用作抗精神病和抗肥胖药物的1,2,3,4,7,8－六氢－6H－1,4二氮杂庚因并6,7,1－IJ喹啉衍生物

摘要

本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中R

说明书

本发明涉及有效用作抗精神病和抗肥胖药物的1，2，3，4，7，8-六氢-6H-[1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉衍生物、其制备方法、用其进行治疗的方法以及包含它们的药用组合物。

大约5百万人患有精神分裂症。目前，精神分裂症的最普遍治疗是使用“非典型”抗精神病药，这类药物拮抗多巴胺(D₂)受体和5-羟色胺(5-HT_2A)受体。尽管有报道非典型抗精神病药物在效能以及副作用方面都优于典型抗精神药物，但是这些化合物并不能够治疗精神分裂症的所有症状，而且伴有难以处理的副作用，包括体重增加(Allison，D.B.等，Am.J.Psychiatry，156：1686-1696，1999；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.1：377-389，2000；Whitaker，R.，Spectrum Life Sciences.Decision Resources。2：1-9，2000)。可有效治疗精神分裂症的情绪障碍或认知障碍并且不会增加体重的新型抗精神病药物将是精神分裂症治疗的重大进步。

5-HT_2C激动剂和部分激动剂是治疗精神分裂症的新方法。几个方面的证据表明激动5-HT_2C受体是一种治疗精神分裂症的方法。对5-HT_2C拮抗剂的研究表明这些化合物提高突触多巴胺水平，可以对帕金森氏病动物模型产生有效作用(Di Matteo，V.等，Neuropharmacology 37：265-272，1998；Fox，S.H.等，ExperimentalNeurology 151：35-49，1998)。由于精神分裂症的正向症状与多巴胺水平升高有关，具有与5-HT_2C拮抗剂相反作用的化合物(例如5-HT_2C激动剂和部分激动剂)应该降低突触多巴胺水平。最新的研究证实5-HT_2C激动剂降低额叶前部皮质和伏隔核中多巴胺水平(Millan，M.J.等，Neuropharmacology 37：953-955，1998；Di Matteo，V.等，Neuropharmacology 38：1195-1205，1999；Di Giovanni，G.等，Synapse35：53-61，2000)，人们认为氯氮平等药物通过前额皮质和伏隔核脑区发挥关键性抗精神病作用的大脑区域。相反的是5-HT_2C激动剂不会降低纹状体多巴胺水平，纹状体是与锥体束外副作用密切相关的大脑区。此外，最近的研究证实5-HT_2C激动剂会降低腹侧被盖区(VTA)的点燃作用，而不会降低黑质的的点燃作用。相对于黑质纹状体通路，5-HT_2C激动剂于中脑边缘通路的不同作用表明5-HT_2C激动剂将具有边缘选择性并且较少难以处理典型抗精神病药物伴有的锥体外副作用。

非典型抗精神病药物对5-HT_2C受体具有高亲和力，用作5-HT_2C受体拮抗剂或反向激动剂。体重增加是非典型抗精神病药物(例如氯氮平和奥氮平)难以处理的副作用，5-HT_2C拮抗作用被认为是体重增加的原因。相反，认为5-HT_2C受体的兴奋作用导致进食减少和体重下降(Walsh等，Psychopharmacology 124：57-73，1996；Cowen，P.J.等，Human Psychopharmacology 10：385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.等，ASPET abstract，2000)。因此，5-HT_2C激动剂和部分激动剂不会出现目前非典型抗精神病药物存在的难题性体重增加。事实上，5-HT_2C激动剂和部分激动剂对于肥胖治疗非常有用，肥胖是一种机体脂肪或脂肪组织过多的医学疾病，并且同时伴有II型糖尿病、心血管病、高血压、血脂过多、中风、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、某些癌症、某些不育症以及早死等。

发明概述

在一个实施方案中，本发明提供下式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为氢或1-6个碳原子的烷基；

R²和R³各自独立为氢；羟基；1-6个碳原子的烷基；1-6个碳原子的烷氧基；卤素；氨甲酰基；2-6个碳原子的烷氧羰基；1-6个碳原子的全氟烷基；氰基；1-6个碳原子的链烷磺酰氨基；1-6个碳原子的链烷磺酰基；1-6个碳原子的链烷酰氨基；氨基；1-6个碳原子的烷基氨基；各烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基；1-6个碳原子的全氟烷氧基；2-6个碳原子的链烷酰氧基；2-6个碳原子的链烷酰基；6-8个碳原子的芳酰基；5-7个碳原子的芳基；C₆-C₁₃烷基芳基，其中芳基具有5-7个碳原子；5-7元杂芳基或其中杂芳基具有5-7个原子的6-13元烷基杂芳基，其中任何含有芳基或杂芳基的R²或R³取代基可任选在芳基或杂芳基上被1-3个独立选自卤素原子、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基的取代基取代；

R⁴和R⁵独立为氢或1-6个碳原子的烷基；或者R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起构成选自以下的环状部分：4-8个碳原子的环烷、4-8个碳原子的环烯、5-10个碳原子的二环桥烷、5-10个碳原子的二环桥烯；吡喃或噻喃，其中噻喃硫原子任选被氧化为亚砜或砜，其中R⁴和R⁵构成的环状部分可任选被1-3个独立选自卤素原子、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基的取代基取代；

R⁶和R⁷各自独立为氢或1-6个碳原子的烷基；n为1或2；

在本发明另一个实施方案中，提供一种治疗患有以下疾病的哺乳动物的方法：精神分裂症、精神分裂样障碍、分裂性情感障碍、妄想症、物质诱发性精神病、L-DOPA-诱发性精神病、阿耳茨海默氏痴呆性精神病、帕金森氏病性精神病、Lewy体病性精神病、痴呆、记忆缺陷、阿耳茨海默氏病性智力缺陷、双相性精神障碍、抑郁症、情绪发作、焦虑症、适应障碍、饮食紊乱、癫痫、睡眠紊乱、偏头痛、性功能障碍、胃肠疾病、肥胖、或者创伤、中风或脊髓损伤伴有的中枢神经系统缺陷，该方法包括给予所述哺乳动物至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。

在本发明再一个实施方案中，提供一种药用组合物，该药用组合物包含至少一种式I化合物以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

