用作细胞色素P450 3A4(CYP3A4)抑制剂的吡啶氨基磺酰基取代的苯甲酰胺

摘要

本发明提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐类或其溶剂化物，其制备方法，其使用方法和包括其的药学制剂。

说明书

本申请依据35 U.S.C.§119(e)要求2005年9月23日提交的美国 申请第60/720,151号、2005年10月3日提交的第60/723,115号、2005 年10月11日提交的第60/725,469号、2006年1月25日提交的第 60/762,256号和2006年8月7日提交的第60/821,664号的优先权，它 们均全文引入本文作为参考。

背景技术

细胞色素P450(CYP450)酶体系负责药物从活性向容易被机体排 出的无活性代谢物的生物转化。此外，某些药物在CYP450酶体系作 用下的迅速代谢会显著改变它们的药物动力学(PK)属性并可以导致 这些药物随时间变化的亚治疗血浆水平。在抗感染治疗领域，例如治 疗病毒感染，例如人免疫缺陷病毒(HIV)感染中，这种亚治疗药物血 浆水平会导致病毒耐药性的提高。

利托那韦(RTV)是显著的HIV蛋白酶抑制剂(PI)，其由于能够 抑制细胞色素P4503A4酶，也被用于“促进”许多共同给药的抗逆转 录病毒药物的药物动力学暴露。但是，RTV与临床显著的胃肠和代谢 副作用，包括恶心、呕吐、腹泻和血脂异常相关。给予低剂量具有有 效抗病毒活性的化合物也有助于HIV的耐药菌株的选择。能够与RTV 一样有效地促进抗病毒药但没有抗病毒活性和显著副作用的新型 CYP3A4抑制剂在HIV病毒感染患者的治疗中提供了显著的优势和治 疗价值。本发明公开了可用于抑制CYP450酶体系并可用于促进共同 给药的药物，包括抗逆转录病毒药物的药物动力学暴露的化合物。其 还公开了包括这类化合物的药学制剂、其制造方法及其使用方法。

发明内容

在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受 的盐或其溶剂化物，

其中：

R¹、R²、R³、R⁴独立地选自氢、C₁-C₆烷基、-(CR^12aR^12b)_t卤代、 -(CR^12aR^12b)_tCN、-(CR^12aR^12b)_tOR^12a、-(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)、 -(CR^12aR^12b)_tCF₃和-(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基；

R⁵是氢或C₁-C₆烷基；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹独立地选自氢、C₁-C₆烷基、-(CR^12aR^12b)_t卤代、 -(CR^12aR^12b)_tCN、-(CR^12aR^12b)_tCF₃、-(CR^12aR^12b)_tOR^12a、 -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)、-(CR^12aR^12b)_tR^12a、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、 -(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-(CR^12aR^12b)_t杂芳 基、-O(CR^12aR^12b)_tR^12a、-O(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、-O(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-O(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-O(CR^12aR^12b)_t杂芳基、- O(CR^12aR^12b)_tOR^12a和-O(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)，其中所述C₁-C₆烷基、 C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₁₀杂环基和杂芳基各自任选不被取代 或被一个或多个R¹⁴取代；

R¹⁰和R¹¹独立地选自氢、-(CR^12aR^12b)_tC₁-C₆烷基、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、-(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基和 -(CR^12aR^12b)_t杂芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、 C₂-C₁₀杂环基和杂芳基各自任选不被取代或被一个或多个R¹³取代；或

R¹⁰和R¹¹和与它们相连的原子一起形成C₂-C₁₀杂环基，任选不被 取代或被一个或多个R¹³取代；

各个R^12a和R^12b独立地选自氢和C₁-C₆烷基；或

R^12a和R^12b和与它们相连的原子一起形成C₃-C₁₁环烷基或C₂-C₁₀杂环基；

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-(CR^12aR^12b)_tCN、 -(CR^12aR^12b)_tCF₃、-(CR^12aR^12b)_tOCF₃、-(CR^12aR^12b)C₃-C₁₁环烷基、 -(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-(CR^12aR^12b)_t杂芳 基、-O(CR^12aR^12b)_tR^12a、-O(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-O(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-O(CR^12aR^12b)_t杂芳基、-(CR^12aR^12b)_tCO₂(C₁-C₆烷基)、 -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)、-(CR^12aR^12b)_tC(O)NR^12aR^12b、-(CR^12aR^12b)_tOR^12a、 -(CR^12aR^12b)_tS(O)R^12a和-(CR^12aR^12b)_tS(O)₂R^12a，其中所述C₁-C₆烷基、 C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₁₀杂环基和杂芳基各自任选不被取代 或被一个或多个R¹⁴取代；

各个R¹⁴独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-CF₃和-OR^12a；且

各个t独立地选自0、1、2、3、4、5和6。

在另一实施方案中，提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受 的盐或其溶剂化物，其中：

R¹、R²、R³、R⁴独立地选自氢、C₁-C₆烷基、-(CR^12aR^12b)_t卤代、 -(CR^12aR^12b)_tCN、-(CR^12aR^12b)₁OR^12a、-(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)和 -(CR^12aR^12b)_tCF₃；

R⁵是氢或C₁-C₆烷基；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹独立地选自氢、C₁-C₆烷基、-(CR^12aR^12b)_t卤代、 -(CR^12aR^12b)_tCN、-(CR^12aR^12b)_tCF₃、-(CR^12aR^12b)_tOR^12a、 -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)、-(CR^12aR^12b)_tR^12a、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、 -(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-(CR^12aR^12b)_t杂芳 基、-O(CR^12aR^12b)_tR^12a、-O(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、-O(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-O(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-O(CR^12aR^12b)_t杂芳基、 -O(CR^12aR^12b)_tOR^12a和-O(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)，其中所述C₁-C₆烷基、 C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₁₀杂环基和杂芳基各自任选不被取代 或被一个或多个R¹⁴取代；

R¹⁰和R¹¹独立地选自氢、-(CR^12aR^12b)_tC₁-C₆烷基、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、-(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基和 -(CR^12aR^12b)_t杂芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、 C₂-C₁₀杂环基和杂芳基各自任选不被取代或被一个或多个R¹³取代；

各个R^12a和R^12b独立地选自氢和C₁-C₆烷基；或

R^12a和R^12b和与它们相连的原子一起形成C₃-C₁₁环烷基或C₂-C₁₀杂环基；

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-(CR^12aR^12b)_tCN、 -(CR^12aR^12b)_tCF₃、-(CR^12aR^12b)_tOCF₃、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、 -(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-(CR^12aR^12b)_t杂芳 基、-O(CR^12aR^12b)_tR^12a、-O(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-O(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-O(CR^12aR^12b)_t杂芳基、-(CR^12aR^12b)_tCO₂(C₁-C₆烷基)、 -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)、-(CR^12aR^12b)_tC(O)NR^12aR^12b、-(CR^12aR^12b)_tOR^12a、 -(CR^12aR^12b)_tS(O)R^12a和-(CR^12aR^12b)_tS(O)₂R^12a，其中所述C₁-C₆烷基、 C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₁₀杂环基和杂芳基各自任选不被取代 或被一个或多个R¹⁴取代；，

各个R¹⁴独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-CF₃和-OR^12a；且

各个t独立地选自0、1、2、3、4、5和6。

在再一实施方案中，提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受 的盐或其溶剂化物，其中：

R¹、R²、R³、R⁴独立地选自氢、C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-OR^12a和-CF₃；

R⁵是氢；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹独立地选自氢、C₁-C₆烷基、-(CR^12aR^12b)_t卤代、 -(CR^12aR^12b)_tCN、-(CR^12aR^12b)_tCF₃、-(CR^12aR^12b)_tOR^12a、 -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)、-(CR^12aR^12b)_tR^12a、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、 -(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-(CR^12aR^12b)_t杂芳 基、-O(CR^12aR^12b)_tR^12a、-O(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、-O(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-O(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-O(CR^12aR^12b)_t杂芳基、- O(CR^12aR^12b)_tOR^12a和-O(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)，其中所述C₁-C₆烷基、 C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₁₀杂环基和杂芳基各自任选不被取代 或被一个或多个R¹⁴取代；

R¹⁰和R¹¹独立地选自氢、-(CR^12aR^12b)_tC₁-C₆烷基、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、-(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基和 -(CR^12aR^12b)_t杂芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、 C₂-C₁₀杂环基和杂芳基各自任选不被取代或被一个或多个R¹³取代；

各个R^12a和R^12b独立地选自氢和C₁-C₆烷基；或

R^12a和R^12b和与它们相连的原子一起形成C₃-C₁₁环烷基或C₂-C₁₀杂环基；

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-(CR^12aR^12b)_tCN、 -(CR^12aR^12b)_tCF₃、-(CR^12aR^12b)_tOCF₃、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、 -(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-(CR^12aR^12b)_t杂芳 基、-O(CR^12aR^12b)_tR^12a、-O(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀-芳基、-O(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-O(CR^12aR^12b)_t杂芳基、-(CR^12aR^12b)_tCO₂(C₁-C₆烷基)、 -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)、-(CR^12aR^12b)_tC(O)NR^12aR^12b、-(CR^12aR^12b)_tOR^12a、 -(CR^12aR^12b)_tS(O)R^12a和-(CR^12aR^12b)_tS(O)₂R^12a，其中所述C₁-C₆烷基、 C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₁₀杂环基和杂芳基各自任选不被取代 或被一个或多个R¹⁴取代；

各个R¹⁴独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-CF₃和-OR^12a；且

各个t独立地选自0、1、2、3、4、5和6。

另一实施方案提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受的盐或 其溶剂化物，其中：

R¹、R²、R³、R⁴独立地选自氢、C₁-C₆烷基、卤代、-CN、-OR^12a和-CF₃；

R⁵是氢；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹独立地选自氢、C₁-C₆烷基、-(CR^12aR^12b)_t卤代、 -(CR^12aR^12b)_tCN、-(CR^12aR^12b)_tCF₃、-(CR^12aR^12b)_tOR^12a、 -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)、-(CR^12aR^12b)_tR^12a、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、 -(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-(CR^12aR^12b)_t杂芳 基、-O(CR^12aR^12b)_tR^12a、-O(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、-O(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-O(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-O(CR^12aR^12b)_t杂芳基、- O(CR^12aR^12b)_tOR^12a和-O(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)，其中所述C₁-C₆烷基、 C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₁₀杂环基和杂芳基各自任选不被取代 或被一个或多个R¹⁴取代；

R¹⁰是氢或C₁-C₆烷基；

R¹¹选自-(CR^12aR^12b)_tC₁-C₆烷基、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、 -(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基和-(CR^12aR^12b)_t杂芳 基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₁₀杂环基 和杂芳基各自任选不被取代或被一个或多个R¹³取代；

各个R^12a和R^12b独立地选自氢和C₁-C₆烷基；或

R^12a和R^12b和与它们相连的原子一起形成C₃-C₁₁环烷基或C₂-C₁₀杂环基；

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-(CR^12aR^12b)_tCN、 -(CR^12aR^12b)_tCF₃、-(CR^12aR^12b)_tOCF₃、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、 -(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-(CR^12aR^12b)_t杂芳 基、-O(CR^12aR^12b)_tR^12a、-O(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-O(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-O(CR^12aR^12b)_t杂芳基、-(CR^12aR^12b)_tCO₂(C₁-C₆烷基)、 -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)、-(CR^12aR^12b)_tC(O)NR^12aR^12b、-(CR^12aR^12b)_tOR^12a、 -(CR^12aR^12b)_tS(O)R^12a和-(CR^12aR^12b)_tS(O)₂R^12a，其中所述C₁-C₆烷基、 C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₁₀杂环基和杂芳基各自任选不被取代 或被一个或多个R¹⁴取代；

各个R¹⁴独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-CF₃和-OR^12a；且

各个t独立地选自0、1、2、3、4、5和6。

本文中进一步提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受的盐或 其溶剂化物，其中：

R¹、R²、R³、R⁴独立地选自氢、C₁-C₆烷基、卤代、-CN、-OR^12a和-CF₃；

R⁵是氢；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢；

R¹⁰是氢或C₁-C₆烷基；

R¹¹选自-(CR^12aR^12b)_tC₁-C₆烷基、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、 -(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基和-(CR^12aR^12b)_t杂芳 基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₁₀杂环基 和杂芳基各自任选不被取代或被一个或多个R¹³取代；

各个R^12a和R^12b独立地选自氢和C₁-C₆烷基；或

R^12a和R^12b和与它们相连的原子一起形成C₃-C₁₁环烷基或C₂-C₁₀杂环基；

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-(CR^12aR^12b)_tCN、 -(CR^12aR^12b)_tCF₃、-(CR^12aR^12b)_tOCF₃、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、 -(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-(CR^12aR^12b)_t杂芳 基、-O(CR^12aR^12b)_tR^12a、-O(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-O(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-O(CR^12aR^12b)_t杂芳基、-(CR^12aR^12b)_tCO₂(C₁-C₆烷基)、 -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)、-(CR^12aR^12b)_tC(O)NR^12aR^12b、-(CR^12aR^12b)_tOR^12a、 -(CR^12aR^12b)_tS(O)R^12a和-(CR^12aR^12b)_tS(O)₂R^12a，其中所述C₁-C₆烷基、 C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₁₀杂环基和杂芳基各自任选不被取代 或被一个或多个R¹⁴取代；

各个R¹⁴独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-CF₃和-OR^12a；且

各个t独立地选自0、1、2、3、4、5和6。

还有另一实施方案提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受的 盐或其溶剂化物，其中：

R¹、R²、R³、R⁴独立地选自氢、C₁-C₆烷基、卤代、-CN、-OR^12a和-CF₃；

R⁵是氢；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢；

R¹⁰是氢或C₁-C₆烷基；

R¹¹是-(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基，其中所述C₆-C₁₀芳基任选不被取代 或被一个或多个R¹³取代；

各个R^12a和R^12b独立地选自氢和C₁-C₆烷基；或

R^12a和R^12b和与它们相连的原子一起形成C₃-C₁₁环烷基或C₂-C₁₀杂环基；

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-(CR^12aR^12b)_tCN、 -(CR^12aR^12b)_tCF₃、-(CR^12aR^12b)_tOCF₃、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、 -(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-(CR^12aR^12b)_t杂芳 基、-O(CR^12aR^12b)_tR^12a、-O(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-O(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-O(CR^12aR^12b)_t杂芳基、-(CR^12aR^12b)_tCO₂(C₁-C₆烷基)、 -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)、-(CR^12aR^12b)_tC(O)NR^12aR^12b、-(CR^12aR^12b)_tOR^12a、 -(CR^12aR^12b)_tS(O)R^12a和-(CR^12aR^12b)_tS(O)₂R^12a，其中所述C₁-C₆烷基、 C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₁₀杂环基和杂芳基各自任选不被取代 或被一个或多个R¹⁴取代；

各个R¹⁴独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-CF₃和-OR^12a；且

各个t独立地选自0、1、2、3、4、5和6。

还有一个实施方案提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受的 盐或其溶剂化物，其中：

R¹、R²、R³、R⁴独立地选自氢、C₁-C₆烷基、卤代、-CN、-OR^12a和-CF₃；

R⁵是氢；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢；

R¹⁰是氢或C₁-C₆烷基；

R¹¹是-(CR^12aR^12b)C₆-C₁₀芳基或-(CR^12aR^12b)₂C₆-C₁₀芳基，其中所述 C₆-C₁₀芳基任选不被取代或被一个或多个R¹³取代；

各个R^12a和R^12b独立地选自氢和C₁-C₆烷基；或

R^12a和R^12b和与它们相连的原子一起形成C₃-C₁₁环烷基或C₂-C₁₀杂环基；

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-(CR^12aR^12b)_tCN、 -(CR^12aR^12b)_tCF₃、-(CR^12aR^12b)_tOCF₃、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、 -(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-(CR^12aR^12b)_t杂芳 基、-O(CR^12aR^12b)_tR^12a、-O(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-O(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-O(CR^12aR^12b)_t杂芳基、-(CR^12aR^12b)_tCO₂(C₁-C₆烷基)、 -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)、-(CR^12aR^12b)_tC(O)NR^12aR^12b、-(CR^12aR^12b)_tOR^12a、 -(CR^12aR^12b)_tS(O)R^12a和-(CR^12aR^12b)_tS(O)₂R^12a，其中所述C₁-C₆烷基、 C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₁₀杂环基和杂芳基各自任选不被取代 或被一个或多个R¹⁴取代；

各个R¹⁴独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-CF₃和-OR^12a；且

各个t独立地选自0、1、2、3、4、5和6。

还有另一实施方案提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受的 盐或其溶剂化物，其中：

R¹、R²、R³、R⁴独立地选自氢、C₁-C₆烷基、卤代、-CN、-OR^12a和-CF₃；

R⁵是氢；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢；

R¹⁰是氢或C₁-C₆烷基；

R¹¹是-(CH₂)C₆-C₁₀芳基或-(CH₂)₂C₆-C₁₀芳基，其中所述C₆-C₁₀芳基 任选不被取代或被一个或多个R¹³取代；

R^12a是氢或C₁-C₆烷基；且

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-CF₃和-OCF₃。

另一实施方案提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受的盐或 其溶剂化物，其中：

R¹、R³和R⁴是氢；

R²是C₁-C₆烷基、卤代、-CN、-OR^12a或-CF₃；

R⁵是氢；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢；

R¹⁰是氢或C₁-C₆烷基；

R¹¹是-(CH₂)C₆-C₁₀芳基或-(CH₂)₂C₆-C₁₀芳基，其中所述C₆-C₁₀芳基 任选不被取代或被一个或多个R¹³取代；

R^12a是氢或C₁-C₆烷基；且

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-CF₃和-OCF₃。

在另一实施方案中提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受的 盐或其溶剂化物，其中：

R¹、R³和R⁴是氢；

R²是C₁-C₆烷基、-Cl、-F、-CN、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-CF₃；

R⁵是氢；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢；

R¹⁰是氢或-CH₃；

R¹¹是-(CH₂)C₆-C₁₀芳基或-(CH₂)₂C₆-C₁₀芳基，其中所述C₆-C₁₀芳基 任选不被取代或被一个或多个R¹³取代；且

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、-Cl、-F、-CN、-CF₃和-OCF₃。

在又一实施方案中，提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受 的盐或其溶剂化物，其中：

R¹、R³和R⁴是氢；

R²是C₁-C₆烷基、-OCH₃或-OCH₂CH₃；

R⁵是氢；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢；

R¹⁰是氢或-CH₃；

R¹¹是-(CH₂)C₆-C₁₀芳基或-(CH₂)₂C₆-C₁₀芳基，其中所述C₆-C₁₀芳基 任选不被取代或被一个或多个R¹³取代；且

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、-Cl、-F、-CN、-CF₃和-OCF₃。

在又一实施方案中，提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受 的盐或其溶剂化物，其中：

R¹、R³和R⁴是氢；

R²是-CH₃、-OCH₃或-OCH₂CH₃；

R⁵是氢；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢；

R¹⁰是氢或-CH₃；

R¹¹是-(CH₂)C₆-C₁₀芳基或-(CH₂)₂C₆-C₁₀芳基，其中所述C₆-C₁₀芳基 任选不被取代或被一个或多个R¹³取代；且

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、-Cl、-F、-CN、-CF₃和-OCF₃。

在另一实施方案中提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受的 盐或其溶剂化物，其中：

R¹、R²和R⁴是氢；

R³是C₁-C₆烷基、-Cl、-F、-CN、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-CF₃；

R⁵是氢；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢；

R¹⁰是氢或-CH₃；

R¹¹是-(CH₂)C₆-C₁₀芳基或-(CH₂)₂C₆-C₁₀芳基，其中所述C₆-C₁₀芳基 任选不被取代或被一个或多个R¹³取代；且

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、-Cl、-F、-CN、-CF₃和-OCF₃。

在另一实施方案中，提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受 的盐或其溶剂化物，其中：

R¹、R²和R⁴是氢；

R³是-CH₃、-OCH₃或-OCH₂CH₃；

R⁵是氢；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢；

R¹⁰是氢或-CH₃；

R¹¹是-(CH₂)C₆-C₁₀芳基或-(CH₂)₂C₆-C₁₀芳基，其中所述C₆-C₁₀芳基 任选不被取代或被一个或多个R¹³取代；且

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、-Cl、-F、-CN、-CF₃和-OCF₃。

在又一实施方案中，提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受 的盐或其溶剂化物，其中：

R¹、R²和R⁴是氢；

R³是-OCH₃或-OCH₂CH₃；

R⁵是氢；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢；

R¹⁰是氢或-CH₃；且

R¹¹是-(CH₂)C₆-C₁₀芳基或-(CH₂)₂C₆-C₁₀芳基，其中所述C₆-C₁₀芳基 任选不被取代或被一个或多个独立地选自-Cl和-F的取代基取代。

在另一实施方案中，提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受 的盐或其溶剂化物，其中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢；

