)，7.34(1H，t，J＝7.3Hz)，7.41-7.47(4H，m)，7.59-7.66(4H，m)。

(实施例B2)2-甲氧基-苄胺(2-methoxy-benzylamine)的合成

[化学式17]

向2-溴代甲氧基苯(0.020ml、0.16mmol)和1，4--二噁烷(2ml)的混合物中加入水(0.2ml)、碳酸铯(0.32g、0.97mmol)、1，3-二氧杂-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基三氟硼酸钠(81mg、0.32mmol)、乙酸钯(II)(3.6mg、0.016mmol)及2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(13mg、0.032mmol)之后，在95℃(外温)下对得到的反应混合物进行彻夜搅拌。将该反应混合物冷却至室温后，向其中加入水合肼(0.039ml、0.81mmol)和甲醇(2ml)，加热回流反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温以后，向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并使用硅藻土进行过滤。分离出滤液的有机层，使用饱和食盐水对该有机层进行清洗。减压下从有机层中蒸馏除去溶剂之后，采用NH-硅胶柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝1:4)对得到的残渣进行提纯，从而获得了目标化合物(4.1mg，19％)与2’-(二环己基-膦基)-2，6-二甲氧基-联苯(6.2mg)的混合物。

¹H-NMR谱(CDCl₃)δ(ppm)：3.81(2H，s)，3.85(3H，s)，6.87(1H，d，J＝8.1H_z)，6.91(1H，dt，J＝1.1，7.3H_z)，7.20-7.25(2H，m)。

(实施例B3)C-联苯-3-基-甲胺(C-biphenyl-3-yl-methylamine)的合成

[化学式18]

向3-溴代联苯(0.020ml、0.12mmol)和1，4-二噁烷(1.5ml)的混合物中加入水(0.15ml)、磷酸三钾n-水合物(potassium phosphate tribasicn-hydrate)(170mg、0.72mmol)、1，3-二氧杂-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基三氟硼酸钠(60mg、0.24mmol)、乙酸钯(II)(2.7mg、0.012mmol)及2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(9.9mg、0.024mmol)之后，在94℃(外温)下对得到的反应混合物进行彻夜搅拌。将该反应混合物冷却至室温后，向其中加入水合肼(48mg、0.96mmol)和甲醇(2ml)，加热回流反应混合物40分钟。将反应混合物冷却至室温以后，向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，并使用硅藻土进行过滤。分离出滤液的有机层，使用饱和食盐水对该有机层进行清洗。减压下从有机层中蒸馏除去溶剂之后，采用NH-硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)对得到的残渣进行提纯，从而获得了目标化合物(11mg，51％)与2’-(二环己基-膦基)-2，6-二甲氧基-联苯(7.8mg)的混合物。

¹H-NMR谱(CDCl₃)δ(ppm)：3.95(2H，s)，7.30-7.37(2H，m)，7.40-7.50(4H，m)，7.54-7.55(1H，m)，7.59-7.61(2H，m)。

(实施例B4)2-联苯-4-基甲基-异吲哚-1，3-二酮(2-biphenyl-4-ylmethyl-isoindole-1，3-dione)的合成

[化学式19]

在室温下，向4-氯代联苯(15mg、0.079mmol)和1，4-二噁烷(1ml)的混合物中加入水(0.1ml)、碳酸铯(0.16g、0.48mmol)、1，3-二氧杂-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基三氟硼酸钠(40mg、0.16mmol)、乙酸钯(II)(1.8mg、0.0079mmol)及2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(6.5mg、0.016mmol)之后，在100℃(外温)下对得到的反应混合物进行彻夜搅拌。将该反应混合物冷却至室温后，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并使用硅藻土进行过滤。分离出滤液的有机层，使用饱和食盐水对该有机层进行清洗。减压下从有机层中蒸馏除去溶剂之后，采用硅胶柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝40:1)对得到的残渣进行提纯，从而获得了目标化合物(14mg，56％)。

¹H-NMR谱(DMSO-d₆)6(ppm)：4.82(2H，s)，7.33-7.37(1H，m)，7.39-7.47(4H，m)，7.61-7.64(4H，m)，7.86-7.93(4H，m)。

(实施例B5)N-联苯-4-基甲基-甲酰胺(N-biphenyl-4-ylmethyl-formamide)的合成

[化学式20]

在室温下，向4-氯代联苯(30mg、0.16mmol)和1，4-二噁烷(1.5ml)的混合物中加入水(0.15ml)、碳酸铯(0.31g、0.95mmol)、(二甲酰基氨基)甲基三氟硼酸钠(粗产品、94mg)、乙酸钯(II)(3.6mg、0.016mmol)及2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(13mg、0.032mmol)之后，在100℃(外温)下对得到的反应混合物进行彻夜搅拌。将该反应混合物冷却至室温后，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并使用硅藻土进行过滤。分离出滤液的有机层，使用饱和食盐水对该有机层进行清洗。减压下从有机层中蒸馏除去溶剂之后，采用硅胶柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝1:4)对得到的残渣进行提纯，从而获得了目标化合物(2.0mg，6％)。

¹H-NMR谱(CDCl₃)δ(ppm)：4.55(2H，d，J＝5.9Hz)，7.33-7.39(3H，m)，7.43-7.46(2H，m)，7.57-7.59(4H，m)，8.31(1H，s)。

MS m/e(ESI)234(M⁺+Na)，266(M⁺+Na+甲醇)

