盐酸美达苏平化合物及其用途

摘要

本发明涉及医药技术领域，是一种新的可抗晕化合物3－[2－(二苯基－甲磺酰基)－乙酰氧基]－2－苯基丙酸9－甲基－3氧杂－9－氮杂－三环[3.3.1.02，4]壬－7－脂盐酸盐。化学结构式如式Ⅰ，本发明由东莨菪碱(scopolamine)结构改造而成。经动物实验表明，这种化合物有较现有抗晕药东莨菪碱更强的抗晕效果，而且还有效地克服了使用东莨菪碱产生的嗜睡等副作用。因而本化合物可用于制备新的抗运动病药物。

说明书

                        技术领域

本发明涉及医药技术领域，是3-[2-(二苯基-甲磺酰基)-乙酰氧基]-2-苯基丙酸-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂-三环[3.3.1.02，4]壬-7-酯盐酸盐(简称盐酸美达苏平)以及用其制备抗运动病药物的用途。

                        背景技术

运动病是指乘坐各种交通工具产生的全身不适。主要表现为头晕、恶心、呕吐、出冷汗等。借助于交通工具快速移动兵员是现代战争的特点之一。而运动病的高发生率将导致严重的非战斗减员或使战斗力下降。特别是跨越江海的战争，不能不解决缺乏乘船训练官兵的晕船问题。同样，防治运动病在非军事性活动中也具有重要意义。以往采用的预防运动病药物有苯海拉明等抗组胺药和东莨菪碱等中枢性抗胆碱药。这些药物虽有一定的效果，但副作用多，尤其是中枢抑制作用，服用后使人昏昏欲睡，严重影响战斗力或正常的社交活动。总之，目前尚缺乏令人满意的抗运动病药。

                        发明内容

本发明的目的是提供一种无嗜睡等副作用的抗运动病新化合物3-[2-(二苯基-甲磺酰基)-乙酰氧基]-2-苯基丙酸-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂-三环[3.3.1.0^2，4]壬-7-酯盐酸盐(下称盐酸美达苏平)，化学结构式如下：

盐酸美达苏平为棕黄色油状液体。分子式C₃₂H₃₃NO₆S；分子量：559.6，脂溶性，易溶于氯仿、乙酸乙酯等有机溶剂。

其结构经MS(ESI)，¹HNMR和IR确证数据如下：

MS：m/z560.25(M⁺+H)，286 100％[(Ph)₂CHCOCH₂COOCH₂]+，

138(C₈H₁₂NO)+。

IR：(KBr，cm^-1)3028，2934，1713，1196，1060，1045，854，701。

¹H-NMR：δ1.58-1.83(m，4H，七员环-CH₂×2)，2.27(s，3H，NCH₃)，2.56-3.97(m，7H，七员环-CH×5、SOCH₂)，4.20-4.22(m，1H，PhCH)，4.64-4.89(m，2H，OCH₂)，5.11(s，1H，Ph₂CH)，7.06-7.21(m，15H，ArH)。

本发明化合物由东莨菪碱进行结构改造而成。

制备方法如下：

1.以二苯甲酮、氢氧化钠、95％乙醇为原料制备二苯甲醇。

2.以二苯甲醇、巯基乙酸、氢溴酸制备二苯甲基硫代乙酸。

3.以二苯甲基硫代乙酸和甲醇制备二苯甲基硫酰乙酸。

4.以二苯甲基硫酰乙酸和东莨菪碱为原料，以对甲基苯磺酰氯为催化剂，经酯化反应得酯缩合物，并经过多次柱层析分离得到目标化合物，再用盐酸将目标化合物酸化成盐。

经动物实验表明，这种新化合物不仅有较强的抗晕效应，而且还有效地克服了东莨菪碱的嗜睡等副作用，因而可用于制备抗运动病的药物。

                    具体实施方式

现结合实施例对本发明作详细描述：

实施例一.制备盐酸美达苏平化合物

1)、二苯甲醇的制备

将二苯甲酮60g、氢氧化钠60g，95％乙醇600ml投入1000ml反应瓶中，剧烈搅拌，分三次加入锌粉，每次加入20g。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)跟踪反应进程，约2小时反应完全。滤除锌粉，滤液倾入3升冰水中，过滤收集白色固体，干燥后用乙醇溶解，再次过滤，滤液加适量水稀释，过滤收集白色固体产物纯品56.3g，收率：92.8％，熔点：65.8～65.9℃。

