用于治疗与中枢神经系统（CNS）相关疾病的方法和组合物

摘要

本发明提供了用于治疗和预防与CNS相关疾病的新的方法和组合物。用本发明的方法和组合物治疗的与CNS相关疾病中的一种是老年性痴呆症。

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗与CNS相关疾病，如老年性痴呆症的方法和组合物。

背景技术

急性和慢性的神经和神经精神学上的疾病是世界上引起死亡、残疾并导致经济开销的主要原因。目前，老年性痴呆症在美国是引起死亡的第四大疾病。目前，尚无治疗这种直接影响到全世界数百万人的慢性退化性疾病的方法。中枢神经系统的其它疾病和疾患也给那些饱受这些疾病折磨的患者和他们的家人和供养者们带来了巨大的痛苦和经济开销。

市场上虽存在众多用于治疗症状或控制疾病进展的药物，但大多数只具有中等或有限的疗效。通常，复方用药是被用在疾病的不同阶段来优化对患者的特殊需要的疗法。在这些疾患的疗法中，主要的挑战之一是控制着正常和异常神经元功能的传导途径之间的高度的相互作用。对这些功能的治疗控制通常取决于能否在获得最佳治疗效果的同时使治疗带来的导致衰弱的副作用减为最小。通常当多种疗法同时使用时，这种尝试更加复杂。

因此需要治疗这些疾病和疾患的改进的疗法。

发明内容

一般而言，本发明提供用于治疗与CNS相关的疾病，如神经变性病变(例如老年性痴呆症和帕金森氏症)以及病痛的方法和组合物，这是通过向有需求的受试者施用包含N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAr)拮抗剂和第二试剂如乙酰胆碱酯酶抑制剂(AcheI)的组合达成。通过上述组合的施用，与CNS相关的疾病，如与帕金森氏症或老年性痴呆症相关的或由其引起的症状得到了减轻和预防，这些症状包括如失忆、失衡、幻觉、错觉、焦虑、冷淡、消沉、沟通问题、认知减退、人格改变、混淆和失眠。本发明的组合可用于预防或治疗与老年性痴呆症相关的与CNS相关的疾病，同时也有助于治疗和预防头痛、脑血管疾病、运动神经元疾病、痴呆、神经变性病变、中风、运动失调、共济失调综合症、交感神经系统的疾患、颅神经疾患、脊髓病、创伤性脑和脊髓损伤、放射性脑损伤、多发性硬化、脑膜炎后综合症、朊毒病、侵入脊髓的疾病、脊神经根炎、神经变性病变、疼痛综合症、轴突性脑损伤、脑病、慢性疲劳综合症、精神病疾患、葡萄糖调节异常和药物依赖性。

NMDAr拮抗剂、AcheI，或这两种试剂均都可以按与常规施给受试者的类似的量进行施用。可选择的，NMDAr拮抗剂、AcheI，或这两种试剂均都可以按高于或低于常规施给受试者的量进行施用。如果需要，药物组合物中的NMDAr拮抗剂的量可少于在无AcheI时施用NMDAr拮抗剂来治疗或预防与CNS相关的疾病的单剂量所要求的获得相同疗效的NMDAr拮抗剂的量。另外，药物组合物中的ACheI的量可少于在无NMDAr拮抗剂时施用ACheI来治疗或预防与CNS相关的疾病的单剂量所要求的获得相同疗效的ACheI的量。可选择的，NMDAr拮抗剂、ACheI、或这两种试剂均可以高于常规的量向有特定病症的受试者施用。例如，能够对患者的反应产生正面影响(包括副作用)所需的美金胺(一种NMDAr拮抗剂)的量可以是2.5-80mg/天，而不是通常的以10-20mg/天的量对目前批准的适应症进行给药，也即是在不施用这里描述的改进的制剂的情况下。本发明中可使用较高剂量的NMDAr拮抗剂，但当其与ACheI结合时，较低剂量的NMDAr拮抗剂可能就已足以在患者中取得疗效。可选择的，用作单剂量中的NMDAr拮抗剂和ACheI两者的量均可比它们在单一疗法中施用的量有所降低或减少。在优选的实施方式中，NMDAr拮抗剂在药物组合物中的量与在单一疗法中通常向受试者施用的治疗特定症状的量相同或更高，而ACheI在药物组合物中的量比通常向受试者施用的治疗相似症状的量要低。

本发明还提供了包含NMDAr拮抗剂和ACheI的药物组合物。可选的，包含了药学上可接受的载体。

尽管包含NMDAr拮抗剂和第二试剂，如乙酰胆碱酯酶抑制剂(ACheI)的组合物已被公开(例如US 2004/0087658)，但尚未解决如何在组合疗法中以期望的方式释放NMDAr拮抗剂这一问题(例如，在以足够高的量来治疗由潜在的疾病所带来的症状或损害性影响的同时避免副作用，例如对CNS产生的副作用)。特别的，现有的NMDAr拮抗剂的剂量形式需要经常服用，并在治疗开始时增大剂量以避免初期暴露于治疗试剂时所带来的副作用。这就导致病人不乐意配合这种服药形式，而这种不乐意程度又进一步被那些用于治疗神经和神经精神学上的疾患所需要的复杂的治疗剂量形式的编排所加剧。这一问题在提供NMDAr拮抗剂作为一种组合疗法中还未被解决。

将NMDAr拮抗剂与ACheI进行组合需要进行仔细的配制，并要考虑到两种试剂的药物代谢动力学特性，例如，从而保证各种试剂的量和释放速率足以提供治疗效果，且同时最大程度地减小或避免不期望的副作用。并且，不仅要考虑各药物的药物代谢动力学特性(例如，T_max、药物的半衰期)，两种试剂之间的任何相互作用则是更为复杂的因素。

在本发明的一实施方式中，NMDAr拮抗剂、ACheI或这两种试剂均可以可控制或延长释放形式提供，其中可含或不含即刻释放成分，从而使各试剂产生最佳治疗效果并减少与它们相关的不期望的副作用。

这里使用的“即刻释放制剂”是指在这里描述的或商业产品制造商描述的USP溶解法中，在不到1小时内释放出超过80％的的活性药物成分的活性药物成分的制剂。一般而言，如图1A和2A中所示，在即刻释放制剂中，活性成分的释放在不到30分钟内超过80％。

当这些药物是以口服形式提供而不含可控制或延长释放成分时，它们在几分钟到数小时内释放并输送到体液中。因此，本发明的组合物可含有NMDAr拮抗剂和持续释放成分，例如经包衣的持续释放基质、持续释放基质、或持续释放珠基质。在一实施例中，在无即刻释放成分下，使用聚合物基质(例如丙烯酸树脂Eudragit)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚合物包衣(丙烯酸树脂Eudragit)配制成美金胺(例如5-80mg)。这样的制剂被压制成固体药片或颗粒。可选择地使用包衣如Opadry或Surelease。

这里使用的术语“延长释放剂量形式”、“可控制释放剂量形式”、和“持续释放剂量形式”等表达可相互替换使用，且包含的剂量形式中，单一或多种活性药物物质在延长的时间内被释放。术语“延长”释放应当理解为区别于即刻释放，特别的，该术语意为该制剂不会在服药后立即释放活性成分的全部剂量。这种延长释放剂量形式通常可将剂量频率降至低于传统剂量形式，例如溶液或即刻释放剂量形式。延长释放形式可含有或不含即刻释放成分。

可选地，这里描述的组合物经配制使至少所述NMDAr拮抗剂或所述ACheI中一种具有的体外溶解分布是在1小时内小于70％，在2小时内小于90％，在6小时内大于40％，及在12小时内大于85％，这些数值是采用USP 2型(搅拌桨)溶解系统在50rpm、温度37±0.5°、并以水作为溶解介质时测量的。

这里使用的“C”是指在生物样品如患者样品(例如血液、血清和脑脊髓液)中，活性药物成分的浓度。生物样品中药物的浓度可通过任何已知的标准分析方法进行确定。术语“C_max”是指在生物样品中，给定剂量的药物所达到的最大浓度。术语“C_mean”是指在样品中一段时间内药物的平均浓度。C_max和C_mean可进一步被定义为在相对于施用药物而言的特定的期间内。在特定患者样品类型中达到最大浓度(“C_max”)所需的时间被称为“T_max”。组合的试剂被施用在制剂中以降低活性试剂在一段时间内的浓度比率的易变性，从而使治疗效果得到最大化，同时使副作用降为最小。

在一优选的实施方式中，所提供的剂量形式是非剂量递增的，一天两次或一天一次的形式。在这些情况下，浓度梯度(或T_max效果)可被降低，从而作为时间函数的浓度的变化(dC/dT)随之改变，以降低或消除对药物剂量增加的需要。dC/dT的降低可通过例如以相对成比例的方式增加T_max来获得。这样，T_max值增加两倍可大致降低2个因子的dC/dT。因此，NMDAr拮抗剂可在其释放速率比即刻释放(所谓的IR)剂量形式大为降低的情况下提供，同时引起相应的T_max的延迟。药物组合物经配制可提供达24小时、16小时、8小时、4小时、2小时或至少1小时的T_max的推移。相关的dC/dT的降低的因子大致为0.05、0.10、0.25、0.5或至少为0.8。在某些实施方式中，这通过在1小时的施用时间内，释放少于30％、50％、75％、90％或95％的NMDAr拮抗剂到循环或神经系统中来达成。

提供这种非剂量递增的剂量形式由于在治疗初期提供治疗有效量的药物，从而使病人更乐意配合和坚持，并在较短时间内获得药物的有效治疗的稳态浓度，故特别有用。这就产生了早期的有效治疗，并扩大了这些治疗试剂在那些治疗时间紧迫的疾病和症状中的应用。另外，本发明的组合物，通过对它们的设计，允许更高剂量的药物被安全地施用，再次增加了这些试剂对多种适应症的有效性。