R¹⁰是氢或-CH₃；

R¹¹是-(CH₂)C₆-C₁₀芳基或-(CH₂)₂C₆-C₁₀芳基，其中所述C₆-C₁₀芳基 任选不被取代或被一个或多个R¹³取代；且

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-CF₃和-OCF₃；。

在另一实施方案中，提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受 的盐或其溶剂化物，其中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰是氢；

R¹¹是-(CH₂)C₆-C₁₀芳基或-(CH₂)₂C₆-C₁₀芳基，其中所述C₆-C₁₀芳基 任选不被取代或被一个或多个R¹³取代；且

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-CF₃和-OCF₃。

在又一实施方案中，提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受 的盐或其溶剂化物，其中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢；

R¹⁰是-CH₃；

R¹¹是-(CH₂)C₆-C₁₀芳基或-(CH₂)₂C₆-C₁₀芳基，其中所述C₆-C₁₀芳基 任选不被取代或被一个或多个R¹³取代；且

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-CF₃和-OCF₃。

进一步提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受的盐或其溶剂 化物，其中：

R¹、R²、R³、R⁴独立地选自氢、C₁-C₆烷基、卤代、-CN、-OR^12a和-CF₃；

R⁵是氢；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹独立地选自氢、C₁-C₆烷基、-(CR^12aR^12b)_t卤代、 -(CR^12aR^12b)_tCN、-(CR^12aR^12b)_tCF₃、-(CR^12aR^12b)_tOR^12a、 -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)、-(CR^12aR^12b)_tR^12a、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、 -(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-(CR^12aR^12b)_t杂芳 基、-O(CR^12aR^12b)_tR^12a、-O(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、-O(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-O(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-O(CR^12aR^12b)_t杂芳基、- O(CR^12aR^12b)_tOR^12a和-O(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)，其中所述C₁-C₆烷基、 C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₁₀杂环基和杂芳基各自任选不被取代 或被一个或多个R¹⁴取代；

R¹⁰和R¹¹和与它们相连的原子一起形成任选不被取代或被一个或 多个R¹³取代的C₂-C₁₀杂环基；

各个R^12a和R^12b独立地选自氢和C₁-C₆烷基；或

R^12a和R^12b和与它们相连的原子一起形成C₃-C₁₁环烷基或C₂-C₁₀杂环基；

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-(CR^12aR^12b)_tCN、 -(CR^12aR^12b)_tCF₃、-(CR^12aR^12b)_tOCF₃、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、 -(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-(CR^12aR^12b)_t杂芳 基、-O(CR^12aR^12b)_tR^12a、-O(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-O(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-O(CR^12aR^12b)_t杂芳基、-(CR^12aR^12b)_tCO₂(C₁-C₆烷基)、 -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)、-(CR^12aR^12b)_tC(O)NR^12aR^12b、-(CR^12aR^12b)_tOR^12a、 -(CR^12aR^12b)_tS(O)R^12a和-(CR^12aR^12b)_tS(O)₂R^12a，其中所述C₁-C₆烷基、 C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₁₀杂环基和杂芳基各自任选不被取代 或被一个或多个R¹⁴取代；

各个R¹⁴独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-CF₃和-OR^12a；且

各个t独立地选自0、1、2、3、4、5和6。

还有另一实施方案提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受的 盐或其溶剂化物，其中：

R¹、R²、R³、R⁴独立地选自氢、C₁-C₆烷基、卤代、-CN、-OR^12a和-CF₃；

R⁵是氢；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢；

R¹⁰和R¹¹和与它们相连的原子一起形成任选不被取代或被一个或 多个R¹³取代的C₂-C₁₀杂环基；

各个R^12a和R^12b独立地选自氢和C₁-C₆烷基；或

R^12a和R^12b和与它们相连的原子一起形成C₃-C₁₁环烷基或C₂-C₁₀杂环基；

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-(CR^12aR^12b)_tCN、 -(CR^12aR^12b)_tCF₃、-(CR^12aR^12b)_tOCF₃、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、 -(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-(CR^12aR^12b)_t杂芳 基、-O(CR^12aR^12b)_tR^12a、-O(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-O(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-O(CR^12aR^12b)_t杂芳基、-(CR^12aR^12b)_tCO₂(C₁-C₆烷基)、 -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)、-(CR^12aR^12b)_tC(O)NR^12aR^12b、-(CR^12aR^12b)_tOR^12a、 -(CR^12aR^12b)_tS(O)R^12a和-(CR^12aR^12b)_tS(O)₂R^12a，其中所述C₁-C₆烷基、 C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₁₀杂环基和杂芳基各自任选不被取代 或被一个或多个R¹⁴取代；

各个R¹⁴独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-CF₃和-OR^12a；且

各个t独立地选自0、1、2、3、4、5和6。

在另一实施方案中，提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受 的盐或其溶剂化物，其中：

R¹、R²、R³、R⁴独立地选自氢、C₁-C₆烷基、卤代、-CN、-OR^12a和-CF₃；

R⁵是氢；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢；

R¹⁰和R¹¹和与它们相连的原子一起形成任选不被取代或被一个或 多个R¹³取代的C₂-C₁₀杂环基；

R^12a是氢或C₁-C₆烷基；且

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-CF₃和-OCF₃。

还是在另一实施方案中，提供了式(I)的化合物，或其可药学可 接受的盐或其溶剂化物，其中：

R¹、R³和R⁴是氢；

R²是C₁-C₆烷基、卤代、-CN、-OR^12a或-CF₃；

R⁵是氢；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢；

R¹⁰和R¹¹和与它们相连的原子一起形成任选不被取代或被一个或 多个R¹³取代的C₂-C₁₀杂环基；

R^12a是氢或C₁-C₆烷基；且

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-CF₃和-OCF₃。

在另一实施方案中，提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受 的盐或其溶剂化物，其中：

R¹、R³和R⁴是氢；

R²是C₁-C₆烷基、-Cl、-F、-CN、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-CF₃；

R⁵是氢；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢；

R¹⁰和R¹¹和与它们相连的原子一起形成任选不被取代或被一个或 多个R¹³取代的C₂-C₁₀杂环基；且

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-CF₃和-OCF₃。

另一实施方案提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受的盐或 其溶剂化物，其中：

R¹、R²和R⁴是氢；

R³是C₁-C₆烷基、-Cl、-F、-CN、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-CF₃；

R⁵是氢；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢；

R¹⁰和R¹¹和与它们相连的原子一起形成任选不被取代或被一个或 多个R¹³取代的C₂-C₁₀杂环基；且

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-CF₃和-OCF₃。

还是在又一实施方案中，提供了式(I)的化合物，或其可药学可 接受的盐或其溶剂化物，其中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢；

R¹⁰和R¹¹和与它们相连的原子一起形成任选不被取代或被一个或 多个R¹³取代的C₂-C₁₀杂环基；且

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-CN、-CF₃和-OCF₃。

在另一实施方案中，提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受 的盐或其溶剂化物，

其中：

R¹、R²、R³、R⁴独立地选自氢、C₁-C₆烷基、-(CR^12aR^12b)_t卤代、 -(CR^12aR^12b)_tCN、-(CR^12aR^12b)_tOR^12a和-(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)；

R⁵是氢或C₁-C₆烷基；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹独立地选自氢、C₁-C₆烷基、-(CR^12aR^12b)_t卤代、 -(CR^12aR^12b)_tCN、-(CR^12aR^12b)_tOR^12a和-(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)；

R¹⁰和R¹¹独立地选自氢、-(CR^12aR^12b)_tC₁-C₆烷基、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、-(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基和 -(CR^12aR^12b)_t杂芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、 C₂-C₁₀杂环基和杂芳基各自任选不被取代或被至少一个R¹³取代；或

R¹⁰和R¹¹和与它们相连的原子一起形成任选不被取代或被至少一 个R¹³取代的C₂-C₁₀杂环基；

各个R^12a和R^12b独立地选自氢和C₁-C₆烷基；或

R^12a和R^12b和与它们相连的原子一起形成C₃-C₁₁环烷基；

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-O(CR^12aR^12b)_tR^12a、 -O(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-O(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-O(CR^12aR^12b)_t杂芳基、-CO₂(C₁-C₆烷基)、-(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)、-C(O)NR^12aR^12b和 -(CR^12aR^12b)_tOR^12a，其中所述C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₁₀杂环基和 杂芳基各自任选不被取代或被至少一个R¹⁴取代；

各个R¹⁴独立地选自C₁-C₆烷基、卤素和-OR^12a；且

各个t独立地选自0、1、2、3、4、5和6。

在另一些实施方案中提供了式(I)的化合物，或其可药学可接受 的盐或其溶剂化物，其中：

R¹、R²、R³、R⁴独立地选自氢、C₁-C₆烷基、-(CR^12aR^12b)_t卤代、 -(CR^12aR^12b)_tCN、-(CR^12aR^12b)_tOR^12a和-(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)；

R⁵是氢或C₁-C₆烷基；

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹独立地选自氢、C₁-C₆烷基、-(CR^12aR^12b)_t卤代、 -(CR^12aR^12b)_tCN、-(CR^12aR^12b)_tOR^12a和-(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)；

R¹⁰和R¹¹独立地选自氢、-(CR^12aR^12b)_tC₁-C₆烷基、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、-(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基和 -(CR^12aR^12b)_t杂芳基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、 C₂-C₁₀杂环基和杂芳基各自任选不被取代或被至少一个R¹³取代；或

R¹⁰和R¹¹和与它们相连的原子一起形成任选不被取代或被至少一 个R¹³取代的C₂-C₁₀杂环基；

各个R^12a和R^12b独立地选自氢和C₁-C₆烷基；或

R^12a和R^12b和与它们相连的原子一起形成C₃-C₁₁环烷基；

各个R¹³独立地选自C₁-C₆烷基、卤素、-O(CR^12aR^12b)_tR^12a、 -O(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-O(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基、-O(CR^12aR^12b)_t杂芳基、-CO₂(C₁-C₆烷基)和-(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b)，其中所述C₁-C₆烷 基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₁₀杂环基和杂芳基各自任选不被取代或被至少一 个R¹⁴取代；

各个R¹⁴独立地选自C₁-C₆烷基、卤素和-OR^12a；且

各个t独立地选自0、1、2、3、4、5和6。

在另一些实施方案中提供了式(I)的化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴是氢。

在另一些实施方案中提供了式(I)的化合物，其中R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢。

在另一些实施方案中提供了式(I)的化合物，其中R¹、R²、R³、 R⁴、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是氢。

在另一些实施方案中提供了式(I)的化合物，其中R⁵是氢。

在另一些实施方案中提供了式(I)的化合物，其中R¹⁰是氢，且 R¹¹是-(CR^12aR^12b)_tC₁-C₆烷基、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、 -(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基和-(CR^12aR^12b)_t杂芳 基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₁₀杂环基 和杂芳基各自任选不被取代或被至少一个R¹³取代。

在另一些实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中：

R¹¹独立地选自-(CR^12aR^12b)_tC₁-C₆烷基、-(CR^12aR^12b)_tC₃-C₁₁环烷基、 -(CR^12aR^12b)_tC₆-C₁₀芳基、-(CR^12aR^12b)_tC₂-C₁₀杂环基和-(CR^12aR^12b)_t杂芳 基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₁₁环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₂-C₁₀杂环基 和杂芳基各自任选不被取代或被至少一个R¹³取代；且

t是1或2。

在另一些实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R¹¹是C₁-C₆烷基和-(CH₂)C₆-C₁₀芳基，其中所述C₁-C₆烷基和芳基任选不被取代或 被至少一个独立地选自C₁-C₆烷基、卤素和-OR^12a的取代基取代。

在另一些实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R¹¹是C₁-C₆烷基。

在另一些实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中R¹⁰和R¹¹和与它们相连的原子一起形成任选不被取代或被至少一个R¹³取代的 C₂-C₁₀杂环基。

在另一些实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中所述C₂-C₁₀杂环基任选不被取代或被至少一个独立地选自C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基、 -OH、-OCH₃、杂芳基和-CO₂(C₁-C₆烷基)的取代基取代，其中所述C₆-C₁₀芳基和杂芳基任选不被取代或被至少一个卤素或C₁-C₆烷基取代。

在另一些实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中所述C₂-C₁₀杂环基选自2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基、2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基、哌嗪 基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基。

在另一些实施方案中，提供了式(I)的化合物，或其可药学可接 受的盐或其溶剂化物，其选自N-[1，1-二甲基-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙 基]-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(1，1-二甲基-2-哌啶-1-基乙 基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基 乙基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(1-环丙基-1-甲基乙 基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(2-氟苄基)-2-[(吡啶-3-基氨 基)磺酰基]苯甲酰胺；2-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基羰基)-N-吡啶-3-基苯 磺酰胺；2-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基羰基)-N-吡啶-3-基苯磺酰胺；N- 环己基-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(4-氟苄基)-2-[(吡啶-3- 基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；7-{2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰 基}-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯；2-{2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基] 苯甲酰基}-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯；N-苄基-2-[(吡啶-3-基 氨基)磺酰基]苯甲酰胺；2-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-N-吡啶-3-基 苯磺酰胺；N-(叔丁基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-甲基 -2-(哌啶-1-基羰基)-N-吡啶-3-基苯磺酰胺；N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-(哌 啶-1-基羰基)苯磺酰胺；N-丁基-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基} 苯甲酰胺；N-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基羰基)苯磺酰胺；N-丁基 -2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-吡啶-3-基-2-(吡咯 烷-1-基羰基)苯磺酰胺；2-(吗啉-4-基羰基)-N-吡啶-3-基苯磺酰胺；N-(5- 氰基吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基羰基)苯磺酰胺；N-[1-(羟甲基)环戊 基]-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-丁基-2-{[(5-氰基吡啶-3-基) 氨基]磺酰基}苯甲酰胺；2-[(3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]-N-吡啶-3-基苯 磺酰胺；2-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-N-吡啶-3-基苯磺酰胺； 2-{[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]羰基}-N-吡啶-3-基苯磺酰胺；2-[(4- 羟基哌啶-1-基)羰基]-N-吡啶-3-基苯磺酰胺；2-[(3，3-二甲基哌啶-1-基) 羰基]-N-吡啶-3-基苯磺酰胺；N-(5-甲基吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基羰基) 苯磺酰胺；N-丁基-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(2- 甲基-2-吗啉-4-基丙基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(1，1-二 甲基-2-吗啉-4-基乙基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-[2-(苄 氧基)-1，1-二甲基乙基]-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；2-[(4-甲基 哌嗪-1-基)羰基]-N-吡啶-3-基苯磺酰胺；4-{2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基] 苯甲酰基}哌嗪-1-甲酸乙酯；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[(吡啶-3-基氨基) 磺酰基]苯甲酰胺；N-(1，1-二甲基丙基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲 酰胺；N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺； N-乙基-N-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰 胺；2-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]-N-吡啶-3-基苯磺酰胺；N-(3-甲基丁 基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(3-氟苄基)-2-[(吡啶-3-基氨 基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(2，2-二甲基丙基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基] 苯甲酰胺；N-(2，6-二甲氧基苄基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺； N-(3-甲氧基苄基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-甲基-N-戊基 -2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(环丙基甲基)-2-[(吡啶-3-基氨 基)磺酰基]苯甲酰胺；N-异丙基-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺； N-丙基-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(3，5-二甲氧基苄 基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(1H-吲哚-4-基甲基)-2-[(吡 啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(2，4-二甲氧基苄基)-2-[(吡啶-3-基氨 基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(环丙基甲基)-N-丙基-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰 基]苯甲酰胺；N-苄基-N-甲基-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺； N-(2-苯氧基乙基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(4-甲氧基苄 基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-2- 基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(3-丁氧基丙基)-2-[(吡啶-3- 基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-[(吡啶-3-基氨基) 磺酰基]苯甲酰胺；N-戊基-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-吡 啶-3-基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]苯磺酰胺；N-丁基-2-[(吡啶-3- 基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(环戊基甲基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基] 苯甲酰胺；N-环丁基-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；2-[(吡啶-3- 基氨基)磺酰基]-N-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺；2-(哌啶-1-基羰基)-N- 吡啶-3-基苯磺酰胺；N-甲基-N-(2-苯基乙基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基] 苯甲酰胺；2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]-N-(3-吡啶-2-基丙基)苯甲酰胺； N-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基乙基)-2-[(吡啶-3-基甲基)亚磺酰基]苯甲酰 胺；N-[3-(二氟甲氧基)苄基]-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(2- 乙氧基苄基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(2-氟苄基)-N-甲 基-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(2-甲基苄基)-2-[(吡啶-3-基 氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-[2-(2-甲基苯基)乙基]-2-[(吡啶-3-基氨基)磺 酰基]苯甲酰胺；N-[2-(3-甲基苯基)乙基]-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯 甲酰胺；N-(2-苯基乙基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-苄基 -N-乙基-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(4-甲基苄基)-2-[(吡啶 -3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(3-甲基苄基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基] 苯甲酰胺；N-{4-[(甲基氨基)羰基]苄基}-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲 酰胺；N-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯 甲酰胺；2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-N-吡啶-3-基苯磺酰胺； N-{4-[(二甲基氨基)甲基]苄基}-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺； N-(3，4-二氟苄基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-[4-(1-羟基-1- 甲基乙基)苄基]-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(2，3-二氟苄 基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；2-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰 基)-N-吡啶-3-基苯磺酰胺；2-(苯胺基磺酰基)-N-(喹啉-6-基甲基)苯甲酰 胺；2-(苯胺基磺酰基)-N-(2-甲氧基苄基)苯甲酰胺；和N-(3，4-二氟苄 基)-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰胺。

