作为β－内酰胺酶抑制剂的杂三环基－6－亚烷基－帕姆

摘要

本发明提供具有结构式I的化合物，其药物组合物和根据病人需要用于治疗细菌感染或疾病的用途。

说明书

技术领域

本发明涉及用作广谱β-内酰胺酶抑制剂的某些三环6-亚烷基帕姆(penems)。β-内酰胺酶水解β-内酰胺抗生素，和因此充当细菌抗药性的主因。本发明化合物在与β-内酰胺抗生素结合时提供针对危急生命的细菌感染的有效治疗。

背景技术

青霉素和头孢菌素类是临床上最频繁和广泛使用的β-内酰胺抗生素。但不同病原体对β-内酰胺抗生素耐受性的提高已经损害了保持对细菌感染的有效治疗。(Coleman，K.Expert Opin.Invest.Drugs1995，4，693；Sutherland，R.Infection 1995，23(4)191；Bush，K，Cur.Pharm.Design 1999，5，839-845)。涉及产生对β-内酰胺抗生素的细菌抗药性的最明显已知的机理是产生A级，B级和C级丝氨酸β-内酰胺酶。这些酶降解β-内酰胺抗生素，导致抗细菌活性损失。A级酶优选水解青霉素，而C级内酰胺酶具有一种有利于先锋霉素水解的底物分布。(Bush，K.；Jacoby，G.A.；Medeiros，A.A.Antimicrob.AgentsChemother.1995，39，1211)。迄今已报道了250种以上不同的β-内酰胺酶(Payne，D.J，：Du，W和Bateson，J.H.Exp.Opin.Invest.Drugs2000，247)和需要新一代的广谱β-内酰胺酶抑制剂。对这些抗生素的细菌抗药性可通过将β-内酰胺抗生素与抑制这些酶的化合物一起给药而极大地降低。

市售β-内酰胺酶抑制剂如克拉布兰酸，舒巴坦和他佐巴坦都针对产生A级的病原体有效。克拉布兰酸是临床上与羟氨苄青霉素和羧噻吩青霉素结合使用；类似地，舒巴坦与氨必西林和他佐巴坦与哌拉西林结合使用。但这些化合物对于产生C级的有机体无效。已经阐明了A级β-内酰胺酶(如PCI和TEM-1)灭活作用的机理。(Bush，K.；Antimicrob.Agents Chemother.1993，37，851；Yang，Y.；Janota，K.；Tabei，K.；Huang，N.；Seigal，M.M.；Lin，Y.I.；Rasmussen，B.A.和Shlaes，D.M.J.Biol.Chem.2000，35，26674-26682)。

在1981年，Beecham小组公开一般结构1的6-亚烷基帕姆作为β-内酰胺酶的抑制剂。[N.F.Osborne，U.S.专利4,485,110(1984)；N.F.Osborne，Eur.Pat.Appl.81 301683.9.]

R₁和R₂独立地是氢或C_1-10烃基团或单杂环，和R₃表示氢或有机基团。随后，该小组公开了通式1的化合物，其中R₁包含1，2，3-三唑部分。[N.F.Osborne，Eur.Pat.Appl.84301255.0]。该小组第二年递交了三个有关结构1的专利申请，其中R₁是任选取代的6元或5元单芳族环体系。[N.F.Osborne，Eur.Pat.Appl.85100520.7；Eur.Pat.Appl.85100521.5和Eur.Pat.Appl.85300456.2]。欧洲专利申请No.86305585.1公开了(Z)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基亚甲基)-penem-3-羧酸酯2作为A级和C级β-内酰胺酶抑制剂的合成和用途。

Eur.Pat.Appl.86305584.4公开了具有通式1的化合物的制备，其中R₁＝非芳族杂环基团和出版了PCT申请[N.J.Broom；P.D.Edwards，N.F.Osborne和S.Coulton PCT WO 87/00525]，其中公开R₁＝稠合双环杂芳族基团。类似地，专利申请[N.J.Broom；G.Brooks；S.Coulton，Eur.Pat.Appl.88311786.3；N.J.Broom；G.Brooks；B.P.Clarke，Eur.Pat.Appl.88311787.1]公开了一般结构1的化合物的制备和用途，其中R₁是取代的5元杂芳族环。一种用于制备通式1的化合物的方法已由Coulton等人公开[S.Coulton；J.B.Harbridge；N.F.Osborne和G.Walker Eur.Pat.Appl.No 87300193.7]。

在1993年，Beecham公开[A.V.Stachulski和R.walker，PCT WO93/03042]了通式1的化合物的制备和用途，其中R₁＝(C_1-6)烷基和R₂＝CH₂X或COY其中X＝卤素或CONR₂。

在近十年，Beecham递交了三项描述通式3的化合物的专利。[N.J.Broom；F.P.Harrington，PCT WO 94/10178；K.Coleman；J.E.Neale PCT WO 95/28935；K.Coleman；J.E.Neale PCT WO 95/17184]其中R_a＝氢或有机基团，和R_d和R_e可以是氢或一个或多个替代下示环体系中的氢原子的取代基。

m＝2或3；p是0，1或2

发明内容

本发明涉及新型，低分子量广谱β-内酰胺化合物和尤其涉及具有β-内酰胺酶抑制和抗细菌性能的一类三环杂芳基取代的6-亚烷基帕姆。这些化合物因此可单独或与其它抗生素结合用于治疗人或动物的抗菌感染。

按照本发明，提供了具有通式I的化合物或其药物可接受盐或体内可水解酯：

其中：

A和B之一表示氢且另一表示任选取代的稠合三环杂芳基基团；

X是S或O，优选S；

R₅是H，体内可水解酯如C₁-C₆烷基，C₅-C₆环烷基，CHR₃OCOC₁-C₆或盐如Na，K，Ca；优选的R₅基团是H或盐。

用于说明书和权利要求的措辞“稠合三环杂芳基基团”是指：包含三个稠合环的基团，其中至少一个环具有芳族性质(即满足Huckel法则(4n+2))。稠合三环杂芳基基团包含1-6个选自O，S，N和N-R₁的杂原子。稠合三环杂芳基必须通过优选在所述至少一个芳族环之一中的碳键接到结构式I分子的剩余部分。稠合三环杂芳基基团可包含1-3个芳族环和0-2个非芳族环。

稠合三环杂芳基基团中的每个芳族环可包含5至7个选自CR₂，O，S，N，和N-R₁的环原子(包括桥头原子)。稠合三环杂芳基基团的每个芳族环可包含0至3个选自O，S，N或N-R₁的杂原子。稠合三环杂芳基基团的非芳族环(如果有的话)可包含5-8个环原子(包括桥头原子)和包含0-4个选自N，N-R₁，O或S(O)_n的杂原子，其中n是0-2。在稠合三环杂芳基基团的每个非芳族环中，一个或两个非桥头碳原子可分别任选被一个或两个R₄取代，和每个R₄可独立地相同或不同。稠合三环杂芳基的例子是任选取代的环体系如任选被例如C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基或卤代(如氯或氟)取代的咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑；咪唑并[1，2-a]喹啉；6，7-二氢-5H-环戊[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；咪唑并[1，2-a]喹喔啉；任选如被芳基烷基如苄基取代的5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶二苯并[b，f][1，4]-氧杂吖庚因-11(10H)-酮；任选被C₁-C₆烷氧基取代的7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacene；任选如被C₁-C₆烷氧基取代的4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因；5H-咪唑并[2，1-a]异吲哚；5，8-二氢-6H-咪唑并[2，1-b]吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑；咪唑并[2，1-b]苯并噻唑；[1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑；7，8-二氢-6H-环戊[3，4]吡唑[5，1-b][1，3]噻唑；5，6，7，8-四氢咪唑并[2，1-b][1，3]-苯并噻唑；任选如被C₁-C₆烷基取代的9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑；4H-噻吩并[2’，3’：4，5]硫代吡喃并[2，3-b]吡啶；任选如被C₁-C₆烷基取代的7，8-二氢-6H-环戊[e][1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶；任选如被C₂-C₇烷氧基羰基取代的6，7，8，9-四氢吡啶并[3，4-e][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；8’，9’-二氢-6’H-螺[1，3-二氧戊环-2，7’-[1，2，4]三唑并[1，5-a]-喹唑啉；任选如被C₁-C₆烷基取代的6，7，8，9-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉；任选如被C₁-C₆烷氧基取代的7，8-二氢-6H-环戊[e]咪唑并[1，2-a]嘧啶；任选如被芳基烷基氧基烷基氧基取代的7，8-二氢-6H-环戊[e]咪唑并[1，2-a]嘧啶基；3-二氢[1，3]噻唑并[3，2-a]-苯并咪唑；2，3-二氢[1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑；4-二氢-2H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]-苯并咪唑；[1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑；7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]-噁唑；5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b][1，3]苯并噁唑；和任选如被C₂-C₇烷氧基羰基取代的5，6，7，8-四氢吡唑并[5’，1’：2，3][1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶。

R₁是H，任选取代的-C₁-C₆烷基，任选取代的-芳基，任选取代的-杂芳基或单或双环饱和杂环，任选取代的-C₃-C₇环烷基，任选取代的-C₃-C₆链烯基，任选取代的-C₃-C₆炔基，条件是双键和三键都不应存在于直接连接至N上的碳原子上；任选取代的-C₁-C₆全氟烷基，任选被烷基或芳基取代的-S(O)p，其中p是2，任选取代的-C＝O杂芳基，任选取代的-C＝O芳基，任选取代的-C＝O(C₁-C₆)烷基，任选取代的-C＝O(C₃-C₆)环烷基，任选取代的-C＝O单或双环饱和杂环，任选取代的C₁-C₆烷基芳基，任选取代的C₁-C₆烷基杂芳基，任选取代的芳基-C₁-C₆烷基，任选取代的杂芳基-C₁-C₆烷基，任选取代的C₁-C₆烷基单或双环饱和杂环，8至16个碳原子的任选取代的芳基链烯基，-CONR₆R₇，-SO₂NR₆R₇，任选取代的芳基烷基氧基烷基，任选取代的-烷基-O-烷基-芳基，任选取代的-烷基-O-烷基-杂芳基，任选取代的芳基氧基烷基，任选取代的杂芳基氧基烷基，任选取代的芳基氧基芳基，任选取代的芳基氧基杂芳基，任选取代的C₁-C₆烷基芳基氧基芳基，任选取代的C₁-C₆烷基芳基氧基杂芳基，任选取代的烷基芳基氧基烷基胺，任选取代的烷氧基羰基，任选取代的芳基氧基羰基，任选取代的杂芳基氧基羰基。优选的R₁基团是H，任选取代的烷基，任选取代的芳基，-C＝O(C₁-C₆)烷基，C₃-C₆链烯基，C₃-C₆炔基，任选取代的环烷基，SO₂烷基，SO₂芳基，任选取代的杂环，-CONR₆R₇，和任选取代的杂芳基。

R₂是氢，任选取代的C₁-C₆烷基，具有1至2个双键的任选取代的C₂-C₆链烯基，具有1至2个三键的任选取代的C₂-C₆炔基，卤素，氰基，N-R₆R₇，任选取代的C₁-C₆烷氧基，羟基；任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，COOR₆，任选取代的烷基芳基氧基烷基胺，任选取代的芳基氧基，任选取代的杂芳基氧基，任选取代的C₃-C₆链烯基氧基，任选取代的C₃-C₆炔基氧基，C₁-C₆烷基氨基-C₁-C₆烷氧基，亚烷基二氧基，任选取代的芳基氧基-C₁-C₆烷基胺，C₁-C₆全氟烷基，任选被C₁-C₆烷基取代的S(O)_q-，任选被芳基取代的S(O)_q-，其中q是0，1或2，CONR₆R₇，胍基或环状胍基，任选取代的C₁-C₆烷基芳基，任选取代的芳基烷基，任选取代的C₁-C₆烷基杂芳基，任选取代的杂芳基-C₁-C₆烷基，任选取代的C₁-C₆烷基单或双环饱和杂环，任选取代的芳基链烯基8至16个碳原子，SO₂NR₆R₇，任选取代的芳基烷基氧基烷基，任选取代的芳基氧基烷基，任选取代的杂芳基氧基烷基，任选取代的芳基氧基芳基，任选取代的芳基氧基杂芳基，任选取代的杂芳基氧基芳基，任选取代的C₁-C₆烷基芳基氧基芳基，任选取代的C₁-C₆烷基芳基氧基杂芳基，任选取代的芳基氧基烷基，任选取代的杂芳基氧基烷基，任选取代的烷基芳基氧基烷基胺，任选取代的C₃-C₇环烷基，任选取代的C₃-C₇饱和或部分饱和杂环。优选的R₂基团是H，任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的杂芳基，卤素，CN，羟基，任选取代的杂环，-CONR₆R₇，COOR₆，任选取代的芳基，S(O)_q-烷基，和S(O)_q-芳基。

R₃是氢，C₁-C₆烷基，C₃-C₆环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基。优选的R₃基团是H或C₁-C₆烷基。

R₄是H，任选取代的C₁-C₆烷基，R₄之一是OH，C₁-C₆烷氧基，-S-C₁-C₆烷基，COOR₆，-NR₆R₇，-CONR₆R₇；或R₄R₄可共同是＝O或R₄R₄与它们所连接的碳原子一起在存在或不存在选自N，O，S＝(O)_n(其中n＝0至2)，N-R₁杂原子的情况下可形成5-8元螺体系；优选的R₄基团是H，C₁-C₆烷基，NR₆R₇，或R₄R₄与它们所连接的碳原子一起形成5-8元螺体系。

R₆和R₇独立地是H，任选取代的C₁-C₆烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的C₁-C₆烷基芳基，任选取代的芳基烷基，任选取代的杂芳基烷基，任选取代的C₁-C₆烷基杂芳基，R₆和R₇可与它们所连接的氮一起形成任选具有一个或两个杂原子如N-R₁，O，S＝(O)_n的3-7元饱和环体系，n＝0-2。优选的R₆和R₇基团是H，C₁-C₆烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，或R₆和R₇与它们所连接的氮一起形成3-7元饱和环体系。

化学定义

术语烷基是指1-12个碳，优选1-6个碳原子的直和支链烷基部分。

术语链烯基是指包含至少一个双键，和没有三键的2-8个碳原子的直和支链烯基部分，优选链烯基部分具有1或2个双键。这些链烯基部分可存在为E或Z构型；本发明化合物包括这两种构型。在链烯基的情况下，杂原子如O，S或N-R₁不应存在于键接至双键上的碳上；

