对映体纯4,4’,6,6’－四(三氟甲基)－联苯－2,2’－二胺及其中间体和制备方法

摘要

本发明涉及一种制备对映体纯的(R)和(S)－4，4’，6，6’－四(三氟甲基)－联苯－2，2’－二胺及其中间体和合成方法，外消旋体的4，4’，6，6’－四(三氟甲基)－联苯－2，2’－二胺和手性拆分试剂反应分离制得一对非对映异构体，再经解离得到光学纯4，4’，6，6’－四(三氟甲基)－联苯－2，2’－二胺。本发明首次获得的光学纯4，4’，6，6’－四(三氟甲基)－联苯－2，2’－二胺是一种新型的轴手性芳香二胺，可以应用于一系列的不对称催化反应中。本发明采用的拆分方法不仅原料简单易得，操作简单，收率很高，而且工艺简单，制备周期短，拆分效率高，所用试剂廉价易得。

说明书

技术领域

本发明涉及对映体纯4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-联苯-2，2’-二胺及其中间体和制备方法。

背景技术

外消旋体4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-联苯-2，2’-二胺在1991年被合成报道(见Murata，M.；Morimoto，T.；Achiwa，K.SynLett.1991，827-829)。但是到目前为止并未见其光学纯对映体的合成及拆分报道。

在4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-联苯-2，2’-二胺的分子中，既具有C₂对称性的联苯体系，同时又具有氨基、三氟甲基等功能团，其中氨基可以发生一系列的官能团转换，三氟甲基在体现其强吸电子基团的同时也是一类非常优秀的邻位导向基团，其应用前景是非常广阔的。因缺乏有效的拆分方法，显然影响其在不对称合成研究以及未来工业生产中的应用。

发明内容

本发明的目的就是提供一种对映体纯4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-联苯-2，2’-二胺及其中间体和制备方法，该方法不仅原料简单易得，而且操作简单，收率很高。

本发明的基本原理是：外消旋的4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-联苯-2，2’-二胺与手性试剂樟脑磺酰氯反应制得非对映体，通过分离得到两种非对映体；然后经酸解得到对映体纯的4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-联苯-2，2’-二胺。

本发明提供的技术方案是：

(S)-2，2’-二((S)-10-樟脑磺酰胺基)-4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-1，1’-联苯，以下简称(S，S)-2，其结构式为：

(R)-2，2’-二((S)-10-樟脑磺酰胺基)-4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-1，1’-联苯，简称(R，S)-2：

(S)-2，2’-二((R)-10-樟脑磺酰胺基)-4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-1，1’-联苯，以下简称(S，R)-2，其结构式为：

(R)-2，2’-二((R)-10-樟脑磺酰胺基)-4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-1，1’-联苯，以下简称(R，R)-2，其结构式为：

(S)-4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-联苯-2，2’-二胺，以下简称S-1，其结构式为：

(R)-4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-联苯-2，2’-二胺，以下简称R-1，其结构式为：

本发明还提供了上述化合物的制备方法。

(S，S)-2或(R，S)-2的制备方法：将4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-联苯-2，2’-二胺用有机溶剂溶解，然后加入有机胺；冰浴条件下加入手性拆分试剂(S)-樟脑磺酰氯，反应5-10小时后，水层用有机溶剂萃取，有机相旋干得到微黄色固体；经分离得到(S，S)-2和(R，S)-2；其中，4，4’，6，6’-四(三氟甲基)联苯-2，2’-二胺、有机胺和手性拆分试剂的物质的量比为1∶2-5∶2-6。

(S，R)-2或(R，R)-2的制备方法：将4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-联苯-2，2’-二胺用有机溶剂溶解，然后加入有机胺；冰浴条件下加入手性拆分试剂(R)-樟脑磺酰氯，反应5-10小时后，淬灭反应，水层用有机溶剂萃取，有机相旋干得到微黄色固体；经分离得到(S，R)-2和(R，R)-2；其中，4，4’，6，6’-四(三氟甲基)联苯-2，2’-二胺、有机胺和手性拆分试剂的物质的量比为1∶2-5∶2-6。