另一实施方案提供了一种化合物，或其可药学可接受的盐或其溶 剂化物，其选自N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基} 苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰 胺；N-(3，4-二氯苄基)-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺； N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰 胺；N-(3，4-二氯苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺； N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲 酰胺；N-(3，4-二氯苄基)-2-{[(5-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰 胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(5-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺； N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(5-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰 胺；2-{[(5-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基] 苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-N-甲基-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基} 苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N- 甲基苯甲酰胺；N-(4-氟苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰 基}-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰胺；N-(4-氟苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶 -3-基)氨基]磺酰基}-5-(哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺；N-(3-氯-4-氟苄 基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄 基)-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰胺；N-[4-氟 -3-(三氟甲基)苄基]-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺； N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺； N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰 胺；2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基] 苯甲酰胺；N-(4-氯-2-甲基苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基} 苯甲酰胺；N-(2-氯-6-氟苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯 甲酰胺；N-(2，4-二氟苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰 胺；N-(3-氯-2-甲基苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰 胺；N-(2-氟苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰 胺；N-(3-氯苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N- (2，3-二氯苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(2- 氯-4-氟苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-[1-(4- 氯苯基)乙基]-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(3-氯 -2-氟苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(3-氯-4- 氟苄基)-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(3-氟-4-甲基 苄基)-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(3，5-二氯苄 基)-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-[1-(3，4-二氟苯 基)-1-甲基乙基]-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-甲 基-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-[4-(三氟甲基)苄基]苯甲酰 胺；N-(3-氯-4-甲基苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰 胺；N-(4-氯-3-氟苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺； 2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]苯 甲酰胺；和N-(4-氟苄基)-5-甲氧基-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰 基}苯甲酰胺。

另一实施方案提供了一种化合物，或其可药学可接受的盐或其溶 剂化物，其选自N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基} 苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N- 甲基苯甲酰胺；N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨 基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基] 磺酰基}苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰 基}-N-甲基苯甲酰胺；2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-[4-氟 -3-(三氟甲基)苄基]苯甲酰胺；N-(4-氟苄基)-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨 基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰胺；2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰 基}-N-(4-氟苄基)-N-甲基苯甲酰胺；N-(2-氟苄基)-2-{[(4-甲氧基吡啶-3- 基)氨基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰胺；2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰 基}-N-(2-氟苄基)-N-甲基苯甲酰胺；2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰 基}-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]苯甲酰胺；2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基) 氨基]磺酰基}-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]苯甲酰胺；N-(3-氟苄 基)-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰胺；和2-{[(4- 乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-(3-氟苄基)-N-甲基苯甲酰胺。

又一实施方案提供了一种化合物，或其可药学可接受的盐或其溶 剂化物，其选自N-丁基-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰 胺；N-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(哌啶-1-基羰基)苯磺酰胺；N-丁基-2-{[(4- 甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰胺；N-异丙基-2-{[(4-甲 氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰胺；2-{[(4-甲氧基吡啶-3- 基)氨基]磺酰基}-N-甲基-N-戊基苯甲酰胺；2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨 基]磺酰基}-N-(3-甲基丁基)苯甲酰胺；N-(1-环丙基乙基)-2-{[(4-甲氧基 吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰 基}-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-丁基-2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基) 氨基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰胺；2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰 基}-N-异丙基-N-甲基苯甲酰胺；2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰 基}-N-甲基-N-戊基苯甲酰胺；2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰 基}-N-(3-甲基丁基)苯甲酰胺；N-(1-环丙基乙基)-2-{[(4-乙氧基吡啶-3- 基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰 基}-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(4-甲氧基 吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(4-甲氧基吡啶 -3-基)氨基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰胺；N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄 基]-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(叔丁基)-2-{[(4- 甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(4-乙氧 基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(4-乙氧基吡 啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰胺；2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基] 磺酰基}-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]苯甲酰胺；N-(叔丁基)-2-{[(4-乙氧 基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺 酰基}-N-(2-苯氧基乙基)苯甲酰胺；N-(2-乙氧基乙基)-2-{[(4-甲氧基吡 啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-{[(4-甲氧基吡 啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰 基}-N-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基}苯甲酰胺；N-[2-(2-氯苯基)乙 基]-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；2-{[(4-乙氧基吡啶 -3-基)氨基]磺酰基}-N-(2-苯氧基乙基)苯甲酰胺；N-(2-乙氧基乙 基)-2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；2-{[(4-乙氧基吡啶 -3-基)氨基]磺酰基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；N-(2-甲氧基乙 基)-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰胺；2-{[(4-乙 氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲酰胺；N-(4- 氟苄基)-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰胺； 2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-(4-氟苄基)-N-甲基苯甲酰胺； N-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯 甲酰胺；2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-异丙基-N-(2-甲氧基 乙基)苯甲酰胺；N-(2-氟苄基)-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N- 甲基苯甲酰胺；2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-(2-氟苄基)-N- 甲基苯甲酰胺；2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-甲基-N-[4-(三 氟甲基)苄基]苯甲酰胺；2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-甲基 -N-[4-(三氟甲基)苄基]苯甲酰胺；N-(仲丁基)-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基) 氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(仲丁基)-2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰 基}苯甲酰胺；2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-(2-甲基丁基)苯 甲酰胺；2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-(2-甲基丁基)苯甲酰 胺；N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯 甲酰胺；N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基} 苯甲酰胺；N-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰 基}苯甲酰胺；N-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基] 磺酰基}苯甲酰胺；N-(1，1-二甲基丙基)-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基] 磺酰基}苯甲酰胺；N-(1，1-二甲基丙基)-2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基] 磺酰基}苯甲酰胺；N-(3-氟苄基)-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰 基}-N-甲基苯甲酰胺；和2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-(3- 氟苄基)-N-甲基苯甲酰胺。

还有另一实施方案提供了一种化合物，或其可药学可接受的盐或 其溶剂化物，其选自2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(2-甲 基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基] 磺酰基}苯甲酰胺；N-丁基-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-甲 基苯甲酰胺；2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-甲基-N-戊基苯 甲酰胺；2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-甲基-N-(3-甲基丁基) 苯甲酰胺；N-(环丙基甲基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)(甲基)氨基]磺酰 基}-N-丙基苯甲酰胺；N-(3，4-二氯苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基] 磺酰基}苯甲酰胺；N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基) 氨基]磺酰基}苯甲酰胺；2-{[(5-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-(3-甲 基丁基)苯甲酰胺；2-{[(5-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(2-甲基 苯基)乙基]苯甲酰胺；N-(3，4-二氯苄基)-2-{[(5-乙氧基吡啶-3-基)氨基] 磺酰基}苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(5-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰 基}苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(5-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰 基}-N-甲基苯甲酰胺；2-{[(5-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-[4-氟 -3-(三氟甲基)苄基]苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3- 基)氨基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰胺；N-(4-氟苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3- 基)氨基]磺酰基}-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰胺；N-(4-氟苄基)-2-{[(5- 甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-5-(哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺；N-(3-氯-4- 氟苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-异丙基 -2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-甲基-5-(2-吗啉-4-基乙氧基) 苯甲酰胺；N-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基] 磺酰基}苯甲酰胺；N-异丙基-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N- 甲基-5-(哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺；N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-{[(5-甲氧基 吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-2-{[(5-甲 氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(4-氯-2-甲基苄基)-2-{[(5-甲 氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(2-氯-6-氟苄基)-2-{[(5-甲氧 基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(2，4-二氟苄基)-2-{[(5-甲氧基吡 啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(1-异丙基-2-甲基丙基)-2-{[(5-甲氧 基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(2-环戊基乙基)-2-{[(5-甲氧基 吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(3-氯-2-甲基苄基)-2-{[(5-甲氧基 吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-2-金刚烷基-2-{[(5-甲氧基吡啶-3- 基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(环己基甲基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨 基]磺酰基}苯甲酰胺；N-[1-(4-氯苄基)-2-羟基乙基]-2-{[(5-甲氧基吡啶 -3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(2-氟苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨 基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰胺；N-(1-乙基丙基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基) 氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(3-氯苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺 酰基}苯甲酰胺；N-[(1S)-2-环己基-1-(羟基甲基)乙基]-2-{[(5-甲氧基吡 啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-[(2-羟基-2-金刚烷基)甲基]-2-{[(5- 甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(2，3-二氯苄基)-2-{[(5-甲氧 基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(2-氯-4-氟苄基)-2-{[(5-甲氧基 吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-{[(5-甲氧基 吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(3-氯-2-氟苄基)-2-{[(5-甲氧基吡 啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-{[(5-甲氧基吡 啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙 基]-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(3-氯-4-甲基苄 基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-[2-(3，4-二氟苯 基)-1-甲基乙基]-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(4- 氯-3-氟苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；和N-(4- 氟苄基)-5-甲氧基-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺。

在另一实施方案中提供了一种化合物，或其可药学可接受的盐或 其溶剂化物，其选自N-甲基-N-(3-甲基丁基)-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基] 磺酰基}苯甲酰胺；N-(环戊基甲基)-N-甲基-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基] 磺酰基}苯甲酰胺；N-甲基-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-戊基 苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰 胺；N-[2-(2-甲基苯基)乙基]-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰 胺；N-(3，4-二氯苄基)-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺； N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰 胺；N-(3，4-二氟苄基)-N-甲基-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲 酰胺；N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰 胺；2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙 基}苯甲酰胺；N-(3-氯-4-氟苄基)-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基} 苯甲酰胺；N-(3-氟-4-甲基苄基)-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯 甲酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰 胺；N-甲基-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基} 苯甲酰胺；N-甲基-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-[4-(三氟甲基) 苄基]苯甲酰胺；和N-(1-异丙基-2-甲基丙基)-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨 基]磺酰基}苯甲酰胺。

在另一实施方案中提供了一种化合物，或其可药学可接受的盐或 其溶剂化物，其选自N-甲基-N-(2-苯乙基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基] 苯甲酰胺；N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰 胺；N-(2-苯基乙基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-[2-(3-甲基 苯基)乙基]-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；N-[2-(2-甲基苯基)乙 基]-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺；2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基] 磺酰基}-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨 基]磺酰基}-N-甲基-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；N-甲基-2-{[(5-甲基吡啶 -3-基)氨基]磺酰基}-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；N-[2-(2-甲基苯基)乙 基]-2-{[甲基(吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-[2-(2-甲基苯基)乙 基]-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；2-{[(5-乙氧基吡啶-3- 基)氨基]磺酰基}-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；2-{[(4-甲氧基吡啶 -3-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；2-{[(4-乙氧基吡 啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-(2-甲氧 基苯基)乙基]-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-[2-(2- 氟苯基)乙基]-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-[2-(2- 氯苯基)乙基]-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-[2-(2- 氟苯基)乙基]-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-[2-(2-氯 苯基)乙基]-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；2-{[(5-甲基 吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基}苯甲酰胺； N-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺； 2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 苯甲酰胺；N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基} 苯甲酰胺；N-[1-(4-氯苄基)-2-羟基乙基]-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基] 磺酰基}苯甲酰胺；N-[2-(2，5-二氟苯基)乙基]-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基) 氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-2-{[(5-甲氧基吡啶 -3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-[2-(2-甲基苯基)乙基]-2-{[(4-甲基吡啶 -3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-甲基-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]-2-{[(5- 甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-{[(5-甲 氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-[2-(3，4-二氟苯基)乙 基]-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-[2-(2，3-二氟-4- 甲基苯基)乙基]-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺； N-[2-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基} 苯甲酰胺；和N-{2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-{[(5-甲氧基吡啶-3- 基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺。

另一实施方案提供了一种化合物，或其可药学可接受的盐或其溶 剂化物，其选自N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基} 苯甲酰胺；N-[2-(2-甲基苯基)乙基]-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基} 苯甲酰胺；N-(3，4-二氯苄基)-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰 胺；N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲 酰胺；N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基} 苯甲酰胺；2-{[(5-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-[2-(2-甲基苯基)乙 基]苯甲酰胺；N-(3，4-二氯苄基)-2-{[(5-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基} 苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(5-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N- 甲基苯甲酰胺；2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-[4-氟-3-(三氟 甲基)苄基]苯甲酰胺；2-{[(5-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-[4-氟 -3-(三氟甲基)苄基]苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(4-乙氧基吡啶-3- 基)氨基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰胺；N-(4-氯-2-甲基苄基)-2-{[(5-甲氧基 吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(3-氯-2-甲基)苄基)-2-{[(5-甲氧基 吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；和N-(3，5-二氯苄基)-2-{[(5-甲基吡 啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(4-甲氧基吡啶 -3-基)氨基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰胺。

在另一实施方案中提供一种化合物，或其可药学可接受的盐或其 溶剂化物，其选自N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰 基}-N-甲基苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基] 磺酰基}苯甲酰胺；N-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基] 磺酰基}苯甲酰胺；N-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基) 氨基]磺酰基}苯甲酰胺；N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基] 磺酰基}苯甲酰胺；和N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基] 磺酰基}-N-甲基苯甲酰胺。

在另一实施方案中，提供了N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(4-甲氧基吡啶-3- 基)氨基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰胺，或其药学可接受的盐或溶剂化物。 另一实施方案提供了N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基] 磺酰基}苯甲酰胺，或其药学可接受的盐或溶剂化物。另一实施方案提 供了N-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲 酰胺，或其药学可接受的盐或溶剂化物。另一实施方案提供了N-[4-氟 -3-(三氟甲基)苄基]-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺，或 其药学可接受的盐或溶剂化物。另一实施方案提供了N-(3，4-二氟苄 基)-2-{[(4-乙氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺，或其药学可接受的 盐或溶剂化物。另一实施方案提供了N-(3，4-二氟苄基)-2-{[(4-乙氧基吡 啶-3-基)氨基]磺酰基}-N-甲基苯甲酰胺，或其药学可接受的盐或溶剂化 物。

在另一些实施方案中，提供了药物组合物，其包括有效量的至少 一种式(I)的化合物和药学可接受的载体。在另一些实施方案中，提 供了药物组合物，其进一步包括有效量的至少一种被细胞色素 P4503A4酶代谢的化合物。在另一些实施方案中，提供了药物组合物， 其中所述至少一种被细胞色素P4503A4酶代谢的化合物是抗HIV化合 物。

本文中进一步提供了药物组合物，其包括有效量的至少一种被细 胞色素P450酶代谢的化合物和有效量的任一式(I)化合物。在另一 些实施方案中，提供了药物组合物，其中所述至少一种抗HIV化合物 是HIV蛋白酶抑制剂。在另一些实施方案中，提供了此类药物组合物， 其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自安普那韦(amprenavir)、CGP-73547、 CGP-61755、DMP-450、奈非那韦(nelfinavir)、利托那韦(ritonavir)、 沙奎那韦(saquinavir)、沙奎那韦甲硫酸盐(invirase)、洛匹那韦 (lopinavir)、TMC-126、阿扎那韦(atazanavir)、帕利那韦(palinavir)、 GS-3333、KNI-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、 PD 177298、PD178390、PD178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、 AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韦(indinavir)、替拉那韦 (tipranavir)、地瑞纳韦(darunavir)、贝肯那韦(brecanavir)、DPC-681、 DPC-684、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基) 氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺和福沙那韦钙 (fosamprenavir calcium)。在另一些实施方案中，提供了此类药物组合 物，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自安普那韦、奈非那韦、利托那韦、 沙奎那韦、沙奎那韦甲硫酸盐、洛匹那韦、阿扎那韦、帕利那韦、茚 地那韦、替拉那韦、地瑞纳韦、贝肯那韦、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2- 羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3- 噻唑烷-4-甲酰胺和福沙那韦钙。进一步的实施方案提供了此类药物组 合物，其中所述至少一种附加的化合物是(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2- 羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3- 噻唑烷-4-甲酰胺。

另一实施方案提供了药物组合物，其包括有效量的(N-{(1S)-3-[3- 异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯 基丙基)-4，4-二氟环己烷甲酰胺)、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰基氨基)-3-(3-氟 苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并 [4，5-c]吡啶-5-甲酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7- 四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯 基)丙基}乙酰胺)，至少一种式(I)的化合物和药学可接受的载体。本 文中进一步提供了此类药物组合物，其包括有效量的(N-{(1S)-3-[3-异 丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基 丙基)-4，4-二氟环己烷甲酰胺)、至少一种式(I)的化合物和药学可接 受的载体。

另一实施方案提供了药物组合物，其包括至少一种式(I)的化合 物和抗-HIV化合物作为联合制剂，它们同时、分别或相继向感染HIV 的哺乳动物给药以治疗所述哺乳动物体内的HIV。

在另一些实施方案中提供了抑制被细胞色素P4503A4酶代谢的第 一化合物的代谢的方法，包括给予所述哺乳动物以所述第一化合物和 有效量的第二化合物，其中所述第二化合物选自式(I)的那些化合物。 本文中进一步提供了此类方法，其中所述第一化合物是6-环戊基 -6-[2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基]-3-[(5，7-二甲基[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基)甲基]-4-羟基-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮或其药学可接受的盐。在 另一实施方案中提供了此类方法，其中所述第一化合物是 (N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷甲酰胺)、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰基 氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四 氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2- 甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8- 基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)。本文中进一步提供了这类方法，其中所 述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8- 氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷甲酰胺)。在另一 些实施方案中提供了此类方法，其中所述第一化合物是抗HIV化合物。 在另一些实施方案中提供了此类方法，其中所述抗HIV化合物是HIV 蛋白酶抑制剂。在另一些实施方案中提供了此类方法，其中所述HIV 蛋白酶抑制剂选自安普那韦、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、奈 非那韦、利托那韦、沙奎那韦、沙奎那韦甲硫酸盐、洛匹那韦、TMC-126、 阿扎那韦、帕利那韦、GS-3333、KNI-413、KNI-272、LG-71350、 CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U-140690、 ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韦、替拉 那韦、地瑞纳韦、贝肯那韦、DPC-681、DPC-684、(4R)-N-烯丙基 -3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰 基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺和福沙那韦钙。在另一些实施方案 中提供了此类方法，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自安普那韦、奈非 那韦、利托那韦、沙奎那韦、沙奎那韦甲硫酸盐、洛匹那韦、阿扎那 韦、帕利那韦、茚地那韦、替拉那韦、地瑞纳韦贝肯那韦、(4R)-N-烯 丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰 基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺和福沙那韦钙。在另一实施方案中 提供了此类方法，其中所述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基 -4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二 氟环己烷甲酰胺)。

在另一些实施方案中提供了改善第一化合物在哺乳动物体内的药 物代谢动力学的方法，其包括给予所述哺乳动物以所述第一化合物和 有效量的第二化合物，其中所述第二化合物选自式(I)的那些化合物。 另一实施方案提供了此类方法，其中所述第一化合物是6-环戊基 -6-[2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基]-3-[(5，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧 啶-2-基)甲基]-4-羟基-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮或其药学可接受的盐。本 文中进一步提供了此类方法，其中所述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-异 丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基 丙基)-4，4-二氟环己烷甲酰胺)、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰基氨基)-3-(3-氟苯 基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并 [4，5-c]吡啶-5-甲酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7- 四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯 基)丙基}乙酰胺)。进一步实施方案提供了此类方法，其中所述第一化 合物是(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环 [3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷甲酰胺)。在另一些实施方 案中提供了此类方法，其中所述第一化合物是抗HIV化合物。在另一 些实施方案中提供了此类方法，其中所述抗HIV化合物是HIV蛋白酶 抑制剂。在另一些实施方案中提供了此类方法，其中所述HIV蛋白酶 抑制剂选自安普那韦、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、奈非那韦、 利托那韦、沙奎那韦、沙奎那韦甲硫酸盐、洛匹那韦、TMC-126、阿 扎那韦、帕利那韦、GS-3333、KNI-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、 PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U-140690、ABT-378、 DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韦、替拉那韦、地瑞 纳韦、贝肯那韦、DPC-681、DPC-684、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2- 羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3- 噻唑烷-4-甲酰胺和福沙那韦钙。在另一些实施方案中提供了此类方法， 其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自安普那韦、奈非那韦、利托那韦、沙 奎那韦、沙奎那韦甲硫酸盐、洛匹那韦、阿扎那韦、帕利那韦、茚地 那韦、替拉那韦、地瑞纳韦、贝肯那韦、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2- 羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3- 噻唑烷-4-甲酰胺和福沙那韦钙。在再一实施方案中提供了此类方法， 其中所述HIV蛋白酶抑制剂是(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3- 羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4- 甲酰胺。