发明详述

本发明提供下式I化合物和药物学上可接受的盐：

其中

R¹为氢或1-6个碳原子的烷基；

R²和R³各自独立为氢；羟基；1-6个碳原子的烷基；1-6个碳原子的烷氧基；卤素；氨甲酰基；2-6个碳原子的烷氧羰基；1-6个碳原子的全氟烷基；氰基；1-6个碳原子的链烷磺酰氨基；1-6个碳原子的链烷磺酰基；1-6个碳原子的链烷酰氨基；氨基；1-6个碳原子的烷基氨基；二烷基氨基，其中各烷基具有1-6个碳原子；1-6个碳原子的全氟烷氧基；2-6个碳原子的链烷酰氧基；2-6个碳原子的链烷酰基；6-8个碳原子的芳酰基；5-7个碳原子的芳基；C₆-C₁₃烷基芳基，其中芳基具有5-7个碳原子；5-7元杂芳基或其中杂芳基具有5-7个原子的6-13元烷基杂芳基，其中任何含有芳基或杂芳基的R²或R³取代基可任选在芳基或杂芳基上被1-3个独立选自卤素原子、C₁-C₆烷基、或C₁-C₆烷氧基的取代基取代；

R⁴和R⁵独立为氢或1-6个碳原子的烷基，或者R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起构成选自以下的环状部分：4-8个碳原子的环烷、4-8个碳原子的环烯、5-10个碳原子的二环桥烷、5-10个碳原子的二环桥烯、吡喃或噻喃，其中噻喃硫原子任选被氧化为亚砜或砜，其中R⁴和R⁵构成的环状部分可任选被1-3个独立选自卤素原子、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基的取代基取代；

R⁶和R⁷各自独立为氢或1-6个碳原子的烷基；n为1或2；

在本发明部分优选实施方案中，R²为氢、卤素、氰基、1-3个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的链烷酰基或1-6个碳原子的链烷磺酰基、或者5-7个碳原子的芳基。更优选R²为氢、卤素、氰基、1-3个碳原子的烷氧基、苯基或三氟甲基。

在本发明其它优选实施方案中，R³为氢、卤素、氰基、1-3个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的链烷酰基或1-6个碳原子的链烷磺酰基、或者5-7个碳原子的芳基。更优选R³为氢、卤素、氰基、1-3个碳原子的烷氧基、苯基或三氟甲基。

R⁴和R⁵优选与其连接的碳原子一起形成5-8个碳原子的环烷或环烯，其中一个或多个碳原子可任选被1-4个碳原子的烷基取代，而且更优选5-7个碳原子的环烷。

R¹、R⁶和R⁷优选为氢。

n优选为1。

在本发明的其它优选实施方案中，R²和R³独立选自氢、卤基、三氟甲基、苯基或1-3个碳原子的烷氧基；R¹、R⁶和R⁷分别为氢；n为1；R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起构成环戊烷、环己烷或环庚烷。

本发明化合物含有不对称碳原子，由此产生光学异构体和非对映异构体。尽管式I没有显示立体化学，本发明包括这样的光学异构体和非对映异构体；以及外消旋和拆分的对映异构体纯R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其它混合物及其药学上可接受的盐。

当优选一种对映异构体时，在某些实施方案中其可以基本没有相应对映异构体。由此，基本没有其相应对映异构体的对映异构体是指通过分离技术分离的一种化合物或者制备出的没有相应对映异构体的一种化合物。本文使用的“基本没有”是指该化合物主要为一种对映异构体。在优选实施方案中，化合物的组成中优选对映异构体至少占约90％(重量)。本发明其它实施方案中，化合物组成中优选对映异构体至少占约99％(重量)。可以用本领域技术人员已知的任何方法(包括高效液相层析法(HPLC)以及生成并结晶手性盐)从外消旋混合物中分离出优选的对映异构体，或者通过本文介绍的方法制备。参见例如Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(WileyInterscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。

本文使用的烷基是指脂肪族烃链，包括(但不限于)直链和支链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。低级烷基指1-3个碳原子的烷基。

本文使用的链烷酰氨基是指基团R-C(＝O)-NH-，其中R为1-5个碳原子的烷基。

本文使用的链烷酰基是指基团R-C(＝O)-，其中R为1-5个碳原子的烷基。

本文使用的链烷酰氧基是指基团R-C(＝O)-O-，其中R为1-5个碳原子的烷基。

本文使用的链烷磺酰氨基是指基团R-S(O)₂-NH-，其中R为1-6个碳原子的烷基。

本文使用的是链烷磺酰基指基团R-S(O)₂-，其中R为1-6个碳原子的烷基。

本文使用的烷氧基是指基团R-O-，其中R为1-6个碳原子的烷基。

本文使用的芳基是指5-7元芳族单碳环，例如苯基。杂芳基指5-7元芳族单碳环，其含有1-2个可独立为氮、氧或硫的杂原子。包含芳基或杂芳基的基团可任选被取代(如本文定义)或非取代。

本文使用的芳酰基是指基团Ar-C(＝O)-，其中Ar为如上所述的芳基。例如，C₆-C₈芳酰基指Ar-C(＝O)-，其中Ar为芳族5-7元碳环。

本文使用的烷基芳基是指基团-R-Ar，其中Ar为如上所述的芳基并且R为具有1-6个、优选1-4个、更优选1-3个碳原子的烷基。烷基芳基的实例包括苄基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基。本文使用的烷基杂芳基是指基团-R-hetAr，其中hetAr为如上所述的杂芳基并且R为具有1-6个、优选1-4个、更优选1-3个碳原子的烷基。

本文使用的氨甲酰基是指基团NH₂-C(＝O)-。

本文使用的烷氧羰基是指基团R-O-C(＝O)-，其中R为1-5个碳原子的烷基。

本文使用的卤素(或卤基)是指氯、溴、氟和碘。

药物学上可接受的盐，包括单-和双-盐，为与以下酸形成的盐：有机和无机酸，例如(但不限于)乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、杏仁酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯酸和类似的已知的可接受的酸。

式I化合物的具体实例如下：

1，2，3，4，8，8a，9，10，11，11a-十氢-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉；

1，2，3，4，8a，9，10，11，12，12a，-十氢-8H-[1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-de]吖啶；