如果需要，组合中的NMDAr拮抗剂或ACheI能够以较低的速率释放到受试者样品中，该速率低于相同量的拮抗剂的即刻释放(IR)制剂中观察到的速率。在IR制剂中，这种释放速率在0到T_max的特定时间内被表示为dC/dT，且dC/dT速率要低于IR制剂的约80％。在一些实施方式中，dC/dT速率要低于IR制剂速率的约60％、50％、40％、30％、20％或10％。类似地，ACheI也可以较低的速率释放到受试者样品中，该速率低于相同量的即刻释放(IR)制剂中观察到的速率，其中，这种释放速率在0到T_max的特定时间内被测量为IR制剂的dC/dT，且在前1、2、4、6、8、10、或12小时内，dC/dT速率要低于相同NMDAr拮抗剂的IR制剂的约80％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。

可选择地，持续释放制剂显示出的血浆浓度曲线具有的初始(例如，从施用后2小时到施用后4小时)斜率小于相同剂量的相同NMDAr拮抗剂的IR制剂的初始斜率的75％、50％、40％、30％、20％或10％。给定个体的精确的斜率将随着使用的NMDAr拮抗剂、递送量或其他因素，包括一些活性药物试剂、病人是否服用等而改变。对于如上述提及的其他剂量，斜率直接的随剂量而变化。

通过使用这里描述的持续释放制剂，NMDAr拮抗剂或ACheI可在施用后的第5、7、9、10、12、15或20天内在受试者中达到治疗有效的稳定态血浆浓度。例如，这里描述的制剂在以基本恒定的日剂量(如日剂量范围在15mg-80mg，优选在20-45mg)施用时，可以在比使用剂量递增疗法所需时间的约70％、60％、50％、40％、30％内或更短的时间内达到稳定状态的血浆浓度。

组合中的两种试剂的浓度比率称为“C_比率”，其可随着药物组合的释放，被输送到循环系统或中枢神经系统中，被代谢和清除而波动。本发明的目的是稳定这里描述的组合物的C_比率。在一些实施方式中，优选减小或甚至将C_比率的变化降为最小(称为“C_{比率，变化}”)。采用这里描述的方法，可改变各种活性药物成分的释放分布，从而产生接近恒定的C_比率，从而使C_{比率，变化}降为最小。当NMDAr拮抗剂和ACheI的T_max和T_1/2显著不同时，例如相差2或更大的因子，理想的释放分布则将可能不一样，从而将剂量间活性试剂的相对的易变性降为最小。

因此，作为本发明特征的组合制剂致力于优化剂量或改进释放，从而降低由单独施用各试剂带来的负面作用。NMDAr拮抗剂和ACheI的组合可产生如下描述的附加或协同效应。

在本发明前述的所有方面，药物组合物中至少50％、80％、90％、95％或基乎所有的MDAr拮抗剂可以可控制释放剂量的形式提供。在一些实施方式中，在受试者服用药物组合物后1小时，至少99％的NMDAr拮抗剂保持在延长剂量形式。在受试者服用NMDAr拮抗剂后约2小时至最少8、12、16、24小时，NMDAr拮抗剂具有的C_max/C_mean可为约2、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2或更小。ACheI也可以可控制释放剂量的形式提供。因此，至少50％、60％、70％、80％、90％、95％或基乎所有的ACheI可以可控制释放剂量的形式提供。如果按上述形式提供，则在受试者服用ACheI后约2小时至最少6、8、12、16或24小时，ACheI具有的C_max/C_mean可为约2、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2或更小。

通过选用向患者施用活性药物试剂的方式，降低了活性试剂在一段时间内的浓度比率的易变性，从而使治疗效果得到最大化，同时使副作用降为最小。本发明不同于现有研究的方面在于提供了新的致力于优化剂量或改进释放的组合和组合的制剂，从而降低由单独施用各试剂带来的负面作用。

可选的，当试剂达到稳定态的状态后，NMDAr拮抗剂和ACheI的C_{比率，变化}小于100％，例如小于70％、50％、30％、20％或10％。可选的，在试剂施用后的第一个24小时期间，NMDAr拮抗剂和ACheI的C_{比率，变化}小于100％，例如小于70％、50％、30％、20或10％。在一些实施方式中，C_{比率，变化}小于相同活性药物成分经IR施用后在第一个4、6、8、或12小时期间的C_{比率，变化}的约90％(例如，小于约75％或50％)。

在本发明前述的各方面中，NMDAr拮抗剂可以是氨基金刚烷的衍生物，包括美金胺(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)、金刚乙胺(1-(1-氨基乙基)金刚烷)、或金刚胺(1-氨基-金刚烷)。乙酰胆碱酯酶抑制剂ACheI可以是如多奈哌齐/ARICEPT^、酒石酸卡巴拉汀/EXELON^、加兰他敏/REMINYL^、他可林/COGNEX^、美曲磷酯、或石杉碱甲。因此，在一些实施方式中，NMDAr拮抗剂是美金胺，而ACheI是多奈哌齐、酒石酸卡巴拉汀、加兰他敏、他可林、美曲磷酯，或石杉碱甲。

在一些实施方式中，NMDAr拮抗剂、ACheI或两种试剂均配制成用于口服、静脉注射、局部、鼻腔、亚局部经上皮、皮下或吸入输送。因此，这里描述的试剂可配制成悬浮液、胶囊、药片、栓剂、洗剂、贴片或装置(如皮下植入输送装置或呼吸泵)。如果需要，NMDAr拮抗剂和ACheI可混合在单一组合物中。可替代的，两种试剂可在独立的制剂中顺序输送，或两者间隔1小时、2小时、3小时、6小时、12小时或24小时。如果分别施用，则两种试剂可以相同或不同的施用途径以一天3次、一天2次或甚至两天1次的形式进行施用。可选择的，两种试剂可以试剂盒形式一同提供。优选的，NMDAr拮抗剂和ACheI在一单剂量形式中提供。

除非另外定义，这里使用的所有技术性和科学性术语的含义均与本发明所属领域的普通技术人员一般离解的含义相同。下面将对合适的方法和材料进行描述，但与这里所描述的相似或相同的方法和材料也可以被用在本发明的实施和测试中。这里提及的所有的公开的内容、专利申请、专利以及其它的参考文献经引用而全部并入本文。在有出入的情况下，以本说明书，包括其中的定义为准。此外，材料、方法和实施例仅用来进行说明，并无限制之意。除非另外指明，所有的分数及百分比均表示重量分数或百分比。

附图说明

图1A是示出美金胺(Namenda)的可控制释放制剂和美金胺(NPI-6601、NPI-6701和NPI-6801)的持续释放制剂的曲线图。其中的持续释放制剂含有22.5mg美金胺。这些溶解分布是由USP II搅拌桨系统，以水为介质获得的。

图1B是示出预测的美金胺(Namenda)的即刻释放制剂和美金胺(NPI-6601、NPI-6701和NPI-6801)的持续释放制剂在服用后24小时内的血浆浓度的曲线图，该图通过使用版本为4.0.2的Gastro-Plus软件包获得。其中的持续释放制剂含有22.5mg美金胺。

图1C是预测的美金胺(Namenda)的即刻释放制剂和美金胺(NPI-6601、NPI-6701和NPI-6801)的持续释放制剂在稳定态的血浆浓度的曲线图，该图通过使用版本为4.0.2的Gastro-Plus软件包获得。其中的持续释放制剂含有22.5mg美金胺。

图2示出了A)持续释放(SR)美金胺(快速)-即刻释放(IR)多奈哌齐(NPI-6170)、B)美金胺(中速)-IR多奈哌齐(NPI-6270)和C)SR美金胺(慢速)-IR多奈哌齐(NPI-6370)的溶解分布。

图3示出了A)SR美金胺(快速)-SR多奈哌齐(快速)(NPI-6171)、B)SR美金胺(中速)-SR多奈哌齐(快速)(NPI-6271)和C)SR美金胺(慢速)-SR多奈哌齐(快速)(NPI-6371)的溶解分布。

图4示出了A)SR美金胺(快速)-SR多奈哌齐(中速)(NPI-6172)、B)SR美金胺(中速)-SR多奈哌齐(中速)(NPI-6272)和C)SR美金胺(慢速)-SR多奈哌齐(中速)(NPI-6372)的溶解分布。

图5示出了A)SR美金胺(快速)-SR多奈哌齐(慢速)(NPI-6173)、B)SR美金胺(中速)-SR多奈哌齐(慢速)(NPI-6273)和C)SR美金胺(慢速)-SR多奈哌齐(慢速)(NPI-6373)的溶解分布。

图6示出了使用版本为4.0.2的Gastro-Plus软件包获得以下组合物的血浆浓度：A)SR美金胺(快速)-IR多奈哌齐(NPI-6170)、B)SR美金胺(快速)-SR多奈哌齐(慢速)(NPI-6173)、C)SR美金胺(中速)-SR多奈哌齐(中速)(NPI-6272)、D)SR美金胺(慢速)-IR多奈哌齐(NPI-6370)、E)SR美金胺(慢速)SR多奈哌齐(慢速)(NPI-6373)的溶解分布。