另一实施方案提供了在感染HIV的哺乳动物体内抑制HIV复制的 方法，其包括给予所述哺乳动物以有效量的第一化合物和有效量的第 二化合物，其中所述第一化合物是抑制HIV复制的化合物，且所述第 二化合物选自式(I)的那些化合物。再一实施方案提供了此类方法， 其中所述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4- 基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷甲酰 胺)、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰基氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸乙酯或 N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶 -1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)。还有另一 实施方案提供了此类方法，其中所述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-异丙 基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙 基)-4，4-二氟环己烷甲酰胺)。再一实施方案提供了此类方法，其中所述 抗HIV化合物是HIV蛋白酶抑制剂。进一步实施方案提供了此类方法， 其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自安普那韦、CGP-73547、CGP-61755、 DMP-450、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、沙奎那韦甲硫酸盐、洛 匹那韦、TMC-126、阿扎那韦、帕利那韦、GS-3333、KNI-413、KNI-272、 LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、 U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地 那韦、替拉那韦、地瑞纳韦、贝肯那韦、DPC-681、DPC-684、(4R)-N- 烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁 酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺和福沙那韦钙。又一实施方案提 供了此类方法，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自安普那韦、奈非那韦、 利托那韦、沙奎那韦、沙奎那韦甲硫酸盐、洛匹那韦、阿扎那韦、帕 利那韦、茚地那韦、替拉那韦、地瑞纳韦、贝肯那韦、(4R)-N-烯丙基 -3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰 基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺和福沙那韦钙。另一实施方案提供 了此类方法，其中所述第一化合物是(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基 -3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑 烷-4-甲酰胺。

本文中同样提供了第一化合物和第二化合物在制备用于治疗感染 HIV的哺乳动物体内的HIV感染的药物中的用途，其中所述第一化合 物选自式(I)的那些化合物，且所述第二化合物是抗HIV化合物。本 文中进一步提供了此类用途，其中所述第二化合物是(N-{(1S)-3-[3-异 丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基 丙基)-4，4-二氟环己烷甲酰胺)、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰基氨基)-3-(3-氟苯 基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并 [4，5-c]吡啶-5-甲酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7- 四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯 基)丙基}乙酰胺)。另一实施方案提供了此类方法，其中所述第二化合 物是(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环 [3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷甲酰胺)。又一实施方案提 供了此类用途，其中所述第二化合物是HIV蛋白酶抑制剂。另一实施 方案提供了此类用途，其中所述第二化合物选自安普那韦、CGP-73547、 CGP-61755、DMP-450、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、沙奎那韦甲 硫酸盐、洛匹那韦、TMC-126、阿扎那韦、帕利那韦、GS-3333、KNI-413、 KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、 PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、 茚地那韦、替拉那韦、地瑞纳韦、贝肯那韦、DPC-681、DPC-684、(4R)-N- 烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁 酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺和福沙那韦钙。另一实施方案提 供了此类用途，其中所述第二化合物选自安普那韦、奈非那韦、利托 那韦、沙奎那韦、沙奎那韦甲硫酸盐、洛匹那韦、阿扎那韦、帕利那 韦、茚地那韦、替拉那韦、地瑞纳韦、贝肯那韦、(4R)-N-烯丙基 -3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰 基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺和福沙那韦钙。另一实施方案提供 了此类用途，其中所述第二化合物是(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基 -3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑 烷-4-甲酰胺。进一步的实施方案提供了此类用途，其中所述药物同时、 分别或相继给予所述哺乳动物以治疗HIV。

第一化合物和第二化合物在制备用于提高所述第二化合物在哺乳 动物体内的药物代谢动力学的药物中的用途，其中所述第一化合物选 自式(I)的那些化合物，且所述第二化合物被细胞色素P450酶代谢。 进一步提供了此类用途，其中所述第二化合物是(N-{(1S)-3-[3-异丙基 -5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙 基)-4，4-二氟环己烷甲酰胺)、1-内型-{8-[(3S)-3-(乙酰基氨基)-3-(3-氟苯 基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并 [4，5-c]吡啶-5-甲酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7- 四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯 基)丙基}乙酰胺)。还提供了此类用途，其中所述第二化合物是 (N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷甲酰胺)。进一步提供了此类用 途，其中所述第二化合物是HIV蛋白酶抑制剂。另一实施方案提供了 此类用途，其中所述第二化合物选自安普那韦、CGP-73547、 CGP-61755、DMP-450、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、沙奎那韦甲 硫酸盐、洛匹那韦、TMC-126、阿扎那韦、帕利那韦、GS-3333、KNI-413、 KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、 PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、 VX-478、茚地那韦、替拉那韦、地瑞纳韦、贝肯那韦、DPC-681、DPC-684、 (4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4- 苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺和福沙那韦钙。在本文中 还包括此类用途，其中所述第二化合物选自安普那韦、奈非那韦、利 托那韦、沙奎那韦、沙奎那韦甲硫酸盐、洛匹那韦、阿扎那韦、帕利 那韦、茚地那韦、替拉那韦、地瑞纳韦、贝肯那韦、(4R)-N-烯丙基 -3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰 基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺和福沙那韦钙。另一实施方案提供 了此类用途，其中所述第二化合物是(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基 -3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑 烷-4-甲酰胺。

在本文中还包括第一化合物在制备用于改善第二化合物在哺乳动 物体内的药物代谢动力学的药物中的用途，其中所述第一化合物选自 式(I)的那些化合物，并且所述第二化合物被细胞色素P450酶新陈 代谢。进一步提供了此类用途，其中所述第二化合物是(N-{(1S)-3-[3- 异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯 基丙基)-4，4-二氟环己烷甲酰胺)、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰基氨基)-3-(3-氟 苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并 [4，5-c]吡啶-5-甲酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7- 四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯 基)丙基}乙酰胺)。还提供了此类用途，其中所述第二化合物是 (N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷甲酰胺)。进一步提供了此类用 途，其中所述第二化合物是HIV蛋白酶抑制剂。另一实施方案提供了 此类用途，其中所述第二化合物选自安普那韦、CGP-73547、 CGP-61755、DMP-450、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、沙奎那韦甲 硫酸盐、洛匹那韦、TMC-126、阿扎那韦、帕利那韦、GS-3333、KNI-413、 KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、 PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、 茚地那韦、替拉那韦、地瑞纳韦、贝肯那韦、DPC-681、DPC-684、(4R)-N- 烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁 酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺和福沙那韦钙。本文中还包括如 下的此类用途，其中所述第二化合物选自安普那韦、奈非那韦、利托 那韦、沙奎那韦、沙奎那韦甲硫酸盐、洛匹那韦、阿扎那韦、帕利那 韦、茚地那韦、替拉那韦、地瑞纳韦、贝肯那韦、(4R)-N-烯丙基 -3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰 基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺和福沙那韦钙。另一实施方案提供 了此类用途，其中所述第二化合物是(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基 -3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑 烷-4-甲酰胺。

在另一些实施方案中，提供了本文所述的任何方法，其中所述第 一和第二化合物相继给药。

在另一些实施方案中，提供了本文所述的任何方法，其中所述第 一和第二化合物同时给药。

在另一些实施方案中提供了治疗感染HIV的哺乳动物体内HIV的 方法，其包括给予所述哺乳动物以有效量的抗HIV化合物和有效量的 式(I)的化合物。在另一些实施方案中提供了此类方法，其中所述抗 HIV化合物是HIV蛋白酶抑制剂。在另一些实施方案中提供了此类方 法，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自安普那韦、CGP-73547、 CGP-61755、DMP-450、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、沙奎那韦甲 硫酸盐、洛匹那韦、TMC-126、阿扎那韦、帕利那韦、GS-3333、KNI-413、 KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、 PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、 VX-478、茚地那韦、替拉那韦、地瑞纳韦、贝肯那韦、DPC-681、DPC-684、 (4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4- 苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺和福沙那韦钙。在其它实 施方案中了此类方法，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自安普那韦、奈 非那韦、利托那韦、沙奎那韦、沙奎那韦甲硫酸盐、洛匹那韦、阿扎 那韦、帕利那韦、茚地那韦、替拉那韦、地瑞纳韦、贝肯那韦、(4R)-N- 烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁 酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺和福沙那韦钙。在另一些实施方 案中提供了此类方法，其中该HIV蛋白酶抑制剂是(4R)-N-烯丙基 -3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰 基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺。在另一些实施方案中提供了此类 方法，其中抗HIV化合物是(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑 -4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟环己烷甲酰 胺)、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰基氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸乙酯或 N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶 -1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)。在另一些 实施方案中提供了此类方法，其中抗HIV化合物是(N-{(1S)-3-[3-异丙 基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙 基)-4，4-二氟环己烷甲酰胺)。

在另一些实施方案中提供了此类方法，其中第一化合物是6-环戊 基-6-[2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基]-3-[(5，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a] 嘧啶-2-基)甲基]-4-羟基-5，6-二氢-2H-吡喃-2-酮。

本文所用的术语“包括”和“包含”以其开放的非限制性含义使 用。

本文所用的术语“HIV”是指人免疫缺陷病毒。本文所用的术语 “HIV整合酶“是指人免疫缺陷病毒整合酶。

本文所用的术语“C₁-C₆烷基”是指具有直链或支链部分并含有1 至6个碳原子的饱和一价烃基。此类基团的实例包括但不限于甲基、 乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。

术语“C₃-C₁₁环烷基”是指具有总共3至11个碳环原子的饱和的、 单环的，稠合的、或螺的多环环结构。此类基团的实例包括但不限于 环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚基和金刚烷基。

本文所用的术语“C₆-C₁₀芳基”是指含有6至10个碳原子的衍生 自芳烃的基团。此类基团的实例包括但不限于苯基或萘基。本文所用 的术语“Ph”和“苯基”是指-C₆H₅基团。本文所用的术语“苄基”是 指-CH₂C₆H₅基团。

本文所用的术语“C₂-C₁₀杂环基”是指非芳族的、单环、二环、三 环或四环基团，该基团在其环体系中具有总共4至10个原子并含有2 至10个碳原子与一至四个各自独立地选自O、S和N的杂原子，条件 是所述基团的环不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。此外， 此类C₂-C₁₀杂环基可以包含多环、螺环体系。同样，此类基团可任选 为苯并稠合的。另外，此类C₂-C₁₀杂环基可以在任何可用原子上含有 氧取代基，以产生稳定化合物。例如，此类基团可以在可用的碳或氮 原子上含有氧代原子。如果在化学上可行，此类基团可以含有一个以 上的氧取代基。此外，要理解的是，当此类C₂-C₁₀杂环基含有硫原子 时，所述硫原子可以被一个或两个氧原子氧化以得到亚砜或砜。4元杂 环基团的实例是吖丁啶基(衍生自吖丁啶)。5元杂环基团的实例是噻 唑基，10元杂环基团的实例是喹啉基。此类C₂-C₁₀杂环基的其它实例 包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四 氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉 代、噻噁烷基、哌嗪基、吖丁啶基、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫化三 亚甲基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、oxepanyl、thiepanyl、 oxazepinyl、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉 基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3- 二氧杂环戊基、吡唑啉基、二噻烷基(dithianyl)、二硫戊环基 (dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪 唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、 3H-吲哚基和喹嗪基。

本文所用的术语“杂芳基”是指在其环中具有总共5至10个原子 并含有2至9个碳原子和一至四个各自独立地选自O、S和N的杂原 子的芳族杂环基团，条件是所述基团的环不含两个相邻的O原子或两 个相邻的S原子。该杂环基团包括苯并稠环体系。芳族杂环基团的实 例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、 呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、 喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲 唑基、中氮茚基、二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、 嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋吖基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、 苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基和呋喃并吡 啶基(furopyridinyl)。该杂芳基在可能的情况下可以为C-连接的或N- 连接的。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接)或吡咯 -3-基(C-连接)。此外，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-1-基(N-连接) 或咪唑-3-基(C-连接)。

本文所用的术语“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴或碘。

术语“取代”是指指定基团或部分含有一个或多个取代基。术语 “未取代”是指指定基团不含取代基。术语“任选取代”是指指定基 团是未取代的或被一个或多个取代基取代。要理解的是，在本发明的 化合物中，当一个基团被说成“未取代”或被比填满该化合物中所有 原子的原子价少的基团“取代”时，该基团上的其余原子价被氢填满。 例如，如果C₆芳基，在本文中也称作“苯基”，被另一取代基取代， 本领域普通技术人员会理解，这类基团具有4个留在C₆芳基的碳原子 上的开放位置(6个初始位置，减去与本发明的化合物的其余部分键合 的一个位置，减去另一取代基，留下4个)。在这种情况下，剩余的4 个碳原子各自键合到一个氢原子上以填满其原子价。类似地，如果本 化合物中的C₆芳基被说成是“二取代的”，本领域普通技术人员会理 解，这意味着该C₆芳基具有3个仍然未取代的碳原子。这三个未取代 的碳原子各自键合到一个氢原子上以填满其原子价。

本文所用的术语“溶剂化物”是指本发明的化合物的药学可接受 的溶剂化物形式，其保留此类化合物的生物学有效性。溶剂化物的实 例包括但不限于与水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜(DMSO)、乙 酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物结合的本发明的化合物。尤其预想 到，在本发明中，一个溶剂分子可以与一分子本发明的化合物缔合， 例如水合物。此外，尤其预想到，在本发明中，多于一个的溶剂分子 与一分子本发明的化合物缔合，例如二水合物。另外，尤其预想到， 在本发明中，少于一个的溶剂分子与一分子本发明的化合物缔合，例 如半水合物。此外，本发明的溶剂化物被认为是保留该化合物的非水 合形式的生物学有效性的本发明的化合物的溶剂化物。

本文所用的术语“药学可接受的盐”是指保留指定衍生物的游离 酸和碱的生物学有效性并且在生物学或其他方面合乎需要的本发明的 化合物的盐。

本文所用的术语“细胞色素P450-抑制量”和“细胞色素P450酶 活性-抑制量”是指在此类化合物存在下降低细胞色素P450酶或特定 细胞色素P450酶亚型的活性所需的化合物的量。可以通过本领域普通 技术人员已知的方法和本文所述的方法确定特定化合物是否降低细胞 色素P450酶活性和实现这一点所需的这类化合物的量。

本文所用的术语“抑制”或“抑制作用”是指使用能够在对哺乳 动物，例如人类给药后在体外或体内降低这种活性的试剂降低(多种) 细胞色素P450酶的活性。可以通过直接键合到细胞色素P450酶上的 化合物来实现这种抑制作用。此外，当酶与化合物之间不发生此类直 接键合，在此类化合物存在下可降低此类细胞色素P450酶的活性。此 外，如T.F.Woolf，Handbook of Drug Metabolism，Marcel Dekker，Inc.， New York，1999中所述，这种抑制作用可以是竞争性、非竞争性或无竞 争性的。这种抑制作用可以使用本领域普通技术人员已知的方法使用 体外和/或体内系统来测定。

本文所用的术语“生物利用度”是指向哺乳动物给药的给定量的 化学化合物的系统利用率。生物利用度可以通过测量对哺乳动物给予 化合物后化合物的未变化形式的最大血清或血浆浓度(C_max)的曲线 (AUC)下的面积来评估。AUC测定的是沿横坐标(X-轴)在纵坐标 (Y轴)上绘制化合物的血清和血浆浓度对时间的曲线下面积。通常， 特定化合物的AUC可以使用本领域普通技术人员已知的并在G.S. Banker，Modern Pharmaceutics.Drugs and the Pharmaceutical Sciences，v. 72，Marcel Dekker，New York，Inc.，1996中描述的方法计算。C_max值是指 在对哺乳动物给予该化合物后在哺乳动物血清或血浆中达到的该化合 物的最大浓度。特定化合物的C_max值可以使用本领域普通技术人员已 知的方法测量。本文所用的术语“提高生物利用度”或“改善药物动 力学”是指当与本发明的化合物共同给药时，与没有进行这种共同给 药时相比，如AUC、C_max或C_min所测定，哺乳动物中的第一化合物的 系统利用率较高。

本文所用的术语“给药”、“给予”、“剂量”和“定量给药”是指 向哺乳动物递送化合物、其药学可接受的盐或溶剂化物、或含有该化 合物或其药学可接受的盐或溶剂化物的药物组合物以使该化合物被吸 收到该哺乳动物的血清或血浆中。

本文所用的术语“共同给药”或“共同给予”是指第一化合物和 本发明的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物的组合的给药。可以 进行这种共同给药以使第一化合物和本发明的化合物成为同一组合物 的一部分或同一单位剂型的一部分。共同给药也包括分别给予第一化 合物和本发明的化合物，但都作为同一治疗方案的一部分。如果分别 给药，这两种组分不必基本上同时给药，尽管如果需要，它们也可以 基本上同时给药。因此，共同给药包括，例如，作为单独剂量或剂型 但同时给予第一化合物和本发明的化合物。共同给药还包括在不同时 间和以任何顺序分别给药。

本文所用的术语“药学可接受的制剂”或“药物组合物”是指本 发明的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物和与本发明的化合物相 容并对其受者无害的载体、稀释剂和/或赋形剂的组合。药物制剂可以 通过本领域普通技术人员已知的步骤制备。例如，本发明的化合物可 以与常用赋形剂、稀释剂或载体一起配制并制成片剂、胶囊和类似物。 适用于此类制剂的赋形剂、稀释剂和载体的实例包括下列：填充剂和 增量剂，如淀粉、糖、甘露醇和硅酸衍生物；粘合剂，如羧甲基纤维 素和其它纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；保湿剂， 如甘油；崩解剂，如聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、琼 脂、碳酸钙和碳酸氢钠；减溶剂，如石蜡；再吸收促进剂，如季铵化 合物；表面活性剂，如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯；吸附载体，如高岭 土和膨润土；和润滑剂，如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁和固体聚乙二 醇。最终药物形式可以是丸剂、片剂、粉剂、锭剂、袋剂、扁囊剂或 无菌包装粉剂和类似物，取决于所用赋形剂的类型。另外，尤其预想 到，本发明的药物可接受的制剂可以含有一种以上活性成分。例如， 这类制剂可以含有一种以上根据本发明的化合物。或者，这类制剂可 以含有一种或多种本发明的化合物和一种或多种附加的抗-HIV药剂。

