仙人果(仙人掌属(Opuntia))的植物部分和/或其提取物在治疗抑郁症中的用途

摘要

本发明涉及仙人掌属(Opuntia)、其植物部分和/或由其产生的提取物或其它制剂在治疗抑郁症和抑郁疾病或其它情感障碍的发作以及所述疾病的初期阶段中的用途，所述其它情感障碍可受抗抑郁剂影响，如焦虑或心理障碍、两极型抑郁症、躯体化障碍和经前期综合症。

说明书

技术领域

本发明涉及仙人掌属、其植物部分和/或由其产生的提取物或其它制剂在治疗抑郁症和抑郁疾病或其它情感障碍的发作以及所述疾病的初期阶段中的用途，所述其它情感障碍可受抗抑郁剂影响，如焦虑和心理障碍、两极型抑郁症、躯体化障碍和经前期综合症。

背景技术

在西方工业国家，抑郁症是最常见的疾病，一年流行率为约10％且终生流行率为约20％。由于因患病证明而增加初级医疗护理的利用并损失许多工作日，抑郁症在私人和职业领域内显著影响患者、刺激患者的环境、极大的重压我们的保健系统且在特殊情况下甚至会致命。现今的估计假设：在德国，每年约10,000个自杀者中超过三分之二的根源是抑郁症。抑郁症在临床上如下分类(H.-J.Mller，Der Internist41，70-79(2000))：

1.内源性抑郁症，单极和两极型；

2.抑郁性神经症；

3.反应性抑郁症；

4.分裂情感性精神病情况下的抑郁症；

5.器质性抑郁症；

6.痴呆的抑郁症状。

此外，抑郁疾病以其严重程度为基础，分为低度、中度或重度。

抑郁疾病的初期阶段可表现为精神不振(abjectness)、精神萎靡、忧郁、无反应力、易变或情绪悲伤或对良好情绪的限制。

尽管有多个不同的假说，抑郁疾病的原因仅作不充分的阐明。例如，以下药物组适于抑郁症和其它情感障碍的药物治疗(H.-J.Mller，Der Internist 41，70-79(2000))：

1.选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)；

2.选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)；

3.选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSNRI)；

4.三环抗抑郁剂(TCA)；

5.MAO-A抑制剂；

6.其它合成制剂；

7.植物药。

上文提及的所有治疗方法的普遍特征是：如果确实有效，那么效果在10-14天的治疗周期后产生。对于约20％的患者来说，即使在不同制剂组合的情况下，药物治疗也是不充分的。此外，所提及的所有治疗方法具有的缺点是引起不良的副作用，其常导致撤消治疗。因此，显著需要提供治疗抑郁疾病和其它情感障碍和其初期阶段的另外药剂，特别是完全或部分克服上述缺点中的一个或一个以上的那些药剂。

因而，本发明的目标是提供所述药剂。

发明内容

根据本发明，通过将仙人掌属、其植物部分和/或由其产生的提取物或其它制剂用于治疗抑郁症和抑郁疾病或其它情感障碍的发作以及所述疾病的初期阶段来解决此目标，优选来自仙人掌属的花并且特别优选来自梨果仙人掌(Opuntiaficus-indica)种的花，所述其它情感障碍可受抗抑郁剂影响，如焦虑和心理障碍、两极型抑郁症、躯体化障碍和经前期综合症；也通过用于治疗或用于支持治疗抑郁症和抑郁疾病或其它情感障碍的发作和其初期阶段的药物和饮食治疗产品来解决此目标，其特征在于某一含量的仙人掌属、其植物部分和/或由其产生的提取物或其它制剂，其特征也在于进一步含有合适的医药上可接受的佐剂的口服形式的医药制剂。