图7示出了使用版本为4.0.2的Gastro-Plus软件包对SR美金胺-SR多奈哌齐制剂(NPI-6272)和IR美金胺-IR多奈哌齐制剂获得的血浆浓度。

图8示出了本发明各种IR制剂和SR制剂的药物代谢动力学特性。

具体实施方式

本发明提供了用于治疗或预防CNS相关疾病的方法和组合物，这些疾病包括精神病疾患(例如，恐慌综合症、广泛性焦虑症、各种恐惧症、颠狂、躁郁症、轻度躁狂症、单相抑郁症、抑郁症、应激障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、躯体形式障碍、人格异常障碍、精神错乱以及精神分裂症)，和药物依赖(如酒精、精神兴奋药(如快克、可卡因、安非他明、甲安菲他明)、鸦片和尼古丁)、癫痫症、头痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病、脑萎缩、痴呆(包括老年痴呆型)、运动障碍和多发性硬化。该组合包括第一试剂，即NMDAr拮抗剂，以及ACheI(例如多奈哌齐/ARICEPT^、酒石酸卡巴拉汀/EXELON^、加兰他敏/REMINYL^、他可林/COGNEX^、美曲磷酯、或石杉碱甲)。施用该组合后，与CNS相关的疾病的有关的症状得到减轻或预防，或者该与CNS相关的疾病的进展得到了控制。理想的是，这两种试剂中的其一或两种同时配制成延长释放的形式，从而在期望的一段时间里提供的浓度高到足以产生疗效，但却低至能够降低或避免与受试者体内过高水平的其中一种试剂相关的负面事件的发生。优选的是，本发明的组合物经配制能提供在施剂时期内浓度比率的易变性小于在没有组分或仅有一种组分是延长释放形式的制剂时观察到或预测到的浓度比率的易变性。

NMDAr拮抗剂

任何NMDAr拮抗剂均可用于本发明的方法和组合物中，特别是那些用于本发明组合中的那些无毒的NMDAr拮抗剂。术语“无毒的”具有相对含义，是指任何经美国食品与药品管理局(“FDA”)批准施用于人类的物质，或者是那些符合现有规定标准和实践、并通过了FDA或任何其它国家类似的监管部门批准施用于人或动物的物质。

NMDAr拮抗剂可以是氨基金刚烷化合物，包括美金胺(1-氨基-3，5-而甲基金刚烷)、金刚乙胺(1-(1-氨基乙基)金刚烷)、金刚胺(1-氨基-金刚烷)和它们的药学上可接受的盐。美金胺在如美国专利3,391,142；5,891,885；5,919,826和6,187,338中披露。金刚胺在如美国专利3,152,180；5,891,885；5,919,826和6,187,338中披露。其它的氨基金刚烷化合物在如美国专利4,346,112；5,061,703；5,334,618；5,382,601；6,444,702；6,620,845和6,662,845中披露。所有这些专利均经引用并入本文。

其它可使用的NMDAr拮抗剂包括，如氯胺酮、依利罗地、艾芬地尔、地卓西平、立马醋胺、拉莫三嗪、利鲁唑、阿替加奈、苯环利定、氟吡啶、celfotel、非尔氨酯、奈拉美生(neramexane)、精胺、亚精胺、左依莫帕米、右甲吗南((+)-3-羟基-N-甲基吗啡)及其代谢物、右羟吗喃((+)-3-羟基-N-甲基吗啡)、任何上述物质的药学上可接受的盐或酯、或代谢前产物。

药物组合物经配制可提供范围在1-80mg/天、5-40mg/天、或10-20mg/天的美金胺；范围在25-500mg/天、25-300mg/天、或100-300mg/天的金刚胺；或范围在1-5000mg/天、1-1000mg/天、100-800mg/天、或200-500mg/天的右甲吗喃。儿童的剂量显著低于成人用量。本领域的任何普通技术人员可在PDR中找到代表性的剂量。

表1示出了美金胺、金刚胺以及金刚乙胺的典型的药物代谢动力学的性质(如T_max和T1/2)

表1.选择的NMDAr拮抗剂在人体中的药物代谢动力学以及毒物学(Tox)

化合物人的PK(t¹/₂)(小时) T_max(小时) 正常剂量剂量依赖的毒性学美金胺60 3 10-20mg/天，起始5mg要求剂量递增，幻觉金刚胺15 3 100-300mg/天幻觉金刚乙胺25 6 100-200mg/天失眠

乙酰胆碱酯酶抑制剂

这里描述的该组合中的ACheI是乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐/ARICEPT^、酒石酸卡巴拉汀/EXELON^、加兰他敏/REMINYL^、他可林/COGNEX^、美曲磷酯、或石杉碱甲)。

在美国专利4,895,841中描述的多奈哌齐，在美国专利4,663,318中描述的加兰他敏，以及在美国专利4,948,807中描述的酒石酸卡巴拉汀目前均通过美国FDA批准用于治疗轻度到中度的老年性痴呆症。使用这些AChels通常会导致严重的恶心、腹泻、呕吐和其它副作用，包括心血管方面的副作用，而这些中大多依赖于剂量的。另外，疗法中断通常需要对起始为低水平的剂量进行再滴定(Am.Fam.Phys.68(7)：136572(2003))。最终，患者将无法忍受慢长的ACheI疗法。

药物组合物经配制可提供范围在1-10mg/天、2-5mg/天、或2-4mg/天的多奈哌齐；范围在1-12mg/天、2-6mg/天、或2-5mg/天的酒石酸卡巴拉汀；或范围在1-24mg/天、2-16mg/天、2-12mg/天的加兰他敏。儿童的剂量显著低于成人用量。本领域的普通技术人员可在PDR中找到代表性的剂量。

表2示出了多奈哌齐、酒石酸卡巴拉汀、加兰他敏、以及石杉碱甲的典型的药物代谢动力学的性质(如T_max和T1/2)

表2.选择的ACheI在人体中的药物代谢动力学以及毒物学

  化合物  人的PK(T¹/₂)(小时)  T_max(小时)  正常剂量  主要的剂量依赖的副作用  ARICEPT^/多奈哌齐  70  3-4  5-10mg/天  恶心、腹泻、失眠  EXELON^/酒石酸卡巴拉汀  1.5  1-2.5  6-12mg/天  恶心、呕吐  REMINYL^/加兰他敏  7  1-2.5  16-24mg/天  恶心、呕吐、厌食  石杉碱甲  4.8  1.3  100-400μg/天  恶心、极度活跃、晕眩

可控制释放制剂的制备

根据本发明的药物组合物通过结合所需的一种或多种NMDAr拮抗剂和一种或多种另外的成分而制备，当向受试者施用时，NMDAr拮抗剂的释放可在一段特定时间内达到目标浓度范围。与既刻释放(所谓的IR)的剂量形式相比，所提供的NMDAr拮抗剂在释放时与既刻释放(所谓的IR)试剂形式相比，dC/dT显著降低，并由此引起T_max的延迟。药物组合物经配制可提供达24小时、16小时、8小时、4小时、2小时或至少1小时的T_max的推移。相关的dC/dT的降低的因子大致为0.05、0.10、0.25、0.5或至少为0.8。此外，所提供的NMDAr拮抗剂的释放速度还可导致在向受试者施用了NMDAr拮抗剂约2小时到至少8小时后，C_max/C_mean约为2或更低。

此外，所提供的NMDAr拮抗药的释放速率还可导致在向受试者施用了NMDAr拮抗剂约2小时到至少8小时后，C_max/C_mean约为2或更低。可选择地，持续释放制剂显示出的血浆浓度曲线具有的初始(例如，从施用后2小时到施用后4小时)斜率小于相同剂量的相同NMDAr拮抗剂的IR制剂的初始斜率的75％、50％、40％、30％、20％或10％。给定个体的精确的斜率将随着使用的NMDAr拮抗剂或其他因素，包括病人是否服用等而改变。对于如上述提及的其他剂量，斜率直接随剂量而变化。对血浆浓度的起始斜率的确定描述在如美国专利6,913,768中，该专利在此通过引用而并入本文。

可选地，这里描述的组合物经配制使该NMDAr拮抗剂具有的体外溶解分布是在1小时内小于70％，在2小时内小于90％，在6小时内大于40％，在12小时内大于85％，这些数值是采用USP 2型(搅拌桨)溶解系统在50rpm、温度37±0.5°、并以水作为溶解介质时测量的。

理想的是，这里描述的组合物具有的体外溶解分布基本上与那些示于图1A和2-5中的制剂所显示的溶解分布相同，在以基本上恒定的日剂量下施予受试者后，获得了基本上与那些示于图1B、6和7中相同的血浆浓度分布。

释放分布，即在一段理想时间内的NMDAr拮抗剂的释放程度可通过计算理想时间范围内的C_max/C_mean来确定。例如，所提供的NMDAr拮抗剂的释放可使在向受试者施用了NMDAr拮抗剂约2小时到至少6小时后，C_max/C_mean约为2或更低。本领域的普通技术人员可使用NMDAr拮抗剂和以下描述的配制方法来制备具有理想释放分布的组合。

可选择的，ACheI也可如上述NMDAr拮抗剂那样制备出可控制释放制剂。

使用这里描述的制剂，可在获得治疗水平的同时，最大程度地减小通常与即刻释放制剂相关的那些导致人体衰弱的副作用。另外，由于获得峰值血浆水平所需时间的减少，以及处于治疗有效的血浆水平的时间的潜在延长，例如，剂量频率可减少到如每日一次或两次的剂量，从而改善了患者对该疗法的配合和坚持。例如，通过使用可控制释放的方法，使T_max推移到较长的时间，从而降低了药物的dC/dT，这样，可减轻或减少与施用NMDAr拮抗剂相关的那些包括精神和认知缺陷在内的副作用的严重程度和发生频率。对药物的dC/dT的减少不仅增大了T_max，还减小了药物在T_max时的浓度，以及减少了C_max/C_mean比率，从而在一段给定的时间内，向受试者提供了更加稳定量的药物，并减少了与剂量相关的副作用。对于ACheI而言，较低的dC/dT和C_mean将减少心血管或胃方面的副作用和其它一些严重事件的发生。

除了这里公开的特异性组合外，由第一NMDAr拮抗剂和ACheI制成的组合可通过对所选的NMDAr拮抗剂和一种或多种ACheI的测试用组合进行测试来测定其在减轻与CNS相关疾病的症状上的能力来确认。优选的组合是那些具有较低的治疗有效量的NMDAr拮抗剂和/或ACheI的组合，这是相对于当单独测试每种试剂时，为获得相同效果所需要的相同量的NMDAr拮抗剂和/或ACheI而言的。