和它们的药物学上可接受的盐。

具体的实例也包括大致对映异构体纯的前述化合物，包括：

顺式-1，2，3，4，8，8a，9，10，11，11a-十氢-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉；

反式-1，2，3，4，8，8a，9，10，11，11a-十氢-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉；

顺式-1，2，3，4，8a，9，10，11，12，12a，-十氢-8H-[1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-de]吖啶；

反式-1，2，3，4，8a，9，10，11，12，12a，-十氢-8H-[1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-de]吖啶；

和它们的药物学上可接受的盐。

本发明还提供一种制备本文定义的式I化合物的方法，包括以下步骤之一：

(a)用甲醛使下式II化合物环化：

其中R²-R⁷见本文定义，获得本文定义的式I化合物，其中n为1，

R¹为氢；

或者

(b)将下式III化合物氢化及环化：

其中R²-R⁵见本文定义，获得相应式I化合物，其中n为2，R⁶和R⁷为氢；

或者

(c)将其中R¹为氢的本文定义的式I化合物烷基化，获得其中R¹为1-6个碳原子烷基的式I化合物；

或者

(d)使碱性式I化合物转化为其药学上可接受的盐，反之亦然；

或者

(e)由式I化合物的混合物分离出其对映异构体或非对映异构体形式。

按照以下流程，由商售原料或用文献介绍方法制备的原料，可以很方便地制备本发明化合物。除非另有说明，否则所使用的变量同式I定义。

                     流程I

                     流程II

流程I显示了中间体VI的两种不同制备方法。在上部反应式中，在有机溶剂(如THF)中、存在预混合的锌粉和Lewis酸(例如四氯化钛)的悬浮液条件下，取代的苯并异噁唑可与酮的烯胺衍生物反应。在有机溶剂(如甲醇)中、存在催化剂(如氧化铂)条件下，可使获得的取代的喹啉V催化氢解获得中间体VI。流程I下部的反应式是合成VI的另一种方法。在溶剂(如苯)中、回流条件下，首先用亚硫酰氯处理邻氨基苯甲酸，然后加入酮，获得中间体IV。然后在酸性条件下用氢化铝锂或硼氢化钠可将这些化合物还原获得VI。

流程II是使VI转化为终产物的实例。在相转移条件下，可将中间体VI烷基化(如用2-氯乙胺)获得VII。一种方法是，通过两个步骤形成VII的侧链，其方法是：首先用2-氯乙酰氨烷基化，然后还原。另一种由VI生成VII的两个步骤的方法是：第一步，存在碘化四丁铵、碳酸钾和溶剂(如THF)条件下，用溴乙腈将基团-CH₂-CN连接在VI的氮上，第二步，存在乙醇和氢氧化铵条件下，用例如氧化铝载铑通过催化氢化将氰基还原。然后用甲醛和质子酸(例如三氟醋酸)经pictet-spengler环化VII获得VIII。

然后用手性拆分方法将VIII折分为其纯对映体，获得化合物IX和X。另外，也可适当将VIII衍化获得中间体XI，可先用手性色谱法分离该中间体，再裂解获得IX和X。然后可对化合物IX和X进行衍化(如烷基化)，获得化合物XII和XIII，它们也是本发明的产物。

流程III为制备其中n为2的式I化合物的另一个反应流程实例。

                    流程III

在流程III中，在酸(如浓HCl)存在下，用还原剂(如氯化亚锡)处理2-硝基-3-乙烯基苯甲醛获得7-乙烯基苯并异噁唑XIV。在锌粉和Lewis酸(例如四氯化钛)的预混合悬浮液存在下，将所得的XIV与酮XV的烯胺衍生物在有机溶剂(如THF)中处理获得喹啉化合物XVI。按标准将烯硼氢化/氧化，然后将所得醇保护为乙酸酯获得XVII。在强碱(如KOH水溶液)存在下，用镍-铝合金在有机溶剂(例如甲醇)中使化合物XVII还原。在不同情况下将所得的四氢喹啉化合物XVIII烷基化以设置侧链。一种情况为：在碱(如碳酸钾)存在下，用溴乙腈和碘化四丁铵在有机溶剂(如THF)中进行烷基化获得中间体XIX。所得XIX的乙酸酯基用碱(例如碳酸钾)在有机溶剂(例如甲醇)中去保护。再将所得醇用例如PDC试剂氧化获得醛XX。用氧化铝载铑在氢压存在下氢化XX中的腈基，然后与醛闭合成环，再还原得到式I化合物XXI，其中n为2。

本发明化合物是大脑5-羟色胺受体2c亚型的激动剂和部分激动剂，因此可用于治疗精神疾病，包括精神病，例如精神分裂症(包括类偏狂型、错乱型、紧张型以及混合型)、精神分裂样障碍、分裂性情感障碍、妄想症、物质诱发性精神病以及其它未分类的精神病；L-DOPA-诱发性精神病；阿尔茨海默氏痴呆性精神病；帕金森氏病性精神病；Lewy体病性精神病；双相性精神障碍，例如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍以及循环型双相性精神障碍；抑郁症，例如严重抑郁症、情绪恶劣性障碍、物质诱发性情绪障碍以及其它未分类的抑郁症；情绪发作，例如严重抑郁症发作、躁狂发作、混合型发作和轻度躁狂发作；焦虑症，例如惊恐发作、广场恐怖症、恐慌症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、急性精神紧张性障碍、泛化性焦虑症、分离性焦虑症、物质诱发性焦虑症以及其它未分类的焦虑症；适应障碍，例如伴有焦虑和/或抑郁性情绪的适应障碍；智力缺陷疾病，例如痴呆、阿尔茨海默氏病和记忆缺陷；进食障碍(例如过食症、神经性暴食症或神经性食欲缺乏)以及哺乳动物可能出现的上述精神疾病的混合型。例如，情绪紊乱(例如抑郁症或双相性精神障碍)常伴有精神病(例如精神分裂症)。上述精神病的更详细说明可以参见Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disotders，第4版，Washington，DC，AmericanPsychiatric Association(1994)。