本文所用的术语“抑制HIV复制”是指在细胞中抑制人免疫缺陷 病毒(HIV)复制。这种细胞可以存在于体外，或其可以存在于体内， 例如存在于哺乳动物，例如人类中。这种抑制作用可以通过给予细胞， 如在哺乳动物中，以HIV抑制量的一种或多种抗-HIV化合物来实现。 在细胞中，例如在哺乳动物中对HIV复制的抑制作用的量化可以使用 本领域普通技术人员已知的方法测定。例如，可以单独或作为药学可 接受的制剂的一部分给予哺乳动物以抗-HIV化合物。然后从哺乳动物 中提取血样并可以使用本领域普通技术人员已知的方法量化样品中 HIV病毒的量。与给予一种或多种抗-HIV化合物之前在血样中发现的 量相比，样品中HIV病毒的量的降低代表哺乳动物体内HIV病毒复制 的抑制。一种或多种抗-HIV化合物对细胞，例如在哺乳动物体内的给 药可以是单剂或一系列剂量的形式。在多于一次剂量的情况下，这些 剂量可以在一天内给药或可以在超过一天的时间内给药。

本文所用的术语“抗-HIV化合物”和“HIV-抑制剂”是指能够抑 制细胞中，例如哺乳动物细胞中的HIV复制的化合物或化合物组合。 这类化合物可以通过本领域普通技术人员已知的任何机制来抑制HIV 复制。

本文所用的术语“人免疫缺陷病毒抑制量”、“HIV-抑制量”和“HIV 复制-抑制量”是指在体内，例如在哺乳动物体内，或在体外抑制人免 疫缺陷病毒(HIV)的复制所需的抗-HIV化合物或其药学可接受的盐 或溶剂化物的量。可以使用本文所述的方法和本领域普通技术人员已 知的方法，不需要过多试验就能测定导致这种抑制作用所需的这类化 合物的量。

本文所用的术语“治疗有效量”或“有效量”是指当对需要这类 治疗的哺乳动物给药时足以实现如本文所定义的治疗的化合物的量。 因此，化合物的治疗有效量或有效量是足以调节或抑制特定酶靶或生 物学过程的活性的量，从而降低或减轻由这类酶靶的活性或生物学过 程所介导的病症。特定酶靶或生物学过程的调节或抑制的实例包括， 但不限于，HIV蛋白酶的抑制和CYP450酶，例如CYP3A4酶的抑制。

术语“治疗”是指哺乳动物，特别是人类体内的任何疾病或病症 的任何治疗，并包括：(i)预防该疾病或病症在可能易患该病症的受试 者体内出现，因此该治疗构成该病理病症的预防性治疗；(ii)调节或 抑制该疾病或病症，即阻止其发展；(iii)减轻该疾病或病症，即引起 该疾病或病症消退；或(iv)减轻和/或缓解该疾病或病症或由该疾病 或病症产生的症状，例如减轻炎性反应而不针对基本疾病或病症。

本文所用的术语“耐药的”、“耐药性”、“耐药HIV”是指对特定 药物表现出敏感性降低的HIV病毒。感染对特定抗HIV药剂或药剂组 合耐药的HIV的哺乳动物通常即使连续给予该药剂或多种药剂仍表现 为HIV病毒载量的增加。耐药性可能是基因型的，这意味着已经发生 HIV基因结构的突变，或是表型的，这意味着在抗-HIV药剂或这类药 剂的组合存在下通过成功生长的HIV病毒实验室培养物来发现这种耐 药性。

本文所用的术语“蛋白酶抑制剂”和“HIV蛋白酶抑制剂”是指 干扰HIV蛋白酶(其负责使病毒蛋白质的长链裂解成构成病毒核的独 立蛋白质)的适当功能的化合物或化合物组合。

本文所用的术语“病毒载量”和“HIV病毒载量”是指在哺乳动 物，例如人类的循环血中HIV的量。哺乳动物血液中HIV病毒的量可 以通过使用本领域普通技术人员已知的方法测量血液中HIV RNA的量 来测定。

术语“本发明的化合物”是指式(I)的任何化合物，包括下列实 施例中的那些，且还包括笼统描述的那些或作为类属描述的那些。该 术语也指这些化合物的药学可接受的盐或溶剂化物。

具体实施方式

本发明的化合物可以与附加的化合物联合给予哺乳动物，例如人 类，以使该附加化合物的暴露量增加或生物利用度增加或该附加化合 物在哺乳动物体内的药物动力学改善。本文所用的术语“暴露量”是 指在一定时间内测得的附加或第二化合物在哺乳动物血浆中的浓度。 哺乳动物对附加或第二化合物的暴露量的增加可以通过下面的方法测 量：首先以适当形式和在不给予本发明的化合物的情况下给予哺乳动 物以附加或第二化合物，在预定时间提取血浆样品并使用适当分析技 术，例如液相色谱法或液相色谱法-串联质谱法测量血浆中该化合物的 量。然后重复相同研究，不同之处是本发明的化合物与该附加或第二 化合物共同给药。测定在特定时间在血浆中存在的该附加或第二化合 物的量并绘制所有样品的浓度和时间数据以产生曲线。计算该曲线下 的面积并得到哺乳动物对该化合物的暴露量。在存在和不存在本发明 的化合物的情况下，该曲线下面积的差异提供了哺乳动物血浆中对该 附加或第二化合物的暴露量的增加的衡量指标。术语“暴露量”、“曲 线下面积”、和“浓度/时间曲线下面积”具有相同含义并可以在全文中 互换使用。

如上所述，本发明的化合物和第二或附加化合物对哺乳动物的这 种共同给药可以使得本发明的化合物或多种化合物存在于上述附加药 剂的同一制剂中。或者，可以给予这种组合以使本发明的化合物或多 种化合物存在于与附加药剂不同的制剂中。如果本发明的化合物或多 种化合物与附加药剂分开给药，则这种给药可以同时进行或在其间以 适当间隔相继进行。选择本发明的化合物或多种化合物是否包含在附 加药剂或多种药剂的同一制剂中之内是本领域普通技术人员所力所能 及的。

根据本领域中所用的惯例，符号在本文的结构式中用于表示 键，其是一个部分或取代基与核心或骨架结构的连接点。根据另一惯 例，在本文的一些结构式中，没有明确描绘碳原子和它们的键合氢原 子，例如代表甲基，代表乙基，代表环戊基， 等等。

术语“立体异构体”是指具有相同化学构成但在它们的原子或基 团的空间布置方面不同的化合物。特别地，术语“对映体”是指不能 彼此叠置的镜像的化合物的两种立体异构体。本文所用的术语“外消 旋”或“外消旋化合物”是指特定化合物的对映体的1∶1混合物。另一 方面，术语“非对映异构体”是指包括两个或更多个不对称中心并且 不是彼此的镜像的一对立体异构体之间的关系。

本发明的化合物可以具有不对称碳原子。本发明的化合物的键在 本文中可以使用实线(——)、实楔形线()或虚楔形线() 绘制。使用实线绘制来自不对称碳原子的键是指包括在该碳原子上的 所有可能的立体异构体。使用实楔形线或虚楔形线绘制来自不对称碳 原子的键是指仅包括所示的立体异构体。本发明的化合物可以含有一 个以上不对称碳原子。在这些化合物中，使用实线绘制来自不对称碳 原子的键是指包含所有可能的立体异构体。使用实线绘制来自本发明 的化合物中的一个或多个不对称碳原子的键，且使用实或虚楔形线绘 制来自相同化合物中的其它不对称碳原子的键是指存在非对映体的混 合物。

如果在本发明的方法中所用的衍生物是碱，则可以通过本领域已 知的任何合适的方法制备所需盐，包括用无机酸，例如盐酸、氢溴酸、 硫酸、硝酸、磷酸及类似物，或用有机酸，例如乙酸；马来酸；琥珀 酸；扁桃酸；富马酸；丙二酸；丙酮酸；草酸；羟基乙酸；水杨酸； pyranosidyl acid，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸；α-羟基酸，如柠檬酸或酒 石酸；氨基酸，如天门冬氨酸或谷氨酸；芳族酸，如苯甲酸或肉桂酸； 磺酸，如对甲苯磺酸或乙磺酸，和类似物处理该游离碱。

如果本发明的方法中所用的衍生物是酸，可以通过本领域已知的 任何合适的方法制备所需盐，包括用无机或有机碱，如胺(伯胺、仲 胺或叔胺)；碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，或类似物处理该游 离酸。合适的盐的实例包括衍生自氨基酸(如甘氨酸和精氨酸)、氨、 伯胺、仲胺和叔胺、和环胺(如哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐；以及 衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。

“溶剂化物”是指特定化合物的药学可接受的溶剂化物形式，其 保留此类化合物的生物学有效性。溶剂化物的实例包括但不限于与水、 异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物结合的本发明的化合物。

“药学可接受的盐”是指保留含有药学可接受的阴离子的指定衍 生物的游离酸和碱的生物有效性并且在生物学或其它方面合乎需要的 盐。药学可接受的盐的实例包括但不限于，乙酸盐、丙烯酸盐、苯磺 酸盐、苯甲酸盐(如氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、 羟基苯甲酸盐和甲氧基苯甲酸盐)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、 酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁炔-1，4-二酸盐、乙二胺四乙酸钙、 樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、己酸盐、辛酸盐、克拉维酸盐、柠檬 酸盐、癸酸盐、二氢氯化物、磷酸二氢盐、乙二胺四乙酸盐、edislyate、 硬脂酸盐(estolate)、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡 庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐 (glycollylarsanilate)、庚酸盐、己炔-1，6-二酸盐、hexylresorcinate、海 巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、γ-羟基丁酸盐、碘化物、 异丁酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、 马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、 甲基硫酸盐、磷酸一氢盐、粘酸盐、萘磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺 酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、棕榈酸盐、 泛酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、苯基丙酸盐、邻苯二甲酸盐、磷 酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙磺酸盐、丙酸盐、丙炔酸盐、焦 磷酸盐、焦硫酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、辛二酸盐、 琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶 碱盐、甲苯磺酸盐、triethiodode和戊酸盐。

在性质上为碱性的本发明的化合物能够与各种无机和有机酸形成 多种不同的盐。尽管这类盐必须对于动物的给药是药学可接受的，在 实践中通常需要首先从反应混合物中将本发明的化合物作为药学不可 接受的盐分离然后通过用碱性试剂处理来将后者简单地转化回游离碱 化合物，随后将后一游离碱转化成药学可接受的酸加成盐。本发明的 碱化合物的酸加成盐可以通过在水溶剂介质或在合适的有机溶剂，例 如甲醇或乙醇中用基本相同量的所选矿物或有机酸处理碱化合物来制 备。在溶剂蒸发后，获得所需固体盐。所需酸式盐也可以通过在溶液 中加入适当的矿物或有机酸来从游离碱在有机溶剂中的溶液中沉淀出 来。

在性质上为酸性的本发明的化合物能够与各种药学可接受阳离子 形成碱性盐。这类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和 加盐。这些盐都通过传统技术制备。作为制备本发明的药学可接受碱 性盐的试剂使用的化学碱是与本发明的酸性化合物形成无毒碱性盐的 那些化合物。这类无毒碱性盐包括衍生自如钠、钾、钙和镁等的药学 可接受阳离子的那些化合物。这些盐可以通过用含有所需药学可接受 阳离子的水溶液处理相应酸性化合物，然后优选在减压下将所得溶液 蒸发至干来制备。或者，它们也可以通过将酸性化合物的低级醇式溶 液与所需碱金属醇盐混合在一起，然后按照与上文相同的方式将所得 溶液蒸发至干来制备。在任一情况下，优选使用化学计算量的试剂以 确保反应完全和所需最终产物的最大收率。

如果本发明的化合物是碱，可以通过本领域可采用的任何适当方 法制备所需药学可接受的盐，例如，用无机酸，例如盐酸、氢溴酸、 硫酸、硝酸、磷酸及类似物，或用有机酸，例如乙酸、马来酸、琥珀 酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸， pyranosidyl acid，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸，如柠檬酸或酒 石酸、氨基酸，如天门冬氨酸或谷氨酸、芳族酸，如苯甲酸或肉桂酸、 磺酸，如对甲苯磺酸或乙磺酸，或类似物处理该游离碱。

如果本发明的化合物是酸，可以通过任何合适的方式制备所需药 学可接受的盐，例如，用无机或有机碱，如胺(伯胺、仲胺或叔胺)； 碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，或类似物处理该游离酸。合适 的盐的说明性实例包括衍生自氨基酸(如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、 仲胺和叔胺、和环胺(如哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐；以及衍生自 钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。

在固体试剂的情况下，本领域技术人员要理解的是，本发明的化 合物、试剂和盐可以不同晶体或多晶形物形式存在，所有这些都在本 发明和具体化学结构式的范围内。

本发明的化合物可以配制成如下所述本领域技术人员认为合适的 任何药物形式的药物组合物。本发明的药物组合物包括治疗有效量的 至少一种本发明的化合物和惰性的药学可接受的载体或稀释剂。

所用药用载体可以是固体或液体。示例性固体载体是乳糖、蔗糖、 滑石、凝胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸和类似物。 示例性液体载体是糖浆、花生油、橄榄油、水和类似物。类似地，本 发明的组合物可包括本领域已知的延时材料或缓释材料，如单独或与 蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯或类似物一起 使用的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。可以进一步加入添加剂或 赋形剂以获得所需制剂性能。例如可以加入生物利用度增强剂，如 Labrasol、Gelucire或类似物，或配制剂(formulator)，如CMC(羧 甲基纤维素)、PG(丙二醇)或PEG(聚乙二醇)。例如，当制备胶囊 制剂时，可以加入Gelucire，一种保护活性成分以避免光、湿气和氧 化的半固体赋形剂。

如果使用固体载体，可以将制剂压片，以粉末或丸粒形式装在硬 明胶胶囊中，或制成片剂或锭剂。固体载体的量可变，但通常为大约 25毫克至大约1克。如果使用液体载体，该制剂可以是糖浆、乳剂、 软明胶胶囊、在安瓿或小瓶中的无菌注射溶液或悬浮液或无水液体悬 浮液的形式。如果使用半固体载体，该制剂可以是硬或软明胶胶囊制 剂的形式。本发明的组合物可以以适合给药方式，例如胃肠外或口服 给药的单位剂型制备。

为了获得稳定的水溶性剂型，可以将本发明的化合物的药学可接 受的盐溶解在有机或无机酸的水溶液中，例如琥珀酸或柠檬酸的0.3M 溶液中。如果不能获得可溶盐形式，可以将该试剂溶解在合适的共溶 剂或共溶剂组合中。合适的共溶剂的实例包括浓度为总体积的0-60％ 的醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油和类似物。在示 例性实施方案中，式(I)的化合物溶解在DMSO中，并用水稀释。该 组合物也可以是活性成分的盐形式在适当的水性载体，例如水或等渗 盐水或葡萄糖溶液中的溶液形式。

适当的制剂取决于所选给药途径。为了注射，本发明的化合物的 试剂可以配制成水溶液，优选在生理相容缓冲剂，例如Hanks溶液、 林格氏溶液或生理盐水缓冲剂中。为了经粘膜给药，在该制剂中使用 对要被渗透的屏障合适的渗透剂。这类渗透剂是本领域中公知的。

为了口服给药，该化合物可以通过将活性化合物与本领域已知的 药学可接受的载体结合来配制。这类载体能够将本发明的化合物配制 成片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆料、悬浮液和 类似物，以便被要治疗的受试者口服摄取。口服用药物制剂可以使用 与活性成分(试剂)混合的固体赋形剂，任选研磨所得混合物并在如 果需要加入合适的辅料后加工颗粒混合物以获得片剂或糖锭剂核心来 获得。合适的赋形剂包括：填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇 或山梨糖醇；和纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马 铃薯淀粉、凝胶、树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤 维素钠或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，如交 联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠。

为糖锭剂核心提供合适的包衣。为此，可以使用浓的糖溶液，其 可以任选含有阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯(Carbopol)凝 胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。 可以在片剂或糖锭剂包衣中加入染料或颜料以识别或表征活性剂的不 同组合。

可以口服的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊(pushfit capsule)，以及由凝胶和增塑剂，例如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶 囊。推入配合胶囊胶囊可以含有与填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如 淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)和任选的稳定剂混合的活 性成分。在软胶囊中，活性剂可以溶解或悬浮在合适的液体，例如脂 肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以加入稳定剂。所有口 服制剂应该是适合此类给药的剂型。对于口腔给药，该组合物可采取 以传统方式配制的片剂或锭剂形式。

为了鼻内或吸入给药，用于根据本发明的用途的化合物可以借助 合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二 氧化碳或其它合适的气体，以气溶胶喷雾形式从加压包装或雾化器中 方便地递送。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供递送计 量数量的阀来测定。用在吸入器或吹入器和类似物中的胶囊和明胶筒 可制成含有该化合物与合适的粉末基质，例如乳糖或淀粉的粉末混合 物。

该化合物可以配制用于通过注射，例如通过快速推注或连续输液 来胃肠外给药。注射用制剂可以为含有附加防腐剂的单位剂型，例如 在安瓿或多剂量容器中。该组合物可为如在油或水载体中的悬浮液、 溶液或乳剂的形式，并可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分 散剂。

用于胃肠外给药的药物制剂包括水溶形式的活性化合物的水溶 液。另外，活性剂的悬浮液可以制备成适当的油性注射悬浮液。合适 的亲脂溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例 如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。含水注射悬浮液可含有提高悬浮 液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、或葡聚糖。任选地， 该悬浮液也可以含有提高化合物的溶解度以便制备高浓溶液的合适的 稳定剂或试剂。

或者，该活性成分可以是粉末形式，其在使用之前与合适的载体， 例如无菌无热原水配制。

除了上述制剂外，本发明的化合物也可以配制成长效制品。这类 长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉注射来给药。 因此，例如，该化合物可以用合适的聚合或疏水材料或离子交换树脂 一起配制(例如，作为在可接受的油中的乳剂)或作为略溶衍生物， 例如作为略溶盐来配制。

用于疏水化合物的药物载体是包括苄醇、非极性表面活性剂、水 混溶性有机聚合物和水相的共溶剂体系。共溶剂体系可以是VPD共溶 剂体系。VPD是3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯 80和65％w/v聚乙二醇300的溶液，以无水乙醇补足体积。VPD共溶 剂体系(VPD∶5W)含有用5％葡萄糖水溶液1∶1稀释的VPD。这种共 溶剂体系充分溶解疏水化合物，且其本身在全身给药时产生的毒性很 低。可以在不破坏其溶解度和毒性特性的情况下适当地改变共溶剂体 系的比例。此外，可以改变共溶剂组分的性质：例如可以使用其它低 毒性非极性表面活性剂代替聚山梨醇酯80；可以改变聚乙二醇的分数 大小；其它生物相容聚合物可以代替聚乙二醇，例如聚乙烯基吡咯烷 酮；可以用其它糖或多糖代替葡萄糖。

或者，可以使用用于疏水药物化合物的其它递送体系。脂质体和 乳液是用于疏水药物的递送媒介或载体的已知实例。可以使用某些有 机溶剂，例如二甲亚砜，尽管通常由于DMSO的毒性特性而以更大的 毒性为代价。另外，可使用续释体系，例如含有治疗剂的固体疏水聚 合物的半透基质来递送该化合物。已有各种续释材料并且是本领域技 术人员已知的。续释胶囊可以根据其化学性质在数周到100天内释放 该化合物。根据治疗剂的化学性质和生物学稳定性，可以使用其它蛋 白质稳定化策略。