2)、二苯甲基硫代乙酸的制备

将二苯甲醇31.3g、巯基乙酸15.7g、40％氢溴酸160ml投入250ml反应瓶中，机械搅拌，加热至95℃反应2小时，TLC(氯仿∶甲醇∶乙酸＝30∶1∶0.5)显示反应完全。向反应体系加入适量冰水，冷却，过滤，滤饼用大量冷水洗涤后，溶解在碳酸氢钠水溶液中，再次过滤。滤液滴加浓盐酸调PH值约为3，析出大量白色产物，过滤，滤饼用大量冷水洗涤后烘干，产物重40.4g，收率：92.1％，熔点：128.2～128.8℃。

3)、二苯甲基硫酰乙酸的制备

将二苯甲基硫代乙酸25.8g、甲醇600ml投入1000ml反应瓶中，滴加含高碘酸钠23.54g的水溶液140ml，升温至40～50℃反应6小时，冷却，滤除固体，滤液浓缩后倒入水中，过滤收集析出的固体产物，乙醇重结晶，干燥。产物重：25.5g，收率：93.1％，熔点：143.8～144.6℃。

4)、目标化合物的制备

将二苯甲基硫酰乙酸8.56g、东莨菪碱6.58g、对甲苯磺酰氯4.57g、吡啶100ml、DMAP0.4g投入250ml反应瓶中，磁力搅拌，升温至回流反应，TLC(氯仿∶甲醇∶醋酸20∶1∶0.5)跟踪反应过程，反应完成后，蒸除吡啶，用氯仿萃取产物，碱洗，水洗，氯化钠溶液洗后干燥，经多次硅胶柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯系统进行梯度洗脱得到目标化合物，再用盐酸将目标化合物酸化成盐，得产物：1.8g，收率：16.1％。

盐酸美达苏平的抗运动病药理实验如下：

实验一.小鼠抗晕实验

实验动物：昆明种小鼠，雄性，体重22～25g，由第二军医大学动物房提供。

受试药物：盐酸美达苏平，东莨菪碱。

实验方法：取昆明种小鼠54只，随机分成6组：空白对照组、盐酸美达苏平4个剂量组(0.1、0.3、1、3mg/kg)及东莨菪碱组(1mg/kg)。将盐酸美达苏平以2％吐温-80溶液配制成浓度为2mg/L、6mg/L、20mg/L、60mg/L溶液，将东莨菪碱以2％吐温-80溶液配制成浓度为20mg/L溶液，分别对每只小鼠按剂量灌胃给药，小鼠灌胃体积是按体重每10g给0.5ml，空白对照组以等量2％吐温-80溶液灌胃，30分钟后将动物置于WTD500A型可控三臂式旋转仪挂蓝内，以60次/分正向旋转40分钟致晕，旋转结束后，将动物置于地面，立即观察动物5分钟内的反应。按表1评分标准评分后计算反应指数。

                表1.评分标准

  指标  无  有  大便  小便  立毛  颤抖  0分  0分  0分  0分  每粒1分  1.2分  轻度0.6分，重度1.2分  1.2分

实验结果：如表2所示，盐酸美达苏平有显著的抗晕作用，且有一定量效关系。

            表2.盐酸美达苏平的小鼠抗晕效应

  组别  动物数(只)  晕指数(X±SD)  对照  盐酸美达苏平0.1mg/kg  盐酸美达苏平0.3mg/kg  盐酸美达苏平1mg/kg  盐酸美达苏平3mg/kg  东莨菪碱1mg/kg  9  9  9  9  9  9  5.04±0.80  4.80±2.25  3.28±1.22^**  2.12±0.70^**  2.24±1.51^**  2.90±0.53^**

^**各组与空白对照组比较P＜0.01

实验二.大鼠抗晕实验：

实验动物：Sprague-Dawley(SD)大鼠，雄性200～250g。由第二军医大学动物房提供。

受试药物：盐酸美达苏平，东莨菪碱

实验方法：取SD大鼠45只，随机分成5组：空白对照组、盐酸美达苏平3个剂量组(1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg)及东莨菪碱组(10mg/kg)。将盐酸美达苏平以2％吐温-80溶液配制成浓度为200mg/L、600mg/L、2000mg/L溶液，将东莨菪碱以2％吐温-80溶液配制成浓度为2000mg/L溶液，分别对每只大鼠按剂量灌胃给药，大鼠灌胃体积按体重每100g给0.5ml。空白对照组以等量2％吐温-80溶液灌胃，30分钟后将动物置于WTD500A型可控三臂式旋转仪挂蓝内，以60次/分正向旋转40分钟致晕，旋转结束后，将动物置于地面，立即观察动物5分钟内的反应。按表1评分标准评分后计算反应指数。