本发明化合物也可用于治疗癫痫；偏头痛；性功能障碍；睡眠紊乱；胃肠疾病，例如胃肠运动障碍；肥胖以及肥胖伴随性疾病(包括II型糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂过多、中风、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、某些癌症、某些不育症以及早死)。本发明化合物还可用于治疗例如创伤、中风和脊髓损伤伴有的中枢神经系统缺陷。因此在所述疾病或创伤期间或之后，本发明化合物可用于改善或抑制中枢神经系统活性的进一步退化。上述改善包括维持或改善运动和运动性技能、控制、协调和力量。

用几种标准药理学测试方法确定本发明化合物作为5HT_2C激动剂和部分激动剂的效能；下文提供所使用的方法和所得结果。在各测试方法中，5-HT代表5-羟色胺，mCPP代表间氯苯基哌嗪，DOI代表1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)-异丙胺。

5HT_2C受体结合测试方法

为了评价5HT_2C受体的高亲和力，用表达人5-羟色胺_2C(h5HT_2C)受体的cDNA转染的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞系，将其维持在补充胎牛血清、谷氨酰胺和标记物(鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(GTP)和次黄嘌呤胸腺嘧啶核苷(HT))的DMEM(Dulbecco′s Modified Eagle Media)中。让细胞在大培养皿中生长至融合，中间更换培养基并且分瓶。一旦达到融合，刮擦收获细胞。将收获的细胞悬浮于一半容积的新鲜生理磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液，低速离心(900xg)。将此操作重复一次。用Polytron以#7设置将所收集的细胞在10容积50mMTris.HCl、pH7.4和0.5mM EDTA中均浆15sec。以900xg离心上述均浆15min，除去细胞核粒和其它细胞碎屑。丢弃沉淀，将上清液以40,000xg再次离心30min。所得沉淀重新悬浮于少量Tris.HCl缓冲液，以10-25微升(μl)等分试样检测组织蛋白含量。在Lowry等(J.Biol.Chem.，193：265，1951)的蛋白检测方法中，用Bovine SerumAlbumin(BSA)作为标准。用50mM Tris.HCl缓冲液(其中包含：0.1％抗坏血酸、10mM优降宁和4mM CaCl₂)调节悬浮细胞膜容积，使其组织蛋白浓度为1-2mg/ml的悬浮液。制备的膜悬浮液(多次浓缩)等分为1ml试样，于-70℃贮藏用于下一步结合实验。

结合测试在96孔微量滴定板上进行，总容积200μl。向各个孔中加入：60μl培养缓冲液(用pH7.4并且含有4mM CaCl₂的50mMTris.HCl缓冲液制成)；20μl的[¹²⁵I]DOI(S.A.，2200Ci/mmol，NENLife Science)。

通过递增浓度[¹²⁵I]DOI饱和结合，人5-羟色胺5HT_2C受体的[¹²⁵I]DOI的离解常数KD为0.4nM。最后加入100.0μl含50μg受体蛋白的组织悬浮液启动反应。加入20.0μl 1μM未标记的DOI测量非特异性结合。加入20.0ml受试化合物。于室温孵育混合物60min。快速过滤停止孵育。用Packard  Filtermate 196 Harvester将结合的配体-受体复合物滤取在96孔过滤膜上。将滤盘上获得的结合的复合物用真空烘箱加热至60℃干燥，用40μl Microscint-20闪烁液在配置六(6)个光电倍增管检测器的Packard TopCount上通过液体闪烁计数检测放射性。

特异性结合定义为总的结合放射性减去存在1μM未标记DOI的结合放射性量。存在不同浓度受试药物的结合表达为没有药物时特异性结合的百分数。然后将这些结果以结合量的对数百分数与受试药物的对数浓度绘制成图。对各数据点的非线性回归分析得到受试化合物的IC₅₀值以及K_i值(95％置信界限)。或者，绘制各数据点下降的线性回归线，从该曲线可以读出IC₅₀值，然后通过以下方程式求出K_i值：

$$ >{{}_{}}_{}$$

其中L为使用的放射性配体的浓度，KD为所述配体对受体的离解常数，都表达为nM。

以下为多种对照化合物的K_i值(95％置信区间)：

利坦色林         2.0(1.3-3.1)nM

酮色林           94.8(70.7-127.0)nM

米安色林         2.7(1.9-3.8)nM

氯氮平           23.2(16.0-34.0)nM

美赛西平         4.6(4.0-6.0)nM

美西麦角         6.3(4.6-8.6)nM

洛沙平           33.0(24.0-47.0)nM

mCPP             6.5(4.8-9.0)nM

DOI              6.2(4.9-8.0)nM

5-HT_2C受体激动剂影响下的钙动用

在补充10％胎牛血清和非必须氨基酸的Dulbecco改良型Eagle培养基(DMEM)中培养稳定表达人5-HT_2C受体的CHO细胞。将细胞以40K细胞/孔的密度接种到底部透明、孔壁为黑色的96孔板中，24h后评价5-HT_2C受体刺激的钙动用。对于钙研究，于37℃向细胞中加入含钙指示染料Fluo-3-AM的Hank氏缓冲盐水(HBS)60min。于室温用HBS洗涤细胞，转移到荧光成像板阅读器(FLIPR，MolecularDevices，Sunnyvale，CA)以获得钙图像。用氩离子激光在488nm激发，使用510-560nm发射滤光片。以1秒间隔捕获荧光图像和相对强度，在用FLIPR的内部射流模块检测10个基础值后加入激动剂刺激细胞。荧光计数的增加与内部钙的增加相一致。

对于激动剂的药理学评价，对不同浓度激动剂的钙变化反应用荧光计数原始数据的最大值减去最小值确定。然后将钙变化表达为5-HT的最大有效浓度时所观测到的反应百分数，用4参数逻辑函数通过对数-浓度％最大的5-HT反应曲线的非线性回归分析估计EC₅₀值。

以下提供不同对照化合物的EC₅₀和IC₅₀：

5-HT      EC₅₀     0.5nM

DOI       EC₅₀     0.5nM

mCPP      EC₅₀     5.4nM

以上各段介绍的标准实验测试方法的结果如下：

      5-HT_2C亲和力        对5-HT_2C的作用化合物(DOI/激动剂结合)KI(nM)    EC₅₀(nM)    Emax(％)(5-HT，100％)实施例1，顺式异构体    118实施例1，反式异构体    71实施例2，顺式异构体    511实施例2，反式异构体    513