药物组合物也可以包括合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这些 载体和赋形剂可显著地提供难溶药物的生物利用度。这类载体或赋形 剂的实例是碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合 物，如聚乙二醇。此外，可以使用如Gelucire、Capryol、LabrafilLabrasol、Lauroglycol、Plurol、PeceolTranscutol和类似物的添 加剂或赋形剂。此外，该药物组合物可以掺入皮肤贴剂中以便将药物 直接递送到皮肤上。

要理解的是，本发明的试剂的实际剂量根据所用特定试剂、配制 成的特定组合物、给药方式、和要治疗的特定位点、宿主和疾病而变。 考虑到给定化合物的实验数据，本领域技术人员可以使用传统的剂量 测定试验为指定的条件集合确定最佳剂量。对于口服，通常使用的示 例性每日剂量为大约0.001至大约1000毫克/千克体重，以适当间隔重 复治疗周期。

此外，本发明的药学可接受的制剂可以含有大约10毫克至大约 2000毫克，或大约10毫克至大约1500毫克，或大约10毫克至大约 1000毫克，或大约10毫克至大约750毫克，或大约10毫克至大约500 毫克，或大约25毫克至大约500毫克，或大约50至大约500毫克， 或大约100毫克至大约500毫克的量的本发明的化合物或其药学可接 受的盐或溶剂化物。

另外，本发明的药学可接受制剂可以含有大约0.5w/w％至大约95 w/w％，或大约1w/w％至大约95w/w％，或大约1w/w％至大约75 w/w％，或大约5w/w％至大约75w/w％，或大约10w/w％至大约75 w/w％或大约10w/w％至大约50w/w％的量的本发明的化合物或其药 学可接受的盐或溶剂化物。

为了治疗或预防由HIV介导的疾病或病症，在合适的制剂中的本 发明的药物组合物与至少一种抗-HIV剂联合给药。本发明的化合物和 至少抗-HIV剂的联合制剂可以通过将治疗有效量(即细胞色素P450 抑制量)的至少一种本发明的化合物(作为活性成分)与一种或多种 抗-HIV剂和至少一种药学合适的载体合并来制备，该药学合适的载体 可以例如选自稀释剂、赋形剂和辅料，其有助于将活性化合物加工成 最终的药物制品。

或者，为了治疗或预防由HIV介导的疾病或病症，在合适的制剂 中的本发明的药物组合物与在单独的药学可接受制剂中的至少一种抗 -HIV剂同时给药，可以设计这种定量给药方案以便在含有至少一种抗 -HIV剂的药物制剂的给药之前、同时或之后给予感染HIV的哺乳动物 以本发明的化合物。本发明的化合物的药学可接受制剂可以通过将该 化合物和至少一种药学可接受载体合并来制备，该药学可接受载体可 以例如选自稀释剂、赋形剂和辅料，其有助于将活性化合物加工成最 终的药物制品。

本发明的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物可以单独或作为 药学可接受制剂的一部分，每天一次，每天两次，或每天三次地与抗 -HIV剂联合给予哺乳动物。

本领域普通技术人员会理解到，关于本发明的化合物，特定药物 制剂、剂量、每天对需要这种治疗的哺乳动物给予的用药次数，和特 定抗HIV剂或多种药剂的选择完全在本领域普通技术人员的知识范围 内并不需要过多实验而确定。例如，参见，″Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents，″United States Department of Health and Human Services，获自2004年4月16日 的http://www.aidsinfo.nih.gov/quidelines/。

本发明的化合物可以与用于治疗感染HIV病毒、AIDS、AIDS相 关性复合症(ARC)或与HIV病毒感染有关的任何其它疾病或病症的 哺乳动物，例如人类的附加药剂或多种附加药剂联合给药。可以与本 发明的化合物联用的药剂包括，但不限于，用作HIV蛋白酶抑制剂、 HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制 剂、CCR5抑制剂、HIV融合抑制剂、用作免疫调节剂的化合物、通过 未知机制抑制HIV病毒的化合物、用于治疗疱疹病毒的化合物、用作 抗感染剂的化合物和下述其它物质。

可以与本发明的化合物联用的用作HIV蛋白酶抑制剂的化合物包 括但不限于141 W94(安普那韦)、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、 奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、TMC-126、阿扎那韦、 帕利那韦、GS-3333、KNI-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD178392、U-140690、ABT-378、 DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韦、替拉那韦、地瑞 纳韦、贝肯那韦、DPC-681、DPC-684、福沙那韦钙(Lexiva)、WO 03053435中公开的苯磺酰胺衍生物、R-944、Ro-03-34649、VX-385、 GS-224338、OPT-TL3、PL-100、SM-309515、AG-148、DG-35-VIII、 DMP-850、GW-5950X、KNI-1039、L-756423、LB-71262、LP-130、 RS-344、SE-063、UIC-94-003、Vb-19038、A-77003、BMS-182193、 BMS-186318、SM-309515、JE-2147、GS-9005和(4R)-N-烯丙基 -3-{(2S，3S)-2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰 基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺。

可以与本发明的化合物联用的用作HIV逆转录酶抑制剂的化合物 包括但不限于阿巴卡韦、FTC、GS-840、拉米夫定、阿德福韦二匹伏 酯、β-氟-ddA、扎西他宾、去羟肌苷、司他夫定、齐多呋定、替诺福 韦、氨多索韦、SPD-754、SPD-756、拉西韦、reverset(DPC-817)、 MIV-210(FLG)、β-L-Fd4C(ACH-126443)、MIV-310(阿洛夫定、FLT)、 dOTC、DAPD、恩替卡韦、GS-7340、恩曲他滨和阿洛夫定。

可以与本发明的化合物联用的用作HIV逆转录酶的非核苷抑制剂 的化合物包括但不限于，依法韦仑、HBY-097、奈韦拉平、TMC-120 (dapivirine)、TMC-125、etravirine、地拉韦定、DPC-083、DPC-961、 TMC-120、卡普韦林、GW-678248、GW-695634、四环香豆素和WO 03062238中公开的三环嘧啶酮衍生物。

可以与本发明的化合物联用的用作CCR5抑制剂的化合物包括但 不限于TAK-779、SC-351125、SCH-D、(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基 -4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二 氟环己烷甲酰胺)、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰基氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8- 氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5- 甲酸乙酯、N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并 [4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰 胺)、PRO-140和GW-873140(Ono-4128、AK-602)。

可以与本发明的化合物联用的用作HIV整合酶抑制剂的化合物包 括但不限于GW-810781、WO 03062204中公开的1，5-萘啶-3-甲酰胺衍 生物、WO 03047564中公开的化合物、WO 03049690中公开的化合物 和WO 03035076中公开的5-羟基嘧啶-4-甲酰胺衍生物。

可以与本发明的化合物联用的用于治疗HIV的融合抑制剂包括但 不限于恩夫韦地(enfuvirtide)(T-20)、T-1249、AMD-3100和JP 2003171381中公开的稠合三环化合物。

可以与本发明的化合物联用的用于抑制HIV的其它化合物包括但 不限于可溶CD4、TNX-355、PRO-542、BMS-806、替诺福韦酯和JP 2003119137中公开的化合物。

可以与本发明的化合物联用的用于治疗或控制HIV以外的病毒感 染的化合物包括但不限于阿昔洛韦、福米韦生、喷昔洛韦、HPMPC、 奥塔诺新G、AL-721、西多福韦、巨细胞病毒免疫球蛋白、赛美维、 fomivganciclovir、泛昔洛韦、膦甲酸钠、Isis 2922、KNI-272、伐昔洛 韦、病毒唑、缬更昔洛韦、ME-609、PCL-016。

用作免疫调节剂并可以与本发明的化合物联用的化合物包括但不 限于AD-439、AD-519、α-干扰素、AS-101、溴匹立明、乙酰吗喃、 CL246，738、EL10、FP-21399、γ-干扰素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因 子、IL-2、静脉注射用免疫球蛋白、IMREG-1、IMREG-2、二乙基二 硫代氨基甲酸盐imuthiol、α-2干扰素、甲脑啡肽、MTP-PE、粒细胞集 落刺激因子、remune、rCD4、重组可溶性人CD4、干扰素α-2、 SK&F106528、可溶性T4 yhymopentin、肿瘤坏死因子(TNF)、妥卡 雷琐、重组人干扰素β和干扰素αn-3。

可以与本发明的化合物联用的抗病毒药包括但不限于阿托喹酮、 阿奇霉素、克拉红霉素、甲氧苄氨嘧啶、曲伐沙星、乙胺嘧啶、柔红 霉素、含伯氨喹的氯林肯霉素、氟康唑、pastill、依氟鸟氨酸、戊烷脒 艾氟鸟氨酸(eflornithine)、戊氧苯咪、利福布汀、螺旋霉素、伊曲康唑 -R51211、三甲曲沙、柔红霉素、重组体人红细胞生成素、重组体人生 长激素、醋酸甲地孕酮、睾酮(testerone)和完全胃肠内营养。

可以与本发明的化合物联用的抗真菌剂包括但不限于阿尼芬净、 C31G、卡泊芬净、DB-289、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、米卡芬净、 泊沙康唑和伏立康唑。

可以与本发明的化合物联用的其它化合物包括但不限于 acmannan、安沙霉素、LM 427、AR177、BMS-232623、BMS-234475、 CI-1012、凝胶多糖硫酸酯、硫酸葡聚糖、STOCRINE EL10、金丝桃素、 洛布卡韦、novapren、肽T辛肽序列、磷酸三钠甲酸盐、普罗布考和 RBC-CD4。

此外，本发明的化合物可以与抗增殖剂联合用于治疗如卡波氏肉 瘤的病症。这类药剂包括但不限于基质金属蛋白酶的抑制剂、A-007、 贝伐单抗、BMS-275291、溴氯哌喹酮、白细胞介素-12、利妥昔单抗、 紫杉醇、卟吩姆钠、瑞马司他和COL-3。

附加药剂或多种药剂的特殊选择取决于许多因素，这些因素包括 但不限于，被治疗的哺乳动物的病症、被治疗的特定症状、本发明的(多 种)化合物和附加(多种)药剂的性质和用于治疗哺乳动物的任何附加化 合物的性质。本发明的化合物和附加药剂的特殊选择在本领域普通技 术人员的知识范围内，且该选择可不需要过多实验。

本发明的化合物可以与任何上述附加药剂联合给药以治疗感染 HIV病毒、AIDS、AIDS相关复合症(ARC)或与HIV病毒感染有关 的任何其它疾病或病症的哺乳动物，例如人类。这种组合可以施用于 哺乳动物以使本发明的化合物或多种化合物与上述附加药剂存在于同 一制剂中。或者，这种组合可以给予感染HIV病毒的哺乳动物以使本 发明的化合物或多种化合物存在于与附加药剂不同的制剂中。如果本 发明的化合物或多种化合物与附加药剂分开给药，则这种给药可以同 时进行或在它们之间具有适当时间间隔地相继进行。选择本发明的化 合物或多种化合物是否包含在与附加药剂相同的制剂中是本领域普通 技术人员所力所能及的。

本发明的试剂可以使用下述反应途径和合成示意图，使用本领域 可得的技术，使用易得的原材料制备。在下列实施例中详细描述了本 发明的某些实施方案的制备，但本领域普通技术人员会认识到，可以 很容易地调节所述制品以制备本发明的其它实施方案。例如，可以通 过本领域技术人员显而易见的修改，例如通过适当地保护干扰基，通 过变成本领域中已知的其它合适试剂，或通过对反应条件作出常规修 改来实施本发明的未例举化合物的合成。可选的是，将认识到本文公 开的或本领域中已知的其它反应能够被修改以用于制备本发明的其它 化合物。

如下列示意图1中所示，式(I)的化合物可以由式3和4的化合 物制备。一般而言，可以使式3的化合物(其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、 R⁶、R⁷、R⁸和R⁹如上定义，且R¹⁵是C₁-C₁₀烷基)与式4的化合物(其 中R¹⁰和R¹¹如上定义)反应。这类反应可以在非质子溶剂，例如乙腈 中，例如在大约50℃至大约150℃，例如大约110℃的温度下，并任选 在微波能的存在下进行。例如，式(I)的化合物可以使用2-[(吡啶-3- 基氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯通过制备2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酸 甲酯(1当量)与适当的式4的化合物(1.5当量)在CH₃CN(0.35M) 中的混合物并将所得混合物在微波炉中加热至大约110℃30分钟来制 备。然后使反应混合物冷却至大约室温，并通过蒸发去除溶剂。可以 通过本领域普通技术人员已知的方法，例如使用硅胶色谱法，使用适 当溶剂或溶剂混合物作为洗脱剂，将所得粗产物进一步提纯。

示意图1

式3的化合物可以由式1和2的化合物制备，其中R¹、R²、R³、 R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹各自如上所定义，且R¹⁵如下面的示意图2 中所示是C₁-C₁₀烷基。通常，这些反应可以在非质子溶剂，例如乙腈 中在大约0℃至大约75℃，例如在大约25℃的温度下，并在碱存在下 进行。合适的碱包括，但不限于，无机碱，例如碳酸钾或碳酸钠，例 如有机碱，例如三乙胺或N，N-4，4-二甲基氨基吡啶。或者，可以使用第 二当量的式2的化合物作为合适的碱。选择使用附加的碱还是附加当 量的化合物2作为碱在本领域普通技术人员的知识范围内且不需要过 多实验而确定。

示意图2

式1的化合物可购得或可由本领域普通技术人员使用文献中找到 的方法，例如Kim等人，Synthesis(1992)，(12)，1203-4；Bastide等人， Pesticide Science(1994)，40(4)，293-7；和Diehr等人的美国专利第 4,743,294号中可见的那些方法不需过多实验就能制备。

式2的化合物可购得，可以由本领域普通技术人员使用文献中找 到的方法制备，或可以使用本文所述的方法不需过多实验就能制备。

本发明的化合物对细胞色素P450酶体系的抑制可以根据本领域技 术人员已知的方法和本文所述的方法来测定。例如，参见，Morrison，J. F.，Biochim Biophys Acta.，1969，185：269-86和Szedlascek，S.E.，Ostafe， V.，Serban，M.和Vlad，M.O.，Biochem.J.，1988，254：311-312。

实施例

下列实施例仅用于说明本发明的具体实施方案而不是要以任何方 式限制本发明的范围。

在下述实施例中，除非另行指明，下列描述中的所有温度均按摄 氏度(℃)计，且除非另行指明，所有份数和百分比均按重量计。

除非另行指明，各种原料和其它试剂均购自商业供应商，例如 Aldrich Chemical Company或Lancaster Synthesis Ltd.且不经进一步提 纯即使用。

在正氮气、氩气压力下或用干燥管，在环境温度(除非另行指明) 下，在无水溶剂中进行下述反应。在玻璃衬背硅胶60°F 254板(Analtech (0.25mm))上进行分析性薄层色谱法并用合适的溶剂比率(v/v)洗脱。 通过高压液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)检测反应物并通 过原料的消耗判断反应的终止。通过UV磷钼酸染色或碘染色使TLC 板显色。

除非另行指明，在300MHz下运行的Bruker仪器上记录¹H-NMR 谱，并在75MHz下记录¹³C-NMR谱。作为DMSO-d6或CDCl₃溶液 (以ppm表示)，使用氯仿作为参照标准(7.25ppm和77.00ppm)或 DMSO-d6((2.50ppm和39.52ppm))获得NMR谱。按需要使用其它 NMR溶剂。当报告有峰多样性时，使用下列缩写：s＝单峰、d＝双重 峰、t＝三重峰、m＝多重峰、br＝增宽、dd＝两个双重峰、dt＝两个三重 峰。当给出偶联常数时，其以Hertz为单位表示。

在Perkin-Elmer FT-IR光谱仪上作为纯油、作为KBr丸粒，或作为 CDCl₃溶液记录红外光谱，并在报告时为波数(cm^-1)。使用LC/MS或 APCI获得质谱。所有熔点均未校正。

所有最终产品均具有大于95％纯度(通过HPLC，在220nm和254 nm波长下)。

除非另行指明，本文中化合物的所有元素分析提供的C、H和N 分析值在理论值的0.4％内的，并作为“C、H、N”表示。

在下列实施例和制品中，“LDA”是指二异丙基酰胺锂，“Et”是 指乙基，“Ac”是指乙酰基，“Me”是指甲基，“Ph”是指苯基，(PhO)₂POCl 是指氯磷酸二苯酯，“HCl”是指盐酸，“EtOAc”是指乙酸乙酯，“Na₂CO₃” 是指碳酸钠，“NaOH”是指氢氧化钠，“NaCl”是指氯化钠，“NEt₃” 是指三乙胺，“THF”是指四氢呋喃，“DIC”是指二异丙基碳二亚胺， “HOBt”是指羟基苯并三唑，“H₂O”是指水，“NaHCO₃”是指碳酸氢 钠，“K₂CO₃”是指碳酸钾，“MeOH”是指甲醇，“i-PrOAc”是指乙酸 异丙酯，“MgSO₄”是指硫酸镁，“DMSO”是指二甲亚砜，“AcCl”是 指乙酰氯，“CH₂Cl₂”是指二氯甲烷，“MTBE”是指甲基叔丁基醚， “DMF”是指二甲基甲酰胺，“SOCl₂”是指亚硫酰二氯，“H₃PO₄”是 指磷酸，“CH₃SO₃H”是指甲磺酸，“Ac₂O”是指乙酸酐，“CH₃CN”是 指乙腈和“KOH”是指氢氧化钾。

实施例A：2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯

将2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(14.1克，60.0毫摩尔)添加到3-吡啶 胺(15.0克，159.4毫摩尔)在CH₃CN(0.4M)中的搅拌溶液中。温 度升至25℃，并分离出少量淡红色油。加入CHCl₃(2.0M，用戊烯保 护)以使所有原料变成溶液。在1小时后，蒸发溶剂，使残留油在EtOAc 和水之间分相。有机层用水洗涤并蒸发以产生粗产物。将该粗产物溶 解在最少量的热EtOAc中并用醚稀释。产物迅速结晶出并在1小时后 滤出，并用醚洗涤得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.38(d， 1H)8.31(d，2H)7.93(d，2H)7.80(d，2H)7.76(t，1H)7.64(t，1H)7.53 (t，1H)7.25(m，1H)4.12(s，3H)。

使用2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯，通过制备2-[(吡啶-3- 基氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯(1当量)和适当的胺(1.5当量)在CH₃CN (0.35M)中的混合物并在微波中加热至大约110℃30分钟，从而制 备式(I)的化合物。使溶液冷却至室温，并蒸发溶剂。通过SiO₂柱色 谱法提纯粗产物。

实施例B：2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸甲酯

在5-甲基吡啶-3-胺(0.5克，4.62毫摩尔)在CH₂Cl₂(50毫升) 中的溶液中加入三乙胺(0.64毫升，4.62毫摩尔)和2-(氯磺酰基)苯甲 酸甲酯(1.08克，4.62毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。 然后将该混合物用饱和NaHCO₃水溶液稀释并用CH₂Cl₂萃取。有机层 在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩，通过快速色谱法(0-8％MeOH/CH₂Cl ₂)提纯粗制残留物以产生标题化合物(0.476克，34％)。¹H NMR(400 MHz，DMSO-D6)δppm 10.25-10.62(m，1H)8.6(s，2H)7.81-7.93(m， 1H)7.64-7.76(m，2H)7.54-7.64(m，1H)7.28(s，1H)3.80(s，3H) 2.18(s，3H)。