NMDAr拮抗剂和ACheI的量和两者的比率可方便地加以改变，从而获得最佳的治疗效果并最大程度地减小毒性或安全顾虑。NMDAr拮抗剂可在它的正常有效剂量的20％-200％之间变动，而ACheI可在它的正常有效剂量的20％-200％之间变动。精确的比率可根据所需治疗的病症情况而变动。在一实施例中，美金胺的量是在每天2.5-80mg之间，多奈哌齐的量是在每天1-20mg/之间。

当美金胺是可控制释放形式时，优选的剂量范围是10mg-80mg/天，特别优选的日剂量是约22.5、27.5、32.5、37.5、42.5、47.5、52.5、57.5、62.5、67.5、72.5、77.5mg。当多奈哌齐是可控制释放形式时，优选的剂量范围是1mg-10mg/天，特别优选的日剂量是约1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0mg。在特别优选的实施方式中，美金胺的剂量是30-45mg/天，与剂量为2-4mg/天的多奈哌齐组合，以单一试剂形式施用，且无随时间产生的剂量递增。组合剂量形式优选具有美金胺、多奈哌齐或这两者的持续释放制剂，这样，在组合药片中这两种药物的溶解分布达到“匹配”，特别是对于在人体内的T_max，dC/dT(对NMDAr拮抗剂和ACheI的剂量进行了归一化)。对于具有相似药物代谢动力学特性的美金胺和多奈哌齐而言，它们的体外溶解分布也相似。

在本发明的优选的实施方式中，美金胺和多奈哌齐被配制成具有相似溶解分布的小珠或小球(如本文所描述的)。更优选的，所制备的美金胺的小珠或小球具有与图4B中的美金胺相似的溶解分布，而制备的多奈哌齐的小珠或小球具有与同一图中的多奈哌齐相似的溶解分布。优选的小球每个大约为0.4mg，并含有约60μg的美金胺或多奈哌齐，且易于用已知的方法进行表征。小球可按其质量或数量填充到凝胶胶囊中，以获得优选的质量为每个胶囊中含30-45mg的美金胺及2-4mg的多奈哌齐。例如，42mg的美金胺和3.6mg的多奈哌齐的组合可通过在每个胶囊中以700个美金胺小珠与60个多奈哌齐小珠组合来制备，这等同于在每个胶囊中有280mg的美金胺小珠加上24mg的多奈哌齐小珠。

此外，每种活性药物成分的不同释放分布以预定的比率进行制备及组合，从而调整各成分的释放分布，使得能够更快地开发出研发用制剂或针对个别产品的特殊制剂。

在特定的范围内，医生或其它适当的的健康工作者一般都会根据具体患者的性别、年龄、体重、病变和其它参数来确定最佳剂量。在一些情况下，可能会使用在药品包装说明书中指明的范围以外的剂量来治疗受试者。这些情况对于开处方的医生或兽医而言将是显而易见的。

在一些实施方式中，本发明的组合在获得治疗水平的同时，最大程度地减小通常与即刻释放制剂相关的那些导致衰弱的副作用。另外，由于获得峰值血浆水平所需时间的延迟，以及处于治疗有效的血浆水平的时间的潜在延长，因此，施用剂量的频率可减少到如每日一次或两次的剂量，从而改善了患者对该疗法的配合和坚持。

因此，本发明的组合使得NMDAr拮抗剂和ACheI进行组合来施用，从而提高了治疗效果，并避免了两种药物的不期望的副作用。例如，通过使用可控制释放方法，使T_max推移到较长的时间，从而降低了药物的dC/dT，这样，可减轻或减少与施用NMDAr拮抗剂相关的那些包括精神和认知缺陷在内的副作用的严重程度和发生频率。对药物的dC/dT的减少不仅增大了T_max，还减小了药物在T_max时的浓度，以及减少了C_max/C_mean比率，从而在一段给定时间内，向受试者提供了更加稳定量的药物，并减少了与剂量相关的副作用。类似的，与使用ACheI相关的副作用也可通过可控制释放方法从严重性和发生频率上得到减缓。

在一些实施方式中，组合提供了额外的效果。额外的效果是通过将活性试剂组合而无需用到可控制释放技术达到的。在另外的实施方式中，特别是当组合的活性药物成分的药物代谢动力学分布不相似时，可控制释放制剂可优化活性药物成分的药物代谢动力学性，从而减小了C_比率随时间的易变性。在一段确定的时间内C_比率的易变性的减少可在所述时间段内获得试剂的协同效果，并使组合的效力达到最佳。C_比率的易变性(“C_{比率，变化}”)被定义为在一段给定时间内取得的C_比率的标准偏差除以这些C_比率的均值，再乘以100％。对那些具有显著不同的药物代谢动力学特性的药物的可控制释放制剂而言，它们的C_比率比相同药物在任何一段显著期间内，包括施用后的短期内和稳态内进行的IR施用的C_比率更为稳定。

施用模式

本发明的组合可以局部或的方式或以补给或持续释放的形式进行施用。  两种试剂可以经口、经皮或经鼻的制剂进行输送。在优选的实施方式中，组合中的NMDAr拮抗剂和ACheI或两种试剂均可配制成提供可控制的、延长的释放(如本文中描述的)。例如，提供NMDAr拮抗剂、ACheI或两者的可控制释放的药物组合物可通过将期望的试剂与一种或多种其它的成分组合而制层，当向受试者施用时，使对应试剂的释放可在一段特定时间内达到目标速率范围。这两种试剂优选的施用方式是能够提供组合中来自第一和第二试剂的期望的效果。可选择地，第一和第二试剂在向受试者施用前混合为单一制剂中。该组合可方便地再次划分成含适当量的第一和第二试剂的单剂量。单剂量形式可以是如，胶囊或药片本身，或适当数量的经包装的这些组合物。单剂量形式中活性成分的量可根据所需治疗的病症的特殊要求而加以改变或调整。

另外，组合的NMDAr拮抗剂和ACheI也可在给受试者施用后再进行混合。因此，术语“组合”包括那些NMDAr拮抗剂和ACheI以独立制剂的形式提供并顺序施用的情况。例如，NMDAr拮抗剂和ACheI可分别施用，即在向受试者施用一种后的2天、1天、18小时、12小时、1小时、半小时、15分钟或更短间隔后施用另一种。每种试剂均可提供成多个、单个胶囊或药片的形式，并向受试者分别加以施用。另外，NMDAr拮抗剂和ACheI也可在药物组合物中彼此分离，直到在将该药物组合物向受试者施用后，两者才混合。混合可在即将向受试者施用前进行，或在向受试者施用组合物之前一段时间就进行。

如果需要，对受试者施用NMDAr拮抗剂和ACheI可与其它治疗形式，例如药物、手术、或其它干涉性疗法一同进行。因此，这里描述的组合可在进行其它治疗形式的同时进行施用，或在进行其它治疗形式后的14天、7天、5天、3天、1天、12小时、6小时、3小时或1小时内施用。当该组合包括非药物治疗时，该非药物治疗可在任何适当的时间进行，只要能够获得该组合和其它治疗形式的共同作用的有益效果即可。例如，在适当的情况下，当在施用治疗试剂的过程中暂时停止非药物治疗几天或数周后，仍能获得有益的效果。

根据本文所揭露的内容，本领域技术人员知道如何制备药物或药理的组合物。关于制剂和施用的一般技术可在“Remington：The Science andPractice of Pharmacy，Twentieth Edition，”Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，PA中找到。这些制剂的例子包括：药片、胶囊、药丸、粉末、颗粒、糖衣丸、凝胶、悬浮液、药膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、和气溶胶。

在一些实施方式中，在此描述的组合中的第一试剂和第二试剂被制成单一或单独的药物组合物。“药学上或药理上可接受的”包括那些被适当用于动物或人等施用后不会产生副作用、过敏或其它不利的反应分子实体和组合物。“药学上可接受的载体”包括任何的和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌试剂、等压和吸收延迟试剂等。使用这些介质和试剂作为药学活性物质以为本领域熟知。除了那些现已知的与活性成分不相容的那些传统介质或试剂之外，在治疗组合物中使用这些介质和试剂是可能的。也可在组合物中加入补充的活性成分。“药学上可接受的盐”包括那些与无机酸如盐酸或磷酸、或有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成的酸加成盐。与自由羧基形成的盐也可衍生自无机碱，例如钠、钾、铵、钙或铁的氢氧化物，以及有机碱如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等。

用于口服的制剂

组合可提供成药物组合物的形式，其是为特定类型的输送而被优化。例如，用于口服的药物组合物是采用那些现有技术中已知的描述于下面的药学上可接受的载体配制而成。这些载体使得组合中的试剂配制成如药片、药丸、胶囊、溶液、悬浮液、粉末、液体或凝胶这些用于受试者经口摄入的制剂。

本发明的NMDAr拮抗剂和ACheI或两种试剂均可配制成提供可控制的、延长的释放形式。在一实施例中，至少50％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或甚至超过99％的NMDAr拮抗剂以延长的释放形式提供。释放分布，即在一段理想时间内的NMDAr拮抗剂或ACheI的释放程度，可通过计算在一理想的时间范围内为获得给定的急性或慢性稳定态血浆浓度分布的C_max/C_mean来确定。因此，当向受试者(例如哺乳动物，如人)施用NMDAr拮抗剂约1、1.5、2小时到至少6、8、9、12、18、21、或24小时后，其具有的C_max/C_mean约为2.5、2、1.5、或1.0。如果需要，NMDAr拮抗剂的释放可以是单相的或多相的(例如两相的)。另外，ACheI可被配制成延长释放组合物，当向受试者施用约1.0、1.5、2小时到至少6、8、9、12、18、21、或24小时后，其具有的C_max/C_mean约为2.5、2、1.5、或1.0。本领域的普通技术人员可使用NMDAr拮抗剂和ACheI以及以下描述的配制方法来制备具有理想释放分布的组合。