所以，本发明化合物对大脑5-羟色胺受体具有亲和力并且对其有激动或部分激动活性。因此，它们可用于治疗这类CNS疾病，包括精神病，例如精神分裂症(包括类偏狂型、错乱型、紧张型以及混合型)、精神分裂样障碍、分裂性情感障碍、妄想症、物质诱发性精神病以及其它未分类的精神病；L-DOPA-诱发性精神病；阿尔茨海默氏痴呆性精神病；帕金森氏病性精神病；Lewy体病性精神病；双相性精神障碍，例如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍以及循环型双相性精神障碍；抑郁症，例如严重抑郁症、情绪恶劣性障碍、物质诱发性情绪障碍以及其它未分类的抑郁症；情绪发作，例如严重抑郁发作、躁狂发作、混合型发作以及轻度躁狂发作；焦虑症，例如惊恐发作、广场恐怖症、恐慌症、特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、急性精神紧张性障碍、泛化性焦虑症、分离性焦虑症、物质诱发性焦虑症以及其它未分类的焦虑症；适应障碍，例如伴随焦虑和/或抑郁情绪的适应障碍；智力缺陷疾病，例如痴呆、阿尔茨海默氏病以及记忆缺陷；进食障碍(例如过食症、神经性暴食症或神经性食欲缺乏)；以及哺乳动物可能出现的上述精神疾病的混合型。例如，情绪障碍或发作(例如抑郁症或抑郁发作)常常伴随精神病(例如精神分裂症)。上述精神疾病的更详细说明可以参见Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，Washington，DC，American Psychiatric Association(1994)。

本发明化合物也用于治疗癫痫；偏头痛；性功能障碍；睡眠紊乱；胃肠疾病，例如胃肠运动障碍；肥胖以及肥胖伴随性疾病(II型糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂过多、中风、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、某些癌症、某些不育症和早死)。本发明化合物还可用于治疗例如创伤、中风和脊髓损伤伴有的中枢神经系统缺陷。因此在所述疾病或创伤发作期间或之后，本发明化合物可用于改善或抑制中枢神经系统功能的进一步退化。上述改善包括维持或改善运动和运动性技能、控制、协调和力量。

因此，本发明提供治疗哺乳动物(优选人)的上述各种疾病的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量本发明化合物。本文使用的“治疗”是指部分或完全减缓、抑制、预防、改善和/或减轻疾病。例如本文使用的“治疗”包括部分或完全减缓、抑制或减轻所述病症。本文使用的“哺乳动物”是指温血脊椎动物，例如人。本文使用的“提供”是指直接给予本发明化合物或组合物，或者给予前药衍生物或类似物(其将在体内形成等量的活性化合物或物质)。

本发明还包括治疗或控制中枢神经系统的疾病或病症的药用组合物，该组合物包含至少一种式I化合物、其混合物和/或其药用盐以及药学上可接受的载体。这样的组合物根据可接受的药学方法制备，例如Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，ed.Alfonso R.gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中介绍的方法。药学上可接受的载体是那些与制剂中其它成分相容以及生物学上可接受的载体。

本发明化合物可以单独或结合常规药用载体口服或胃肠外给药，根据化合物的溶解度和化学特性、选择的给药路径和标准药理学实践来确定药用载体的比例。药物学上的载体可为固体或液体。

合适的固体载体可以包括一种或多种物质，它们也可作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、充填剂、助流剂、助压缩剂、粘合剂、片剂崩解剂或包囊材料发挥作用。粉剂时，载体是与微细活性成分混合的微细固体。片剂时，活性成分以适当比例与具有必要压缩特性的载体混合，然后压缩为所需的形状和大小。粉剂和片剂优选包含至多99％的活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡以及离子交换树脂。

液体载体可用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。本发明活性成分可溶于或悬浮于药学上可接受的液体载体，例如水、有机溶剂、两者的混合物或者药学上可接受的油或脂肪。液体载体可以包含其它合适的药用添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。口服或胃肠外给药的合适液体载体实例包括水(尤其包括上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二元醇)及其衍生物以及油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于胃肠外给药，载体还可以为油性酯，例如油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用于胃肠外给药的无菌液体形式组合物。增压组合物的液体载体可以为卤化烃或其它药学上可接受的推进剂。

无菌溶液剂或混悬剂的液体药用组合物可以通过例如肌内、腹膜内或皮下注射给药。无菌溶液剂也可静脉内给药。口服给药可以为液体或固体组合物形式。

本发明化合物可以为常规栓剂形式通过直肠或阴道给药。对于鼻内或支气管的吸入或吹入给药，本发明化合物可以配制为水性或部分水性溶液，然后可将其以气溶胶形式使用。本发明化合物还可以通过使用包含活性化合物和载体的透皮贴剂透皮给药，所述载体对活性化合物是惰性的、对皮肤无毒并且可使药物经由皮肤系统吸收到血液而给药。载体可以采用许多形式，例如乳膏和软膏、糊剂、凝胶和封闭装置。乳膏和软膏可以为粘性液体或者水包油或油包水的半固体乳剂。包含活性成分的可吸收粉末(分散于石油或亲水性石油)构成的糊剂也是合适的载体。各种封闭装置也可用于释放活性成分到血液中，例如半透膜覆盖的贮库，其中包括含有活性成分和(或没有)载体，或者包括含有活性成分的基质。其它封闭装置是文献中已知的。

优选药用组合物为单位剂型，例如片剂、胶囊剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、粒剂或栓剂。在这样的剂型中，组合物细分为包含适当量活性成分的单位剂量；单位剂型可以为包装的组合物，例如包装的粉末、小瓶、安瓿、预灌装的注射器或含液体的小药囊。单位剂型可以为例如胶囊剂或片剂本身，或者可以为包装的适当数量的任何这样的组合物。

所需剂量随以下因素而变化：具体使用的组合物、给药途径、症状的严重程度和具体治疗的病症。根据标准药物学测试方法的结果，活性化合物日剂量为0.02μg/kg-750μg/kg。一般说来，以小于化合物最适量的剂量开始治疗。其后增加剂量直到达到最佳效果。用于口服、肠胃外、鼻或支气管内给药的准确剂量由主治医师根据治疗的个休凭经验来判断。优选药用组合物为单位剂型，例如为片剂、胶囊剂。在这样的剂型中，组合物细分为包含适当量活性成分的单位剂量；单位剂型可以为有包装的组合物，例如包裹的粉末、小瓶、安瓿、预灌装注射器或含液体的小药囊。单位剂型可以为例如胶囊剂或片剂本身，或者可以为在包装中的适当数量的任何这样的组合物。