使用2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸甲酯，通过制备 2-{[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸甲酯(1当量)和适当的胺 (1.5当量)在CH₃CN(0.35M)中的混合物并在微波中加热至大约 110℃30分钟，制备式(I)的化合物。使溶液冷却至室温，并蒸发溶 剂。通过SiO₂柱色谱法提纯粗产物。

实施例C：2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸甲酯的制备

步骤1：3-溴-5-甲氧基吡啶

在带有蒸馏头的烧瓶中，在3，5-二溴吡啶(10.0克，42.2毫摩尔) 在DMF(10毫升)中的溶液中加入NaOMe溶液25％wt/wt(10毫升) 并将该混合物加热至100℃3小时。在3小时结束后，收集约8毫升 MeOH。将该DMF溶液冷却至室温并用H₂O(25毫升)稀释并用MTBE (2×25毫升)萃取。将合并的有机相用H₂O(2×25毫升)洗涤，在 Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩。然后将残留物在高真空下干燥10小时以 产生标题化合物(5.2克，66％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.26 -8.31(m，2H)7.69-7.72(m，1H)3.84(s，3H)。

步骤2：5-甲氧基吡啶-3-胺

将3-溴-5-甲氧基吡啶(5.2克，27.5毫摩尔)和CuSO₄ H2O(1.37 克，5.5毫摩尔)在NH₄OH(5毫升)中的溶液装在密封管中并在120 ℃下加热10小时。然后将反应混合物冷却至室温，用H₂O(40毫升) 稀释并用EtOAc(3x 30毫升)萃取。将合并的有机层在Na₂SO₄上干 燥，过滤并浓缩产生标题化合物，其不经进一步提纯即用于下一步骤。

步骤3：2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸甲酯

在5-甲氧基吡啶-3-胺(1当量)在吡啶(0.4M)中的溶液中加入 2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(1当量)并将该混合物在室温下搅拌过夜。 将该混合物用饱和NaHCO₃水溶液稀释并用CH₂Cl₂萃取。将有机层在 Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(0-8％MeOH/CH₂Cl₂) 提纯粗制残留物以产生标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 10.56-10.66(m，1H)8.55-8.61(m，1H)7.95-8.01(m，1H)7.86- 7.94(m，1H)7.67-7.73(m，2H)7.34-7.40(m，1H)7.02(s，1H)3.83(s， 3H)3.73(s，3H)。

用2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸甲酯，通过制备 2-{[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸甲酯(1当量)和适当的 胺(1.5当量)在CH₃CN(0.35M)中的混合物并在微波中加热至大约 110℃30分钟，从而制备式(I)的化合物。使溶液冷却至室温，并蒸 发溶剂。通过SiO₂柱色谱法提纯粗产物。

实施例D：2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸甲酯的制备

步骤1：4-甲氧基吡啶-3-胺

在4-甲氧基-3-硝基吡啶(2.5克，16.2毫摩尔)在MeOH(50毫 升)中的溶液中加入Pd/C 10％wt/wt(0.5克)，并将该混合物在1大气 压H₂下在室温下搅拌10小时。将反应混合物经硅藻土(celite)过滤并将 滤液浓缩。通过快速色谱法(0-10％ MeOH/CH₂Cl₂)提纯粗制残留物 以产生化合物16(0.875克，44％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ 7.83(s，1H)7.70(d，1H)6.79(d，1H)4.79(s，2H)3.79(s，3H)。

步骤2：2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸甲酯

在5-甲氧基吡啶-3-胺(1当量)在吡啶(0.4M)中的溶液中加入 2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(1当量)并将该混合物在室温下搅拌过夜。 将该混合物用饱和NaHCO₃水溶液稀释并用CH₂Cl₂萃取。将有机层在 Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法提纯粗制残留物以产生 标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.35-9.57(m，1H)8.54- 8.61(m，1H)8.17-8.23(m，1H)7.74-7.85(m，2H)7.61-7.73(m，1H) 7.32-7.42(m，1H)6.91-7.00(m，1H)3.73(s，3H)3.51(s，3H)

使用2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸甲酯，通过制备 2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸甲酯(1当量)和适当的 胺(1.5当量)在CH₃CN(0.35M)中的混合物并在微波中加热至大约 110℃30分钟，制备式(I)的化合物。使溶液冷却至室温，并蒸发溶 剂。通过SiO₂柱色谱法提纯粗产物。

实施例E：2-{[(5-氰基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸甲酯的制备

根据Schareina，T.等人，J.Organometallic Chemistry 2004，689，4576 中公开的步骤制备2-{[(5-氰基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸甲酯。

使用2-{[(5-氰基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸甲酯，通过制备 2-{[(5-氰基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酸甲酯(1当量)和适当的胺 (1.5当量)在CH₃CN(0.35M)中的混合物并在微波中加热至大约 110℃30分钟，制备式(I)的化合物。使溶液冷却至室温，并蒸发溶 剂。通过SiO₂柱色谱法提纯粗产物。

实施例F：N-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基乙基)-2-[(吡啶-3-基甲基)亚硫酰基] 苯甲酰胺的合成

步骤1：2-巯基苯甲酸甲酯(2)：将酸1(170.0克，1.1摩尔)、H₂SO₄(20毫升，0.37摩尔)和无水MeOH(300毫升)回流2天。减压蒸 发溶剂。加入水，将该混合物用CH₂Cl₂(3×1000毫升)萃取。合并 有机层，用NaHCO₃水溶液(2×300毫升)、水(2×250毫升)、盐水 (500毫升)洗涤，并在Na₂SO₄上干燥以得到粗制化合物2(165.0克， 89.6％)。其不经进一步提纯即使用。

步骤2：2-(吡啶-3-基甲硫基)苯甲酸甲酯(3)：将化合物2(70.0克， 0.4167摩尔)、1-(溴甲基)苯(82.8克，0.5摩尔)、K₂CO₃(350克，2.49 摩尔)和CH₃CN(500毫升)的混合物回流过夜。使该混合物冷却至 室温并过滤。将滤液减压浓缩。加入水后，将该混合物用CH₂Cl₂(3 ×500毫升)萃取。合并有机层，用Na₂CO₃水溶液(2×200毫升)、 水(2×300毫升)、盐水(300毫升)洗涤，并在Na₂SO₄上干燥。蒸 发后，获得粗制化合物3(64.0克，59.4％)。其不经进一步提纯即使用。

步骤3：2-(吡啶-3-基甲硫基)苯甲酸(4)：在0℃下，在化合物3(55.0 克，0.212摩尔)在MeOH/H₂O(300毫升/50毫升)中的溶液中逐份加 入LiOH·H₂O(17.8克，0.425摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌过夜， TLC表明原料被消耗。减压去除溶剂。将残留物用水稀释，用Et₂O(2 ×1升)萃取以去除中性杂质。用1N HCl水溶液(50毫升)将水层调 节至pH 3-4，并用EtOAc(2×1升)萃取。将合并的有机相用水(2 ×200毫升)、盐水(300毫升)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并浓缩以产生 化合物4(35.0克，67％)。其不经进一步提纯即使用。

步骤4：N-(2-甲基-1-吗啉并丙-2-基)-2-(吡啶-3-基甲硫基)苯甲酰胺(5)：

在酸4(2.75克，11.2毫摩尔)和2-甲基-1-吗啉并丙-2-胺(1.12 毫升，7.4毫摩尔)在无水DMF/DMSO中的溶液中加入EDCl(2.58 克，13.32毫摩尔)、HOBt(0.182克，13.32毫摩尔)和NMM(3.35 毫升，29.6毫摩尔)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。在真空中去除 溶剂。加入水(10毫升)后，将该混合物用CH₂Cl₂萃取。合并有机层， 用1N NaOH水溶液(15毫升)、水(3×10毫升)、盐水(50毫升)洗 涤并在MgSO₄上干燥。减压去除溶剂；残留物经由柱色谱法(硅胶， EtOAc/石油1∶5)提纯以产生5(2.0克，50％)。¹H NMR(400MHz，氯 仿-D)d ppm 8.46(d，1H)8.43(dd，1H)7.52-7.56(m，1H)7.45-7.50 (m，1H)7.20-7.24(m，2H)7.13-7.19(m，1H)6.66(s，1H)4.08(s，2H) 3.63(t，4H)2.57-2.62(m，6H)1.44(s，6H)

步骤5：N-(2-甲基-1-吗啉并丙-2-基)-2-(吡啶-3-基甲基亚硫酰基)苯甲酰 胺(6)：

在中间体5(0.143，0.370毫摩尔)在CHCl₃(6毫升)中的溶液中 加入Et₄NBr(0.004克，0.018毫摩尔)和IBX(0.142克，0.507毫摩 尔)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用饱和NaHCO₃水溶液稀释并用CH₂Cl₂萃取。有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并浓缩。 通过快速色谱法(0-5％MeOH/CH₂Cl₂)提纯粗制残留物以产生化合物 17(0.026克，18％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)d ppm 8.45(d，1H) 8.07-8.11(m，1H)7.39-7.53(m，5H)7.13-7.20(m，1H)7.05(s，1H) 4.40(d，1H)4.19(d，1H)3.61-3.70(m，4H)2.48-2.65(m，6H)1.46(d， 6H)。

实施例G：BOC脱保护的一般方法

在适当的BOC保护胺(1当量)在MeOH(0.1M)中的溶液中加 入DOWEX 50WX2-400离子交换树脂(10当量)并将该混合物加热至 40℃3小时。然后使该混合物冷却至室温并过滤。将树脂用3份MeOH 洗涤。然后通过20％NH₄OH/MeOH溶液分3份处理，从树脂中释放出 产物。碱性醇洗涤液在真空中浓缩以提供所需的脱保护胺。

实施例42：N-(3-甲基丁基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺

根据上述步骤，使用2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯和3- 甲基丁胺制备标题化合物。通过将2.0克标题化合物溶解在乙酸乙酯 (20毫升)中并加热至回流，将其进一步提纯。当化合物完全溶解时， 使所得溶液非常缓慢地冷却至室温。使所得晶体在室温下放置30分钟， 此后使用漏斗将它们过滤，用冷乙酸乙酯(20毫升)洗涤，并在真空 下干燥16小时以产生白色结晶固体状的标题化合物(1.67克，84％)。 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.64(s，1H)8.26-8.43(m，2H)7.60-7.68 (m，2H)7.45-7.59(m，2H)7.39(t，1H)7.12-7.21(m，1H)6.08-6.17 (m，1H)3.52(q，2H)1.67-1.79(m，1H)1.57(q，2H)0.98(d，6H)。

实施例43：N-(3-氟苄基)-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺

根据上述步骤，使用2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯和3- 氟苄胺制备标题化合物。通过将25克标题化合物溶解在EtOH(300 毫升)中并使用水浴温和地加热至80℃，将其进一步提纯。然后使所 得固体物质缓慢溶解并加入更多EtOH(50毫升)以完全溶解所有固体。 溶液放置在室温下以结晶1小时。收集所得晶体并在高真空下干燥16 小时以产生结晶固体状的标题化合物(21克，84％)。¹HNMR(400MHz， DMSO-D6)δ9.76(s，1H)9.32(t，1H)8.31(d，1H)8.25(d，1H)7.66- 7.78(m，2H)7.50-7.65(m，3H)7.39(q，1H)7.23-7.29(m，3H)7.09(t， 1H)4.54(d，2H)。

实施例63：N-丁基-2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酰胺

根据上述步骤，使用2-[(吡啶-3-基氨基)磺酰基]苯甲酸甲酯和正丁 胺制备标题化合物。通过将2.0克标题化合物溶解在乙酸乙酯(10毫 升)中来将其提纯。然后向该溶液中逐滴加入己烷直至其变混浊。然 后加入数滴乙酸乙酯以获得清澈溶液。将所得溶液在室温下放置大约 48小时。收集所得固体，用20％乙酸乙酯/己烷(3×150毫升)洗涤， 并在高真空下在室温下干燥过夜以产生结晶固体状的标题化合物(1.64 克，82％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.90-10.00(m，1H)8.73(t， 1H)8.28-8.37(m，2H)7.71-7.76(m，1H)7.61-7.70(m，2H)7.49- 7.57(m，2H)7.35-7.44(m，1H)3.25(q，2H)1.51-1.54(m，2H)1.29- 1.40(m，2H)0.90(t，3H)。

实施例1至393：

根据实施例2，使用式3和4的适当化合物(如示意图1和2中所 示)制备下列实施例。如上所述制备式3的化合物，式4的化合物可 购得或使用本领域普通技术人员已知的方法制备。

实施例G：实施例的体外活性数据

1.化合物K_iapp的测定

如下进行本发明的化合物对重组CYP3A4酶的K_iapp的测定。该测 定在100mM磷酸钠缓冲剂pH 7.0，5mM TCEP中进行，并在添加底物 和抑制剂后含有2％二甲基甲酰胺(终浓度)。用于测定K_iapp值的典 型反应在室温下在固体黑色Costar U底96孔聚丙烯板中进行。在每个 孔中，在抑制剂存在下预孵育重组CYP3A4酶(5.5nM或8nM，终浓 度取决于酶的商业来源)至少30分钟。当预孵育完成时(～30分钟)， 通过添加NADPH(200uM，终浓度)和7-苄氧基-4-(三氟甲基)-香豆 素(BFC)(5uM，终浓度)来引发反应。通过96孔板读数器POLARstar (BMG LABTECH，Offenburg，Germany)记录香豆素底物的氧化。

在不存在和存在各种浓度抑制剂的情况下，当荧光产物的释放与 时间呈线性时，在反应的最初5分钟内测量初始反应速度。对于非部 分&部分抑制剂，分别使用Morrison、JF(Morrison JF.Biochim Biophys Acta.1969，185：269-86)和Szedlaseck SE等人(Szedlascek，S.E.，Ostafe， V.，Serban，M.和Vlad，M.O.Biochem.J.1988，254：311-312)开发的用于 紧密结合抑制剂的公式测定K_iapp值。

荧光底物BFC购自Sigma(St Louis，MO)。在此研究中使用两种 商业来源的重组酶：重组CYP3A4-b5酶(Baculosomes)购自Invitrogen (Carlsbad，CA)，重组CYP3A4+b5酶(Supersomes)购自BD Biosciences(Woburn，MA)。

2.通过测量睾酮代谢物的抑制，测定对CYP3A4的IC₅₀

使用标准96孔板设计进行该测定法。由在6种浓度(例如：750、 250、83.3、27.8、9.3和3.1nM)下对每一试验化合物测定的抑制百分 比计算IC50值。该培养底物混合物含有25μM睾酮、0.1mg/ml人肝微 粒体、1mM NADPH、和磷酸钾缓冲剂(100mM，pH 7.4)。针对内标， 代谢物峰面积比率的定量通过LC-MS/MS分析法测定。在孵育8分钟 后，通过与代谢物产生的标准曲线进行比较，测定由睾酮代谢物生成 的6-β-OH-睾酮。

使用带有Paradigm MS4 二元泵(Michrom BioResources Inc.， Auburn，CA)和LEAP CTC PAL自动取样器(LEAP Technologies， Carrboro，NC)的Sciex API 3000质谱仪(Applied Biosystems，Foster City， CA)以MRM模式分析样品。使用Phenomenex Synergi，4μ，Polar-RP，10 X 2.0mm柱(Phenomenex，Torrance，CA)进行分离，流动相组成为： 在水中的0.1％甲酸(A)和在甲醇中的0.1％甲酸(B)。使用下列梯度：

  时间(分钟)  ％B   流速(ml/min)   0.0   0   0.8   0.1   95   0.8

  0.55   95   0.8   0.6   0   0.8

样品注射体积为10μL且柱后流体以0.4mL/min分流进入质谱仪。 使用下列API 3000质谱仪设置进行分析：

仪器设置

  离子化方法   ESI，正   界面   涡轮-离子喷雾  去溶剂化温度(TEM)   450℃   离子喷雾电压(IS)   5000   气帘气体(CUR)   15   喷雾器(NEB)   10   碰撞气体(CAD)   6   入口电压(EP)   10

  化合物   转变(m/z)   DP   FP   CE   CXP   滞留时间   (min)  6-OH-睾酮   分析物   305.4＞269.2   56   170   21   18   0.44

3.通过测量咪达唑仑代谢物的抑制，测定对CYP3A4的IC₅₀

使用标准96孔板设计进行该测定。由在6种浓度(例如：750、 250、83.3、27.8、9.3和3.1nM)下对每一试验化合物测定的抑制百分 比计算IC50值。该孵育底物混合物含有2μM咪达唑仑、0.1mg/ml人 肝微粒体、1mM NADPH、和磷酸钾缓冲剂(100mM，pH 7.4)。针对 内标，代谢物峰面积比率的定量通过LC-MS/MS分析法测定。在孵育 8分钟后，通过与代谢物产生的标准曲线进行比较，测定由咪达唑仑代 谢物生成的1-羟基咪达唑仑。

使用带有Paradigm MS4二元泵(Michrom BioResources Inc.， Auburn，CA)和LEAP CTC PAL自动取样器(LEAP Technologies， Carrboro，NC)的Sciex API 3000质谱仪(Applied Biosystems，Foster City， CA)以MRM模式分析样品。使用Phenomenex Synergi，4μ，Polar-RP，10 X 2.0mm柱(Phenomenex，Torrance，CA)进行分离，流动相组成为： 在水中的0.1％甲酸(A)和在甲醇中的0.1％甲酸(B)。使用下列梯度：

  时间(分钟)  ％B   流速(ml/min)   0.0   0   0.8   0.1   95   0.8   0.55   95   0.8   0.6   0   0.8

样品注射体积为10μL且柱后流体以0.4mL/min分流进入质谱仪。 使用下列API 3000质谱仪设置进行分析：

仪器设置

  离子化方法   ESI，正   界面   涡轮-离子喷雾  去溶剂化温度(TEM)   450℃   离子喷雾电压(IS)   5000   气帘气体(CUR)   15   喷雾器(NEB)   10   碰撞气体(CAD)   6   入口电压(EP)   10

  化合物   转变(m/z)   DP   FP   CE   CXP   滞留时间   1-羟基咪达   唑仑   分析物   342.2＞203.1   46   130   29   18   0.44