如表1和表2中所示，两种种类的药物的药物代谢动力学的半衰期在约1.5小时-70小时内变化。因此，可根据传统选择适当的制剂来获得在一段延长的时间内(优选8-24小时)几乎恒定的浓度分布，从而维持了两种试剂达到急性或慢性施用的最佳疗效所需的恒定比率和浓度。优选的C_{比率，变化}值可小于相同活性药物成分经IR施用后在第一个4、6、8、或12小时期间的C_{比率，变化}的约30％、50％、75％、90％。优选的C_{比率，变化}值小于约100％、70％、50％、30％、20％、10％。

产生这样的恒定、可测量的分布的制剂对具有在较宽范围内变化的消除半衰期药物而言，也能获得从急性比率呈单调上升至期望的慢性比率的效果。这种类型的组合物以及用这些组合物治疗病人的方法是本发明的实施方式。从以下给出的例子可看到存在许多获得理想释放分布的方法。

在一些实施方式中，在此描述的组合中的第一制剂和第二制剂被制成单一或分别不同的药物组合物。“药学上或药理上可接受的”包括那些经向动物或人等施用后不会产生副作用、过敏或其它不利的反应的分子和组合物。“药学上可接受的载体”包括任何的和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌试剂、等压和吸收延迟试剂等。使用这些介质和试剂作为药学活性物质以为本领域熟知。除了那些现已知的与活性成分不相容的那些传统介质或试剂之外，在治疗组合物中使用这些介质和试剂均是可能的。也可在组合物中并入辅助的活性成分。“药学上可接受的盐”包括那些与无机酸如盐酸或磷酸、或有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成的酸加盐。与自由羧基形成的盐可衍生自无机碱，例如钠、钾、铵、钙或铁的氢氧化物，以及有机碱如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等。

用于制备其中第一制剂、ACheI、或这两种试剂均以延长的释放制剂提供的组合的方法包括那些描述于美国专利4,606,909的方法(该专利在此经引用而并入本文)。该专利描述了可控制释放的多单位制剂，其中在制剂(如药丸或药片)瓦解后，可在动物的胃中产生单独包衣或微胶囊化的多个单元(例如，参见第3栏、26行到第5栏、10行，和第6栏、29行到第9栏、16行)。这些单独包衣或微胶囊化的单元中的每一个都含有在横截面方向基本上均质的核，该核包含难溶活性物质颗粒，并用包衣包裹，该包衣基本上可抵抗胃部环境，但在小肠内的环境下是可被侵蚀的。

另外，该组合也可用如美国专利4,769,027中描述的方法来配制。这样，延长释放制剂包括药学上可接受的材料(如糖/淀粉、盐和蜡)的颗粒、用含有NMDAr拮抗剂的可渗透水的聚合物基质包衣，再用一可渗透水的膜再次包衣，该可渗透水的膜含有可形成分散于其中的水溶性微孔的材料。

另外，该组合的试剂中的一种或同时两种还可按美国专利4,897,268中所述那样进行制备，其中包括了生物相容的、可生物降解的微胶囊输送系统。因此，由NMDAr拮抗剂配制的组合物中可含有混合的自由流动的球形粒子，这些粒子是通过对一定量的美金胺进行单独微胶囊化得到的，例如采用在不同速率下发生生物降解的不同共聚合物赋形剂对美金胺进行微胶囊化，从而以预定的速率将美金胺释放到循环系统中。这些粒子中的第一部分可以是这样的共聚合物赋形剂的粒子，其在施用后主要的活性成分快速释放，从而在起始阶段输送活性成分。这些粒子中的第二部分是这样的共聚合物赋形剂的粒子，其在第一部分的粒子的输送开始下降时，开始输送被微胶囊化的成分。第三部分的成分可用不同的赋形剂进行微胶囊化，使得其在第二部分的输送开始下降时，开始输送。输送的速率可通过如改变在聚乙丙交酯(poly(D，L-lactide-co-glycolide)胶囊中的丙交酯/乙交酯的比率而改变。其它可使用的聚合物包括聚缩醛聚合物、聚原酸酯、聚酰胺酯、聚己酸内酯、和它们的共聚合物、聚碳酸酯、多聚羟基丁酸和它们的共聚物、聚苹果酰胺、copolyaxalates和多醣。

在本发明的一实施方式中，NMDAr拮抗剂、ACheI或这两种试剂均可以可控制的或延长的释放形式提供，其中可含或不含即刻释放成分，从而使各试剂产生最佳治疗效果并减少与它们相关的不期望的副作用。当这些药物是以口服形式提供而不含可控制的或延长的释放成分时，它们在几分钟到数小时内释放并输送到体液中。因此，本发明的组合物可含有NMDAr拮抗剂和持续释放成分，例如经包衣的持续释放基质、持续释放基质、或持续释放珠基质。在一实施例中，美金胺(例如5-80mg)在没有即刻释放成分下采用聚合物基质(例如Eudragit)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚合物包衣(例如Eudragit)配制而成。这样的制剂被压制成固体药片或颗粒，或形成用于胶囊或药片的小球。可选择地使用包衣如Opadry^或Surelease^。

分别制备的小球，优选那些可控制释放的小球，可以任何方式组合，从而可灵活掌握含NMDAr拮抗剂和ACheI的组合物中两者的比率，在每种活性成分均呈现出理想的释放分布的情况下，使得以质量或小球数目为基准的比率在0.1∶100-100∶0.1之间，更优选的在1∶100-100∶1之间，最优选的在1∶10-10∶1之间(见实施例7)。可选择的，NMDAr拮抗剂、ACheI或这两种试剂均可用OROS^技术制备，这种技术描述于如美国专利6,919,373、6,923,800、6,929,803、6,939,556、和6,930,128中，这些专利均通过引用并入本文。该技术利用渗透来提供精确可控制的长达24小时的药物输送，且可用于多种化合物，包括难溶和易溶的药物。OROS^技术可用于输送高的药物剂量以满足对高的药物负荷的要求。通过对胃肠道的特定区域进行靶向，OROS^技术可提供更有效的药物吸收并增加生物利用度。OROS^的渗透驱动力以及在释放前对药物的保护消除了通常由胃部pH和其运动导致的药物吸收和代谢的易变性。

此外，该组合还可按美国专利5,395,626中所描述的进行制备，其特别之处在于多层可控制释放的药物剂量形式。该剂量形式含有多个包衣的粒子，其中，每个粒子均具有多层包在含NMDAr拮抗剂和/或ACheI的核外，从而该含有药物的核和至少一层其它活性药物的药物层被可控制释放的屏障层再次包衣，从而由多层包衣的粒子提供了至少两层可控制释放的水溶性药物层。

举例说来，延长释放的口服制剂可使用本领域熟知的其它方法进行制备。例如，活性药物成分中的一种或两种的适当的延长释放形式均可是基质片药物组合物。适当的基质形成材料包括，例如，蜡(巴西棕榈蜡、蜂蜡、固体石腊、地蜡、虫胶蜡、脂肪酸和脂肪醇)、油脂、硬化油或脂肪(如硬化的菜籽油、蓖麻油、牛脂、棕榈油以及豆油)，以及聚合物(如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素以及聚乙二醇)。其它的适合的基质片药物材料有微晶纤维素、粉末纤维素、羟基丙基纤维素、乙基纤维素，与其它的载体和填料一起使用。药片还可以包括颗粒、包衣粉末或小球。药片还可以是多层的。当活性成分具有明显不同的药物代谢动力学分布时，尤其首选这种多层的药片。可选择的，成品药片可以是包衣的也可以是未包衣的。

包衣组合物通常含有不溶性的基质聚合物(大约占包衣组合物重量的15-85％)以及水溶性材料(大约占包衣组合物重量的15-85％)。可选择地，还可含有肠溶性聚合物(大约占包衣组合物重量的1-99％)。合适的水溶性材料包括聚合物如聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、以及单体材料如糖(例如乳糖、蔗糖、果糖、甘露醇等)、盐(例如氯化钠、氯化钾等)、有机酸(例如富马酸、琥珀酸、乳酸和酒石酸)以及它们的混合物。合适的肠溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸盐、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸酯、聚乙烯醋酸酞酸酯、纤维素醋酸酞酸酯、纤维素醋酸偏苯三酸酯、虫胶、玉米醇溶蛋白以及含有羧基的聚甲基丙烯酸酯。

根据包衣混合物的性质，如主要试剂的玻璃化转变温度或组份混合物的性质或用于包衣组合物的溶剂的性质，可对包衣组合物进行增塑。合适的增塑剂添加的量可占到包衣组合物的重量为0-50％，这些增塑剂可包括如邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰甘油酯、乙酰柠檬酸酯、癸二酸二丁脂以及蓖麻油。如需要，包衣组合物中还可以含有填料。填料的量可占到整个包衣组合物的总重量的1％-约99％，填料可为不溶材料如二氧化硅、二氧化钛、滑石、高岭土、氧化铝、淀粉、粉末纤维素、MCC或波拉克林钾。

包衣组合物还可在有机溶剂或水溶剂或二者的混合物中形成溶液或乳胶进行涂布。如果涂布的是溶液，溶剂的量可占到溶解的固体的总重量的约25-99％。合适的溶剂为水、低级醇、低级氯代烃类、酮或它们的混合物。如果涂布的是乳胶，溶剂的量可占到乳胶中聚合物材料重量的约25-97％。溶剂可主要是水。

