(Z)－2－苯甲酰基氨基－4，4－二氟－2－丁烯酸乙酯、顺式1－苯甲酰基氨基－2－二氟甲基环丙烷甲酸乙酯及其合成方法

摘要

本发明涉及一种(Z)－2－苯甲酰基氨基－4，4－二氟－2－丁烯酸乙酯和顺式1－苯甲酰基氨基－2－二氟甲基环丙烷甲酸乙酯及其合成方法。该化合物的结构式如图，本发明制备的顺式1－苯甲酰基氨基－2－含氟甲基环丙烷甲酸乙酯经水解后即可生成相应的含氟环丙烷氨基酸，含氟α，β－不饱和氨基酸衍生物由于其不饱和双键的存在可发生多种反应，如：氢化还原，迈克尔加成等形成新的氨基酸，因此本发明的化合物可做为含氟砌块而得到广泛的应用，在此可作为生成含氟三元环氨基酸衍生物的前体。与现有技术相比，本文所提供的制备方法原料廉价易得、反应具有立体选择性，反应设备无特殊要求、对含氟环丙烷氨基酸及其衍生物的制备具有较广泛的适用性。

说明书

技术领域

本发明涉及一种含氟α，β-不饱和氨基酸衍生物和一种含氟三元环氨基酸衍生物及其合成方法，特别是(Z)-2-苯甲酰基氨基-4，4-二氟-2-丁烯酸乙酯和顺式1-苯甲酰基氨基-2-二氟甲基环丙烷甲酸乙酯及其合成方法。

背景技术

含三元环骨架的氨基酸及其衍生物由于生理活性和化学反应中表现出的活泼性引起了科学家的广泛关注。它们是许多天然化合物及具有生物活性的非天然化合物的组成部分。同时它们还是植物催熟剂生物合成的中间体及细菌的组成部分。含三元环骨架的氨基酸及其衍生物还可作为生物探针，酶抑制剂以及具有刚性骨架的天然氨基酸同类物被广泛应用。这类物质，在生理上和药物上都很重要。

在药物化学领域，氟原子或一个全氟烷基引入到主体分子中被认为是对主体化合物修饰的最有效方法之一。由于氟原子半径小，又具有较大的电负性，它所形成的C-F键键能要比C-H键键能要大的多，明显地增加了有机氟化合物的稳定性和生理活性，另外含氟有机化合物还具有较高的脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点，这使它在新医药农药品种中所占比例越来越高。

环丙烷氨基酸因其较高的价值，它的合成方法也得到了广泛研究，其一般合成方法如下：

1.经碳负离子亲核环化：在碱存在下，利用1，2-二卤乙烷与甘氨酸衍生物分子间环烷基化是常用的制备环丙烷氨基酸及其衍生物的方法之一。

(1)如N保护的甘氨酸盐生物与1-溴-2-氯乙烷反应，脱保护后生成α-环丙烷氨基酸。

(2)异氰基乙酸酯与1，2-二溴乙烷反应生成α-环丙烷氨基酸衍生物，水解后得到环丙烷氨基酸。

(3)用丙二酸甲酯对环硫酸酯的两次亲核进攻，也可得到了环丙烷氨基酸。

(4)1990年，Salaun等开发了一条由丙烯醛起始的合成α-环丙烷氨基酸的新路线，巧妙地应用了分子内的亲核环化反应。该法原料易得、中间产物分离简便，反应产率较高，具有工业化的可能，其关键步骤是由γ-氯代物分子内亲核环化导出环丙烷。

2.通过烯烃环加成合成：目前合成环丙烷氨基酸用得最多的方法还是卡宾或类卡宾(如重氮甲烷及其衍生物、叶立德等)对烯烃的加成，所不同的只是产生卡宾的方法。

(1)重氮甲烷与烯烃发生一个1，3-偶极加成，生成二唑化合物，此化合物在光照下，放去氮气，即得到环丙烷。

(2)使用金属卡宾和手性配体能很容易地，对映选择性地合成环丙烷氨基酸，最近类似的报道很多。Charette等，利用α-硝基乙酯的重氮化衍生物与烯烃类化合物在铑或铜络合物的催化下反应，合成了一系列环丙烷氨基酸。

(3)通过与各种叶利德化合物反应合成环丙烷氨基酸及其衍生物也是近年来常用的方法之一，而且其反应安全性较重氮化合物来的高。Charette等，同样利用α-硝基乙酯的苯基碘叶立德衍生物与烯烃类化合物在铑或铜络合物的催化下反应，合成了一系列环丙烷氨基酸。