仙人掌属的花提取物是用于治疗腹泻、前列腺增生和结肠炎(British HerbalPharmacopoiea，1983，the British Herbal Medicine Association′s出版，第151-152页)。叶和叶芽(称作Nopal)的提取物具有降低人类血糖的作用(A.C.Frati-Munari等人，Diabetis Care，63-66(1988)和A.C.Frati-Munari等人，Gac.Med.Mex.128，431-436(1992))。在药理学实验中，也已发现以不同方式产生的植物制剂的作用。特别是树干的醇提取物展示抗炎、止痛和抗氧化作用(Park等人，Arch.Pharm.Res.21，30-34(1998)；和Fitoterapia 72，288-290(2001)；和Lee等人，J.Agric.Food Chem.50，6490-6496(2002))。此外，在大鼠中证明了利尿和抗溃疡作用(E.M.Galati等人，J.Ethnopharmacol.79，17-21(2002)；和E.M.Galati等人，J.Ethnopharmacol.76，1-9(2001))。梨果仙人掌(Opuntia ficus-indica var.saboten)的果实显示MAO-B抑制作用(Han等人，Arch.Pharm.Res.24，51-54(2001))。此外，描述了梨果仙人掌提取物的神经保护性质(Y.S.Lee等人，Korea Institute of Science and Technology，WO 03/037324)。

已令人惊奇地发现：仙人掌属在动物实验中展示显著的抗抑郁作用。迄今为止，尚未描述仙人掌属的所述作用并且此作用不可基于目前已知的药理学和临床作用来预期。此外，已令人惊奇地注意到仙人掌属加强文拉法新(venlafaxine)在动物实验中的抗抑郁功效。文拉法新代表上一代抗抑郁剂(所谓的SSNRI)的原型。

仙人掌属的提取物可根据已知制备方法以可变组合物形式获得，使用溶剂(例如水、甲醇、丙酮及其类似物以及其混合物)，在室温至100℃的温度下，在轻微至剧烈混合情况下，在10分钟至24小时内，在常压至高达200巴的压力下。为富集活性成分，可进行进一步的浓缩步骤，例如使用(例如)1-丁醇/水或乙酸乙酯/水进行液-液分配、在离子交换器、LH20、HP20和其它树脂上进行吸附-解吸附或经由RP18、硅胶及其类似物进行色谱分离。如果需要进一步处理来干燥提取物，那么根据本身已知的方法通过在高温和/或减压下移除溶剂来进行处理。

根据本发明的植物物质和由其产生的提取物可以粉剂、颗粒、片剂、糖衣丸(包衣片剂)或胶囊形式投与，或者也可作为溶液(如茶、煎剂)投与，优选经口投与。

对于片剂产生来说，将提取物和合适的医药上可接受的佐剂(例如乳糖、纤维素、二氧化硅、交联羧甲基纤维素和硬脂酸镁)混合并压入视情况提供合适包衣的片剂中，例如由羟甲基丙基纤维素、聚乙二醇、染料(如二氧化钛和氧化铁)和滑石制成的包衣。

也可将根据本发明的植物物质和由其产生的提取物填充入胶囊中，并视情况添加佐剂，例如稳定剂、填充剂及其类似物。进行给药的方式是：每日投与5-2,000mg、优选10-1,000mg并特别优选50-500mg提取物，或每日投与50mg-10g、优选0.5-5g干燥植物物质。

在新鲜(未干燥或部分干燥)植物物质情况下，以上指示的量是以干燥部分计。

具体实施方式

仙人掌属对抗抑郁疾病的功效由以下所述的实验来证实：

已借助于所谓“强迫游泳测试”在大鼠中测试抗抑郁功效。在此测试中，在5分钟的规定时间内将大鼠带入死路中(充满水的玻璃杯)。在此测试中，使大鼠在严格称为不动时间的时间内反应，将此不动时间理解为符合抑郁症。如果在测试之前用抗抑郁有效的药物处理大鼠，那么不动时间减少。由于其它精神病药(如抗焦虑药或精神抑制药)在此测试中无效，此测试系统良好地适于侦测抗抑郁作用(R.D.Porsolt等人，Eur.J.Pharmacol.47，379-391(1978)；R.D.Porsolt等人，Adv.Pharmacol.Sci.，137-159(1991))。为了达到有效目的，在此测试中每一种此前已知的抗抑郁剂必须历经若干天的周期来投与，如同投与患者一样。为比较功效，用测试物质或仅用于达成对照目的的溶剂或三环抗抑郁剂丙咪嗪(Imipramine)来处理测试动物。选择丙咪嗪作为标准比较物质，因为其为精神病学实践和动物模型中最强的抗抑郁剂之一。