术语炔基包括包含至少一个三键的包含2-6个碳原子的直链和支链炔基部分，优选炔基部分具有一个或两个三键。在炔基的情况下，杂原子如O，S或N-R不应存在于键接至双或三键上的碳上；

术语环烷基是指具有3-7个碳原子的脂环族烃基团。本文所用的术语全氟烷基是指具有至少一个碳原子和两个或多个氟原子的直-和支化-链饱和脂族烃基团。例子包括CF₃，CH₂CF₃，CF₂CF₃和CH(CF₃)₂。术语卤素定义为Cl，Br，F，和I。

如果烷基，链烯基，炔基，或环烷基是“任选取代的”，一个或两个以下基团是可能的取代基：硝基，-芳基，-杂芳基，烷氧基羰基-，-烷氧基，-烷氧基-烷基，烷基-O-C₂-C₄烷基-O-，-氰基，-卤素，-羟基，-N-R₆R₇，-COOH，-COO-烷基，-三氟甲基，-三氟甲氧基，芳基烷基，烷基芳基，R₆R₇N-烷基-，HO-C₁-C₆-烷基-，烷氧基烷基-，烷基-S-，-SO₂N-R₆R₇，-SO₂NHR₆，-CO₂H，CONR₆R₇，芳基-O-，杂芳基-O-，-S(O)s-芳基(其中s＝0-2)，-烷基-O-烷基-NR₆R₇，-烷基-芳基-O-烷基N-R₆R₇，C₁-C₆烷基，链烯基，炔基，环烷基，烷氧基-烷基-O-，R₆R₇N-烷基-，和-S(O)_s-杂芳基(其中s＝0-2)；用于烷基，链烯基，炔基，和环烷基的优选的取代基包括：卤素，硝基，芳基，杂芳基，烷氧基羰基-，烷氧基，-烷氧基-烷基，-氰基，羟基，和-N-R₆R₇。

芳基定义为芳族烃部分，选自基团：苯基，α-萘基，β-萘基，联苯，蒽基，四氢萘基，芴基，茚满基，亚联苯基，苊基基团。优选的芳基基团是苯基和联苯。

杂芳基定义为芳族杂环环体系(单环状或双环)，其中杂芳基部分选自：(1)呋喃，噻吩，吲哚，氮杂吲哚，噁唑，噻唑，异噁唑，异噻唑，咪唑，N-甲基咪唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，吡咯，N-甲基吡咯，吡唑，N-甲基吡唑，1，3，4-噁二唑，1，2，4-三唑，1-甲基-1，2，4-三唑，1H-四唑，1-甲基四唑，苯并噁唑，苯并噻唑，苯并呋喃，苯并异噁唑，苯并咪唑，N-甲基苯并咪唑，氮杂苯并咪唑，吲唑，喹唑啉，喹啉，和异喹啉；(2)双环芳族杂环，其中苯基，吡啶，嘧啶或吡地嗪环被：(a)稠合至具有一个氮原子的6-元芳族(不饱和)杂环环；(b)稠合至具有两个氮原子的5或6-元芳族(不饱和)杂环环；(c)稠合至具有一个氮原子以及一个氧或一个硫原子的5-元芳族(不饱和)杂环环；或(d)稠合至具有一个选自O，N或S的杂原子的5-元芳族(不饱和)杂环环。优选的杂芳基基团是呋喃，噁唑，噻唑，异噁唑，异噻唑，咪唑，N-甲基咪唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，吡咯，N-甲基吡咯，吡唑，N-甲基吡唑，1，3，4-噁二唑，1，2，4-三唑，1-甲基-1，2，4-三唑，1H-四唑，1-甲基四唑，喹啉，异喹啉，和萘啶。

如果芳基或杂芳基是‘任选取代的’，一个或两个以下基团是可能的取代基：硝基，-芳基，-杂芳基，烷氧基羰基-，-烷氧基，-烷氧基-烷基，烷基-O-C₂-C₄烷基-O-，-氰基，-卤素，-羟基，-N-R₆R₇，-三氟甲基，三氟甲氧基，芳基烷基，烷基芳基，R₆R₇N-烷基-，HO-C₁-C₆-烷基-，烷氧基烷基-，烷基-S-，-SO₂N-R₆R₇，-SO₂NHR₆，-CO₂H，CONR₆R₇，芳基-O-，杂芳基-O-，-S(O)_s-芳基(其中s＝0-2)，-烷基-O-烷基-NR₆R₇，-烷基-芳基-O-烷基N-R₆R₇，C₁-C₆烷基，链烯基，炔基，环烷基，烷氧基-烷基-O-，R₆R₇N-烷基-，和-S(O)_s-杂芳基(其中s＝0-2)；用于芳基和杂芳基的优选取代基包括：烷基，卤素，-N-R₆R₇，三氟甲基，-三氟甲氧基，芳基烷基，和烷基芳基。

芳基烷基定义为芳基-C₁-C₆烷基-；芳基烷基部分包括苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基和类似物。术语‘任选取代的’是指未取代或在定义如上的烷基或芳基部分上被1或2个取代基取代。

烷基芳基定义为C₁-C₆烷基-芳基-。术语‘任选取代的’是指未取代或在定义如上的芳基或烷基部分上被1或2个取代基取代。

杂芳基-C₁-C₆-烷基定义为杂芳基取代的烷基部分，其中烷基链是1-6个碳原子(直或支链)。烷基杂芳基部分包括杂芳基-(CH₂)_1-6-和类似物。术语‘任选取代的’是指未取代或在定义如上的烷基或杂芳基部分上被1或2个取代基取代；

C₁-C₆烷基杂芳基定义为连接到杂芳基部分上的1-6个碳原子的烷基链(直或支链)，所述杂芳基部分键接至分子的剩余部分。例如C₁-C₆-烷基-杂芳基-。术语‘任选取代的’是指未取代或在定义如上的烷基或杂芳基部分上被1或2个取代基取代；

饱和或部分饱和杂环基团定义为杂环环，选自部分；吖丙啶基，氮杂环丁烷基，1，4-二噁烷基，六氢吖庚因基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二氢苯并咪唑基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并噁唑基，二氢呋喃基，二氢咪唑基，二氢吲哚基，二氢异噁唑基，二氢异噻唑基，二氢氧杂二唑基，二氢噁唑基，二氢吡嗪基，二氢吡唑基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氢喹啉基，二氢四唑基，二氢噻二唑基，二氢噻唑基，二氢噻吩基，二氢三唑基，二氢氮杂环丁烷基，二氢-1，4-二噁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢喹啉基，和四氢异喹啉基。优选的饱和或部分饱和杂环包括：吖丙啶基，氮杂环丁烷基，1，4-二噁烷基，六氢吖庚因基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，二氢咪唑基，和二氢异噁唑基。

C₁-C₆烷基单或双环饱和或部分饱和杂环定义为通过碳原子或氮原子连接到杂环(定义如上)的C₁-C₆烷基基团(直或支链)，且烷基链的另一端连接到分子的剩余部分。术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的分子烷基或杂环部分上的取代基取代；

芳基烷基氧基烷基定义为芳基-C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基-。术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的烷基和/或芳基部分上的取代基取代；

烷基氧基烷基定义为C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基-。术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的烷基部分上的取代基取代；

芳基氧基烷基定义为芳基-O-C₁-C₆烷基-。术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的烷基或芳基部分上的取代基取代；

杂芳基烷基氧基烷基定义为杂芳基-C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基-。术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的烷基或杂芳基部分上的取代基取代；

芳基氧基芳基定义为芳基-O-芳基-。术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的芳基部分上的取代基取代；

芳基氧基杂芳基定义为芳基-O-杂芳基-或-芳基-O-杂芳基；在该定义中，芳基部分或杂芳基部分可连接到分子的剩余的部分；术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的杂芳基部分上的取代基取代；

烷基芳基氧基芳基定义为芳基-O-芳基-C₁-C₆烷基-；术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的芳基部分上的取代基取代；

烷基芳基氧基杂芳基定义为杂芳基-O-芳基-C₁-C₆烷基-；术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的芳基部分或杂芳基部分上的取代基取代；

烷基芳基氧基烷基胺定义为R₆R₇N-C₁-C₆烷基-O-芳基-C₁-C₆烷基-；术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的烷基或芳基部分上的取代基取代；R₆和R₇定义如上；

烷氧基羰基定义为C₁-C₆烷基-O-C＝O-；术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的烷氧基部分的烷基部分上的取代基取代；

芳基氧基羰基定义为芳基-O-C＝O-；术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的芳基部分上的取代基取代；

杂芳基氧基羰基定义为杂芳基-O-C＝O-；术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的杂芳基部分上的取代基取代；

烷氧基定义为C₁-C₆烷基-O-；术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的烷基部分上的取代基取代；

芳基氧基定义为芳基-O-；术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的芳基部分上的取代基取代；

杂芳基氧基定义为杂芳基-O-；术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的杂芳基部分上的取代基取代；

链烯基氧基定义为C₃-C₆烯烃-O-；例子是烯丙基-O-，丁-2-烯-O或类似部分；术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的烯烃部分上的取代基取代，条件是没有杂原子如O，S或N-R₁存在于连接到双键上的碳原子上；

炔基氧基定义为C₃-C₆烷炔-O-；例子是CH三键C-CH₂-O-，或类似部分；术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的烷炔部分上的取代基取代，条件是没有杂原子如O，S或N-R₁存在于连接到双或三键上的碳原子上；

烷基氨基烷氧基定义为R₆R₇N-C₁-C₆-烷基-O-C₁-C₆-烷基-，其中连接到氧上的端烷基基团连接到分子的剩余部分；术语R₆和R₇定义如上；术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的烷基部分上的取代基取代；

亚烷基二氧基定义为-O-CH₂-O-或-O-(CH₂)₂-O-；

芳基氧基烷基胺定义为R₆R₇N-C₁-C₆-烷基-O-芳基-，其中芳基连接到分子的剩余部分；术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的烷基或芳基部分上的取代基取代；

芳基链烯基定义为芳基-C₂-C₈烯烃-，条件是没有杂原子如O，S或N-R₁存在于连接到双键上的碳原子上；术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的烯烃或芳基部分上的取代基取代；

杂芳基氧基烷基定义为杂芳基-O-C₁-C₆烷基-；术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的杂芳基部分上的取代基取代；

杂芳基氧基芳基定义为杂芳基-O-芳基-，其中芳基部分连接到分子的剩余部分；术语‘任选取代的’是指未取代或被1或2个存在于定义如上的杂芳基部分或芳基部分上的取代基取代；

烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷基氧基和烷基硫代烷基氧基是其中烷基链是1-6个碳原子(直或支链)的部分。芳基氧基，杂芳基氧基，芳基硫代和杂芳基硫代是其中芳基和杂芳基基团在本文以上定义的部分。芳基烷基氧基，杂芳基烷基氧基，芳基烷基硫代和杂芳基烷基硫代是其中芳基和杂芳基基团在本文以上定义和其中烷基链是1-6碳(直或支链)的部分。

芳基氧基烷基，杂芳基氧基烷基，芳基氧基烷基氧基和杂芳基氧基烷基氧基是其中烷基基团是1-6个碳原子的取代基。术语单烷基氨基和二烷基氨基是指具有一个或两个烷基基团的部分，其中烷基链是1-6碳和基团可相同或不同。

术语单烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基是指具有一个或两个键接至氮原子上的烷基基团(相同或不同)的单烷基氨基和二烷基氨基部分，所述氮原子连接到1-3个碳原子的烷基基团上。

药物可接受盐是可向暖血动物给药或提供的那些盐，优选钠，钾或钙碱土金属盐。

优选结构式I化合物具有以下立体化学：

三环杂芳基基团A和B的例子：

环尺寸和排列：(5-5-5)

在结构式1-A和1-B中，Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆和Z₇独立地选自CR₂，N，O，S或N-R₁且如上所述Z₁-Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。Y₁，Y₂，Y₃和Y₄可独立地是C或N。

环尺寸和排列：(5-5-6)

在结构式2-A和2-B中，Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇和Z₈独立地选自CR₂，N，O，S或N-R₁且如上所述之一Z₁-Z₈是其上连接分子剩余部分的碳原子。Y₁，Y₂，Y₃和Y₄可独立地是C或N。

环尺寸和排列：(5-6-5)

在结构式3-A和3-B中，Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇和Z₈独立地选自CR₂，N，O，S或N-R₁且如上所述Z₁-Z₈之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。Y₁，Y₂，Y₃和Y₄可以是C或N。

环尺寸和排列：(5-6-6)

在结构式4-A，4-B和4-C中，Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇和Z₈独立地选自CR₂，N，O，S或N-R₁且如上所述Z₁-Z₈之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。Y₁，Y₂，Y₃和Y₄独立地是C或N。

环尺寸和排列：[5-5-(非芳族)]

在结构式5-A和5-B中，Z₁，Z₂，Z₃和Z₄独立地选自CR₂，N，O，S或N-R₁且如上所述Z₁-Z₄之一是其上连接分子剩余部分的碳原子；Y₁，Y₂，Y₃和Y₄独立地是C或N。W₁，W₂和W₃独立地选自CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；和t＝1至3。

环尺寸和排列：[5-6-(非芳族)]

在结构式6-A，6-B和6-C中，Z₁，Z₂，Z₃，Z₄和Z₅是独立地选自CR₂，N，O，S或N-R₁且如上所述Z₁-Z₅之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。Y₁和Y₂独立地是C或N。W₁，W₂和W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，或N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；和t＝1至3。

环尺寸和排列：[5-(非芳族)-5]

在结构式7-A和7-B中，Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅和Z₆独立地选自CR₂，N，O，S，和N-R₁；Z₁-Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。Y₁，Y₂，Y₃和Y₄独立地是C或N。W₁和W₂独立地选自CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；和t＝1至3。

环尺寸和排列：[5-(非芳族)-6]

在结构式8-A和8-B中，Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆和Z₇独立地选自CR₂，N，O，S和N-R₁且如上所述Z₁-Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。Y₁，Y₂，Y₃和Y₄独立地是C或N。W₁和W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，或N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；和t＝0-3。

环尺寸和排列[5-(非芳族)-(非芳族)]

在结构式9-A和9-B中，Z₁，Z₂和Z₃独立地选自CRz N，O，S或N-R₁；Z₁-Z₃之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。Y₁和Y₄独立地是C或N；Y₂和Y₃独立地是CH或N；W₁，W₂，W₃，W₄和W₅独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，或N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝0至2和u＝1至3。