这里描述的药物组合物还可包括的载体如溶剂、分散介质、包衣、抗菌的和抗真菌的试剂、等压的和吸收延迟试剂等。这些用于药物活性物质的介质和试剂的使用为本领域所熟知。也可以将药学上可接受的盐用在组合物中，例如，矿物盐如氢氯化物、氢溴酸盐、磷酸盐或硫酸盐，以及有机酸盐如醋酸纤维素、丙酸盐、丙二酸盐或苯甲酸盐。该组合物还可以含有液体，如水、生理盐溶液、甘油、以及乙醇，以及其它物质，如润湿剂、乳化剂或pH缓冲剂。美国专利5,422,120、WO 95/13796、WO 91/14445或EP 524,968 B1中所描述的脂质体也可以用作载体。

其它的制备可控制释放制剂的方法描述在如美国专利5,422,123、5,601,845、5,912,013、和6,194,000中，所有这些均通过引用并入本文。

用于其它施用途径的制剂

另外，本发明的组合物还可经皮施用。制备用于经皮施用的贴片可按照本领域已知的方法，这些方法包括那些一般性地描述于美国专利5,186,938、6,183,770、4,861,800、4,284,444以及WO 89/09051中的方法。贴片在治疗试剂具有短的半衰期或需要降低dC/dT的情况下是尤其有用的一种实施方式。贴片可被制成以控制能穿透皮肤的活性成分的释放达12小时、24小时、3天、和7天。在一个实施例中，将超过每日NMDAr拮抗剂的2倍剂量与鸦片麻醉剂、非甾族的抗炎剂或麻醉剂一同置于非挥发性液体中。根据使用的试剂的量，优选的释放为12到72小时。

该种形式的经皮制剂将含有1％-50％的活性成分。本发明的组合物以粘性、非挥发性液体的形式提供。优选的，组合中的两种成分将具有至少10^-9摩尔/cm²/小时的皮肤穿透速率。至少5％的活性材料会在24小时内通过皮肤。对穿过皮肤的特异性制剂可通过本领域已知的标准方法测量(例如，Franz等，J.Invest.Derm.64：194-195(1975))。

含有NMDAr拮抗剂和/或ACheI组合的药物组合物还可以气溶胶喷剂的形式从压力包、喷雾器或干粉吸入器中进行输送。适当的可用于喷雾器的推进物包括，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷和二氧化碳。剂量可通过提供一阀来确定，以输送剂量经调节的以压力气溶胶形式存在的化合物。

用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的、水性或有机溶剂的溶液和悬浮液或它们的混合物，以及粉末。液体或固体组合物可含有上述的适当的药学上可接受的赋形剂。优选的，组合物通过口服、鼻内或呼吸道施用，以产生局部或系统效果。溶于优选的经消毒的药学上可接受的溶剂中的组合物可使用惰性气体使之形成喷雾状。成喷雾状的溶液可直接通过喷雾装置呼吸吸入，或者，喷雾装置可附于面罩、帷罩或间歇正压呼吸器上。溶液、悬浮液或粉末组合物优选通过以适当的方式输送配方制剂的装置而经口腔或鼻内施用。

例如，在一些实施方式中，组合物可经鼻内输送到筛状板，而不是通过吸入将活性试剂通过嗅觉通道传输到CNS，从而减少了全身性施用。常用于这种施用途径的装置在美国专利6,715,485中有描述。通过该途径输送的组合物可使CNS剂量得到增加，或减少的总的身体负担，降低与某些药物相关的全身毒性危险。

适用于其他施用模式的其他制剂包括直肠用胶囊或栓剂。对于栓剂而言，传统的粘合剂和载体可包括，如聚亚烷基二醇或甘油三酸酯；这些栓剂可从含有活性成分在0.5％-10％范围，优选在1％-2％范围的混合物中形成。

可选择的，试剂的组合还可配制成通过容器进行输送的制剂，提供持续长期输送，如在多达30天、60天、90天、180天或1年内输送。例如，该容器可以由生物相容性材料，例如钛制成。长期输送制剂对于患慢性疾病的受试者尤为有用，其可确保改善的病人的配合，并增加组合的稳定性。

在美国专利6,797,283、6,764,697、6,635,268、和6,648,083中提供了用于持续长期输送的制剂。

如果需要，试剂还可提供于试剂盒中/作为组合制剂。试剂盒/组合制剂还可包括使用说明。在一些实施方式中，试剂盒/组合制剂包括一个或多个装有NMDAr拮抗剂的容器，以及一个或多个另装有这里描述的ACheI的容器。NMDAr拮抗剂和ACheI可在施用前进行混合，或可分别向受试者施用。当它们分开向受试者施用时，它们可以在同一时间、在不同时间以及间隔不同的时段作为独立的制剂进行施用，它们的施用可以相互分开，也可以有重叠。NMDAr拮抗剂和ACheI可以任何次序进行施用。

在其它的实施方式中，试剂盒/组合制剂提供了NMDAr拮抗剂和ACheI在一个或多个容器中混合的组合。试剂盒/组合制剂包括治疗有效剂量的试剂来治疗痴呆或其他与CNS相关的疾病。

以皮下植入装置输送药物组合物的制备可使用本领域已知的方法，例如那些描述于美国专利3,992,518、5,660,848、和5,756,115中的方法。

适于用试剂组合治疗的病症

任何正在经历或有可能经历CNS相关疾病的受试者均可用这里描述的组合和方法进行治疗，所述的CNS相关疾病包括痴呆(例如老年性痴呆症、帕金森氏症、匹克症、额颞叶痴呆、血管性痴呆、正常压力性脑积水、HD和MCI)、神经相关的疾病、痴呆相关的疾病、例如癫痫症、癫痫、急性疼痛、慢性疼痛、慢性神经性疼痛。癫痫症包括复杂部分性发作、简单部分性发作、次发性泛发之部分性发作、泛发性发作-包括失神发作、僵直阵挛性发作(强直阵挛性发作)、强直性发作、失张力性发作、肌阵挛性发作、新生儿癫痫发作、和婴儿痉挛。其它的具体的癫痫症状有青少年肌阵挛性癫痫、林-戈综合症(Lennox-Gastaut)、内侧颞叶癫痫、夜间发作性额叶癫癎、产生智障的进行性癫痫、和进行性肌阵挛性癫痫。本发明的组合还可用于治疗或预防由疾病引起的疼痛，这些疾病包括：脑血管疾病、运动神经元病(如ALS、脊髓性运动萎缩症、戴撒氏症(Tay-Sach′s)、Sandoff症、家族性痉挛性截瘫)、神经变性疾病(例如，家族性老年性痴呆症、朊毒相关的疾病、小脑运动失调、弗立特里希氏共济失调(Friedrich′sataxia)、SCA、威尔逊氏病(Wilson′s disease)、RP、ALS、肾上腺白质萎缩、Menke′s Sx、皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL))、脊髓性肌萎缩症、家族性ALS、肌肉萎缩症、(Charcot MarieTooth diseases)、神经纤维瘤病、家族性视网膜及中枢神经系统血管瘤病(von-Hippel Lindau)、脆性X综合症、痉挛性截瘫、精神方面疾病(如疼痛综合症、一般性焦虑、各种恐惧症、颠狂、躁郁症、轻度躁狂症、单相抑郁症、抑郁症、应激障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、躯体形式障碍、人格异常障碍、精神错乱以及精神分裂症)、和药物依赖(如酒精、精神兴奋药(如快克、可卡因、安非他明、甲安菲他明)、鸦片和尼古丁)、结节性硬化症、瓦登伯革氏症候群(Wardenburg syndrome))、中风(如血栓性、栓塞的、血栓栓塞的、出血的、静脉收缩以及静脉的)、运动疾患(如PD、肌张力障碍、良性特发性震颤、肌紧张度不足、迟发性运动障碍以及杜尔雷特综合症(Tourette′s syndrome))、运动失调综合症、交感神经系疾患(如Shy-Drager综合症(原发性直立性低血压))、橄榄桥脑小脑(Olivopontoicerebellar)退化症、纹状体黑质变性、PD、HD、格林-巴利综合症(Gullian Barre syndrome)、灼痛、复杂性区域疼痛综合症I型和II型、糖尿病神经病变、酒精毒性神经病变)、颅神经疾患(如三叉神经神病变、三叉神经神经痛、美尼尔氏综合症(Menier′s syndrome)、舌咽肌神经痛、吞咽困难、发声困难、和颅神经麻痹)、骨髓病、脑创伤和脊髓损伤、辐射性脑损伤、多发性硬化、脑膜炎后综合症、朊毒病、脊髓炎、脊神经根炎、神经病(如吉兰-巴雷(Guillian-Barre)综合症、与蛋白异常血症相关的糖尿病、转甲状腺素蛋白诱导的神经病、与HIV相关的神经病、与莱姆病(Lyme disease)相关的神经病、与带状疱疹(herpes zoster)相关的神经病、腕管综合症、踝管综合症、淀粉状蛋白引起的神经病、麻疯性神经病、贝尔氏麻痹(Bell′s palsy)、压迫性神经病、结节病导致的神经病、多发性颅神经炎、重金属导致的神经病、过渡金属导致的神经病、药物导致的神经病、)、轴突性脑损伤、脑病、慢性疲劳综合症。上述所有的疾患均可用这里描述的组合和方法加以治疗。

组合物的施用

美金胺(如Namenda)的即刻释放制剂通常以低剂量(例如5mg/天)施用，然后逐渐增大频率和剂量以达到具有治疗效果的稳定态血浆浓度。根据制造商的建议，Namenda这种美金胺的即刻释放制剂起初向受试者以每天5mg的剂量进行施用。一段时间之后，以每日两次向受试者施用该剂量。然后，向受试者每日施用5mg和10mg的剂量，最后每日使用两次10mg的Namenda。采用这种经批准的剂量疗法，可在治疗开始后约30天内获得具有治疗效果的稳定态血浆浓度。采用持续释放制剂(例如，每日剂量恒定为22.5mg)，可相当迅速地获得具有治疗效果的稳定态血浆浓度，而无需采用剂量递增的方式。预计在治疗开始后约13天内即可获得这样的浓度。另外，持续释放制剂在各吸收期间的斜率小于Namenda的斜率(即没有Namenda的斜率陡)。因此，即使所施用的持续释放制剂的剂量大于即刻释放制剂的剂量，持续释放制剂的dC/dt相对于即刻释放制剂也有所降低。基于这种模型，从治疗开始到贯穿整个治疗，美金胺持续释放制剂均可以大致为产生全部效力的剂量(或能有效达到治疗有效剂量的量)向受试者施用。因此，无需剂量递增。类似的，描述于此的可控制释放方法也可用于减小其它的NMDAr拮抗剂或ACheI的dC/dT，从而能够在无需剂量递增的情况下施用它们的组合。