(4)Corey叶立德(硫叶立德，二甲亚砜硫氧)，是在合成三元环衍生物中应用非常广泛的试剂。如Najera等，于2000年报道了，将其与烯烃反应生成环丙烷氨基酸的方法。

3.由环丙烷化合物衍生合成：应用重氮化反应将α-羧基环丙烷甲酸中的一个羧基转化为氨基后获得α-环丙烷氨基酸。

4.其他：也可以从简单的分子，高产率地，立体选择性地合成环丙烷氨基酸。Tadashi报道了在Ti(O^t-Bu)₄，I₂的催化下，碳负离子和烯烃反应也得到环丙烷，再通过简单的官能团转化，就能得到环丙烷氨基酸。

R^＊为手性基团

关于含氟环丙烷氨基酸的报道则相对比较少。

1.2000年，Kenji Uneyama采用光学活性的三氟甲基环氧乙烷为原料，分子内的亲核进攻关环，完成了光学活性的含三氟甲基α-环丙烷氨基酸的合成。

2.2003年，Biao Jiang等也通过一系列的步骤完成了含氟ACC的合成。

发明内容：

本发明的目的之一在于提供一种(Z)-2-苯甲酰基氨基-4，4-二氟-2-丁烯酸乙酯。

本发明的目的之二在于提供一种顺式1-苯甲酰基氨基-2-二氟甲基环丙烷甲酸乙酯。

本发明的目的之三在于提供上述化合物的合成方法。

为达到上述目的，本发明方法采用了的反应路线为：

根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案；

一种(Z)-2-苯甲酰基氨基-4，4-二氟-2-丁烯酸乙酯，其特征在于该化合物的结构式为：

一种顺式1-苯甲酰基氨基-2-二氟甲基环丙烷甲酸乙酯，其特征在于该化合物的结构式为；

一种制备根据权利要求2所述的顺式1-苯甲酰基氨基-2-二氟甲基环丙烷甲酸乙酯的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：

a)在冰盐浴中，将顺式2-氨基-4，4-二氟-3-羟基丁酸乙酯和三乙胺溶于二氯甲烷中，溶解后滴加苯甲酰氯，其中顺式2-氨基-4，4-二氟-3-羟基丁酸乙酯、三乙胺和苯甲酰氯摩尔比为：1∶(2～4)∶(2～4)；搅拌反应30±10分钟，加入饱和氯化铵水溶液萃灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤后除去溶剂的粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体顺式2-(N，N-二苄基氨基)-3-苯甲酸酯基-4，4-二氟丁酸乙酯；

b)将上述的顺式2-(N，N-二苄基氨基)-3-苯甲酸酯基-4，4-二氟丁酸乙酯和1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一稀-7溶于二氯甲烷中，在冰盐浴中反应30±10分钟，其中顺式2-(N，N-二苄基氨基)-3-苯甲酸酯基-4，4-二氟丁酸乙酯和1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一稀-7的摩尔比为：1∶(1～3)；加入饱和氯化铵水溶液萃灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤后除去溶剂的粗产物，该粗产物经柱层析分离得到白色固体(Z)-2-苯甲酰基氨基-4，4-二氟-2-丁烯酸乙酯；

c)在冰浴中，将上述的(Z)-2-苯甲酰基氨基-4，4-二氟-2-丁烯酸乙酯溶于乙醚中，加入过量的重氮甲烷的乙醚溶液，搅拌反应3±0.5小时，加入无水氯化钙以除去多余的重氮甲烷，过滤后除去溶剂得到黄色油状液体；

d)将该黄色油状液体溶于甲苯中，并转移至石英反应仪，惰性气氛下，在冰盐浴中，用高压汞灯光照3小时，高压汞灯的中心波长约为254纳米；去除溶剂，经柱层析分离后得到白色固体，即顺式1-苯甲酰基氨基-2-二氟甲基化环丙烷甲酸乙酯。

本发明制备的顺式1-苯甲酰基氨基-2-含氟甲基环丙烷甲酸乙酯经水解后即可生成相应的含氟环丙烷氨基酸，具体方法请参见Slama，J.T.；Satsangi，R.K.；Simmons，A.；Lynch，V.；Bolger，R.E.；Sutties，J.J.Med.Chem.1990，33，824。含氟α，β-不饱和氨基酸衍生物由于其不饱和双键的存在可发生多种反应，如：氢化还原，迈克尔加成等形成新的氨基酸(Enders，D.；Chen，Z.X.；Raabe，G.Synthesis.2005，2，306)，因此本发明的化合物可做为含氟砌块而得到广泛的应用，在此可作为生成含氟三元环氨基酸衍生物的前体。