S-1的制备方法：在95-98％的浓硫酸中加入(S，S)-2或(S，R)-2，40-60℃反应4-6小时后，冰浴搅拌条件下，加入冰水后用饱和氢氧化钠溶液中和至碱性，再加入水溶解中和过程中生成的硫酸钠固体后用二氯甲烷萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干后得无色固体S-1，其中，95-98％的浓硫酸∶(S，S)-2或(S，R)-2的用量比为20-60mL∶4-10克。

R-1的制备方法：在95-98％的浓硫酸中加入(R，S)-2或(R，R)-2，40-60℃反应4-6小时后，冰浴搅拌条件下，加入冰水后用饱和氢氧化钠溶液中和至碱性，再加入水溶解中和过程中生成的硫酸钠固体后用二氯甲烷萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干后得无色固体R-1，其中，95-98％的浓硫酸∶(R，S)-2或(R，R)-2的用量比为20-60毫升∶4-10克。

本发明具体合成路线如下所示：

本发明所合成的手性双胺及其衍生物可以应用于一系列的不对称催化反应中，如由消旋体双胺衍生出来后经拆分所得的双膦配体早在1991年就已经报道可以用于α-脱氢氨基酸和β-取代的酮酸酯的高对映选择性的不对称催化加氢反应(见Murata，M.；Morimoto，T.；Achiwa，K.SynLett.1991，827-829)，其不对称催化加氢还原产物可以应用于合成培南类抗生素、ACE抑制剂等重要药物中间体的合成。

本发明首次获得的光学纯4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-联苯-2，2’-二胺是一种新型的轴手性芳香二胺。本发明采用的拆分方法不仅原料简单易得，操作简单，收率很高，而且工艺简单，制备周期短，拆分效率高，所用试剂廉价易得。

具体实施方式

以下结合具体的实施例对本发明的技术方案作进一步说明：

实施例1：

(S)-樟脑磺酰氯的合成(或采用市售产品，上海康福赛尔医药科技有限公司)

在装有回流冷凝管的恒压滴液漏斗的三口烧瓶中加入(S)-樟脑磺酸(30g，129.2mmol，1eq)和180mL氯仿，加热回流后加入二氯亚砜(11.2mL，155mmol，1.2eq)；继续回流反应10小时后，浓缩除去大部分反应液，然后加入适量石油醚，迅速振荡，析出大量白色颗粒状固体。旋干石油醚即得产品，不须进一步纯化，待用。

实施例2：

(R)-樟脑磺酰氯的合成(或采用市售产品，上海康福赛尔医药科技有限公司)

在装有回流冷凝管和恒压滴液漏斗的三口烧瓶中加入(R)-樟脑磺酸(30g，129.2mmol，1eq)和180mL氯仿，加热回流后加入二氯亚砜(11.2mL，155mmol，1.2eq)；继续回流反应10小时后，浓缩除去大部分反应液，然后加入适量石油醚，迅速振荡，析出大量白色颗粒状固体。旋干石油醚即得产品，不须进一步纯化，待用。

实施例3：

非对映体(S，S)-2和(R，S)-2的制备和分离

500mL的三口烧瓶中加入4，4’，6，6’-四(三氟甲基)联苯-2，2’-二胺(10g，21.9mmol)，加入300mL二氯甲烷溶解，然后加入三乙胺(15mL，109.6mmol)；冰浴条件下加入(S)-樟脑磺酰氯(32.4g，131.5mmol)；室温反应5-6小时后，加入100mL稀盐酸分液，水层用二氯甲烷萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥；合并有机相旋干得到微黄色固体。硅胶柱层析得到一对非对映异构体(S，S)-29.2g(产率92％)和(R，S)-29.7g(产率96％)。

(S，S)-2：mp 206-208℃；[α]²⁵_D＝+104.8°(c0.73，CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃，TMS，300MHz)δ0.75(s，6H)，0.93(s，6H)，1.20-2.25(m，14H)，2.93(d，J＝15.3Hz，2H)，3.36(d，J＝15.3Hz，2H)，7.84(s，2H)，8.06(s，2H)，8.81(s，2H)；¹³C NMR(CDCl₃，TMS，75MHz)δ19.24，19.69，26.93，27.14，42.71，42.91，49.68，54.13，59.67，119.72，121.95，122.81(q，J＝273.8Hz)，123.12(q，J＝271.6Hz)，125.81，131.20-135.56(4C)，138.32，218.73；HRMS Calcd.for C₃₆H₃₆F₁₂N₂O₆S₂+Na⁺：907.1715，found 907.1719.