(实施例B6)联苯-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(biphenyl-4-ylmethyl-carbamicacid t-butyl ester)的合成

[化学式21]

在室温下，向4-氯代联苯(30mg、0.16mmol)和1，4-二噁烷(1.5ml)的混合物中加入水(0.15ml)、碳酸铯(0.31g、0.95mmol)、1，4-双(叔丁氧基羰基)-2，2，5，5-四氟-1，4，2，5-二氮杂环己硼烷-2，5-二钠(64mg、0.16mmol)、乙酸钯(II)(3.6mg、0.016mmol)及2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(13mg、0.032mmol)之后，在100℃(外温)下对得到的反应混合物进行彻夜搅拌。将该反应混合物冷却至室温后，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并使用硅藻土进行过滤。分离出滤液的有机层，使用饱和食盐水对该有机层进行清洗。减压下从有机层中蒸馏除去溶剂之后，采用硅胶柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝5:1)对得到的残渣进行提纯，从而获得了目标化合物(30mg，67％)。

¹H-NMR谱(CDCl₃)δ(ppm)：1.48(9H，s)，4.36(2H，d，J＝5.3Hz)，4.87(1H，br s)，7.32-7.37(3H，m)，7.42-7.46(2H，m)，7.55-7.59(4H，m)。

(实施例B7)4-联苯-4-基甲基-吗啉(4-biphenyl-4-ylmethyl-morpholine)的合成

[化学式22]

在室温下，向4-氯代联苯(23mg、0.12mmol)和1，4-二噁烷(2.5ml)的混合物中加入水(0.25ml)、磷酸三钾n-水合物(potassium phosphate tribasicn-hydrate)(0.28g、1.2mmol)、吗啉-4-基甲基三氟硼酸钾(78mg)、乙酸钯(II)(2.7mg、0.012mmol)及2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(10mg、0.024mmol)之后，对得到的反应混合物进行10小时的加热回流。将该反应混合物冷却至室温后，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并进行过滤。分离出滤液的有机层，使用饱和食盐水对该有机层进行清洗。减压下从有机层中蒸馏除去溶剂之后，采用NH-硅胶柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝5:1)对得到的残渣进行提纯，从而获得了目标化合物(20mg，64％)。

¹H-NMR谱(CDCl₃)δ(ppm)：2.47-2.49(4H，m)，3.54(2H，s)，3.72-3.74(4H，m)，7.31-7.36(1H，m)，7.39-7.45(4H，m)，7.54-7.60(4H，m)。

(实施例B8)4-联苯-3-基甲基-吗啉(4-biphenyl-3-ylmethyl-morpholine)的合成

[化学式23]

在室温下，向3-溴代联苯(28mg、0.12mmol)和1，4-二噁烷(2.5ml)的混合物中加入水(0.25ml)、磷酸三钾n-水合物(potassium phosphate tribasicn-hydrate)(0.28g、1.2mmol)、吗啉-4-基甲基三氟硼酸钾(78mg)、乙酸钯(II)(2.7mg、0.012mmol)及2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(10mg、0.024mmol)之后，对得到的反应混合物进行10小时的加热回流。将该反应混合物冷却至室温后，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并进行过滤。分离出滤液的有机层，使用饱和食盐水对该有机层进行清洗。减压下从有机层中蒸馏除去溶剂之后，采用NH-硅胶柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝5:1)对得到的残渣进行提纯，从而获得了目标化合物(23mg，75％)。

¹H-NMR谱(CDCl₃)δ(ppm)：2.47-2.50(4H，m)，3.57(2H，s)，3.71-3.74(4H，m)，7.31-7.47(5H，m)，7.50(1H，dd，J＝0.6，7.7H_z)，7.56(1H，s)，7.58-7.62(2H，m)。

(实施例B9)1-联苯-4-基甲基-四氢吡咯(1-Biphenyl-4-ylmethyl-pyrrolidine)的合成

[化学式24]

在室温下，向4-溴代联苯(20mg、0.086mmol)和1，4-二噁烷(1.5ml)的混合物中加入水(0.15ml)、磷酸三钾n-水合物(potassium phosphate tribasicn-hydrate)(0.18g、0.73mmol)、四氢吡咯-1-基甲基三氟硼酸钾(40mg、0.21mmol)、乙酸钯(II)(3.9mg、0.017mmol)及2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(10mg、0.034mmol)之后，在100℃下对得到的反应混合物进行11小时搅拌。将该反应混合物冷却至室温后，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，使用硅藻土进行过滤。分离出滤液的有机层，使用饱和食盐水对该有机层进行清洗。减压下从有机层中蒸馏除去溶剂之后，采用NH-硅胶柱色谱法(庚烷:乙酸乙酯＝6:1)对得到的残渣进行提纯，从而获得了目标化合物(19mg，89％)。

¹H-NMR谱(CDCl₃)δ(ppm)：1.76-1.82(4H，m)，2.52-2.56(4H，m)，3.65(2H，s)，7.31-7.35(1H，m)，7.39-7.45(4H，m)，7.53-7.60(4H，m)。

工业实用性

根据本发明，可以将伯、仲或叔氨甲基直接导入到芳环中，因此，可以使用对还原反应不稳定的物质，以及可廉价获得、并具有丰富市场资源的氯代苯等芳香族卤化物作为其基质。因此，本发明具有工业实用性。