本发明包括式I化合物的前体药物。本文使用的前体药物是指能通过代谢方式(例如水解)在体内转化为式I化合物的化合物。各种形式的前体药物在本领域是已知的，具体参见Bundgaard，(ed.)，Designof Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等，(ed)。“Designand Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design andDevelopment，Chapter 5，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of DrugDelivery Reviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of PharmaceuticalSciences，77：285 et seq.(1988)；Higuchi和Stella(eds.)Prodrugs asNovel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)。

实施例

以下提供本发明代表性化合物的制备方法。

实施例1

顺式和反式1，2，3，4，8，8a，9，10，11，11a-十氢-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉

步骤1-2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉

于室温、在氮气氛下，将四氯化钛(1.84ml，16.8mmol)经注射器滴加入已搅拌的锌粉(1.1g，16.8mmol)在新蒸镏的干燥THF的悬浮液(20ml)。添加完成后，于室温搅拌混合物1.5小时。向形成的低价钛试剂混悬液中小心加入苯甲酰亚氨(0.85ml，8.4mmol)和1-吡咯烷基-1-环戊烯(4.9ml，33.6mmol)溶于干燥THF(15ml)的溶液。15分钟后，搅拌下加入20％NaOH(9ml)，倒出有机相，用MgSO₄干燥，然后浓缩。经快速色谱法(40％乙酸乙酯/石油醚)提纯获得棕色油状标题化合物，该化合物直接用于下一步骤。

步骤2-顺式和反式2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉

将2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉(0.5g，2.43mmol)在PtO₂和氢(45psi)存在下、在甲醇(50ml)溶液中通过催化氢化制备标题化合物，获得顺式和反式异构体。经快速色谱法(10-30％乙酸乙酯/石油醚)分离后获得浅黄色固体(75％)标题化合物。

顺式2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉：

mp60-65℃；C₁₂H₁₅N分析计算值：C，83.19；H，8.73；N，8.08。

实测值：C，83.2；H，8.45；N，8.02。MS m/e(ES+)：174(M+H)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ6.85(2H，m)，6.45(1H，d，J＝7.3Hz)，6.40(1H，t，J＝7.2Hz)，5.5(1H，s)，3.55(1H，m)，2.75(1H，dd，J＝15.5，5.8Hz)，2.37(1H，dd，J＝15.5，5.8Hz)，2.12(1H，m)，1.75(3H，m)，1.54(2H，m)，1.28(1H，m)。

反式2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉：

mp61℃；C₁₂H₁₅N分析计算值：C，83.19；H，8.73；N，8.08。

实测值：C，83.16；H，8.44；N，8。MS m/e(ES+)：174(M+H).¹HNMR(DMSO-d₆)δ6.86(2H，m)，6.49(2H，m)，5.86(1H，s)，2.81(2H，m)，2.56(1H，m)，1.93(2H，m)，1.76(2H，m)，1.62(1H，m)，1.36(1H，m)，1.20(1H，m)。

步骤3-顺式和反式(1，2，3，3a，9，9a-六氢-环戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙腈

向搅拌后的顺式2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉(0.41g，2.35mmol)、K₂CO₃(1.6g，11.8mmol)和碘化四丁铵(0.87g，2.35mmol)在干燥THF中的悬浮液加入溴乙腈(0.25ml，3.5mmol)。加热反应混合物至70℃12h，然后冷却至室温，过滤。用乙酸乙酯稀释反应物，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。用MgSO₄干燥有机层。蒸发后经快速色谱法(10％乙酸乙酯/石油醚)获得405mg(81％产率)灰褐色固体产物。用步骤3的相同方法制备反式异构体，不同的是使用反式2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉代替顺式异构体。

顺式(1，2，3，3a，9，9a-六氢-环戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙腈：

mp70-71℃；C₁₄H₁₆N₂分析计算值：C，79.21；H，7.6；N，13.2。

实测值：C，78.97；H，7.61；N，13.17。MS m/e(ES+)：213(M+H)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.14(1H，t，J＝7.5Hz)，7.05(1H，d，J＝7.2Hz)，6.79(1H，d，J＝8.0Hz)，6.74(1H，t，J＝7.3Hz)，4.46(2H，ABq，J＝18Hz，Δδ＝0.13)，3.47(1H，q，J＝8.0Hz)，2.65(1H，dd，J＝14，5.2Hz)，2.31(1H，m)，2.23(1H，m)，2.15(1H，m)，1.94(1H，m)，1.69(1H，m)，1.44(3H，m)。

反式(1，2，3，3a，9，9a-六氢-环戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙腈：

浅灰色固体(99％)，mp80-81℃；C₁₄H₁₆N₂分析计算值：C，79.21；H，7.6；N，13.2。实测值：C，78.64；H，7.37；N，13.1。MS m/e(ES+)：213(M+H)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.11(1H，t，J＝7.5Hz)，7.03(1H，d，J＝7.5Hz)，6.95(1H，d，J＝8.2Hz)，6.77(1H，t，J＝7.3Hz)，4.80(1H，d，J＝18.5Hz)，4.16(1H，d，J＝18.5Hz)，2.86(1H，dd，J＝15.9，4.9Hz)，2.79(1H，m)，2.63(1H，m)，2.17(1H，m)，1.99(1H，m)，1.82(3H，m)，1.39(2H，m)。

步骤4-顺式和反式2-(1，2，3，3a，9，9a-六氢-环戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙胺

氢气(45psi)下，将顺式(1，2，3，3a，9，9a-六氢-环戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙腈(0.23g，1.08mmol)在5％氧化铝载Rh存在下、在1∶1的乙醇与氢氧化铵的混合物中(40ml)催化氢化得到标题化合物。用赛力特硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩，用快速色谱法(含10％2N NH₃的乙醇/-二氯甲烷溶液)提纯，转化为HCl盐，获得白色固体。用步骤4的相同方法制备反式异构体，不同的是使用反式(1，2，3，3a，9，9a-六氢-环戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙腈代替顺式异构体。