(R，S)-2：mp 196-198℃；[α]²⁵_D＝-12.1°(c 0.62，CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃，TMS，300MHz)δ0.79(s，6H)，0.97(s，6H)，1.20-2.27(m，14H)，2.93(d，J＝15.3Hz，2H)，3.36(d，J＝15.3Hz，2H)，7.77(s，2H)，8.01(s，2H)，8.43(s，2H)；¹³C NMR(CDCl₃，TMS，75MHz)δ19.42，19.81，26.82，27.00，42.56，42.92，49.33，53.02，59.35，118.88，119.99，122.76(q，J＝273.3Hz)，123.15(q，J＝272.3Hz)，122.81，132.35(q，J＝33.2Hz)，133.87(q，J＝34.3Hz)，139.60，217.54；HRMSCalcd.for C₃₆H₃₆F₁₂N₂O₆S₂+Na⁺：907.1715，，found：907.1716.

实施例4：

非对映体(S，R)-2和(R，R)-2的制备和分离

500mL的三口烧瓶中加入4，4’，6，6’-四(三氟甲基)联苯-2，2’-二胺(10g，21.92mmol，1eq)，加入300mL四氢呋喃溶解，然后加入二异丙基乙基胺(35mL，219.2mmol)；冰浴条件下加入.(R)-樟脑磺酰氯(13.5g，54.8mmol)；室温反应5-6小时后，加入100mL稀盐酸分液，水层用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水硫酸钠干燥；合并有机相旋干得到微黄色固体。硅胶柱层析得到一对非对映异构体(S，R)-2 9.2g(产率92％)和(R，R)-2 9.7g(产率96％)。

(R，R)-2：mp 206-208℃；[α]²⁵_D＝-104.8°(c0.73，CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃，TMS，300MHz)δ0.75(s，6H)，0.93(s，6H)，1.20-2.25(m，14H)，2.93(d，J＝15.3Hz，2H)，3.36(d，J＝15.3Hz，2H)，7.84(s，2H)，8.06(s，2H)，8.81(s，2H)；¹³C NMR(CDCl₃，TMS，75MHz)δ19.24，19.69，26.93，27.14，42.71，42.91，49.68，54.13，59.67，119.72，121.95，122.81(q，J＝273.8Hz)，123.12(q，J＝271.6Hz)，125.81，131.20-135.56(4C)，138.32，218.73；HRMS Calcd.for C₃₆H₃₆F₁₂N₂O₆S₂+Na⁺：907.1715，found 907.1719.

(S，R)-2：mp 196-198℃；[α]²⁵_D＝+12.1°(c 0.62，CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃，TMS，300MHz)δ0.79(s，6H)，0.97(s，6H)，1.20-2.27(m，14H)，2.93(d，J＝15.3Hz，2H)，3.36(d，J＝15.3Hz，2H)，7.77(s，2H)，8.01(s，2H)，8.43(s，2H)；¹³C NMR(CDCl₃，TMS，75MHz)δ19.42，19.81，26.82，27.00，42.56，42.92，49.33，53.02，59.35，118.88，119.99，122.76(q，J＝273.3Hz)，123.15(q，J＝272.3Hz)，122.81，132.35(q，J＝33.2Hz)，133.87(q，J＝34.3Hz)，139.60，217.54；HRMSCalcd.for C₃₆H₃₆F₁₂N₂O₆S₂+Na⁺：907.1715，，found：907.1716.