与现有技术相比，本文所提供的制备方法原料廉价易得、反应具有立体选择性，反应设备无特殊要求、对含氟环丙烷氨基酸及其衍生物的制备具有较广泛的适用性。

具体实施方式

本发明所采用的原始原料顺式2-氨基-4，4-二氟-3-羟基丁酸乙酯的制备方法请参见Scolastico，C.；Coonca，E.；Prati，L.Synthesis.1985，9，850。

实施例一：(Z)-2-苯甲酰基氨基-4，4-二氟-2-丁烯酸乙酯和顺式1-苯甲酰基氨基-2-二氟甲基环丙烷甲酸乙酯化合物合成方法，具体步骤为：

a)50毫升的两口烧瓶中，加入二氯甲烷20毫升以及顺式2-氨基-4，4-二氟-3-羟基丁酸乙酯0.5克(2.73毫摩尔)和三乙胺1.18毫升(8.19毫摩尔)，在冰盐浴中冷却(-18摄氏度)，滴加苯甲酰氯0.96毫升(8.19毫摩尔)。搅拌约30分钟，加入饱和氯化铵水溶液5毫升萃灭，二氯甲烷3×15毫升萃取，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪上除去溶剂，粗产物通过柱层析分离得到顺式2-(N，N-二苄基氨基)-3-苯甲酸酯基-4，4-二氟丁酸乙酯白色固体971毫克，展开剂为：石油醚∶乙酸乙酯4∶1，产率：91％。

b)50毫升的三口烧瓶中，顺式2-(N，N-二苄基氨基)-3-苯甲酸酯基-4，4-二氟丁酸乙酯300毫克(0.77毫摩尔)和0.23毫升(1.54毫摩尔)1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一稀-7，溶解在25毫升二氯甲烷中，在冰盐浴中(-18摄氏度)反应，搅拌约30分钟，加入饱和氯化铵水溶液3毫升萃灭，二氯甲烷3×10毫升萃取，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪上除去溶剂，粗产物通过柱层析分离得到(Z)-2-苯甲酰基氨基-4，4-二氟-2-丁烯酸乙酯白色固体139毫克，展开剂为：石油醚∶乙酸乙酯4∶1，产率：67％。

c)100毫升的三口烧瓶中，在冰浴中，以15毫升乙醚为溶剂，加入(Z)-2-苯甲酰基氨基-4，4-二氟-2-丁烯酸乙酯100毫克(0.37毫摩尔)溶解后，加入过量的重氮甲烷的乙醚溶液，搅拌3小时左右，加入无水氯化钙以除去多于的重氮甲烷，过滤除去氯化钙后将溶剂在旋转蒸发仪上蒸干得到黄色油状液体。

d)将该黄色油状液体转移入50毫升石英反应仪，加入甲苯25毫升，在氮气保护下，在冰盐浴中(-18摄氏度)，用功率125瓦的高压汞灯光照约3小时(中心波长约为254纳米)后将溶剂在旋转蒸发仪上蒸干，经柱层析分离后得到顺式1-苯甲酰基氨基-2-二氟甲基环丙烷甲酸乙酯白色固体48毫克，展开剂为：石油醚∶乙酸乙酯4∶1，产率：46％。

(Z)-2-苯甲酰基氨基-4，4-二氟-2-丁烯酸乙酯的结构式为：

分子式：C₁₃H₁₃F₂NO₃

分子量：269.09

外观：白色固体

红外光谱(压片法)：υmax(厘米^-1)：3328，3067；2987；1735；1686；1661；1328；1262；1159；1122；1008；709.

核磁共振氢谱(500兆赫兹，氘代氯仿，ppm)：δ＝1.35(t，3H，J＝7.2赫兹)；4.35(q，2H，J＝7.2赫兹)；6.07(q，1H，J＝8.0赫兹)，7.49-7.86(m，5H)；7.99(s，1H).

核磁共振碳谱(125兆赫兹，氘代氯仿，ppm)：δ＝14.12；63.18；112.81(t，¹J_C-F＝232.5赫兹)；119.56(t，²J_C-C-F＝28.8赫兹)；127.63；129.01；129.47；132.84；133.89；163.97；165.48.

核磁共振氟谱(470兆赫兹，氘代氯仿，内标：氟代氯仿，ppm)：δ＝-115.94(dd，2F，²J_H-C-F＝55.0赫兹，³J_H-C-C-F＝10.8赫兹).