实验结果：如表3所示，盐酸美达苏平有显著的抗晕作用，且有一定量效关系。

            表3.盐酸美达苏平的大鼠抗晕效应

  组别  动物数(只)  晕指数(X±SD)  对照  盐酸美达苏平1mg/kg  盐酸美达苏平3mg/kg  盐酸美达苏平10mg/kg  东莨菪碱10mg/kg  9  9  9  9  9  5.18±1.73  3.44±1.23^**  3.17±1.64^**  2.74±0.93^***  3.71±0.90^**

^**各组与空白对照组比较P＜0.01^***各组与空白对照组比较P＜0.001

实验三.大鼠自发活动实验：

实验动物：Sprague-Dawley(SD)大鼠，雄性200～250g。由第二军医大学动物房提供。

受试药物：盐酸美达苏平，东莨菪碱

实验方法：取SD大鼠18只，随机分成2组：盐酸美达苏平10mg/kg剂量组和东莨菪碱10mg/kg剂量组。给药前将大鼠放到通用自发活动视频分析系统(上海吉量软件科技有限公司，型号：4大鼠DigBehv-LM4)记录大鼠5分钟内总活动度、平均速度、线性度等。记录完毕后取出，两组大鼠按照实验二的方法分别给予相应剂量的10mg/kg盐酸美达苏平、10mg/kg东莨菪碱。给药30分钟后将动物置于WTD500A型可控三臂式旋转仪挂蓝内，以60次/分正向旋转40分钟致晕，旋转结束后，将动物置于地面，立即观察动物5分钟内的反应。观察完毕后立即放到通用自发活动视频分析系统然后以同样的方法记录大鼠5分钟内总活动度、平均速度、线性度等。记录完毕后取出再等25分钟后(即旋转后30分钟)以同样的方法记录大鼠5分钟内总活动度、平均速度、线性度等。

实验结果：如表4、表5、表6所示，盐酸美达苏平组总活动度、平均速度、线性度的评分远远高于空白组和东莨菪碱组，与旋转前的评分接近，说明盐酸美达苏平组显然不产生嗜睡的副作用。

    表4.盐酸美达苏平对大鼠单位时间内总活动度的影响(n＝9，X±SD，m/5min)

  组别  给药前  旋转后5min  旋转后30min  对照  东莨菪碱  10mg/kg  盐酸美达苏平  10mg/kg  21.4±3.1  24.2±3.2   24.7±4.8   5.2±1.9###  8.8±2.6###^**   22.2±4.4^***+++   7.7±7.5###  5.2±2.3###^**   21.1±4.4^***+++ 

^**p＜0.01vs control    ^***p＜0.001vs control

^###p＜0.001vs给药前

⁺⁺⁺p＜0.001vs阳性药

       表5.盐酸美达苏平对大鼠单位时间内平均速度的影响(n＝9，X±SD，mm/s)

  组别  给药前  旋转后5min  旋转后30min  对照  东莨菪碱  10mg/kg  盐酸美达苏平  10mg/kg  67.8±3.1  76.0±10.1   78.1±15.2   16.6±6.0###  28.0±8.4###^**   70.6±14.1^***+++   24.4±23.7###  16.5±7.4###^**   66.9±14.0^***+++ 

^***p＜0.001vs control  ^**p＜0.01vs control

^###p＜0.001vs给药前

⁺⁺⁺p＜0.001vs阳性药

           表6.盐酸美达苏平对大鼠单位时间线性度的影响(n＝9，X±SD，5min)

  组别  给药前  旋转后5min  旋转后30min  对照  东莨菪碱  10mg/kg  盐酸美达苏平  10mg/kg  0.63±0.03  0.64±0.02   0.60±0.03   0.34±0.09###  0.48±0.11###^**   0.65±0.05^*#+++   0.36±0.17###  0.34±0.13###   0.66±0.04^***##+++ 

^*p＜0.05vs control    ^***p＜0.001vs control

^###p＜0.05vs给药前    ^##p＜001vs给药前      ^###p＜0.001vs给药前

⁺⁺⁺p＜0.001vs阳性药

以上实验显示盐酸美达苏平各剂量组均有显著的抗晕作用，且有明显的量效关系。盐酸美达苏平不仅有较强的抗晕效应，而且还有效地克服了东莨菪碱的嗜睡等副作用，因而盐酸美达苏平是一种具有较东莨菪碱更好的药理特性的抗晕化合物，本发明解决了目前许多抗晕药物中普遍存在的中枢抑制等副作用，因而本化合物可用作制备抗运动病的药物。