环尺寸和排列(6-5-6)

在结构式10-A和10-B中，Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈和Z₉独立地选自CR₂，N，O，S或N-R₁且如上所述Z₁-Z₈之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。Y₁，Y₂，Y₃和Y₄独立地是C或N。

环尺寸和排列(6-6-6)

在结构式11-A，11-B和11-C中，Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉和Z₁₀独立地是CR₂，N，O，S或N-R₁；Z₁-Z₁₀之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。Y₁，Y₂，Y₃和Y₄独立地是C或N。

环尺寸和排列[6-5-(非芳族)]

在结构式12-A和12-B中，Z₁，Z₂，Z₃，Z₄和Z₅独立地是CR₂，N，O，S或N-R₁，条件是Z₁-Z₅之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。Y₁，Y₂，Y₃和Y₄独立地是C或N；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄O，N-R₁，或S＝(O)_r(r＝0-2)，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；和t＝1-4。

环尺寸和排列[6-6-(非芳族)]

在结构式13-A，13-B和13-C中，Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅和Z₆独立地是CR₂，N，O，S或N-R₁；Z₁-Z₈之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。Y₁，Y₂，Y₃和Y₄独立地是C或N；W₁，W₂和W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，或N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；和t＝1至3。

环尺寸和排列[6-(非芳族)-6]

在结构式14-A，14-B和14-C中，Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇和Z₈独立地是CR₂，N，O，S或N-R₁；Z₁-Z₈之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。Y₁，Y₂，Y₃和Y₄独立地是C或N；W₁，和W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，或N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；和t＝1至2。

环尺寸和排列[6-(非芳族)-(非芳族)]

在结构式15-A，15-B和15-C中，Z₁，Z₂，Z₃和Z₄独立地是CR₂，N，O，S或N-R₁；Z₁-Z₄之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。Y₁，Y₂，Y₃和Y₄独立地是C或N；W₁，W₂，W₃，W₄和W₅独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，或N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1至3和u＝1至3。

结构式1-A的优选实施方案是：

1.Z是O，S，或N-R₁；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆和Z₇独立地是CR₂，或N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接有分子剩余部分的碳。

2.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆和Z₇独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，和Y₄是C；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接有分子剩余部分的碳。

3.Z₂是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆和Z₇独立地是CR₂，或N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接有分子剩余部分的碳。

4.Z₂是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆和Z₇独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接有分子剩余部分的碳。

5.Z₃是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂，或N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接有分子剩余部分的碳。

6.Z₃是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，或Z₇之一是其上连接有分子剩余部分的碳。

7.Z₇是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅和Z₆独立地是CR₂或N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅和Z₆之一是其上连接有分子剩余部分的碳。

8.Z₇是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅和Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；任何Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅和Z₆是其上连接有分子剩余部分的碳。

9.Z₁，Z₄，和Z₆独立地是O，S，或N-R₁；Z₂，Z₃，Z₅，Z₇独立地是CR₂，或N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₂，Z₃，Z₅，或Z₇是其上连接有分子剩余部分的碳。

10.Z₁，Z₄，和Z₆独立地是O，S，或N-R₁；Z₂，Z₃，Z₅，Z₇独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₂，Z₃，Z₅，或Z₇是其上连接有分子剩余部分的碳。

11.Z₃，Z₄，和Z₆独立地是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₂，Z₅，Z₇独立地是CR₂，或N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₂，Z₅，或Z₇是其上连接有分子剩余部分的碳。

12.Z₃，Z₄，和Z₆独立地是O，S，或N-R₁；Z₂，Z₃，Z₅，Z₇独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₂，Z₅，或Z₇是其上连接有分子剩余部分的碳。

13.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆和Z₇独立地是CR₂，或N；Y₂是N；Y₁，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，或Z₇是其上连接有分子剩余部分的碳。

14.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆和Z₇独立地是CR₂；Y₂是N；Y₁，Y₃，Y₄是C；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，或Z₇之一是其上连接有分子剩余部分的碳。

15.Z₂和Z₄独立地是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₃，Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂，N；Y₁是N；Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₃，Z₅，Z₆，或Z₇是其上连接有分子剩余部分的碳。

16.Z₂和Z₄独立地是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₃，Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Y₁是N；Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₃，Z₅，Z₆，或Z₇是其上连接有分子剩余部分的碳。

17.Z₃和Z₅独立地是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₂，Z₄，Z₆，Z₇独立地是CR₂，或N；Y₁是N；Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₃，Z₅，Z₆，或Z₇是其上连接有分子剩余部分的碳。

18.Z₃和Z₅独立地是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₂，Z₄，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Y₁是N；Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₃，Z₅，Z₆，或Z₇是其上连接有分子剩余部分的碳。

19.Z₁和Z₅独立地是O，S，或N-R₁；Z₂，Z₃，Z₄，Z₆，Z₇独立地是N，或CR₂；Y₁是N；Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₂，Z₃，Z₄，Z₆，Z₇是其上连接有分子剩余部分的碳。

20.Z₁和Z₅独立地是O，S，或N-R₁；Z₂，Z₃，Z₄，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Y₁是N；Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₂，Z₃，Z₄，Zug，或Z₇是其上连接有分子剩余部分的碳。

21.Z₃和Z₇独立地是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆独立地是N，或CR₂；Y₁是N；Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，或Z₆是其上连接有分子剩余部分的碳。

22.Z₃和Z₇独立地是O，S，N-R₁；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁是N；Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，或Z₆是其上连接有分子剩余部分的碳。

23.Z₃和Z₇独立地是O，S，N-R₁；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆独立地是N，或CR₂；Y₂是N；Y₁，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，或V₆是其上连接有分子剩余部分的碳。

24.Z₃和Z₇独立地是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₂是N；Y₁，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，或Z₆是其上连接有分子剩余部分的碳。

25.Z₃和Z₅独立地是O，S，N-R₁；Z₁，Z₂，Z₄，Z₆，Z₇独立地是N，或CR₂；Y₂是N；Y₁，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₂，Z₄，Z₆，或Z₇是其上连接有分子剩余部分的碳。

26.Z₃和Z₅独立地是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₂，Z₄，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Y₂是N；Y₁，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₂，Z₄，Z₆，或Z₇是其上连接有分子剩余部分的碳。

具有结构式1-B的优选实施方案是：

27.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆和Z₇独立地是CR₂。

具有结构式2-A的优选实施方案是：

28.Z₁是CR₂；Z₂是其上连接有分子剩余部分的碳；Z₃是N或CR₂；Z₄是O，S，CR₂或N-R₁；Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是CR₂或N；Y₁是N；Y₂，Y₃和Y₄是C。

29.Z₂是CR₂；Z₁是其上连接有分子剩余部分的碳；Z₃是N或CR₂；Z₄是O，S，CR₂或N-R₁；Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是CR₂或N；Y₁是N；Y₂，Y₃和Y₄是C。

30.Z₁是N，Z₂是其上连接有分子剩余部分的碳；Z₃是N或CR₂；Z₄O，S，CR₂或N-R₁；Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是CR₂或N；Y₁是N；Y₂，Y₃和Y₄是C。

31.Z₁，Z₂，Z₃独立地是CR₂或N；Z₄是O，S，CR₂或N-R₁；Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是CR₂或N且Z₅，Z₆，Z₇，或Z₈之一是其上连接有分子剩余部分的碳；Y₁是N；Y₂，Y₃和Y₄是C。

32.Z₁是CR₂或N；Z₂是CR₂：Z₃是O，S或N-R₁；Z₄是N或CR₂；Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是CR₂；Y₁是N，或C；Y₂，Y₃和Y₄是C。

33.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是N或CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C。

34.Z₁，Z₂，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是N或CR₂；Z₃和Z₄独立地是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，和Y₄是C。

35.Z₁，Z₂，和Z₃独立地是CR₂或N；Z₄是O，S，CR₂或N-R₁；Z₅，Z₆，Z₇，和Z₈独立地是CR₂或N；Y₁是N；Y₂，Y₃和Y₄是C。

36.Z₁是N；Z₂是CR₂；Z₃是其上连接有分子剩余部分的碳原子；Z₄是N；Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是N或CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄独立地是N或C。

具有结构式2-B的优选实施方案是：

37.Z₁和Z₄独立地是CR₂或N；Z₂和Z₃是CR₂；Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂或N；Y₁是C和Y₂是N。

38.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂是CR₂；Z₃是CR₂，或N；Z₄是O，S，N-R₁，或CR₂；Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是N或CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，和Y₄是C；之一Z₂，Z₃，Z₅，Z₆，Z₇，或Z₆是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式3-A的优选实施方案是：

39.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂是N，或CR₂；Z₃是R₂；Z₅，Z₆，和Z7独立地是N或CR₂；Z₄和Z₈独立地是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，和Y₄是C和之一Z₂，Z₅，Z₆，或Z₇是其上连接分子剩余部分的碳原子。

40.Z₃是O，S，或N-R₁；Z₂是N，CR₂；Z₁是CR₂；Z₅，Z₆，和Z₇独立地是N或CR₂；Z₄和Z₈独立地是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，和Y₄是C且Z₂，Z₅，Z₆，或Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式3-B的优选实施方案是：

41.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂是N或CR₂；Z₃是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，和Z₈独立地是N或CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，和Y₄是C；和Z₂，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

42.Z₁是N或CR₂；Z₂是CR₂；Z₃是O，S，N-R₁或CR₂；Z₇是CR₂或N；Z₆，和Z₈独立地是N或CR₂；Z₄和Z₅是CR₂或N；Y₁，Y₂，和Y₃是C；Y₄是N和Z₂，Z₄，Z₅，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

43.Z₁是N，或CR₂；Z₂是CR₂；Z₃是O，S，N-R₁或CR₂；Z₆是CR₂或N；Z₇，和Z₈独立地是N或CR₂；Z₄和Z₅独立地是CR₂或N；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N和Z₂，Z₄，Z₅，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

44.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂是N，或CR₂；Z₃是R₂；Z₆，Z₇，和Z₈是N；Z₄和Z₅独立地是CR₂或N；Y₁，Y₂，Y₄是C；Y₃是N和Z₂，或Z₃之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

45.Z₁是N或CR₂；Z₂是CR₂；Z₃是O，S，N-R₁或CR₂；Z₆，Z₇，和Z₈是N；Z₄，和Z₅独立地是CR₂或N；Y₁，Y₂，Y₄是C；Y₃是N和Z₁，Z₂之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

46.Z₁是N或CR₂；Z₂是CR₂；Z₃是O，S，N-R₁或CR₂；Z₆，Z₇，和Z₈是N；Z₄和Z₅独立地是CR₂或N；Y₁，Y₂，Y₄是C；Y₃是N和Z₁，Z₂之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

47.Z₁是N；Z₂，Z₃，Z₄和Z₅独立地是CRa；Z₆，Z₇，和Z₈独立地是O，S，N，N-R₁或CR₂；Y₂，Y₃，和Y₄是C；Y₁是N；Z₂，Z₃，Z₆，Z₆，Z₇，Z₈之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

48.Z₃是N；Z₂和Z₁独立地是CR₂；Z₄，和Z₅独立地是CR₂；Z₆，Z₇，Z₈独立地是O，S，N，N-R₁或CR₂；Y₂，Y₃，和Y₁是C；Y₄是N；Z₂，Z₁，Z₆，Z₆，Z₇，Z₈之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

49.Z₁是N，或CR₂；Z₂是CR₂；Z₃是O，S，或N-R₁；Z₄和Z₅独立地是CR₂；Z₆，Z₇，Z₈独立地是O，S，N，N-R₁，或CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，和Y₄是C；Z₁，Z₂，Z₃，Z₆，Z₇，Z₈是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式4-A的优选实施方案

50.Z₁和Z₃独立地是O，S，N-R₁，N，或CR₂；Z₂是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉，独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄，是C。

51.Z₁和Z₃独立地是O，S，N-R₁，N，或CR₂；Z₂是CR₂；Z₄，和Z₉独立地是CR₂，或N；Zs，Z₆，Z₇，Z₈独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄，是C；Z₁，Z₂，Z₃，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

52.Z₁是S，O，或N-R₁；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是CR₂；Z₉是N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄，是C。

53.Z₁，和Z₃独立地是O，S，N-R₁，N，或CR₂；Z₄，和Z₉，独立地是N或CR₂；Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是CR₂或N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄，是C；Z₂是其上连接有分子剩余部分的碳。

54.Z₁是N；Z₂，Z₃，和Z₄独立地是CR₂；Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是N或CR₂；Z₉是CR₂或N；Y₁是N；Y₂，Y₃，和Y₄，是C；Z₂或Z₃是其上连接有分子剩余部分的碳。

55.Z₃是N；Z₁，Z₂，和Z₄独立地是CR₂；Z₅，Z₆，Z₇，和Z₈独立地是CR₂，或N；Z₉是CR₂，或N；Y₄是N；Y₁，Y₂，和Y₃是C。

具有结构式4-B的优选实施方案

56.Z₁是N；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈，和Z₉独立地是CR₂；Y₁是N；Y₂，Y₃，和Y₄是C；Z₂，Z₃，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

57.Z₃是N；Z₁，Z₂，和Z₄独立地是CR₂；Z₅，Z₆，Z₇，Z₈，和Z₉独立地是CR₂或N；Y₁，Y₃，Y₄是C；Y₂是N。

58.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂，Z₃，和Z₄独立地是CR₂；Z₅是CR₂或N；Z₆，Z₇，Z₈，和Z₉独立地是CR₂，或N；Z₆，Z₇，Z₈，Z₉之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

59.Z₁和Z₃独立地是O，S，N-R₁，N，或CR₂；Z₄是CR₂或N；Z₅是CR₂；Z₆，Z₇，Z₈，和Z₉独立地是CR₂，或N；Y₁，和Y₂独立地是C或N；Y₃和Y₄是C。

具有结构式4-C的优选实施方案

60.Z₁和Z₂独立地是N或CR₂；Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，和Z₈独立地是CR₂；Y₁是C。

61.Z₁，和Z₂独立地是CR₂；Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，和Z₈独立地是N或CR₂；Y₁是C。

62.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，和Z₈独立地是N或CR₂；Y₁是C。具有结构式5-A的优选实施方案

63.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂，和Z₃独立地是CR₂；Z₄是O，S，N-R₁，或CR₂；Y₁，和Y₂是C；Y₄，和Y₃独立地是C，或N；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄；t＝1或2。