  实   施   例   编   号   Kiapp   (BFC，   Baculo.)   (μM)   Kiapp   (BFC，   Super.)   (μM)   IC50   (睾酮)   (μM)   IC50   (咪达唑   仑)   (μM)   实   施   例   编   号   Kiapp   (BFC，   Baculo.)   (μM)   Kiapp   (BFC，   Super.)   (μM)   IC50   (睾酮)   (μM)   IC50   (咪达唑   仑)   (μM)   1   0.538   0.662   ＜0.003   0.39   46   0.325   0.023   0.023   2   0.901   0.57   ＞0.750   ＞0.750   47   0.332   0.03   0.026   3   0.858   ＞1.00   ＞0.750   ＞0.750   48   ＞1.00   0.335   0.327   4   0.167   0.0436   0.096   0.052   49   ＞1.00   ＞0.500   0.328   5   0.0559   0.0058   0.066   0.041   50   ＞1.00   0.371   0.254   6   0   51   0.68   0.057   0.034   7   ＞1.00   ＞1.00   ＞0.750   ＞0.750   52   0.56   0.073   0.027   8   0.46   0.0446   0.067   0.063   53   0.613   0.049   0.024   9   0.173   0.004   0.009   0.011   54   0.239   0.026   0.015   10   ＞1.00   0.558   ＞0.750   0.279   55   0.385   0.0142   0.0545   0.0406   11   ＞1.00   0.563   ＞0.750   ＞0.750   56   0.34   0.0224   0.062   0.0489   12   0.27   0.0105   0.029   0.031   57   0.353   0.035   0.0933   0.0696   13   0.251   0.024   58   0.15   0.0091   0.0253   0.0265   14   0.503   0.06   59   0.838   0.0574   0.117   0.109   15   0   60   0.151   0.024   0.017   16   0.433   0.117   0.065   61   0.131   0.0077   0.0302   0.0268   17   0.133   0.062   0.026   62   ＞1.00   0.0833   0.211   0.184   18   0.57   0.349   0.146   63   0.449   0.0424   0.0841   0.0842   19   0.329   0.169   0.069   64   0.19   0.0128   0.0318   0.0305   20   ＞1.00   0.445   0.379   65   0.92   0.214   0.254   21   ＞1.00   ＞0.750   ＞0.750   66   ＞1.00   0.21   0.302   0.146   22   ＞1.00   ＞0.750   ＞0.750   67   0.844   0.062   0.247   0.11   23   ＞1.00   0.28   0.325   0.103   68   0.116   0.036   0.017   24   ＞1.00   ＞0.750   0.567   69   ＞1.00   0.179   0.105   25   0.239   0.077   0.045   70   0.8   0.421   26   ＞1.00   0.691   0.494   71   0.245   0.0051   ＜0.003   0.029   27   ＞1.00   ＞0.750   0.658   72   0.164   0.0129   ＜0.003   0.027   28   ＞1.00   ＞0.750   ＞0.750   73   0.124   0.0107   ＜0.003   0.038   29   0.324   0.172   0.076   74   0.174   0.0048   ＜0.003   0.023   30   0.69   0.125   0.056   75   0.043   0.0024   0.013   0.016   31   0.0701   0.038   0.023   76   0.0767   0.0094   0.029   0.024   32   No Data   ＞0.750   0.413   77   0.131   0.0056   0.192   0.023   33   ＞1.00   0.473   0.111   78   0.158   0.0138   ＞0.750   0.022   34   ＞1.00   ＞0.750   ＞0.750   79   0.144   0.0262   0.177   0.03   35   ＞1.00   ＞0.750   ＞0.750   80   0.206   0.0041   0.071   0.025   36   ＞1.00   ＞0.750   ＞0.750   81   ＞1.00   0.276   ＜0.003   0.501   37   ＞1.00   ＞0.750   ＞0.750   82   0.743   0.0209   0.025   0.028   38   0.644   0.084   0.068   83   0.127   0.0128   0.028   0.035   39   ＞1.00   ＞0.500   ＞0.500   84   ＞1.00   0.464   0.028   ＞0.750   40   ＞1.00   0.34   0.179   85   0.105   0.0121   0.041   0.016   41   0.486   0.0303   0.0834   0.0628   86   ＞1.00   0.209   0.027   0.118   42   0.378   0.0225   0.0515   0.0359   87   0.09   0.0063   0.01   0.03   43   0.269   0.0165   0.0217   0.0134   88   0.362   0.0476   0.028   0.185   44   0.617   0.167   0.072   89   ＞1.00   0.218   0.06   0.054   45   0.382   0.042   0.02   90   0.313   0.0252   0.036   0.01

  实   施   例   编   号   Kiapp   (BFC，   Baculo.)   (μM)   Kiapp   (BFC，   Super.)   (μM)   IC50   (睾酮)   (μM)   IC50(咪达   唑仑)(μM)   实   施   例   编   号   Kiapp   (BFC，   Baculo.)   (μM)   Kiapp   (BFC，   Super.)   (μM)   IC50   (睾酮)   (μM)   IC50(咪达   唑仑)(μM)   91   0.058   0.0172   0.018   136   0.0598   0.0048   0.01   92   0.0457   0.0175   0.022   137   0.115   0.0073   0.018   93   0.166   0.0147   0.01   138   0.0196   0.0027   0.016   94   0.182   0.0257   0.016   139   0.388   0.0511   0.048   95   0.078   0.0254   0.008   140   0.16   0.0173   0.056   96   0.124   0.0223   0.009   141   0.172   0.0211   0.036   97   0.421   0.157   0.107   142   0.111   0.0118   0.026   98   0.506   0.196   0.051   143   0.169   0.029   0.058   99   0.406   0.223   0.09   144   0.327   0.039   0.072   100   0.0883   0.0357   0.014   145   0.0439   0.0059   0.018   101   0.244   0.0548   0.026   146   0.0546   0.0086   0.011   102   0.375   0.056   0.055   147   0.209   0.0192   0.016   103   0.129   0.026   0.021   148   0.0181   0.0049   0.015   ＜0.00300   104   0.141   0.0235   0.035   149   0.208   0.0123   0.021   0.012   105   0.0831   0.0286   0.021   150   0.0522   0.0092   0.015   0.038   106   0.345   0.0875   0.051   151   0.12   0.0122   0.016   0.028   107   0.214   0.044   0.057   152   0.0461   0.0064   0.023   0.013   108   0.506   0.115   0.098   153   0.262   0.0271   0.019   0.005   109   0.213   0.0372   0.035   154   0.0115   0.0032   0.023   0.006   110   0.156   0.0504   0.026   155   0.0028   0.0016   0.015   0.008   111   0.0273   0.0068   0.01   156   0.084   0.005   0.011   0.013   112   0.438   0.119   0.046   157   0.0494   0.0013   0.008   0.008   113   0.698   0.0975   0.09   158   0.0197   0.0009   0.01   0.006   114   0.466   0.105   0.134   159   0.751   0.144   0.129   0.064   115   0.124   0.026   0.023   160   ＞1.00   0.163   0.202   0.129   116   0.317   0.0509   0.033   161   ＞1.00   0.418   0.371   0.308   117   0.159   0.0148   0.02   162   0.469   0.0999   0.17   0.093   118   0.103   0.0135   0.018   163   0.263   0.058   0.082   0.049   119   0.249   0.0712   0.045   164   0.281   0.0343   0.047   0.024   120   0.487   0.14   0.086   165   0.163   0.0296   0.054   0.043   121   0.49   0.0712   0.031   166   0.196   0.0351   0.026   0.023   122   0.0495   0.01   0.031   167   0.159   0.0174   0.016   0.009   123   0.0725   0.0152   0.01   168   0.066   0.0117   0.018   0.009   124   0.136   0.018   0.014   169   ＞1.00   0.187   0.395   0.139   125   0.185   0.0312   0.02   170   ＞1.00   0.427   0.285   0.557   126   0.194   0.0848   0.053   171   0.299   0.0491   0.038   0.035   127   0.694   0.282   0.107   172   0.173   0.0217   0.034   0.044   128   0.448   0.0549   0.067   173   0.104   0.0099   0.018   0.016   129   0.0876   0.0096   0.012   174   ＞1.00   0.392   0.356   0.451   130   0.134   0.0628   0.022   175   0.024   0.0013   0.009   0.009   131   ＞1.00   0.329   ＞0.750   176   ＞1.00   0.625   ＞0.750   0.406   132   0.0406   0.0084   0.008   177   0.0706   0.0035   0.012   0.011   133   0.0678   0.0116   0.018   178   ＞1.00   0.106   0.097   0.07   134   0.0697   0.0087   0.014   179   0.314   0.0637   0.058   0.045   135   0.0248   0.0049   0.018   180   0.0928   0.007   0.011   0.004

  实   施   例   编   号   Kiapp   (BFC，   Baculo.)   (μM)   Kiapp   (BFC，   Super.)   (μM)   IC50   (睾酮)   (μM)   IC50(咪达   唑仑)(μM)   实   施   例   编   号   Kiapp   (BFC，   Baculo.)   (μM)   Kiapp   (BFC，   Super.)   (μM)   IC50   (睾酮)   (μM)   IC50(咪达   唑仑)(μM)   181   0.0718   0.0108   0.013   0.007   226   0.0164   0.0026   0.008   ＜0.00300   182   0.0374   0.0035   0.013   0.006   227   0.0868   0.0086   0.011   0.005   183   0.0226   0.002   0.011   0.005   228   ＞1.00   0.12   0.161   0.053   184   0.0545   0.0059   0.011   0.013   229   0.203   0.0243   0.037   0.016   185   0.0171   0.0028   0.01   0.011   230   0.373   0.0784   0.087   0.042   186   0.171   0.0097   0.007   0.006   231   0.0591   0.0089   0.031   0.02   187   0.257   0.0359   0.028   0.022   232   0.0994   0.0115   0.032   0.028   188   0.0364   0.0034   0.012   0.008   233   ＞1.00   0.182   0.195   0.067   189   0.175   0.0274   0.048   0.024   234   0.0379   0.0081   ＞0.750   ＞0.750   190   0.0169   0.0034   0.016   0.007   235   0.107   0.0087   0.019   0.01   191   0.0597   0.005   0.015   0.01   236   ＞1.00   0.142   0.223   0.132   192   0.0237   0.0027   0.007   0.007   237   0.979   0.142   0.215   0.125   193   0.0412   0.0217   0.027   0.013   238   0.23   0.018   0.031   0.017   194   0.376   0.0685   0.099   0.073   239   0.849   0.191   0.301   0.163   195   0.0708   0.0356   0.032   0.015   240   0.022   0.0032   0.009   0.004   196   0.379   0.0745   0.058   0.051   241   0.751   0.097   0.15   0.077   197   0.0695   0.0201   0.018   0.004   242   0.246   0.2   0.289   0.254   198   0.0417   0.0166   0.01   ＜0.00300   243   0.0284   0.0858   0.264   0.069   199   0.0127   0.0105   0.011   0.006   244   0.0456   0.0268   0.052   ＜0.0160   200   0.0361   0.0099   0.021   0.012   245   0.164   0.0187   0.063   0.029   201   0.0293   0.008   0.016   0.009   246   0.0503   0.0185   0.072   0.036   202   0.0842   0.0334   0.007   ＜0.00300   247   0.0484   0.0889   0.108   0.054   203   0.101   0.0258   0.012   0.005   248   0.439   0.193   0.235   0.108   204   0.0525   0.0126   0.012   ＜0.00300   249   0.0601   0.0377   0.045   0.0285   205   0.206   0.0419   0.027   ＜0.0155   250   0.0043   0.00314   0.007   0.01   206   0.0036   0.0029   0.006   ＜0.00300   251   0.0086   0.00531   0.012   0.01   207   0.105   0.0191   0.024   0.005   252   0.0171   0.00541   0.009   0.009   208   0.0573   0.0161   0.019   0.0095   253   0.203   0.0352   0.08   0.05   209   0.0182   0.0061   0.005   0.004   254   0.284   0.122   0.12   0.04   210   0.286   0.0396   0.049   0.01   255   0.0227   0.00406   0.009   0.007   211   0.0336   0.0079   0.019   0.004   256   0.0302   0.00525   0.016   0.0145   212   0.0203   0.006   0.008   ＜0.00300   257   0.101   0.0141   0.014   0.015   213   0.0272   0.0098   0.013   ＜0.00300   258   0.0509   0.00649   0.011   0.006   214   0.355   0.0473   0.066   0.014   259   0.135   0.0125   0.015   0.015   215   0.216   0.0433   0.058   0.025   260   0.485   0.0715   0.065   0.047   216   0.0069   0.0035   0.007   0.005   261   ＞1.00   0.453   0.627   0.256   217   0.965   0.216   0.23   0.179   262   0.0102   0.00163   0.0075   0.005   218   0.748   0.146   0.189   0.096   263   0.0547   0.0054   0.011   0.009   219   0.108   0.0403   0.032   0.027   264   0.0347   0.00988   0.058   0.026   220   0.0137   0.0091   0.011   0.006   265   0.0296   0.0126   0.041   0.023   221   0.016   0.0089   0.012   0.011   266   0.145   0.0268   0.109   0.054   222   0.207   0.0127   0.034   0.015   267   0.27   0.0432   0.216   0.12   223   ＞1.00   0.326   0.745   0.26   268   0.11   0.0194   0.063   0.044   224   0.399   0.0568   0.056   0.029   269   0.0181   0.00331   0.013   0.009   225   0.0157   0.0017   0.009   0.007   270   0.352   0.0398   0.052   0.022

  实   施   例   编   号   Kiapp   (BFC，   Baculo.)   (μM)   Kiapp   (BFC，   Super.)   (μM)   IC50   (睾酮)   (μM)   IC50(咪达   唑仑)(μM)   实   施   例   编   号   Kiapp   (BFC，   Baculo.)   (μM)   Kiapp   (BFC，   Super.)   (μM)   IC50   (睾酮)   (μM)   IC50(咪达   唑仑)(μM)   271   0.118   0.0172   0.021   0.018   316   0.0084   0.0012   0.027   0.017   272   0.0673   0.00568   0.019   0.012   317   0.144   0.0516   0.019   0.015   273   0.513   0.0377   0.112   0.084   318   0.0099   0.0019   0.165   0.145   274   0.0701   0.00885   0.046   0.025   319   0.0043   0.0072   0.011   0.01   275   0.0429   0.00376   0.007   0.009   320   0.0101   0.0284   0.008   0.006   276   0.563   0.0629   0.134   0.071   321   0.195   0.46   0.129   0.094   277   0.459   0.0479   0.065   0.053   322   0.0544   0.0198   0.015   0.011   278   0.131   0.0119   0.066   0.031   323   0.21   0.221   0.059   0.028   279   ＞1.00   0.0952   0.337   0.123   324   0.0851   0.0217   0.02   0.011   280   0.4   0.0525   0.095   0.039   325   0.035   0.0086   0.084   0.119   281   0.468   0.0426   0.065   0.031   326   0.884   0.273   0.164   0.132   282   0.33   0.0577   0.062   0.049   327   0.0864   0.0198   283   0.314   0.0272   0.046   0.031   328   ＞1.00   0.484   ＞0.750   ＞0.750   284   0.0998   0.0142   0.049   0.015   329   0.034   0.0177   0.058   0.032   285   0.026   0.00724   0.028   0.019   330   0.204   0.0227   0.055   0.06   286   0.0272   0.00406   0.0095   0.00767   331   0.0752   0.0109   0.014   0.012   287   0.216   0.0477   0.099   0.043   332   0.334   0.0612   0.013   0.013   288   0.0022   0.00308   0.018   0.012   333   0.0692   0.0229   0.013   0.024   289   0.0059   0.00497   0.027   0.015   334   0.0826   0.0091   0.017   0.012   290   0.0146   0.00394   0.016   0.004   335   0.0977   0.0168   0.028   0.02   291   0.0045   0.00298   0.027   0.021   336   0.319   0.0682   0.019   0.037   292   0.0016   0.000618   0.016   ＜0.00300   337   0.285   0.0613   0.064   0.088   293   0.268   0.0581   0.145   0.081   338   0.024   0.0068   0.03   0.023   294   0.135   0.0321   0.057   0.024   339   0.0354   0.0061   0.026   0.014   295   0.184   0.042   0.231   0.042   340   0.338   0.0922   0.044   0.041   296   0.0358   0.00932   0.09   0.012   341   0.0366   0.0131   0.026   0.022   297   0.444   0.11   ＞0.750   0.17   342   0.063   0.0131   0.015   0.011   298   0.0585   0.0156   0.135   0.031   343   0.206   0.0603   0.08   0.037   299   0.0565   0.0206   0.053   0.026   344   0.0544   0.0212   0.009   0.007   300   0.0576   0.0195   0.039   0.016   345   0.409   0.135   0.048   0.075   301   0.409   0.152   ＞0.750   0.14   346   0.052   0.0132   0.011   0.019   302   0.0789   0.0245   0.11   0.023   347   0.0347   0.0054   0.026   0.013   303   0.118   0.0316   0.156   0.03   348   0.0308   0.0047   0.012   0.007   304   0.536   0.171   ＞0.750   0.119   349   0.0564   0.0074   0.025   0.011   305   0.753   0.27   ＞0.750   0.347   350   0.139   0.0214   0.039   0.02   306   0.0778   0.0249   0.048   0.032   351   0.456   0.138   0.11   0.113   307   0.143   0.0168   0.036   0.044   352   0.0704   0.0226   0.031   0.016   308   0.513   0.042   0.095   0.062   353   0.0281   0.0115   0.031   0.018   309   0.808   0.145   0.427   0.149   354   0.305   0.0253   0.061   0.031   310   0.14   0.0283   0.064   0.053   355   0.181   0.0449   0.064   0.063   311   0.209   0.0762   0.073   0.034   356   0.483   0.148   0.114   0.083   312   0.0086   0.0035   0.012   0.013   357   0.123   0.0304   0.043   0.032   313   0.197   0.0487   0.055   0.019   358   0.592   0.137   0.1   0.068   314   0.0187   0.0045   0.017   0.017   359   0.593   0.14   0.26   0.101   315   0.25   0.0422   0.043   0.022   360   0.0808   0.0218   0.043   0.025

  实   施   例   编   号   Kiapp   (BFC，   Baculo.)   (μM)   Kiapp   (BFC，   Super.)   (μM)   IC50   (睾酮)   (μM)   IC50(咪达   唑仑)(μM)   实   施   例   编   号   Kiapp   (BFC，   Baculo.)   (μM)   Kiapp   (BFC，   Super.)   (μM)   IC50   (睾酮)   (μM)   IC50(咪达   唑仑)(μM)   361   0.274   0.0414   0.04   0.016   362   0.0944   0.0229   0.044   0.026   363   0.169   0.0364   0.076   0.037   364   0.0868   0.0234   0.049   0.033   365   ＞1.00   0.515   ＞0.750   ＞0.750   366   0.553   0.0651   ＞0.750   0.253   367   0.57   0.148   ＞0.750   0.317   368   0.0076   0.0011   0.018   0.006   369   0.35   0.0532   0.181   0.098   370   0.0529   0.019   0.008   0.012   371   0.248   0.0588   0.01   0.005   372   0.079   0.018   0.023   0.015   373   0.221   0.045   0.049   0.037   374   0.483   0.0745   0.079   0.029   375   0.142   0.0316   0.042   0.022   376   0.117   0.073   0.043   0.027   377   0.0763   0.0176   0.033   0.021   378   0.078   0.0187   0.014   0.013   379   0.12   0.0246   0.007   0.008   380   0.215   0.0607   0.029   0.021   381   0.052   0.00279   0.064   0.03   382   0.505   0.0201   0.263   0.068   383   0.912   0.031   0.348   0.067   384   0.56   0.0192   0.178   0.043   385   ＞1.00   0.216   ＞0.750   ＞0.750   386   ＞1.00   0.174   ＞0.750   ＞0.750   387   ＞1.00   0.224   ＞0.750   ＞0.750   388   0.016   ＜0.00100   0.003   0.009   389   0.241   0.00281   0.057   0.024   390   0.0849   0.00178   0.07   0.018   391   0.317   0.00626   0.063   0.027   392   ＞1.00   0.32   0.009   0.065   393   0.008