顺式1-苯甲酰基氨基-2-二氟甲基环丙烷甲酸乙酯的结构式为：

分子式：C₁₄H₁₅F₂NO₃

分子量：283.10

外观：白色固体

红外光谱(压片法)：υmax(厘米^-1)：3280；3031；2989；1740；1652；1524；1340；1265；1187；1035；693.

核磁共振氢谱(500兆赫兹，氘代氯仿，ppm)：δ＝1.23(t，3H，J＝7.0赫兹)；1.64(t，1H，J＝6.5赫兹)；1.95(t，1H，J＝6.5赫兹)；2.37-2.45(m，1H)；4.18(q，2H，J＝7.0赫兹)；5.81(td，1H，J＝56.0，4.5赫兹)；6.75(s，1H)；7.43-7.78(m，5H).

核磁共振碳谱(125兆赫兹，氘代氯仿，ppm)：δ＝14.18；18.14；28.43(t，²J_C-C-F＝29.4赫兹)；36.71(t，³J_C-C-C-F＝3.8赫兹)；62.29；115.35(t，¹J_C-F＝237.5赫兹)；127.29；128.81；132.27；133.63；169.18；170.40.

核磁共振氟谱(470兆赫兹，氘代氯仿，内标：氟代氯仿，ppm)：δ＝-109.74(ddd，1F，²J_F-C-F＝290.5赫兹，²J_H-C-F＝56.0赫兹，³J_H-C-C-F＝8.5赫兹)；-116.59(ddd，1F，²J_F-C-F＝290.5赫兹，²J_H-C-F＝56.0赫兹，³J_H-C-C-F＝8.5赫兹)。

实施例二：(Z)-2-苯甲酰基氨基-4，4-二氟-2-丁烯酸乙酯和顺式1-苯甲酰基氨基-2-二氟甲基环丙烷甲酸乙酯化合物合成方法，具体步骤为：

a)500毫升的两口烧瓶中，加入二氯甲烷200毫升以及顺式2-氨基-4，4-二氟-3-羟基丁酸乙酯5.49克(30毫摩尔)和三乙胺8.66毫升(60毫摩尔)，在冰盐浴中冷却(-18摄氏度)，滴加苯甲酰氯7.03毫升(60毫摩尔)。搅拌约30分钟，加入饱和氯化铵水溶液30毫升萃灭，二氯甲烷3×50毫升萃取，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪上除去溶剂，粗产物通过柱层析分离得到顺式2-(N，N-二苄基氨基)-3-苯甲酸酯基-4，4-二氟丁酸乙酯白色固体10.56克，展开剂为：石油醚∶乙酸乙酯4∶1，产率：90％。

b)500毫升的三口烧瓶中，顺式2-(N，N-二苄基氨基)-3-苯甲酸酯基-4，4-二氟丁酸乙酯4.69克(12毫摩尔)和1.79毫升(12毫摩尔)1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一稀-7，溶解在200毫升二氯甲烷中，在冰盐浴中(-18摄氏度)反应，搅拌约30分钟，加入饱和氯化铵水溶液30毫升萃灭，二氯甲烷3×50毫升萃取，无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂后在旋转蒸发仪上除去溶剂，粗产物通过柱层析分离得到(Z)-2-苯甲酰基氨基-4，4-二氟-2-丁烯酸乙酯白色固体2.13克，展开剂为：石油醚∶乙酸乙酯4∶1，产率：66％。

c)250毫升的三口烧瓶中，在冰浴中，30毫升乙醚为溶剂，加入(Z)-2-苯甲酰基氨基-4，4-二氟-2-丁烯酸乙酯1.13克(4.2毫摩尔)溶解后，加入过量的重氮甲烷的乙醚溶液，搅拌3小时左右，加入无水氯化钙以除去多于的重氮甲烷，过滤除去氯化钙后将溶剂在旋转蒸发仪上蒸干得到黄色油状液体。

d)将该黄色油状液体转移入100毫升石英反应仪，加入甲苯60毫升，在氮气保护下，在冰盐浴中(-18摄氏度)，用功率125瓦的高压汞灯光照约3小时(中心波长约为254纳米)后将溶剂在旋转蒸发仪上蒸干，经柱层析分离后得到顺式1-苯甲酰基氨基-2-二氟甲基环丙烷甲酸乙酯白色固体523毫克，展开剂为：石油醚∶乙酸乙酯4∶1，产率：44％。