64.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂和Z₃独立地是CR₂；Z₄是O，S，N-R₁，或CR₂；Y₁，和Y₂是C；Y₄，和Y₃独立地是C，或N；W₁，和W₃独立地是CR₄R₄；t＝1至2；W₂是O，S(O)_r(r＝0-2)，N-R₁或CR₄R₄。

65.Z₃是N；Z₂是CR₂；Z₁是CR₂，或N；Z₄是O，S，N-R₁，W₁，W₂，和W₃独立地是CR₄R₄；t＝1至3；Y₁，Y₃，和Y₄是C；Y₂是N；Z₁，Z₂或Z₄是其上连接分子剩余部分的碳原子。

66.Z₁是N；Z₂是CR₂；Z₃是CR₂，或N；Z₄是O，S，或N-R₁；W₁，W₂，和W₃独立地是CR₄R₄；t＝1至3；Y₂，Y₃，和Y₄是C；Y₁是N；Z₂，Z₃，Z₄之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

67.Z₃是N；Z₂是CR₂；Z₁是CR₂，或N；Z₄是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₃，和Y₄是C；Y₂是N；W₁，W₂，和W₃独立地是CR₄R₄，OS(O)_r(r＝0-2)，或N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1至3；Z₁，Z₂或Z₄是其上连接分子剩余部分的碳原子。

68.Z₁是N；Z₂是CR₂；Z₃是CR₂，或N；Z₄是O，S，或N-R₁；Y₂，Y₃，和Y₄是C；Y₁是N；W₁，W₂，和W₃独立地是CR₄R₄，O，S＝(O)_r(r＝0-2)；或N-R₁，条件是不能发生S-S，S＝O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3；Z₂，Z₃，Z₄之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

69.Z₁是CR₂；Z₂是其上连接分子剩余部分的碳原子；Z₃是N；Z₄是O，S，或N-R₁；Y₁是C；Y₂是N；Y₃，和Y₄是C；W₁，W₂，和W₃独立地是CR₄R₄，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或N-R₁，条件是不能发生S-S，S＝O或O-O成键以形成饱和环；t＝1至3。

70.Z₁是其上连接分子剩余部分的碳原子；Z₂是CR₂；Z₃是N；Z₄是O，S，N-R₁；Y₁是C；Y₂是N；Y₃，和Y₄是C；W₁，W₂，和W₃独立地是CR₄R₄，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或N-R₁，条件是不能发生S-S，S＝O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。

71.Z₁，Z₂，和Z₃独立地是CR₂，或N；Z₄是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄是N；W₁，W₂，和W₃独立地是CR₄R₄，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。

具有结构式5-B的优选实施方案

72.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Y₁，Y₂是N；W₁，W₂独立地是O，S，N-R₁，或CR₄R₄；t＝1-2。

73.Z₁，Z₂独立地是N，或CR₂；Z₃是CR₂；Z₄是O，S，或N-R₁；W₁，和W₂独立地是O，S，N-R₁，CR₄R₄；t＝1-2。

具有结构式6-A的优选实施方案是：

74.Z₁是O，S，N-R₁；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅独立地是CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；Y₁，Y₂是C；t＝1-3；Z₂，Z₃之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

75.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₃是N，O，或S；Z₂，Z₄，Z₅独立地是CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；Y₁，和Y₂是C；t＝1-3；Z₂是其上连接分子剩余部分的碳原子。

76.Z₁是CR₂；Z₃是N；Z₂，Z₄，和Z₅独立地是CR₂；W₁，W₂，和W₃独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；Y₁是N；Y₂is C；t＝1-3；Z₁，或Z₂是其上连接分子剩余部分的碳原子。

77.Z₁是N；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅独立地是CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；Y₁是C；Y₂是N；t＝1-3；Z₂，或Z₃是其上连接分子剩余部分的碳原子。

78.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂是N，O，或S；Z₃，Z₄，和Z₅独立地是CR₂；W₁，W₂，和W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；Y₁，和Y₂是C；t＝1-3；之一Z₃是其上连接分子剩余部分的碳原子。

79.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂，和Z₃独立地是CR₂；Z₄，和Z₅独立地是CR₂，或N；W₁，W₂，和W₃独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；Y₁，Y₂是C；t＝1-3；Z_z或Z₃是其上连接分子剩余部分的碳原子。

80.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₃是N，O，或S；Z₂是CR₂；Z₄，Z₅独立地是CR₂，或N；W₁，W₂，W₃独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；Y₁，Y₂是C；t＝1-3；Z_z是其上连接分子剩余部分的碳原子。

81.Z₁是CR₂；Z₃是N；Z₂是CR₂；Z₄，Z₅独立地是N，或CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；Y₁是N；Y₂是C；t＝1-3；Z₁或Z₂是其上连接分子剩余部分的碳原子。

82.Z₁是N；Z₂，和Z₃独立地是CR₂；Z₄，Z₅独立地是N或CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；Y₁是C；Y₂是N；t＝1-3；Z₂或Z₃是其上连接分子剩余部分的碳原子。

83.Z₁是O，S，或N-RI；Z₂是N，O，或S；Z₃是CR₂；Z₄，和Z₅独立地是N，或CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；Y₁，Y₂是C；t＝1-3；Z₃是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式6-B的优选实施方案是：

84.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂，Z₃，Z₄，和Z₅独立地是CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；Y₁，Y₂，Y₃，和Y₄是C；t＝1-3；Z₂或Z是其上连接分子剩余部分的碳原子。

85.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₃是N，O，或S；Z₂，Z₄，Z₅独立地是CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；t＝1-3；Z₂是其上连接分子剩余部分的碳原子。

86.Z₁是CR₂；Z₃是N；Z₂，Z₄，和Z₅独立地是CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；Y₃是N；Y₁，Y₂，Y₄是C；t＝1-3；Z₁，或Z₂是其上连接分子剩余部分的碳原子。

87.Z₁是N；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅独立地是CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；t＝1-3；Zz或Z₃是其上连接分子剩余部分的碳原子。

88.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂是N，O，或S；Z₃，Z₄，和Z₅独立地是CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；Y₁，Y₂，Y₃，和Y₄是C；t＝1-3；Z₃是其上连接分子剩余部分的碳原子。

89.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂，和Z₃独立地是CR₂；Z₄，和Z₅独立地是CR₂，或N；W₁，W₂，W₃独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；t＝1-3；Z₂或Z₃是其上连接分子剩余部分的碳原子。

90.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₃是N，O，或S；Z₂是CR₂；Z₄，和Z₅独立地是CR₂或N；W₁，W₂，W₃独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；t＝1-3；Z₂是其上连接分子剩余部分的碳原子。

91.Z₁是CR₂；Z₃是N；Z₂是CR₂；Z₄，和Z₅独立地是N，CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；Y₃是N；Y₁，Y₂，Y₄是C；t＝1-3；Z₁或Z₂是其上连接分子剩余部分的碳原子。

92.Z₁是N；Z₂，Z₃独立地是CR₂；Z₄，Z₅独立地是N，或CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；t＝1-3；Z₂，或Z₃是其上连接分子剩余部分的碳原子。

93.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂是N，O，或S；Z₃是CR₂；Z₄，Z₅独立地是N，或CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；t＝1-3；Z₃是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式6-C的优选实施方案是：

94.Z₁，Z₃，Z₄，和Z₅独立地是N或CR₂；Z₂是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝1-2。

95.Z₁，Z₃，Z₄，Z₅独立地是CR₂；Z₂是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝-12。

96.Z₁，Z₃，Z₅独立地是CR₂；Z₂是O，S，N-R₁；Z₄是N；Y₁，Y₂是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2。

97.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，和Z₅独立地是CR₂；Y，是C；Y₂是N；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2。

98.Z₁，Z₂，Z₃，Z₅独立地是CR₂；Z₄是N；Y，是C；Y₂是N；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2。

具有结构式7-A的优选实施方案是：

99.Z₃，Z₆独立地是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅独立地是CR₂；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2。

100.Z₃，Z₆独立地是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₄是N；Z₂，Z₅独立地是CR₂；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₂或Z₅是其上连接分子剩余部分的碳原子。

101.Z₁，Z₄独立地是O，S，或N-R₁；Z₂，Z₃，Z₅，Z₆独立地是CR₂；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2。

102.Z₁，Z₄独立地是O，S，或N-R₁；Z₃，Z₆是N；Z₂，Z₅独立地是CR₂；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₂或Z₅是其上连接分子剩余部分的碳原子。

103.Z₂，Z₅独立地是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₃，Z₄，Z₆独立地是CR₂；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2。

104.Z₂，Z₅独立地是O，S，N-R₁；Z₁，Z₃，Z₄，Z₆独立地是CR₂，N，S；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₃，Z₄，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

105.Z₁是CR₂，N；Z₂是CR₂；Z₃是N；Z₄，Z₅独立地是CR₂；Z₆是N；Y₁，Y₃独立地是CR₂；Y₂，Y₄是N；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

106.Z₁是CR₂，或N；Z₂是CR₂；Z₃是O，S，N-R₁；Z₄，Z₅独立地是CR₂；Z₆是N；Y₁，Y₄，Y₃独立地是CR₂；Y₂是N；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝1-2；ofZ₁，Z₂，Z₄，Z₅之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

107.Z₁是CR₂，或N；Z₂是CR₂；Z₃是N；Z₄，Z₅，Z₆独立地是N，或CR₂；Y₁，和Y₃是N；Y₂，Y₄独立地是CR₂；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；ofZ₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式7-B的优选实施方案是：

108.Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Z₃是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂，Y₄是C；Y₃是N；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2。

109.Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂或N；Z₃是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂，Y₄是C；Y₃是N；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

110.Z₁，Z₂，Z₃，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Z₄是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；ofZ₁，Z₂，Z₃，Z₅，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

111.Z₁，Z₂，Z₃，Z₅，Z₆独立地是CR₂或N；Z₄是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；ofZ₁，Z₂，Z₃，Z₅，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

112.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₃是N；Y₂，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；ofZ₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

113.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂或N；Y₁，Y₃是N；Y₂，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；ofZ₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

114.Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Z₂是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂，Y₄是C；Y₃是N；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

115.Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂，或N；Z₂是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂，Y₄是C；Y₃＝N；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

116.Z₁，Z₂，Z₄，Z₆独立地是CR₂；Z₃，Z₅独立地是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

117.Z₁，Z₂，Z₄，Z₆独立地是CR₂，或N；Z₃，Z₅独立地是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

118.Z₁，Z₂，Z₄，Z₅独立地是CR₂；Z₃，Z₆独立地是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

119.Z₁，Z₂，Z₄，Z₅独立地是CR₂，或N；Z₃，Z₆独立地是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

120.Z₁，Z₂，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Z₃，Z₄独立地是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₅，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

121.Z₁，Z₂，Z₅，Z₆独立地是CR₂或N；Z₃，Z₄独立地是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₅，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

122.Z₁，Z₂，Z₄，Z₅独立地是CR₂；Z₃，Z₆独立地是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₅，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

123.Z₁，Z₂，Z₄，Z₅独立地是CR₂，或N；Z₃，Z₆独立地是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₅，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

124.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₆独立地是CR₂；Z₅是O，S，或N-R₁；Y₁是N；Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

125.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄Z₆独立地是CR₂，或N；Z₅是O，S，或N-R₁；Y₁是N；Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

126.Z₁，Z₃，Z₄，Z₆独立地是CR₂；Z₂，Z₅独立地是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₃，Z₄，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

127.Z₁，Z₃，Z₄，Z₆独立地是CR₂或N；Z₂，Z₅独立地是O，S，或N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₃，Z₄，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式8-A的优选实施方案是：

128.Z₁是O，S，或N-R，；Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Z₃是CR₂，或N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₂，Z₃，Z₄，Z₆之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

129.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Z₃是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

130.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Z₃是N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

131.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Z₂是CR₂，或N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

132.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Z₂是N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

133.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Z₂是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

134.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N或CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

135.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N或CR₂；Z₃是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

136.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，和Z₇独立地是N或CR₂；Z₃是N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，和W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

137.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₄，Z₅，Z₆和Z₇独立地是N或CR₂；Z₂和Z₃独立地是CR₂或N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁和W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

138.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₃是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，和Z₇独立地是N或CR₂；Z₂是N；Y₁，Y₂，Y₃，和Y₄是C；W和W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

139.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₄，Z₅，Z₆，和Z₇独立地是N或CR₂；Z₂和Z₃独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁和W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

140.Z₃是O，S，或N-R₁；Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，和Z₇独立地是CR₂；Z是CR₂或N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

141.Z₃是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

142.Z₃是O，S，或N-R₁；Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，和Z₇独立地是CR₂；Z是N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

143.Z₃是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Z₂是CR₂或N；HY₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

144.Z₃是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Z₂是N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁和W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

145.Z₃是O，S，或N-R₁；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁和W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

146.Z₃是O，S，或N-R₁；Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N或CR₂；Z₁是CR₂，或N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

147.Z₃是O，S，或N-R₁；Z₂是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N或CR₂；Z₁是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁和W₂独立地是N-R，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

148.Z₃是O，S，或N-R₁；Z₂是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，和Z₇独立地是N或CR₂；Z是N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁和W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

149.Z₃是O，S，或N-R，；Z₄，Z₅，Z₆，和Z₇独立地是N或CR₂；Z₂和Z₁独立地是CR₂或N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁和W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

150.Z₃是O，S，N-R₁；Z₁是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N或CR₂；Z₂是N；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₄，Z₅，Z₆，和Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

151.Z₃是O，S，N-R₁；Z₄，Z₅，Z₆，和Z₇独立地是N或CR₂；Z₁和Z₂独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁和W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，和Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

152.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，和Z₇独立地是CR₂；Y₄是N；Y₁，Y₂，Y₃是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

153.Z₁是N；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，和Z₇独立地是CR₂；Y₄是N；Y₁，Y₂，Y₃是C；W₁和W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，和Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

154.Z₂是N；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Y₄是N；Y₁，Y₂，Y₃是C；W₁和W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，和Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

155.Z₃是N；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，和Z₇独立地是CR₂；Y₄是N；Y₁，Y₂，Y₃是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，或CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，和Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

156.Z₁和Z₂是N；Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Y₄是N；Y₁，Y₂，Y₃是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝1-2；Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

157.Z₁，Z₃是N；Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Y₄是N；Y₁，Y₂，Y₃是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

158.Z₁，Z₂，Z₃是N；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Y₄是N；Y₁，Y₂，Y₃是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝1-2；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

159.Z₁，Z₂，Z₃独立地是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₄是N；Y₁，Y₂，Y₃是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