顺式2-(1，2，3，3a，9，9a-六氢-环戊二烯并[b]喹啉4-基)-乙胺：

(0.27mg，98％)：mp215-220℃；C₁₄H₂₀N₂-HCl-0.25H₂O分析计算值：C，65.36；H，8.42；N，10.88。实测值：C，65.35；H，8.21；N，10.63。MS m/e(ES+)：217(M+H)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.92(3H，bs)，7.05(1H，t，J＝8.5Hz)，6.99(1H，d，J＝7.0Hz)，6.71(1H，d，J＝8.1Hz)，6.61(1H，t，J＝7.3Hz)，3.50(3H，m)，2.95(2H，m)，2.62(1H，dd，J＝15，5.0Hz)，2.30(2H，m)，2.02(1H，m)，1.85(1H，m)，1.60(1H，m)，1.35(3H，m)。

反式2-(1，2，3，3a，9，9a-六氢-环戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙胺

乳白色固体(97％)，mp225-230℃；C₁₄H₂₀N₂-HCl-0.75H₂O分析计算值：C，63.15；H，8.45；N，10.52。实测值：C，63.53；H，8.11；N，10.41。MS m/e(ES+)：217(M+H)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.93(3H，bs)，7.03(1H，t，J＝7.5Hz)，6.94(1H，d，J＝7.2Hz)，6.78(1H，d，J＝8.2Hz)，6.61(1H，t，J＝7.3Hz)，3.65(1H，m)，2.93(2H，m)，2.80(2H，m)，2.59(1H，m)，2.07(1H，m)，1.78(4H，m)，1.45(1H，m)，1.27(2H，m)。

步骤5-顺式和反式1，2，3，4，8，8a，9，10，11，11a-十氢-环戊二烯并[b][1，4]-二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉

将装有顺式2-(1，2，3，3a，9，9a-六氢-环戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙胺(0.18g，0.84mmol)和含0.07ml的37％甲醛水溶液的2ml EtOH的反应烧瓶用TFA(0.07mL，0.92mmol)在室温下处理1h。减压浓缩混合物，将残余物溶于二氯甲烷，用1N NaOH(15mL)、盐水溶液(15mL)洗涤，然后用MgSO₄干燥。蒸发后用快速色谱法(含10％2N NH₃的乙醇/二氯甲烷溶液)提纯得到标题化合物，将其转化为HCl盐，获得褐色固体产物(0.19mg，85％)：用步骤5的相同方法制备反式异构体，不同的是使用反式2-(1，2，3，3a，9，9a-六氢-环戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙胺代替顺式异构体。

顺式-1，2，3，4，8，8a，9，10，11，11a-十氢-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉：

mp180-190℃(分解)；C₁₅H₂₀N₂-HCl-0.75H₂O分析计算值：C，64.74；H，8.15；N，10.06。实测值：C，64.64；H，8.18；N，9.66。MS m/e(ES+)：229(M+H)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.23(2H，bs)，7.01(2H，t，J＝8.1Hz)，6.66(1H，t，J＝7.3Hz)，4.20(2H，ABq，J＝14Hz，Δδ＝0.04)，3.78(1H，m)，3.60(1H，m)，3.40(2H，m)，3.24(1H，m)，2.67(1H，m)，2.38(2H，m)，1.91(1H，m)，1.76(1H，m)，1.54(3H，m)，1.21(1H，m)。

反式-1，2，3，4，8，8a，9，10，11，11a-十氢-环戊二烯并[b][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉：

浅绿色固体(72％)，mp190℃(分解)；C₁₅H₂₀N₂-HCl-0.5H₂O分析计算值：C，65.80；H，8.10；N，10.23。实测值：C，65.50；H，8.2；N，9.78。MS m/e(ES+)：229(M+H)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.12(2H，bs)，7.12(1H，d，J＝7.3Hz)，7.03(1H，d，J＝7.3Hz)，6.77(1H，t，J＝7.3Hz)，4.32(1H，d，J＝14Hz)，3.87(1H，d，J＝14Hz)，3.41(2H，m)，3.08(2H，m)，2.81(2H，m)，2.64(1H，m)，2.11(1H，m)，1.91(1H，m)，1.77(3H，m)，1.45(1H，m)，1.29(1H，m)。

实施例2

步骤1-2，3-二氢-1H-环己烯并[b]喹啉

用实施例1中步骤1的方法(不同的是用1-吡咯烷基-1-环己烯作为亲双烯体)制备标题化合物，获得浅褐色油状物(84％)，该油状物直接用于下一步骤。

步骤2-顺式和反式-1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氢吖啶

用实施例1中步骤2的方法(不同的是氢化2，3-二氢-1H-环己烯并[b]喹啉而不是2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉)制备标题化合物。用快速色谱法(10-30％乙酸乙酯/石油醚)分离，得到白色固体顺式/反式异构体(74％)。

顺式-1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氢吖啶

mp69-70℃；C₁₃H₁₇N分析计算值：C，83.37；H，9.15；N，7.48。

实测值：C，83.06；H，9.1；N，7.43。MS m/e(ES+)：188(M+H)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ6.81(2H，m)，6.43(1H，d，J＝7.5Hz)，6.36(1H，t，J＝7.3Hz)，5.44(1H，s)，3.38(1H，d，J＝3.2Hz)，2.79(1H，dd，J＝16.2，5.5Hz)，2.41(1H，dd，J＝16.2，4Hz)，1.85(1H，t，J＝3.8Hz)，1.69(1H，m)，1.53(3H，m)，1.32(4H，m)。

反式-1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氢吖啶

mp78-79℃；C₁₃H₁₇N分析计算值：C，83.37；H，9.15；N，7.48。

实测值：C，82.94；H，9.2；N，7.31。MS m/e(ES+)：188(M+H)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ6.82(2H，m)，6.41(2H，m)，5.50(1H，s)，2.75(1H，m)，2.51(1H，dd，J＝16.0，4.7Hz)，2.37(1H，dd，J＝16.0，12Hz)，1.90(1H，m)，1.81(1H，d，J＝6.3Hz)，1.71(2H，t，J＝11.3Hz)，1.31(3H，m)，1.17(1H，m)，0.95(1H，m)。