实施例5：

250mL单口瓶中加入5mL水和60mL浓硫酸(95-98％)后，加入非对映异构体(S，S)-2 10克；50℃反应4-5小时后，冰浴搅拌条件下，加入100mL冰水，然后饱和氢氧化钠溶液中和，再加入500mL水溶解固体后用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，旋干后得无色固体(S-1)4.05-4.10g(＞99.5-99.7％ee，两步总产率81-85％)；

S-1：mp 137-139℃；[α]²⁵_D＝+4.4(c 0.56，CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃，TMS，300MHz)δ3.85(br，2H)，7.21(s，2H)，7.40(s，2H)；¹³C NMR(CDCl₃，TMS，75MHz)δ113.39，115.50，118.96，123.18(q，J＝272.5Hz)，123.41(q，J＝271.1Hz)，131-134(m，4C)，146.56；HRMS Calcd.for C₁₆H₈F₁₂N₂：456.0496，found：456.0489.

实施例6：

250mL单口瓶中加入5mL水和20mL浓硫酸(95-98％)后，加入非对映异构体(R，S)-2；50℃反应4-5小时后，冰浴搅拌条件下，加入100mL冰水，然后饱和氢氧化钠溶液中和，再加入500mL水溶解固体后用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，旋干后得无色固体(R-1)4.05-4.10g(＞99.5-99.7％ee，两步总产率81-85％)；

R-1：mp 138-139℃；[α]²⁵_D＝-4.6(c 0.56，CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃，TMS，300MHz)δ3.86(br，2H)，7.22(s，2H)，7.40(s，2H)；¹³C NMR(CDCl₃，TMS，75MHz)δ113.38，115.49，118.95，123.17(q，J＝272.5Hz)，123.40(q，J＝271.1Hz)，131-134(m，4C)，146.55；HRMS Calcd.forC₁₆H₈F₁₂N₂：456.0496，found：456.0488.

实施例7：

250mL单口瓶中加入5mL水和60mL浓硫酸(95-98％)后，加入非对映异构体(S，R)-2；50℃反应4-5小时后，冰浴搅拌条件下，加入100mL冰水，然后饱和氢氧化钠溶液中和，再加入500mL水溶解固体后用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，旋干后得无色固体(S-1)4.05-4.10g(＞99.5-99.7％ee，两步总产率81-85％)；

S-1：mp 137-139℃；[α]²⁵_D＝+4.4(c 0.56，CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃，TMS，300MHz)δ3.85(br，2H)，7.21(s，2H)，7.40(s，2H)；¹³C NMR(CDCl₃，TMS，75MHz)δ113.39，115.50，118.96，123.18(q，J＝272.5Hz)，123.41(q，J＝271.1Hz)，131-134(m，4C)，146.56；HRMS Calcd.for C₁₆H₈F₁₂N₂：456.0496，found：456.0489.

实施例8：

250mL单口瓶中加入5mL水和20mL浓硫酸(95-98％)后，加入非对映异构体(R，R)-2；60℃反应4-5小时后，冰浴搅拌条件下，加入100mL冰水，然后饱和氢氧化钠溶液中和，再加入500mL水溶解固体后用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，旋干后得无色固体(R-1)4.05-4.10g(＞99.5-99.7％ee，两步总产率81-85％)；

R-1：mp 138-139℃；[α]²⁵_D＝-4.6(c 0.56，CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃，TMS，300MHz)δ3.86(br，2H)，7.22(s，2H)，7.40(s，2H)；¹³C NMR(CDCl₃，TMS，75MHz)δ113.38，115.49，118.95，123.17(q，J＝272.5Hz)，123.40(q，J＝271.1Hz)，131-134(m，4C)，146.55；HRMS Calcd.forC₁₆H₈F₁₂N₂：456.0496，found：456.0488.

本领域所属技术人员可以理解，拆分反应所用的拆分试剂除了使用手性樟脑磺酰氯外，还可以使用氯甲酸孟酯等其他的手性酰基化试剂。

应该理解，本发明的实施例仅是为了更好地理解本发明而对本发明作出的非限制性说明。本领域的技术人员在没有偏离本发明的精神和范围内可以对本发明做出各种修改、变更和替换，这些修改、变更和替换仍然属于本发明的保护范围。