160.Z₁是N；Z₂，Z₃独立地是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z独立地是N，CR₂；Y₄是N；Y₁，Y₂，Y₃是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝1-2；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

161.Z₂是N；Z₁，Z₃独立地是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₄是N；Y₁，Y₂，Y₃是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

162.Z₃是N；Z₁，Z₂独立地是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₄是N；Y₁，Y₂，Y₃是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

163.Z₁，Z₂是N；Z₃独立地是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₄是N；Y₁，Y₂，Y₃是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝ 0-2)，CR₄R₄；t＝1-2；Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

164.Z₁，Z₃是N；Z₂独立地是CR₂；Z₄，Z₅，Z₃，Z₇独立地是N，CR₂；Y₄是N；Y₁，Y₂，Y₃是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝1-2；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

165.Z₁，Z₂，Z₃是N；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₄是N；Y₁，Y₂，Y₃是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝1-2；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式8-B的优选实施方案是：

166.Z₁是O，S，N-R₁；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

167.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇是CH₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

168.Z₁是O，S，或N-R₁；Z₂是N；Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

169.Z₁是O，S，N-R₁；Z₂，Z₃是N；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

170.Z₁是O，S，N-R₁；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₃ isN；Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

171.Z₂是O，S，N-R₁；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

172.Z₂是O，S，N-R₁；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

173.Z₂是O，S，N-R₁；Z₁是N；Z₃是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

174.Z₂是O，S，N-R₁；Z₁，Z₃是N；Z₄，Z₅，Z6，Z7独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

175.Z₃是O，S，N-R₁；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇是其上连接分子剩余部分的碳原子。

176.Z₃是O，S，N-R₁；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

177.Z₃是O，S，N-R₁；Z₁是N；Z₂是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

178.Z₃是O，S，N-R₁；Z₁，Z₂ isN；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

179.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₁是N；Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

180.Z₁是N；Z₂，Z₃独立地是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₁是N；Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

181.Z₁，Z₂是N；Z₃是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₁是N；Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

182.Z₁，Z₂，Z₃是N；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₁是N；Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

183.Z₂是N；Z₁，Z₃独立地是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₁是N；Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

184.Z₂，Z₃是N；Z₁是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₁是N；Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₁，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

185.Z₃是N；Z₁，Z₂独立地是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₁是N；Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

186.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₄是N；Y₂，Y₃，Y₁是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

187.Z₁是N；Z₂，Z₃独立地是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₄是N；Y₂，Y₃，Y₁是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

188.Z₁，Z₂是N；Z₃是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₄是N；Y₂，Y₃，Y₁是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

189.Z₁，Z₂，Z₃是N；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₄是N；Y₂，Y₃，Y，是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

190.Z₂是N；Z₁，Z₃独立地是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₄是N；Y₂，Y₃，Y₁是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

191.Z₂，Z₃是N；Z₁是CR₂；Z4，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₄是N；Y₂，Y₃，Y₁是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₁，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

192.Z₃是N；Z₁，Z₂独立地是CR₂；Z₄，Z₅，Z₆，Z₇独立地是N，CR₂；Y₄是N；Y₂，Y₃，Y₁是C；W₁，W₂独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式9-A的优选实施方案是；

193.Z₁是O，S，N-R₁；Z₂，Z₃独立地是CR₂；Y₁，Y₄是C；Y2，Y₃独立地是N，C，CH(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₂，Z₃之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

194.Z₁是O，S，N-R₁；Z₂是N；Z₃是CR₂；Y₁，Y₄是C；Y₂，Y₃独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₃是其上连接分子剩余部分的碳原子。

195.Z₁是O，S，N-R₁；Z₃是N；Z₂是CR₂;Y₁，Y₄是C；Y₂，Y₃独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₂是其上连接分子剩余部分的碳原子。

196.Z₂是O，S，N-R₁；Z₁，Z₃独立地是CR₂；Y₁，Y₄是C；Y₂，Y₃独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₂，Z₃之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

197.Z₂是O，S，N-R₁；Z₁是N；Z₃是CR₂；Y₁，Y₄是C；Y₂，Y₃独立地是C，CH,N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₃是其上连接分子剩余部分的碳原子。

198.Z₂是O，S，N-R₁；Z₃是NZ，是CR₂；Y₁，Y₄是C；Y₂，Y₃独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₁是其上连接分子剩余部分的碳原子。

199.Z₃是O，S，N-R₁；Z₁，Z₂独立地是CR₂；Y₁，Y₄是C；Y₂，Y₃独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₁，Z₂之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

200.Z₃是O，S，N-R₁；Z是N；Z₂是CR₂；Y₁，Y₄是C；Y₂，Y₃独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₂是其上连接分子剩余部分的碳原子。

201.Z₃是O，S，N-R；Z₁是CH₂；Z₂是N；Y₁，Y₄是C；Y₂，Y₃独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₁是其上连接分子剩余部分的碳原子。

202.Z₁，Z₂，Z₃独立地是CR₂；Y₁是N；Y₄是C；Y₂，Y₃独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₁，Z₂，Z₃之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

203.Z₁是N；Z₂，Z₃独立地是CR₂；Y₁是N；Y₄是C；Y₂，Y₃独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₂，Z₃之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

204.Z₁，Z₂是N；Z₃是CR₂；Y₁是N；Y₄是C；Y₂，Y₃独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₃是其上连接分子剩余部分的碳原子。

205.Z₁，Z₃是N；Z₂是CR₂；Y₁是N；Y₄是C；Y₂，Y₃独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₂是其上连接分子剩余部分的碳原子。

206.Z₁，Z₂，Z₃独立地是CR₂；Y₄是N；Y₁是C；Y₂，Y₃独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₁，Z₂，Z₃之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

207.Z₁是N；Z₂，Z₃独立地是CR₂；Y₄是N；Y₁是C；Y₂，Y₃独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₂，Z₃之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

208.Z₁，Z₂是N；Z₃是CR₂；Y₄是N；Y₁是C；Y₂，Y₃独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₃是其上连接分子剩余部分的碳原子。

209.Z₁，Z₃是N；Z₂是CR₂；Y₄是N；Y₁是C；Y₂，Y₃独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₂是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式9-B的优选实施方案：

210.Z₁是O，S，N-R₁；Z₂，Z₃独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是N，C，CH(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₂，Z₃之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

211.Z₁是O，S，N-R₁；Z₂是N；Z₃是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₃是其上连接分子剩余部分的碳原子。

212.Z₁是O，S，N-R₁；Z₃是N Z₂是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₂是其上连接分子剩余部分的碳原子。

213.Z₂是O，S，N-R₁；Z₁，Z₃独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₂，Z₃之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

214.Z₂是O，S，N-R₁；Z₁是N；Z₃是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₃是其上连接分子剩余部分的碳原子。

215.Z₂是O，S，N-R₁；Z₃是N;Z₁是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₁是其上连接分子剩余部分的碳原子。

216.Z₃是O，S，N-R₁；Z₁，Z₂独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-1，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₁，Z₂之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

217.Z₃是O，S，N-R₁；Z₁是N；Z₂是CRX；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₂是其上连接分子剩余部分的碳原子。

218.Z₃是O，S，N-R₁；Z₁是CH₂；Z₂是N；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₁是其上连接分子剩余部分的碳原子。

219.Z₁，Z₂，Z₃独立地是CR₂；Y₁是N；Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₁，Z₂，Z₃之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

220.Z₁是N；Z₂，Z₃是CR₂；Y₁是N；Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₂，Z₃之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

221.Z₁，Z₂是N；Z₃是CR₂；Y₁是N；Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃,W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₃是其上连接分子剩余部分的碳原子。

222.Z₁，Z₃是N；Z₂是CR₂；Y₁是N；Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₂是其上连接分子剩余部分的碳原子。

223.Z₁，Z₂，Z₃独立地是CR₂；Y₂是N；Y₁是C；Y₃，Y₄独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₁，Z₂，Z₃之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

224.Z₁是N；Z₂，Z₃独立地是CR₂；Y₂是N；Y₁是C；Y₃，Y₄独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₂，Z₃之一是其上连接分子剩余部分的碳原子。

225.Z₁，Z₂是N；Z₃是CR₂；Y₂是N；Y₁是C；Y₃，Y₄独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₃是其上连接分子剩余部分的碳原子。

226.Z₁，Z₃是N；Z₂是CR₂；Y₂是N；Y，是C；Y₃，Y₄独立地是C，CH，N(之间可存在双键)；W₁，W₂，W₃，W₄，W₅独立地是N-R₁，O，S＝(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄；t＝0-2；u＝1-3；Z₂是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式10-A的优选实施方案：

227.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉之一必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

228.Z₁是N；Z₂，Z₃，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Z₂，Z₃，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉之一必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

229.Z₁，Z₂是N；Z₃，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Z₃，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉之一必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

230.Z₁，Z₃是N；Z₂，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Z₂，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉之一必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

231.Z₁，Z₄是N；Z₃，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Z₃，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉之一必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

232.Z₁是N；Z₂，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₆，Z₇，Z₈，Z₉独立地是N，CR₂；Z₅是O，S，N-R；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Z₂，Z₃，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉之一必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

233.Z₁，Z₂是N；Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₆，Z₇，Z₈，Z₉独立地是N，CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Z₃，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉之一必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

234.Z₁，Z₃是N；Z₂，Z₄独立地是CR₂；Z₆，Z₇，Z₈，Z₉独立地是N，CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Z₂，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉之一必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

235.Z₁，Z₄是N；Z₂，Z₃独立地是CR₂；Z₆，Z₇，Z₈，Z₉独立地是N，CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Z₂，Z₃，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉之一必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

236.Z₂是N；Z₁，Z₃，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Z₁，Z₃，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉之一必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

237.Z₂，Z₃是N；Z₁，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Z₁，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉之一必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

238.Z₂，Z₄是N；Z₁，Z₃，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Z₁，Z₃，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉之一必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

239.Z₂是N；Z₁，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₆，Z₇，Z₈，Z₉独立地是N，CR₂；Z₅是O，S，N-R；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Z₁，Z₃，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉之一必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

240.Z₂，Z₃是N；Z₁，Z₄独立地是CR₂；Z₆，Z₇，Z₈，Z₉独立地是N，CR₂；Z₅是O，S，N-R；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Z₁，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉之一必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

241.Z₂，Z₄是N；Z₁，Z₃独立地是CR₂；Z₆，Z₇，Z₈，Z₉独立地是N，CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Z₁，Z₃，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉之一必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式11-A的优选实施方案：

242.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉独立地是CR₂；Z₅，Z₁₀独立地是O，S，N-R；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

243.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉独立地是N，CR₂；Z₅，Z₁₀独立地是O，S，N-R₁；Y，Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式11-B优选的实施方案：

244.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₇，Z₈，Z₉，Z₁₀独立地是CR₂；Z₅，Z₆独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₇，Z_B，Z₉，Z₁₀必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

245.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄独立地是CR₂，N；Z₅，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉，Z₁₀独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₇，Z₈，Z₉，Z₁₀必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式11-C优选的实施方案：

246.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉独立地是CR₂；Y₁是N；Y₂是C；任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

247.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₇，Z₈，Z₉独立地是CR₂；Z₆是O，S，N-R₁；Y，是C；Y₂是N；任何一个Z，Z₂，Z₃，Z₄，Z₆，Z₇，Z₈，Z₉必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式12-A的优选实施方案：

248.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环。在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

249.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₅是N，CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

250.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₅是O，S，N；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-3；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

251.Z₁是N；Z₂，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环。在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₂，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

252.Zr，Zz是N；Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环。在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

253.Z₁，Z₃是N；Z₂，Z₄独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；Z，Z₂是N；Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₅是N，CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₂，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

254.Z₁，Z₄是N；Z₂，Z₃独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环。在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₂，Z₃必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

255.Z₁是N；Z₂，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₅是N，CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₂，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

256.Z₁，Z₃是N；Z₂，Z₄独立地是CR₂；Z₅是N，CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₂，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

257.Z₁，Z₄是N；Z₂，Z₃独立地是CR₂；Z₅是N，CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₂，Z₃必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

258.Z₁，Z₂是N；Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₅是O，S，N；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-3；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

259.Z₁，Z₃是N；Z₂，Z₄独立地是CR₂；Z₅是O，S，N；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-3；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₂，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

260.Z₁，Z₄是N；Z₂，Z₃独立地是CR₂；Z₅是O，S，N；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-3；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₂，Z₃必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

261.Z₂是N；Z₁，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环。在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

262.Z₂，Z₃是N；Z1，Z₄独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环。在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

263.Z₂，Z₄是N；Z₁，Z₃独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环。在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₃必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

264.Z₂是N；Z₁，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₅是N，CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₁，Z₃，4必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

265.Z₂，Z₃是N；Z₁，Z₄独立地是CR₂；Z₅是N，CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₁，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

266.Z₂，Z₄是N；Z₁，Z₃独立地是CR₂；Z₅是N，CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₁，Z₃必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

267.Z₂是N；Z₁，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₅是O，S，N；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-3；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₁，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

268.Z₂，Z₃是N；Z₁，Z₄独立地是CR₂；Z₅是O，S，N；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-3；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₁，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

269.Z₂，Z₄是N；Z₁，Z₃独立地是CR₂；Z₅是O，S，N；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-3；Y，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₁，Z₃必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

270.Z₃是N；Z₁，Z₂，Z₄独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环。在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₂，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

271.Z₃，Z₄是N；Z₁，Z₄独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环。在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₂必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

272.Z₃是N；Z₁，Z3，Z₄独立地是CR₂；Z₅是N，CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₁，Z₂，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

273.Z₃，Z₄是N；Z₁，Z₂独立地是CR₂；Z₅是N，CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₁，Z₂必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

274.Z₃是N；Z₁，Z₃，Z₄独立地是CR₂;Z₅是O，S，N；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-3；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₁，Z₂，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

275.Z₃，Z₄是N；Z₁，Z₄独立地是CR₂；Z₅是O，S，N；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-3；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₁，Z₂必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

276.Z₁，Z₂，Z₃独立地是CR₂；Z₄是N；Z₅是O，S，N-R₁；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环。在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；任何一个Z₁，Z₂，Z₃，必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

277.Z₁，Z₂，Z₃独立地是CR₂；Z₄是N；Z₅是N，CR₂；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-4；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₁，Z₂，Z₃必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

278.Z₁，Z₂，Z₃独立地是CR₂；Z₄是N；Z₅是O，S.N；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；在由W₁，W₂，W₃形成的环中可存在一个双键；t＝1-3；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式12-B优选的实施方案：