步骤3-顺式和反式-2，3，4，4a，9，9a，-六氢吖啶-10(1H)-基乙腈

用实施例1步骤3的方法制备标题化合物，不同的是分别使用顺式和反式-1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氢吖啶代替顺式和反式2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉。

顺式-2，3，4，4a，9，9a，-六氢吖啶-10(1H)-基乙腈

浅绿色固体(86％)：mp86℃；C₁₅H₁₈N₂分析计算值：C，79.61；H，8.02；N，12.38。实测值：C，79.29；H，8.08；N，12.4。MS m/e(ES+)：227(M+H)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.06(1H，t，J＝7.2Hz)，6.98(1H，d，J＝7.3Hz)，6.65(2H，m)，4.48(2H，ABq，J＝16.2Hz，Δδ＝0.05)，3.34(1H，m)，2.89(1H，dd，J＝16.2，6.3Hz)，2.49(1H，m)，2.14(1H，m)，1.81(1H，m)，1.63(3H，m)，1.44(3H，m)，1.29(1H，m)。

反式-2，3，4，4a，9，9a，-六氢吖啶-10(1H)-基乙腈

浅黄色固体(97％)：mp86℃；C₁₅H₁₈N₂分析计算值：C，79.61；H，8.02；N，12.38。实测值：C，78.95；H，8.19；N，12.18。MS m/e(ES+)：227(M+H)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.03(1H，t，J＝7.3Hz)，6.90(1H，d，J＝7.3Hz)，6.81(1H，d，J＝7.7Hz)，6.65(1H，t，J＝7.3Hz)，4.45(2H，ABq，J＝18.7Hz，Δδ＝0.32)，2.67(1H，m)，2.54(1H，dd，J＝16，4.2Hz)，2.40(1H，dd，J＝5.8，2.3Hz)，2.26(1H，m)，1.79(2H，m)，1.63(1H，m)，1.49(1H，m)，1.27(2H，m)，1.07(2H，m)。

步骤4-2-[(顺式)和(反式)-2，3，4，4a，9，9a，-六氢吖啶-10(1H)-基]乙胺

用实施例1步骤4的方法制备标题化合物，不同的是分别使用顺式和反式-2，3，4，4a，9，9a，-六氢吖啶-10(1H)-基乙腈代替顺式和反式(1，2，3，3 a，9，9a-六氢-环戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙腈。

2-[(顺式)-2，3，4，4a，9，9a，-六氢吖啶-10(1H)-基]乙胺：

乳白色固体(96％)：mp205-210℃；C₁₅H₂₂N₂-HCl-0.25H₂O分析计算值：C，66.41；H，8.73；N，10.32。实测值：C，65.25；H，8.33；N，10.11。MS m/e(ES+)：231(M+H)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.94(3H，bs)，6.98(1H，t，J＝7.2Hz)，6.92(1H，d，J＝7.3Hz)，6.61(1H，d，J＝8.2Hz)，6.51(1H，t，J＝7.3Hz)，3.56(1H，m)，3.42(1H，m)，3.22(1H，m)，2.92(3H，m)，2.42(1H，dd，J＝16.2，5.0Hz)，2.20(1H，m)，1.56(4H，m)，1.34(2H，m)，1.26(2H，m)。

2-[(反式)-2，3，4，4a，9，9a，-六氢吖啶-10(1H)-基]乙胺：

乳白色固体(85％)：mp102℃；C₁₅H₂₂N₂分析计算值：C，78.21；H，9.63；N，12.16。实测值：C，78.1；H，9.63；N，12.07。MS m/e(ES+)：231(M+H)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.90(1H，t，J＝8.3Hz)，6.76(1H，d，J＝7.2Hz)，6.60(1H，d，J＝8.2Hz)，6.42(1H，t，J＝7.2Hz)，3.27(3H，m)，3.05(1H，m)，2.69(2H，m)，2.51(1H，m)，2.32(2H，m)，1.76(1H，m)，1.62(1H，m)，1.40(2H，m)，1.27(2H，m)，1.02(2H，m)。

步骤5-(顺式)和(反式)-1，2，3，4，8a，9，10，11，12，12a，-十氢-8H-[1，4]-二氮杂庚因并[6，7，1-de]吖啶

用实施例1步骤5的方法制备标题化合物，不同的是分别用2-[(顺式)和(反式)-2，3，4，4a，9，9a，-六氢吖啶-10(1H)-基)乙胺代替顺式和反式2-(1，2，3，3a，9，9a-六氢-环戊二烯并[b]喹啉-4-基)-乙胺。

(顺式)-1，2，3，4，8a，9，10，11，12，12a，-十氢-8H-[1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-de]吖啶

浅绿色固体(77％)：mp150-155℃；C₁₆H₂₂N₂-HCl-0.75H₂O分析计算值：C，65.74；H，8.45；N，9.58。实测值：C，65.74；H，8.24；N，9.22。MS m/e(ES+)：243(M+H)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.32(1H，bs)，8.70(1H，bs)，7.08(1H，d，J＝7.4Hz)，6.80(1H，d，J＝6.8Hz)，6.73(1H，t，J＝7.3Hz)，4.20(1H，d，J＝12.1Hz)，3.86(1H，dd，J＝13.5，9.8Hz)，3.44(1H，m)，3.17(1H，m)，3.01(2H，d，J＝10.9Hz)，2.73(1H，dd，J＝16.4，5.4Hz)，2.53(1H，dd，J＝16.4，7.0Hz)，2.08(1H，m)，1.37(9H，m)。

(反式)-1，2，3，4，8a，9，10，11，12，12a，-十氢-8H-[1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-de]吖啶

浅棕褐色固体(69％)：mp95℃；C₁₆H₂₂N₂分析计算值：C，79.29；H，9.15；N，11.56。实测值：C，78.53；H，9.15；N，11.32。MS m/e(ES+)：243(M+H)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.84(1H，d，J＝7.3Hz)，6.74(1H，d，J＝7.3Hz)，6.54(1H，t，J＝7.3Hz)，3.75(1H，d，J＝14Hz)，3.36(1H，d，J＝14Hz)，3.19(1H，d，J＝14Hz)，2.94(1H，d，J＝12Hz)，2.58(4H，m)，2.38(2H，m)，2.01(1H，m)，1.79(1H，d，J＝12Hz)，1.65(2H，m)，1.24(3H，m)，1.05(2H，m)。