可采用本领域已知的方法监控组合对受试者的治疗。采用组合进行治疗的效力优选通过定量检查受试者的症状来评价，例如，通过记录不利症状、行为或发作在发生频率上的降低，或症状持续恶化的时间的延长来评价。在成功的治疗中，受试者的状态会得到改善(既是，复发的频率会降低，或持续进展的时间将会增长)。

本发明将通过以下的非限制性的例子加以描述。

实施例1：确定最佳稳定态浓度比(C_{比率，稳定态})的体内方法

剂量范围的研究例如采用痴呆模型进行(由Van Dam等描述的APP23鼠模型(见Psychopharmacology 2005，180(1)：177-190)，或由Dong等描述的Tg2576模型(Psychopharmacology 2005，181(1)：145-152))。然后进行等效剂量实验，其中的药物是以它们的EDXX分数进行组合，而它们的总和为ED100(例如，ED50:ED50或ED25:ED75)。对数据进行做图。图中，位于ED50点之间的直线的下部的试验点表明了协合作用，位于线上的点表明了附加作用，位于线的上部的点表明了抑制作用。对等效剂量线偏离最大的点是最佳比率。这就是最佳稳定态比率(C_{比率，稳定态})以及其根据试剂的半衰期而被调整。对各种确认的动物模型是可使用类似的实验方案。

实施例2：NMDAr拮抗剂和ACheI的组合

以下提供了用于本发明组合物的代表性的组合范围和比率。表3中给出的范围是基于这里描述的制剂方案提出的。

表3：用于组合治疗的成人剂量和比率

                                        ACheI量，mg/天/ACheI∶NMDA比率范围)NMDA药mg/天    多奈哌齐/ARICEPT^    酒石酸卡巴拉汀/EXELON^    加兰他敏/REMINYL^    他可林/COGNEX^    石杉碱甲    美曲磷酯美金胺/2.5-80金刚胺/50-400金刚乙胺/50-200    1-20(0.012-8)1-20(0.0025-0.4)1-20(0.005-0.4)    1-24(0.012-9.6)1-24(0.0025-0.48)1-24(0.005-0.48)    3-48(0.038-19)3-48(0.0075-0.96)3-48(0.0015-0.96)    8-160(0.1-64)8-160(0.02-3.2)8-160(0.04-3.2)    0.02-0.8(0.025-0.32)0.02-0.8(0.0005-0.016)0.02-0.8(0.0001-0.016)    8-80(0.1-32)8-80(0.02-1.6)8-80(0.04-1.6)

实施例3：美金胺和加兰他敏的释放分布

美金胺和加兰他敏的组合的释放比例示于下表4中。累计分数是从制剂基质中释放到血浆或肠脏环境中的药物物质的量(例如美国专利4,839,177)，或采用USP II型搅拌浆系统以水作为溶解介质测量的。

表4：美金胺和多奈哌齐的释放分布

时间    美金胺T¹/₂＝60小时累计分数A    加兰他敏T¹/₂＝7小时累计分数B  124812162024    0.20.30.40.50.60.70.80.9    0.20.30.40.50.60.70.81.0

实施例4：含有美金胺和加兰他敏的组合的药片

用于施用美金胺和加兰他敏的延长释放剂量形式被制备成三个独立的隔间内。制备的三种分别压缩的药片中，每种药片均具有各自不同的释放分布，将他们装入凝胶胶囊，然后合闭并密封。三种药片的组成如下。

表5：即刻释放剂量形式

组分功能每片药片中的量药片1(即刻释放)：美金胺活性试剂0mg加兰他敏HBr活性试剂10.25mg磷酸氢钙稀释剂26.6mg微晶纤维素稀释剂26.6mg羧甲基淀粉钠崩解剂1.2mg硬脂酸镁滑润剂0.6mg

表6：延长释放(3-5小时)剂量形式

组分功能每片药片中的量药片2(3-5小时释放)：美金胺活性试剂10mg加兰他敏HBr活性试剂10.25mg磷酸氢钙稀释剂26.6mg微晶纤维素稀释剂26.6mg羧甲基淀粉钠崩解剂1.2mg硬脂酸镁滑润剂0.6mgEudragit RS30D延长释放4.76mg滑石包衣成分3.3mg柠檬酸三乙酯包衣成分0.95mg

表7：延长释放(7-10小时)剂量形式

组分功能每片药片中的量药片3(7-10小时释放)：美金胺活性试剂12.5mg加兰他敏HBr活性试剂5.125mg磷酸氢钙稀释剂26.6mg微晶纤维素稀释剂26.6mg羧甲基淀粉钠崩解剂1.2mg硬脂酸镁滑润剂0.6mgEudragit RS30D延长释放6.5mg滑石包衣成分4.4mg柠檬酸三乙酯包衣成分1.27mg

药片是通过对单独的药物粒子和其它核组分进行湿式造粒制备，这可通过使用流化床造粒机进行，或者可对组分混合物直接进行压片制备。药片1(表5)是即刻释放剂量形式，在施用后1-2小时内释放出活性试剂。这种药片不含美金胺，以避免当前剂量形式的dC/dT效应。药片2(表6)和药片3(表7)用延迟释放包衣材料包衣，这可通过传统的包衣技术，例如喷洒包衣等进行。上述表格中列出的具体的组分可用其它的功能上等同的成分代替，例如稀释剂、粘结剂、润滑剂、填料、包衣等。

对患者口腔施用胶囊会导致释放分布产生3次脉冲，由第一药片最初释放出加兰他敏基本上是即刻的，由第二药片中释放出美金胺和加兰他敏在施用后3-5小时内发生，而从第三药片中释放出美金胺和加兰他敏在施用后7-10小时内发生。

实施例5：含美金胺或多奈哌齐的小球

通过湿式块化制备含盐酸美金胺(或盐酸多奈哌齐)的小球。称重盐酸美金胺(或盐酸多奈哌齐)，并用20号筛将它们筛入低剪切行星混合机中。向该混合机中通过20号筛加入称重后的微晶纤维素，并用刮铲使之与盐酸美金胺(或盐酸多奈哌齐)混合，然后置于的低速行星混合机。精确称取Eudragit NE 400，并逐渐加入到粉末混合物中，在添加和分布完成之间留充足的时间。为避免在底部产生积累并为了使材料松动，定期对底部刮擦。向混合物中以10mL的增量加入纯净水(第一个10mL被用于润湿含有Eudragit NE 40D的大口杯，直至获得均匀的适合挤出的共混物)。用10-50ml的水制备出实验用量的混合物。在湿式成块后进行本领域熟知的挤出，球化和干燥步骤。

表8：含盐酸美金胺的小球

成分供应商制剂中百分比¹每批的固体重量(g) 每批的目标重量(g) 每批的实际重量(g)盐酸美金胺20.0％50.0 50.0 50.0Eudragit NE40DDegussa30.0％75.0 187.5 187.50微晶纤维素(AvicelPH101)FMC Corp50.0％125.0 125.0 125.00纯净水不适用不适用 50.0 10.00总计100.0％250.0 不适用 不适用

¹基于最终产品中的固体。

表9：含盐酸多奈哌齐的小球

成分供应商制剂中百分比¹一批的固体重量(g) 一批的目标重量(g)一批的实际重量(g)盐酸多奈哌齐20.0％40.0 40.039.98Eudragit NE 40DDegussa30.0％60.0 150.0150.05微晶纤维素(AvicelPH101)FMC Corp50.0％100.0 100.0100.00纯净水不适用不适用 50.010.0总计100.0％200.0 不适用不适用

¹基于最终产品中的固体。

实施例6：盐酸美金胺/盐酸多奈哌齐制剂

盐酸美金胺(或盐酸多奈哌齐)的持续释放(SR)、快速和中速释放制剂通过先用Opadry(占最终小球重量的2％)进行底层包衣，然后再用Surelease(从25％的Surelease中制得的15％的分散物)对20％的盐酸美金胺(或盐酸多奈哌齐)小球进行功能性包衣而制成。

盐酸美金胺(或盐酸多奈哌齐)的持续释放(SR)、慢速释放制剂通过先用Opadry(占最终小球重量的10％)进行底层包衣，然后再用增塑的Eudragit RS(占最终小球重量的35％)和柠檬酸三乙酯(增塑剂，10％的功能性包衣)对20％的盐酸美金胺(或盐酸多奈哌齐)小球进行功能性包衣而制成。

表10：美金胺SR产品

产品        SR美金胺小球(快速)  SR美金胺小球(中速)        SR美金胺小球(慢速)“标签”标示量(mg活性物/mg小球)        0.164  40％的“快速”和60％的“慢速”的混合物        0.100样品重量(mg小球)16小时“分析”值(mg释放的)  1334.623.41  136.223.44    207.917.97    208.918.24“分析”值(mg活性物/mg小球)  0.174  0.172    0.0864    0.0873平均分析值(mg活性物/mg小球)        0.173        0.0869用于22.5mg剂量的小球的量(mg)        130.0    52.0    155.4        259.0