279.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

280.Z₁是N；Z₂，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

281.Z₁，Z₂是N；Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

282.Z₁，Z₃是N；Z₂，Z₄独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

283.Z₂是N；Z₁，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

284.Z₂，Z₃是N；Z₁，Z₄独立地是CR₂；Z₅是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

285.Z₃是N；Z₁，Z₂，Z₄独立地是CRa；Z₅是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

286.Z₁，Z₂，Z₃，Z₅独立地是CR₂；Z₄是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

287.Z₁是N；Z₂，Z₃，Z₅独立地是CR₂；Z₄是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₃，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

288.Z₁，Z₂是N；Z₃，Z₅独立地是CR₂；Z₄是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₃，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

289.Z₁，Z₃是N；Z₂，Z₅独立地是CR₂；Z₄是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

290.Z₂是N；Z₁，Z₃，Z₅独立地是CR₂；Z₄是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₃，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

291.Z₂，Z₃是N；Z₁，Z₅独立地是CR₂；Z₄是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

292.Z₃是N；Z₁，Z₂，Z₅独立地是CR₂；Z₄是O，S，N-R₁；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

293.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；W₁，W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z，Z₂，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

294.Z₁是N；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅独立地是CR₂；YI，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；W₁，W₂独立地是CR₄R₄， S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

295.Z₁，Z₂是N；Z₃，Z₄，Z₅独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；W₁，W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

296.Z₁，Z₃是N；Z₂，Z₄，Z₅独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；W₁，W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₄，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

297.Z₂是N；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；W₁，W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

298.Z₂，Z₃是N；Z，Z₄，Z₅独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；W₁，W₂独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z，Z₄，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

299.Z₃是N；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃是C；Y₄是N；W₁，W2独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₄，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式13-A的优选实施方案：

300.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

301.Z₁是N；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

302.Z₁，Z₂是N；Z₃，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Ys，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄,S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₃，Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

303.Z₁，Z₃是N；Z₂，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

304.Z₁，Z₄是N；Z₂，Z₃，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₃，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

305.Zr，Z₅是N；Z₂，Z₃，Z₄，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₃，Z₄，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

306.Z₁，Z₆是N；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₃，Z₄，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

307.Z₂是N；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

308.Z₂，Z₃是N；Z₁，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

309.Z₂，Z₄是N；Z₁，Z₃，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₃，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

310.Z₂，Z₅是N；Z₁，Z₃，Z₄，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₃，Z₄，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

311.Z₂，Z₅是N；Z₁，Z₃，Z₄，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z，Z₄，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

312.Z₂，Z₆是N；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₃，Z₄，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

313.Z₃是N；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

314.Z₃，Z₄是N；Z₁，Z₂，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

315.Z₃，Z₅是N；Z₁，Z₂，Z₄，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₄，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

316.Z₃，Z₆是N；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₄，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

317.Z₄是N；Z₁，Z₂，Z₃，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

318.Z₄，Z₅是N；Z₁，Z₂，Z₃，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是CW₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

319.Z₅是N；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

320.Z₅，Z₆是N；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

321.Z₆是N；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z，Z₄，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

优选的实施方案具有结构式13-B：

322.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂ Z₃，Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

323.Z₁是N；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

324.Z₁，Z₂是N；Z₃，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₃，Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

325.Z₁，Z₃是N；Z₂，Z₄，Z5，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

326.Z₁，Z₄是N；Z₂，Z₃，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

327.Z₁，Z₅是N；Z₂，Z₃，Z4，Z6独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₃，Z₄，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

328.Z₁，Z₆是N；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₃，Z₄，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

329.Z₂是N；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

330.Z₂，Z₃是N；Z₁，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

331.Z₂，Z₄是N；Z₁，Z₃，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₃，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

332.Z₂，Z₅是N；Z₁，Z₃，Z₄，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₃，Z₄，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

333.Z₂，Z₅是N；Z₁，Z₃，Z₄，Z6独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₃，Z₄，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

334.Z₂，Z₆是N；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₃，Z₄，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

335.Z₃是N；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

336.Z₃，Z₄是N；Z₁，Z₂，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

337.Z₃，Z₅是N；Z₁，Z₂，Z₄，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₄，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

338.Z₃，Z是N；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅独立地是CR₂；61，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₄，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

339.Z₄是N；Z₁，Z₂，Z₃，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z，Z₂，Z₃，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

340.Z₄，Z₅是N；Z，Z₂，Z₃，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

341.Z₅是N；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

342.Z₅，Z₆是N；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

343.Z₆是N；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式13-C的优选实施方案：

344.Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

345.Z₁是N；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

346.Z₁，Z₂是N；Z₃，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₃，Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

347.Z₁，Z₃是N；Z₂，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

348.Z₁，Z₄是N；Z₂，Z₃，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₃，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

349.Z₁，Z₅是N；Z₂，Z₃₂，Z₄，Z₆独立地是CR₂；Y，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z，Z₄，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

350.Z₁，Z₆是N；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₃，Z₄，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

351.Z₂是N；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

352.Z₂，Z₃是N；Z₁，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

353.Z₂，Z₄是N；Z₁，Z₃，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₃，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

354.Z₂，Z₅是N；Z₁，Z₃，Z₄，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z，Z₄，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

355.Z₂，Z₅是N；Z₁，Z₃，Z₄，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₃，Z₄，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

356.Z₂，Z₆是N；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₃，Z₄，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

357.Z₃是N；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

358.Z₃，Z₄是N；Z₁，Z₂，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

359.Z₃，Z₅是N；Z₁，Z₂，Z₄，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₄，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

360.Z₃，Z₆是N；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₄，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

361.Z₄是N；Z₁，Z₂，Z₃，Z₅，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

362.Z₄，Z₅是N；Z₁，Z₂，Z₃，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₅，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

363.Z₅是N；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₆独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₆必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

364.Z₅，Z₆是N；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

365.Z₆是N；Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₃，Z₄，Z₅必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式14-A和14-B的优选实施方案：

366.Z₁是N；Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

367.Z₁，Z₂是N；Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

368.Z₁，Z₃是N；Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

369.Z₁，Z₄是N；Z₂，Z₃，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₃，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

370.Z₁，Z₂是N；Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

371.Z是N；Z₂，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Wn，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

372.Z₁，Z₂是N；Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

373.Z₁，Z₃是N；Z₂，Z₄是独立地CR₂；Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

374.Z₁，Z₄是N；Z₂，Z₃独立地是CR₂；Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₂，Z₃，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

375.Z₁，Z₂是N；Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

376.Z₂是N；Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)；O，N-R，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

377.Z₂，Z₃是N；Z₁，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

378.Z₂，Z₄是N；Z₁，Z₃，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₃，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

379.Z₂是N；Z₁，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；Wn，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

380.Z₂，Z₃是N；Z₁，Z₄独立地是CR₂；Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

381.Z₂，Z₄是N；Z₁，Z₃独立地是CR₂；Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个ZI，Z₃，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

382.Z₃是N；Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

383.Z₃，Z₄是N；Z₁，Z₂，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₂，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

384.Z₄是N；Z₁，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Z₅，Z₆，Z₇，Z₈独立地是N，CR₂；Y₁，Y₂，Y₃，Y₄是C；W₁，W₂，W₃独立地是CR₄R₄，S(O)_r(r＝0-2)，O，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-3。任何一个Z₁，Z₃，Z₄，Z₅，Z₆，Z₇，Z₈必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式15-A的优选实施方案：

385.Z₁是N；Z₂，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是CH，N；W₁异，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，键；W₂是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁；t＝0-2；W₃，W₄，W₅独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；u＝1-3；任何一个Z₂，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

386.Z₁，Z₂是N；Z₃，Z₄独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是CH，N；W₁异，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，键；W₂是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁；t＝0-2；W₃，W₄，W₅独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；u＝1-3；任何一个Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

387.Z₁，Z₃是N；Z₂，Z₄独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是CH，N；W₁异，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，键；W₂是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁；t＝0-2；W₃，W₄，W₅独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；u＝1-3；任何一个Z₂，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

388.Z₁，Z₄是N；Z₂，Z₃独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是CH，N；W₁是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，键；W₂是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁；t＝0-2；W₃，W₄，W₅独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；u＝1-3；任何一个Z₂，Z₃必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

389.Z₂是N；Z₁，Z₃，Z₄独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是CH，N；W₁异，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，键；W₂是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁；t＝0-2；W₃，W₄，W₅独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；u＝1-3；任何一个Z₁，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

390.Z₂，Z₃是N；Z₁，Z₄独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是CH，N；W₁异，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，键；W₂是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁；t＝0-2；W₃，W₄，W₅独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；u＝1-3；任何一个Z₁，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

391.Z₂，Z₄是N；Z₁，Z₃独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是CH，N；W₁是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，键；W₂是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁；t＝0-2；W₃，W₄，W₅独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；u＝1-3；任何一个Z₁，Z₃必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

392.Z₃是N；Z₁，Z₂，Z₄独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是CH，N；W₁异，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，键；W₂是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁；t＝0-2；W₃，W₄，W₅独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；u＝1-3；任何一个Z₁，Z₂，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

393.Z₃，Z₄是N；Z₁，Z₂独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是CH，N；W₁异，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，键；W₂是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁；t＝0-2；W₃，W₄，W₅独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；u＝1-3；任何一个Z₁，Z₂必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

394.Z₄是N；Z₁，Z₂Z₃独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是CH，N；W₁是A，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，键；W₂是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁；t＝0-2；W₃，W₄，W₅独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；u＝1-3；任何一个Z₁，Z₂，Z₃必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式15-B的优选实施方案

395.Z₁是N；Z₂，Z₃ Z₄独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是CH，N；W₁是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁；W₂，W₃，W₄独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-2；u＝1-3；任何一个Z₂，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

396.Z₁，Z₂是N；Z₃，Z₄独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是CH，N；W₁异，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁；W₂，W₃，W₄独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-2；u＝1-3；任何一个Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

397.Z₁，Z₃是N；Z₂，Z₄独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是CH，N；W₁异，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁；W₂，W₃，W₄独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-2；u＝1-3；任何一个Z₂，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

398.Z₁，Z₄是N；Z₂，Z₃独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是CH，N；W₁异，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R，；W₂，W₃，W₄独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-2；u＝1-3；任何一个Z₂，Z₃必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

399.Z₂是N；Z₁，Z₃Z₄独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是CH，N；W₁是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁；W₂，W₃，W₄独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-2；u＝1-3；任何一个Z₁，Z₃，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

400.Z₂，Z₃是N；Z₁，Z₄独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是CH，N；W₁异，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁；W₂，W₃，W₄独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-2；u＝1-3；任何一个Z₁，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

401.Z₂，Z₄是N；Z₁，Z₃独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是CH，N；W₁异，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁；W₂，W₃，W₄独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-2；u＝1-3；任何一个Z₁，Z₃必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

402.Z₃是N；Z₁，Z₂，Z₄独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是CH，N；W，是_O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁；W₂，W₃，W₄独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-2；u＝1-3；任何一个Z₁₁，Z₂，Z₄必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

403.Z₃，Z₄是N；Z₁，Z₂独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是CH，N；W₁是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁；W₂，W₃，W₄独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-2；u＝1-3；任何一个Z₁，Z₂必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

404.Z₄是N；Z₁，Z₂，Z₃独立地是CR₂；Y₁，Y₂是C；Y₃，Y₄独立地是CH，N；W₁是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁；W₂，W₃，W₄独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-2；u＝1-3；任何一种Z₁，Z₂，Z₃必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

具有结构式15-C的优选实施方案：

405.Z₁，Z₂，Z₃独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₄是C；Y₂是N；W₁，W₂，W₄独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-2；u＝1-2；任何一个Z₁，Z₂，Z₃必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

406.Z₁是N；Z₂，Z₃独立地是CR₂；Y₁，Y₂，Y₄是C；Y₂是N；W₁，W₂，W₄独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-2；u＝1-2；任何一个Z₂，Z₃必须是其上连接分子剩余部分的碳原子。

407.Z₁，Z₃是N；Z₃是CR₂；Y₁，Y₂，Y₄是C；Y₂是N；W₁，W₂，W₄独立地是O，S(O)_r(r＝0-2)，CR₄R₄，N-R₁，条件是不能发生S-S，S-O或O-O成键以形成饱和环；t＝1-2；u＝1-2；Z₃是其上连接分子剩余部分的碳原子。

优选的三环杂芳基基团A和B是以下结构式之一：1-A，1-B，2-A，3-B，4-B，5-A，5-B，6-B，6-C，7-B，8-B，9-A，10-A，12-A，12-B，13-B，14-A，14-B，和15-B。

本发明最优选的化合物是：

1.(5R，6Z)-6-(咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；

2.(5R，6Z)-6-[(7-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；

3.(5R，6Z)-6-[(7-氯咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；

4.(5R)，(6Z)-6-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-基亚甲基-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；

5.(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氢-5H-环戊[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；

6.(5R)，(6Z)-6-(咪唑并[1.2-a]喹喔啉-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；

7.(5R，6Z)-6-[(7-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；

8.(5R)，(6Z)-6-(4，5，6，7-四氢-1，3a，3b，8-四氮杂-环戊[a]茚-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐；

9.(5R，6E)-6-[(10-苄基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂吖庚因-8-基)亚甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；

10.6-(5-乙氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacen-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；

11.(5R，6E&Z)-7-氧代-6-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-2-基亚甲基)-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；和

12.(5R)，(6Z)-6-(5H-咪唑并[2，1-a]异吲哚-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐。

化合物的结构式包括任何互变异构体，任何立体异构体(除非清楚地指出其中的立体化学)和任何结晶形式。

根据本发明的化合物具有β-内酰胺酶抑制和抗细菌性能和可用于治疗人和动物的感染。应该注意，本发明的化合物在与β-内酰胺抗生素结合使用时导致针对A级和C级生产有机体的抗细菌活性的增加(增效剂作用)。β-内酰胺抗生素包括青霉素抗生素如哌拉西林，羟氨下青霉素，羧噻吩青霉素，苄基青霉素，氨必西林，磺苄西林，其它已知的青霉素和头孢菌素类如头孢三嗪，头孢利定，塞发洛斯，头孢唑啉，头孢菌素IV，头孢菌素VI，其它已知的头孢菌素类，氨曲南和latamoxef(拉氧头孢)。

最优选，本发明化合物与对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体有广谱活性的哌拉西林，和羟氨苄青霉素一起使用。