表1至3示范性地显示9天的处理周期之后测定的三种不同的仙人掌属提取物与三环抗抑郁剂丙咪嗪相比的功效。此外，仙人掌属提取物的文拉法新加强作用在表4中得以证明。在此情况下，已在3天的处理周期后测定抑制作用。为达成比较的目的，在每一表中将不动的抑制作用表现为与对照组相比的抑制百分比。

                         表1

 物质  剂量[mg/kg] 不动的抑制作用[％] 仙人掌属提取物(实例1)  10 16 仙人掌属提取物(实例1)  30 34 仙人掌属提取物(实例1)  100 52 仙人掌属提取物(实例1)  300 83 丙咪嗪  30 64

                          表2

 物质  剂量[mg/kg]  不动的抑制作用[％] 仙人掌属提取物(实例2)  30  14 仙人掌属提取物(实例2)  100  33 仙人掌属提取物(实例2)  300  65 丙咪嗪  30  68

                         表3

 物质  剂量[mg/kg] 不动的抑制作用[％] 仙人掌属提取物(实例3)  100  23 丙咪嗪  20  44

                           表4

  物质  剂量[mg/kg]  不动的抑制作用[％]  仙人掌属提取物(实例1)  200  43  文拉法新  100  25  仙人掌属提取物(实例1)+  文拉法新  200  100  61

实例1：来自梨果仙人掌的花的干燥提取物(提取溶剂：60重量％的EtOH)

在60℃下，分别使用1400g 60重量％的EtOH将200g精细研磨的药物搅拌2次，历时1h。随后，经由玻璃粉P4抽吸来过滤悬浮液，在40℃真空下使合并的滤出液从EtOH中分离，冷冻剩余水性残余物并将其冷冻干燥。在40℃真空下使所获得的固体经由P₂O₅和KOH干燥：30.2g(15.1％)干燥提取物。

实例2：来自梨果仙人掌的花的干燥提取物(水提取物)(煎剂)

将200g经研磨的花浸泡于1.51沸水中，短时间搅拌并放置10分钟。随后经由玻璃粉P4过滤体积大的团块，再次将固体浸泡于11沸水中，10分钟后经由玻璃粉P4抽吸来过滤团块，将剩余的大体积残余物离心，将倾析溶液与滤出液合并及冷冻干燥。随后，研磨残余物并真空干燥24h：23.4g(11.7％)。

实例3：来自梨果仙人掌的嫩叶芽的干燥提取物(提取溶剂：96重量％EtOH)

将梨果仙人掌的12.0kg新鲜嫩叶芽碾碎为小片并和16kg96％乙醇一起添加。在室温下，使用超特拉斯(ultraturrax)将混合物均质化，使用抽吸过滤器使混合物从粗植物物质中分离并经由Seitz过滤器1500过滤浑浊的滤出液。接着，在40℃真空下浓缩此澄清溶液以得到spissum提取物并在40℃真空下的干燥箱中干燥粘性团块：248g(2.1％，相当于以植物物质的15％干燥含量为基础来计算的13.8％)。

实例4：表

将梨果仙人掌的干燥提取物(实例1)和佐剂混合并压入片剂中(片剂核心＝位置1-6)。所述片剂具有羟丙基甲基纤维素包衣(位置7-10)。

  成分  mg/片剂  1  梨果仙人掌的干燥提取物  100.0  2  微晶纤维素  117.0  3  一水合乳糖  58.0  4  交联羧甲基纤维素  15.0  5  高度分散的二氧化硅  3.0  6  硬脂酸镁  6.0  7  羟丙基甲基纤维素  15.0  8  聚乙二醇  3.0  9  滑石  1.0  10  二氧化钛  2.0