表11：多奈哌齐即刻释放(IR)产品

产品          IR盐酸多奈哌齐“标签”标示量(mg活性物/mg颗粒)          0.0357样品重量(mg小球)    140.6    143.7“分析”值(mg释放的)    4.25    4.28“分析”值(mg活性物/mg颗粒)    0.0302    0.0298平均分析值(mg活性物/mg颗粒)          0.030用于5mg剂量的颗粒的量(mg)          166.7

表12：多奈哌齐SR产品

产品         SR多奈哌齐小球(快速)         SR多奈哌齐小球(中速)          SR多奈哌齐小球(慢速)“标签”标示量(mg活性物/mg小球)         0.180         0.166          0.156样品重量(mg小球)    113.8    113.9    135.6    135.5    128.8    128.3 16小时“分析”值(mg释放的)    20.03    20.00    23.26    23.46    19.27    19.86“分析”值(mg活性物/mg小球)    0.176    0.176    0.172    0.173    0.150    0.155平均分析值(mg活性物/mg颗粒)         0.176         0.172          0.152用于5mg剂量的颗粒的量(mg)         28.4         29.0          32.8

实施例7：美金胺-多奈哌齐组合的剂量配方

美金胺和多奈哌齐的各种组合均可按表13中所示将相应的小球装入硬质凝胶胶囊中而制备得。采用分别制备的小球可灵活掌握美金胺和多奈哌齐小球的比例在0.1∶100-100∶0.1之间、更优选在1∶100-100∶1之间，最优选在1∶10-10∶1之间。

表13：美金胺-多奈哌齐剂量的组合

产品              美金胺               多奈哌齐    重量固体/剂量单位(mg)  制剂  重量固体/剂量单位(mg)    制剂NPI-6170    130.0  SR(快速)  166.7    IRNPI-6270    52.0155.4  SR(快速)SR(慢速)  166.7    IRNPI-6370    259.0  SR(慢速)  166.7    IRNPI-6171    130.0  SR(快速)  28.4    SR(快速)NPI-6271    52.0155.4  SR(快速)SR(慢速)  28.4    SR(快速)NPI-6371    259.0  SR(慢速)  28.4    SR(快速)

NPI-6172    130.0    SR(快速)29.0    SR(中速)NPI-6272    52.0155.4    SR(快速)SR(慢速)29.0    SR(中速)NPI-6372    259.0    SR(慢速)29.0    SR(中速)NPI-6173    130.0    SR(快速)32.8    SR(慢速)NPI-6273    52.0155.4    SR(快速)SR(慢速)32.8    SR(慢速)NPI-6373    259.0    SR(慢速)32.8    SR(慢速)

SR＝持续释放，IR＝即刻释放

实施例8：溶解分布

由USP II(搅拌浆)溶解系统，在50rpm和温度37.04±0.5℃下，用水做介质，获得了各种美金胺．多奈哌齐组合的溶解分布(示于实施例7中)(图2A-2C、3A-3C、4A-4C以及5A-5C)。

用3mL的0.1％的甲酸稀释10mL的美金胺和多奈哌齐的溶解液，用作溶解分析。配制美金胺或多奈哌齐的标准，并用3mL的0.1％的甲酸稀释。将1mL的稀释溶液或标准转移到HPLC小瓶中。将10μL的稀释溶液或标准注射到LC/MS/MS中进行分析。用C18反相色谱柱(Phenomenex，Luna 5μ，Phenyl-Hexyl 50×2mm)进行分析。美金胺和多奈哌齐通过内部干扰物质而分离开，然后用组成为33％乙腈、33％甲醇和34％甲酸的移动相从HPLC株洗脱出用于质谱定量分析。使用质荷比(m/z)设为180.51＞162.70和380.14＞288.18的质谱仪，来分别检测和定量美金胺和多奈哌齐。数据用自动数据获取系统(Analyst 1.2，Applied Biosystems，Foster City，CA)处理和计算。

实施例9：IR和SR美金胺-多奈哌齐制剂的释放分布

使用版本为4.0.2的Gastro-Plus软件包获得了体内释放分布(图6A-6E，7)。示例性的人PK释放分布示于图7中。根据实施例5-7制备的可控制释放组合产品与目前市售产品的IR施用的释放分布和药物代谢动力学特性示于图7和图8中的表。对于IR施用而言，口服剂量采用制造商的推荐(5mg美金胺q.d.，每周增加到5mg BID，早上10mg，晚上5mg，然后10mg美金胺b.i.d.；5mg多奈哌齐q.d.服用两周，然后增加到10mg多奈哌齐)。对于NPI-6272的SR制剂，提供了含22.5mg的美金胺和10mg的多奈哌齐的可控制释放的经口腔输送的制剂，其中，活性试剂的释放如图4B所示。对美金胺和多奈哌齐两者而言，SR产品的dC/dT显著低于类似剂量的IR形式的dC/dT。据测量，美金胺在22.5mg的dC/dT相当于在5mg的IR剂量形式的dC/dT。因此，在对患者使用的每份剂量中，SR制剂提供了更平缓的药物渐增。

除了获得期望的释放分布外，该组合制剂将展现出更优选的C_max/C_mean的降低，这即使是在更高剂量的NMDAr拮抗剂和ACheI的情况下也是如此。因此，本发明可提供更大的剂量来增加治疗效果，而避免了本来需要的剂量递增。另外，增加的剂量降低了治疗试剂的施用频率。

实施例10：提供延长释放美金胺和酒石酸卡巴拉汀的贴片

如上所述，NMDAr拮抗剂的延长释放制剂被制备用于局部施用。美金胺的经皮贴片制剂可按如美国专利6,770,295和6,746,689中描述的那样制备。

为制备含药物的粘性丙烯酸盐，将5g美金胺和1g酒石酸卡巴拉汀溶解在10g乙醇中，然后将该混合物加入到20g的Durotak 387-2287(NationalStarch&Chemical，U.S.A)中。用涂布装置(例如RK Print Coat Instr.Ltd，Type KCC 202 control coater)，将药物凝胶涂覆在支撑膜(Scotchpak 1012；3M Corp.，U.S.A.)上。湿的涂层厚度为400μm。将涂层在室温下干燥20分钟，然后在40℃下干燥30分钟。在干燥的药物凝胶上层压聚酯释放衬里。将该薄片切割成贴片，并储存在2-8℃下待用(用袋子包装)。贴片中美金胺的浓度在5.6-8mg/cm²之间，而酒石酸卡巴拉汀的浓度在1.1-1.6mg/cm²之间。组分的接近连续的注入提供了在一段时间内更为稳定的C_比率，从而使本发明的组合获得了最大的附加或协同作用，以取得最佳的治疗效果。

实施例11：老年性痴呆症患者中延长释放的美金胺和延长释放的多奈哌齐组合的多剂量安全性研究。

以下描述用于确定延长释放的美金胺和多奈哌齐的组合制剂的安全性和药物代谢动力学的研究。希望通过该研究结果来分析在较高剂量下的负面事件的发生频率，并评价药物代谢动力学参数。

目的为确定药物重复剂量的安全性和药物代谢动力学剂量：基于以前的单次递增剂量(SAD)研究，如22.5mg美金胺SR+4mg多奈哌齐SR，45mg美金胺SR+4mg多奈哌齐SR，或45mg美金胺SR+8mg多奈哌齐SR，QD为30天并发对照美金胺IR或美金胺IR加多奈哌齐IR(两者的剂量均按制造商标签选取)途径：口服受试者人群：诊断患老年性痴呆症性痴呆的男性或女性(年龄范围50-80？)结构4臂研究处所：TBD盲试患者为盲试受试者分配方法：各组随机抽取相同数量的男性和女性，且组内年龄分布相同总样品大小：24个受试者，每组剂量臂有6个受试者主要效力指标：无不良事件：每天至少对施用了高剂量的美金胺或多奈哌齐进行两次对行为、心血管、胃肠的效果的监测，(这些效果包括晕眩、头疼、混乱、便秘、高血压、咳嗽、恶心、痢疾、呕吐)。血液采集：用导管采集研究期间的第一天整天内的血液，以后每天采集2-4次分析：用分析以测量美金胺、多奈哌齐和其它潜在的生理学参数、不良事件

实施例12：用延长释放的美金胺和延长释放的多奈哌齐组合治疗老年性痴呆症患者。

以下描述用于确定美金胺和多奈哌齐的两种延长释放的组合制剂的有效性的研究。实验结果预计在不增加不良事件下可建立更迅速的初始效力(确认了对非剂量递增的剂量方案(即在施药的过程中，施用的美金胺和多奈哌齐的剂量几乎相同)的耐受性)。

目的为确定非剂量递增的组合疗法的效力研究剂量：22.5mg美金胺SR+4mg多奈哌齐SR，45mg美金胺SR+4mg多奈哌齐SR并发对照美金胺IR(Namenda)或美金胺IR加多奈哌齐IR(Aricept)两者的剂量均按制造商标签(2004)选取途径：口服受试者人群：诊断患老年性痴呆症性痴呆的男性或女性(年龄范围50-80)结构4臂研究场所：多中心盲试患者为盲试受试者分配方法：各组随机抽取相同数量的男性和女性，且组内年龄分布相同总样品大小：400个受试者，每组臂有100个受试者主要效力指标：在第7，14，21，42，63，84天对ADAS-Cog，SIBIC，HAM-D的改善或当天的神经精神指标效力监测：前4周每周监测2次，以后每周一次不良事件：每天至少对施用了高剂量的美金胺或多奈哌齐进行两次对行为、心血管、胃肠的效果的监测，(这些效果包括晕眩、头疼、混乱、便秘、高血压、咳嗽、恶心、痢疾、呕吐)。血液采集：用导管在以下时间点采集：第一天：0、4、8、12小时第2、4、6、8、10、12、14、17、21、28、35、42、49、56、63、70、77、84天，在施用剂量前峰谷分析：效力、不良事件，测量研究药物的实验室分析

其它的实施方式包含在权利要求中。