本发明化合物的给药可在β-内酰胺抗生素的给药之前，同时或之后提供(“共-给药”)。“提供”意味着包括直接给药以及体内，如前药。如果本发明化合物与β-内酰胺抗生素共给药，那么该化合物的量与β-内酰胺抗生素的量的比率可在宽范围内变化。β-内酰胺抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的比率可以是1∶1至100∶1。优选β-内酰胺抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的比率低于10∶1。本发明组合物可以是适用于口服(PO)，静脉(IV)或局部给药的形式。本发明组合物可以是片剂，胶囊，乳膏，糖浆，悬浮液，适用于注射或在熔融的无菌溶液的形式。优选，本发明化合物与哌拉西林静脉或与阿莫西林口服或静脉共给药。

Penem抑制剂的IC₅₀确定

penem抑制剂的β-内酰胺酶抑制活性通过分光光度测定，例如描述于Bush等人[Bush，K.，Macalintal，C.，Rasmussen，B.A.，Lee，V.和Yang，Y.抗微生物剂和化学治疗1993，37，851]。来自大肠杆菌的均相纯化A级β-内酰胺酶TEM-1和来自Enterobactercloacae的Imi-1，来自脆弱类杆菌的B级酶CcrA和来自Enterobactercloaca的C级酶AmpC用于分析。TEM-1，Imi-1，CcrA和AmpC的酶浓度分别是4.3，7.1，1.2和2.1nM。各种各样的抑制剂浓度在50mM PO₄(pH7.0)中制备，以包括可能IC₅₀值。用于引发酶反应的底物是在50μg/ml的nitrocefin，在与抑制剂相同的缓冲剂中。起始将酶和抑制剂(分别20μl)在25摄氏度下预培养10分钟，然后加入160μl体积的nitrocefin。水解起始速率在495nm处使用具有SoftMax程序的动力学程序的分子设备光谱Max 250检测5分钟。将光谱Max 250的读数输出和转移至Microsoft Excel。每种抑制剂浓度的抑制百分数根据对比酶活性而计算。以图的方式确定造成酶活性下降50％的抵制剂浓度(IC₅₀)。

                        表1

                β-内酰胺酶抑制数据

    化合物                                    IC50(nM)                 A级    TEM-1               1ml   B级    Ccr   C级    AmpC实施例1    10    160    350    1.4实施例2    18    180    250    2.4实施例3    5.6    22    74    3.2实施例4    6    90    900    2.1实施例5    1.4    72    240    2.1实施例6    2.5    210    350    1.2实施例7    2.6    106    103    1.1实施例8    2.4    15    450    1.4实施例9    3.5    3600    220    4.5实施例10    48    35    140    5.8实施例11    1.4    78    62    3.6实施例12    2.6    6.4    42    .28实施例13    8.7    102    228    1.6实施例14    8.1    270    370    2.4实施例15    2.8    100    200    1.5实施例16    4.5    70    130    9.5实施例17    ND    ND    ND    ND实施例18    ND    ND    ND    ND实施例19    1.9    33    215    0.62实施例20    ND    ND    ND    ND实施例21    11    580    210    3.7实施例22    ND    ND    ND    ND实施例23    ND    ND    ND    ND实施例24    ND    ND    ND    ND实施例25    ND    ND    ND    ND实施例26    48    83    420    10实施例27    12    33    180    3实施例28    3.2    90    110    5.7实施例29    15    300    240    18实施例30    46    200    97    9.3实施例31    4.3    140    130    4实施例32    2.6    110    180    5.6实施例33    10    360    160    140ND＝未测定

抗微生物敏感性试验。抗生素的体外活性通过例如由国家临床实验室标准委员会(NCCLS)建议的微培养液稀释方法而测定。(NCCLS.2000.用于有氧生长的细菌的稀释抗微生物敏感性试验的方法；已批准的标准：M7-A5，vol.19.国家临床实验室标准委员会，Villanova，PA)。Mueller-Hinton II培养液(MHBII)(BBLCockeysville，MD)用于试验步骤。包含50μl/孔的双倍系列稀释的哌拉西林与恒定量(4μg/ml)的β-内酰胺酶抑制剂(最终浓度)的微滴定板用50μl种菌接种以在100μl中得到合适的密度(10⁵CFU/ml)。板在35摄氏度下在环境空气中培育18-22小时。所有分离物的最小抑制浓度(MIC)被定义为完全抑制例如通过肉眼检出的有机体生长的抗微生物剂的最低浓度。通过上述方法得到的MIC数据在表2中列出。

                        表2

最小抑制浓度(g/ml)数据：Inc：35摄氏度18小时

实施例  E.Coll  GC2844E.CollGC2847(TEM-1)  E.Coll  GC2920  (IRT-2)  E.Coll  GC2894  (Ampc)E.Cloacae  GC1477  (Ampc)  P.aeru  glnos  GC1764  (Ampc)    S.Marces    cens    GC1781  Sme-1+Ampc  E.Coll  GC2203  S.aureus  GC22161    2    2    2    1    4    8    0.5    2  ＜0.062    2    16    2    1    64    16    2    1  ＜0.063    2    4    1    2    16    8    1    1  ＜0.064    2    4    2    4    32    8    0.5    2  ＜0.065    2    4    2    2    16    1    0.5    2  ＜0.066    1    2    0.25    16    16    16    1    0.25  ＜0.067    2    4    2    4    32    16    0.5    1  ＜0.068    2    8    2    2    64    32    0.5    1  ＜0.069    1    64    2    ＞64    ＞64    ＞64    8    1  0.510    2    ＞64    2    32    ＞64    64    4    1  ＜0.0611    1    8    1    4    32    16    1    1  ＜0.0612    2    4    4    4    32    64    1    2  ＜0.0613    2    8    2    8    32    2    4    2  ND14    2    8    2    8    32    4    2    2  ND15    2    4    2    2    16    4    1    2  0.05 16    2    64    2    32    ＞64    32    1    4    0.05 17    2    64    4    ＞64    ＞64    32    8    2    ND 18    2    ＞64    4    ＞64    ＞64    64    4    4    ND 19    2    8    2    4    32    1    8    2    .06 20    4    ＞64    4    32    ＞64    32    2    2    ND 21    2    ＞64    4    32    ＞64    64    2    2    ND 22    2    16    4    64    ＞64    64    4    2    ND 23    2    64    2    ＞64    ＞64    64    4    2    ND 24    2    64    4    ＞64    ＞64    64    8    4    ND 25    2    64    4    ＞64    64    64    8    4    ND 26    2    8    2    16    32    8    2    4    ND 27    2    ＞64    4    64    ＞64    64    ＞64    2    ND 28    2    64    4    32    ＞64    64    2    2    ND 29    2    64    4    32    ＞64    64    2    64    ND 30    2    64    8    32    ＞64    1    32    2    ND 31    2    32    2    16    64    32    2    4    ND 32    2    16    4    32    64    64    2    2    .05 33    2    64    4    64    ＞64    ＞64    2    2    ND ND＝未测定

体内抗细菌保护

材料：

动物：

约18-22克的雌鼠种CD-1来源于Charles River实验室和在使用之前7天检疫。另外，鼠可为了特殊研究而使用癌得星产生嗜中性白细胞减少症。

感染：

将已适应造成鼠感染的临床分离物用于实验，包括使用大肠杆菌，K pneumoniae，M.morganii，E.cloacae，S.marcescens，C.freundii，staphylococci，streptococci，P.aeruginosa和N.gonorrhoeae的变种。

准备：

按照NIH准则，动物每5个被安放在能够自由获得食品和水的笼中。

实验程序：

鼠通过注射悬浮在培养液，盐水或猪肉胃粘蛋白(补充以用于N.gonorrhoeae的干牛血红蛋白)中的0.5ml(腹膜内)或0.05毫升(鼻内)的预定细菌种菌而激发。细菌种菌相当于特定感染种的10-100LD₅₀和导致非治疗的对比动物在7天内死亡：“鼠的细菌毒力”。将抗细菌剂量(通过双倍系列稀释抗生素而制成的剂量浓度)溶解或悬浮在0.2％含水琼脂或甲基纤维素中，磷酸盐缓冲的盐水或助剂按照以下方式口服，皮下或静脉给药：a)口服或皮下：在感染之后1/2小时给药剂量体积0.5ml。第二剂量可在感染之后3小时给药，用于治疗更毒性有机体的感染。

b)静脉：在感染之后1/2小时给药剂量体积0.2ml。

为了治疗更毒性有机体的感染，可给药更高的剂量，最高48小时。(静脉加药不超过3个剂量/24小时。)

c)口服预处理：在特殊情况下，胃的pH需要调节以增加抗生素的胃稳定性。为此，将0.5ml磷酸盐缓冲的盐水(pH7.8，0.06M)(或特定被认可的助剂)在感染之后1/2小时口服给药，在5分钟之后将包含在磷酸盐缓冲的盐水(pH7.8，0.06M)中的0.5ml抗生素给药(也是口服)。

动物种类

以下详细说明用于测定体内效力所需的动物的数目：

A)新型抗生素在5个不同剂量水平下使用5只鼠/剂量水平在三种给药途径(口服，皮下和静脉)的每种途径下测试。

首先应该研究这三种给药途径以确定该药物是否被口服吸收和/或何种是最有效的途径。这需要25只鼠/路径以及3个路径/抗生素或75只鼠/次测试的新型化合物。每个实验测试一种至两种新型抗生素(75-150只鼠)。

B)新化合物的有效性必须与标准，或具有已知有效性的抗生素比较。已知的或以前测试的抗生素在5个剂量水平下使用5只鼠/剂量水平通过单个给药路径而测试，总共25只鼠/种抗生素。通常每个实验测试3-6种抗生素。(75-150只鼠)。

C)未经治疗的对比物-在每个以上试验中，未经治疗的动物用3种不同的浓度的细菌种菌在10只鼠/浓度下进行感染(在每个试验中总共30只鼠)。这些未经治疗的对比物用于确定和保持感染水平在试验间对比和有效性所需的10-100 LD₅₀之间。

对抗细菌剂的保护作用的测定：

抗细菌剂的保护作用通过被传染的未经治疗的动物相对治疗的动物的存活率而测定。对于该测定，动物在经过治疗之后观察7天。每天两次统计幸存者，并当时去除死的以及垂死的动物。汇集三个单独试验的7天存活比，通过用于机率分析的计算机化程序而估计半数有效剂量(ED₅₀)(Cleeland，R.和E.Squires.1991.对在体外和在实验动物感染中的新抗微生物的评估。实验室药物中的抗生素″，第三版，由VictorLorian.Willams和Wilkins Baltimore编辑，Maryland.pp.752-783)。试验在不同的日子进行三次以提供统计上有效的动物数目和尽量减少在天与天之间以及试验与试验之间在试验结果上的变化。

                       表3

  实施例    ED₅₀ mg/kg  哌拉西林抑制剂的比率    1    32-64    2∶1    2    ＞64    2∶1    3    32-64    4∶1    4    32-64    2∶1    5    19.5    4∶1    6    NT    7    137    4∶1    6    16-64    4∶1    9    NT    10    55.6    4∶1    11    NT    12    50    4∶1    13    ND    14    ＞64    15    25    16    ND    17    ND    18    ND    19    63    20    ND    21    ND    22    ND    23    ND    24    ND    25    ND    26    ND    27    ND    28    ND    29    ND    30    ND    31    ND    32    ND    33    ND

本发明还提供了一种用于制备通式1的化合物的方法，该方法包括将具有结构式II的化合物进行还原消去：

其中A’是定义如上的A或B，X是O或S，P是酯离去基团，(如，乙酸酯，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)和R是保护基团，随后根据需要去除保护基团，得到具有结构式I的化合物，其中R₅是氢；和如果需要转化成药物可接受盐或酯，其中R₅是C₁-C₆烷基，C₅-C₆环烷基，或CHR₃OCOC₁-C₆烷基。

例如，通式I的化合物可通过一种新型，温和和简便的方式，通过将合适取代的醛4与具有结构1的6-溴-penem衍生物(方案1)在无水MgBr₂或MgBr₂：醚合物和碱如三乙基胺，DMAP或DBU的存在下，优选在-20摄氏度至-40摄氏度下缩合而制成。中间体醛醇产物5可用酰氯或酸酐官能化成乙酸酯，三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯6。化合物6可通过还原消去工艺使用金属如活化锌和磷酸盐缓冲剂在20摄氏度至35摄氏度下在pH6.5至8.0下顺利地转化成所需产物。如果羧酸盐氧上的保护基团是对-硝基苄基取代基，那么还原消去和去保护可通过单个步骤而实现。但如果保护基团不是对-硝基苄基取代基，可进行两步法，这取决于保护基团的形状。

                        方案1

P＝O-乙酸酯；O-甲磺酸酯；O-三氟甲磺酸酯；O-甲苯磺酸酯；Ts＝甲苯磺酸酯

在一种可选的方法中，中间体6可在40Psi压力下在10％ Pd/C的存在下氢化。产物可被分离成游离酸或碱金属盐。上述两步法可在一个步骤中进行，即进行整个工艺而不分离中间体6。这种一种在产率和经济可行性方面非常常规的，相对简单的和有效方法。该方法可用于大规模合成和可应用于各种醛。上述醛醇缩合反应是非常通用的和它可应用于任何溴penem衍生物，其中羧基基团不被4-硝基苄基部分保护。其它保护基团的例子包括苄基，对-甲氧基苄基衍生物，苄基hydrol，三苯甲基，烷基和烯丙基衍生物。但如果保护基团不是4-硝基苄基基团，需要在还原消去步骤之后进行单独的去保护步骤。该去保护步骤所涉及的化学是本领域熟练技术人员所熟知的。

上述转化所需的醛4可由其相应的醇衍生物通过MnO₂氧化或通过Swern氧化而制成。在一些情况下，所需醛官能度可直接在杂环部分中通过Vilsmier Haack反应使用DMF/POCl₃而被引入。本研究所需的醛可如方案2至8所示而制成。该步骤可用于其中存在邻近-N＝体系的氨基官能度的任何体系。例如，合成实施例12中的化合物所需的醛由2-氨基苯基乙腈开始而制成(方案6)。

                            方案2

                            方案3

                            方案4

                            方案5

                            方案6

2-氨基-缩合噻唑环体系(与实施例5的6，7-二氢-5H-环戊[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸乙酯的制备一起例举)可通过反应环状-卤代酮与硫代脲反应而制成。(方案7)

                        方案7

制备实施例10所需的醛所需可通过进行在方案8中概述的步骤而合成。该方法可应用于各种稠合三环咪唑并嘧啶环体系。在此列举为实施例13至33的其它例子通过在方案9至16中列举的途径而制成。

                        方案8

                            方案9

                            方案10

                            方案11

                            方案12

                        方案13

                        方案14

                        方案15

                          方案16

实验

实施例1

制备(5R，6Z)-6-(咪唑并-[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。    

步骤1：咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯：

溴丙酮酸乙酯(9.8g，50mmol)在室温下滴加至2-氨基苯并噻唑(7.5g，50mmol)在DMF(100毫升)中的搅拌溶液。在加入之后，将反应混合物加热回流6小时。将反应混合物冷却至室温和用冰冷却水淬灭。将水层用NH₄OH中和并过滤分离的固体。将它用水充分洗涤和干燥。所得粗品无需纯化就开始下一步。棕色固体；产率：10g，81％；M+H248.mp 97摄氏度。

步骤2：咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇：

向LiAlH₄(2.0g，过量)在无水THF中的搅拌淤浆，在0摄氏度下慢慢加入在THF(100ml)中的咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯(4.9g，20mmol)。在加入之后，反应混合物在室温下搅拌1小时和用饱和NH₄Cl/NH₄OH淬灭。将分离的固体用氯仿/MeOH(3∶1)稀释并过滤通过celite垫。有机层一次用饱和NaCl洗涤并在无水MgSO₄上干燥。将它过滤和浓缩。所得棕色固体无需纯化将开始下一步。产率：3.8g，93％；M+H 205；mp131摄氏度。

步骤3：2-甲酰基-咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑：

向咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇(2.04g，10mmol)在二氯甲烷(200ml)中的搅拌溶液中加入活化MnO₂(15g，过量)。反应混合物搅拌在室温下搅拌24小时和过滤通过celite垫。反应混合物被浓缩并将产物通过硅胶柱色谱通过将它用75％乙酸乙酯∶己烷洗脱而纯化。棕色固体；产率：800mg，40％；M+H 203。

步骤4：4-硝基苄基-6-[(乙酰基氧基)(咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]甲基)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯：

将2-甲酰基-咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑(444mg，2.2mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(772mg，2mmol)的无水THF溶液(20mL)在氩气氛下在室温下依次加入无水MgBr₂：醚合物(619mg 2.4mmol)的无水乙腈(15mL)溶液。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(2.0mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，随后将该柱用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩并将非对映异构体的混合物用于下一步。浅黄色无定形固体；产率：850mg，67％；mp 69摄氏度；M+H 630

步骤5：(5R)，(6Z)-6-(咪唑并[1，2-b][1，3]苯并噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸：

将4-硝基苄基-6-[(乙酰基氧基)(咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(500mg，0.79mmol)溶解在THF(17mL)和乙腈(36mL)中。将新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸盐缓冲剂(pH6.5，28mL)一起迅速加入。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，并加入1N NaOH以调节pH至8.5。将滤液用乙酸乙酯洗涤并分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。将沉淀物溶解在乙腈中和装入HP-21反相柱上。将它用去离子水(2L)洗脱并随后用10％乙腈∶水洗脱。产率：105mg，35％；黄色晶体；mp 233摄氏度；M+H 356。

1H NMR(DMSO-d₆)δ6.51(s，1H)，6.53(s，1H)，7.09(s，1H)，7.47(t，1H，J＝7.5Hz)，7.54(t，1H，J＝7.5Hz)，8.06(t，1H)，8.62(s，1H).

实施例2

制备(5R，6Z)-6-[(7-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。

步骤1：7-甲氧基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯：

7-甲氧基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯根据在实施例1中概述的步骤(步骤1)制备。由6-甲氧基-2-氨基苯并噻唑(27g，0.15mol)和溴丙酮酸乙酯(39.9g，0.2mol)开始，分离出24g(43％产率)7-甲氧基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯作为棕色固体。(M+H)277。

步骤2：7-甲氧基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇：

7-甲氧基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇根据在实施例1中概述的步骤(步骤1)制备。从7-甲氧基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯(12.5g，43.5mmol)和LiAlH₄溶液(43.5ml，0.5M溶液在THF)开始，分离出4.0g(40％产率)醇衍生物作为棕色固体。(M+H)235。

步骤3：2-甲酰基-7-甲氧基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑：

2-甲酰基-7-甲氧基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑根据在实施例1中概述的步骤(步骤3)制备。从在二氯甲烷/DMF(300mL∶50mL)中的7-甲氧基咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-2-甲醇(4.0g 17mmol)和活性MnO₂(12g，过量)开始，分离出822mg(21％产率)醛衍生物作为棕色固体。(M+H)233。

步骤4：4-硝基苄基-6-[(乙酰基氧基)(7-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3，2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯：

将2-甲酰基-7-甲氧基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑(822mg，3.5mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2羧酸4-硝基-苄基酯(1.364，3.54mmol)的无水THF溶液(40mL)在氩气氛下在室温下依次加入无水MgBr₂：醚合物(1.3g，5mmol)的无水乙腈(15mL)溶液。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(2.0mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，随后将该柱用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩并将非对映异构体的混合物用于下一步。浅黄色无定形固体；产率：2.24g，95％；M+H 660。

步骤5：(5R)，(6 Z)-6-[(7-甲氧基咪唑并[1，2-b][1，3]苯并噻唑-2-基亚甲基)]-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸：

将4-硝基苄基-6-[(乙酰基氧基)(7-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(659mg，1.0mmol)溶解在THF(17mL)和乙腈(36mL)中。将新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸盐缓冲剂(pH6.5，28mL)一起迅速加入。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，并加入1N NaOH以调节pH至8.5。将滤液用乙酸乙酯洗涤并分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。将沉淀物过滤和用H₂O，MeCN，丙酮洗涤得到标题化合物。产率：68mg，23％；黄色晶体；mp 284；M+H 386。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.89(s，3H)，6.58(s，1H)，6.64(s，1H)，7.14(s，1H)，7.2(dd，1H，J＝6.0Hz)，7.75(d，1H，J＝3.0Hz)，8，03(d，J＝6.0Hz 1H)，8.62(s，1H).

实施例3

制备(5R，6Z)-6-[(7-氯咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

步骤1：7-氯咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯：

7-氯咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯根据在实施例1中概述的步骤(步骤1)制备。从6-氯-2-氨基苯并噻唑(9.2g，50mmol)和溴丙酮酸乙酯(11.6g，60mmol)开始，分离出8.5g(60％产率)7-氯咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯作为棕色固体。(M+H)281。

步骤2：7-氯咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇：

7-氯咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇根据在实施例1中概述的步骤(步骤2)制备。从7-氯咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯(9.0g，32.1mmol)和LiAlH₄(4.0g，过量)开始，分离出5.5g(72％产率)醇衍生物作为棕色固体。Mp 166摄氏度(M+H)239。

步骤3：2-甲酰基-7-氯咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑：

2-甲酰基-7-氯咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑根据在实施例1中概述的步骤(步骤3)制备。从在二氯甲烷/MeOH(300mL∶50mL)中的7-氯咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇(4.0g 16.8mmol)和活性MnO₂(20g，过量)开始，分离出2.2g(55％产率)醛衍生物作为棕色固体。(M+H)236。

步骤4：4-硝基苄基-6-[(乙酰基氧基)(7-氯咪唑并[2，1-b][-1，3]苯并噻唑-2-基]甲基)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯：

将2-甲酰基-7-氯咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑(270mg，1.14mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(500mg，1.14mmol)的无水THF溶液(20mL)在氩气氛下在室温下依次加入无水MgBr₂:O(Et)₂(390mg，1.5mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(2.0mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将该柱用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩并将非对映体的混合物用于下一步。浅黄色无定形固体；产率：495mg，65％；M+H 665。

步骤5：(5R)，(6Z)-6-[(7-氯咪唑并[1，2-b][1，3]苯并噻唑-2-基亚甲基)]-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸：

将4-硝基苄基-6-[(乙酰基氧基)(7-氯咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(450mg，0.67mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(10mL)中。将新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸盐缓冲剂(pH6.5，28mL)一起迅速加入。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，并加入0.1N NaOH以调节pH至8.5。将滤液用乙酸乙酯洗涤并分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。产物通过HP 21树脂反相柱色谱而纯化。起始用去离子水(2L)洗脱该柱并随后用10％乙腈∶水洗脱。收集包含产物的级分并在减压下在室温下浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤，过滤和干燥。产率：80mg，18％；黄色晶体；mp 240摄氏度；(M+H+Na)412。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.6(s，2H)，7.1(s，1H)，7.62(dd，1H)，8.11(d，1H)，8.2(s，1H)，8.6(s，1H).

实施例4

制备(5R)，(6Z)-6-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-基亚甲基-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲醛

咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲醛通过Westwood和合作者的方法(J.Med.Chem.1988，31，1098-1115)而制成。

步骤1：(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基咪唑并[1，2-a]喹啉-2-基甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯：

将咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲醛(1.09g)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(2.22g)的无水THF溶液(75.5mL)在氩气氛下在室温下依次加入无水MgBr₂(2.5g)的无水乙腈(75.5mL)溶液中。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(1.85mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，随后将该柱用CHCl₃-丙酮(1/0～95/5)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩，随后从CHCl₃-Et₂O中重结晶，得到作为一种异构体的标题化合物。(浅黄色晶体，产率：1.3g，38％)。¹H NMR(CDCl₃)δ2.37(s，3H)，5.29(d，1H，J＝13.5Hz)5.45(d，1H，J＝13.5Hz)，6.22(s，1H)，7.14(s，1H)，7.46～7.52(m，3H)，7.56(d，1H，J＝9.6Hz)，7.62(d，2H，J＝8.6Hz)，7.64～7.69(m，1H)，7.83(dd，1H，J＝1.1，7.9Hz)，7.93(d，1H，J＝8.3Hz)，7.99(s，1H)，8.25(d，2H，J＝8.6Hz).

步骤2：(5R)，(6Z)-6-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-基亚甲基-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸：

将(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基咪唑并[1，2-a]喹啉-2-基甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(1.3g)溶解在THF(17mL)和乙腈(36mL)中。将新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸盐缓冲剂(pH6.5，28mL)一起迅速加入。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，并加入1N NaOH以调节pH至8.5。将滤液用乙酸乙酯洗涤并分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。将沉淀物过滤和用H₂O，乙腈，和丙酮洗涤得到标题化合物，产率297mg，38％，黄色晶体，mp 205摄氏度。

¹H NMR(D₂O)d 6.19(s，1H)，6.36(s，1H)，6.87(s，1H)，6.96(d，1H，J＝9.5Hz)，7.32(d，1H，J＝9.5Hz)，7.33(s，1H)，7.44～7.57 m，4H).

实施例5

制备(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氢-5H-环戊[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

步骤1：制备6，7-二氢-5H-环戊[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-羧酸乙酯

将2-氯环戊酮(11.8g，100mmol)和硫代脲(8.0g 101mmol)的混合物在乙醇∶THF(1∶2)中回流16小时。将反应混合物冷却至室温并过滤出分离的白色固体。(9.0g分离的)将它溶解在无水乙醇(100ml)和甲醇钠(2.7g，51mmol)中。向其中加入溴丙酮酸乙酯(10.0g)和在室温下搅拌2小时。随后将它回流48小时。最后将反应混合物冷却至室温和浓缩。将残余物用氯仿提取并用水充分洗涤。将产物通过硅胶柱色谱通过用50％乙酸乙酯∶己烷将其洗脱而纯化。红色半固体；产率：3.0g；M+H 237。

将该酯用LiAlH₄还原和将所得醇用活性MnO₂氧化。所得醛用于下一步。

步骤3：制备4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰氧基)(6，7-二氢-5H-环戊[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯：

将2-甲酰基-6，7-二氢-5H-环戊[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑(600mg，3.1mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(1.2g，3mmol)的无水THF溶液(20mL)在氩气氛下在室温下依次加入无水MgBr₂:O(Et)₂(1.2g，3.0mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(2.0mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将该柱用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩并将非对映体的混合物用于下一步。浅黄色无定形固体；产率：850mg，45％；M+H 620。

步骤4：制备(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氢-5H-环戊[d]咪唑并[2，1b][1，3]噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

将4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(6，7-二氢-5H-环戊[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(850mg，1.37mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(10mL)中。将新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸盐缓冲剂(pH6.5，28mL)一起迅速加入。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，并加入0.1N NaOH以调节pH至8.5。将滤液用乙酸乙酯洗涤并分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。产物通过HP 21树脂反相柱色谱而纯化。起始用去离子水(2L)洗脱该柱并随后用10％乙腈∶水洗脱。收集包含产物的级分并在减压下在室温下浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤，过滤和干燥。产率：138mg，29％；黄色晶体；mp 192摄氏度；(M+H+Na)367。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.51(m，4H)，3.01(m，2H)，8.2(s，1H)，7.1(s，1H)，6.55(s，1H)，6.4(s，1H).

实施例6

制备(5R)，(6Z)-6-(咪唑并[1.2-a]喹喔啉-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐

咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-甲醛

咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-甲醛通过Westwood和合作者的方法(J.Med.Chem.1998，31，1098-1115)而制成。

步骤1：(5R，6RS)-6-((RS)-乙酰氧基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-基甲基)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基苄基酯：

将咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-甲醛(505mg)的无水乙腈(33mL)溶液在氮气氛下在室温下加入MgBr₂(1.1g)的无水乙腈(20mL)溶液中，并将混合物搅拌10分钟。在加入(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(931mg)的无水THF(25mL)溶液之后，将混合物冷却至-20摄氏度，随后一次全部加入三乙基胺(0.8mL)。反应容器用箔覆盖以避光。将反应混合物在-20摄氏度下搅拌4小时并一次全部用4，4-二甲基氨基吡啶(58mg)和乙酸酐(0.44mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌16小时。将10％柠檬酸水溶液(200mL)加入反应混合物中并将水层用乙酸乙酯(3×100mL)提取。将有机层用水，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)和过滤。滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱用CH₂Cl₂-丙酮(50∶1)洗脱而纯化，并得到标题化合物作为非对映体混合物(78∶22，浅棕色泡沫状无定形体，1.0g，68.9％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.07(s，0.66H)，2.38(s，2.34H)，5.30(d，1H，J＝13.5Hz)，5.45(d，0.78H，J＝13.5Hz)，5.48(d，0.22H，J＝13.5Hz)，6.24(s，0.78H)，6.46(s，0.22H)，6.63(s，0.22H)，7.18(s，0.78H)，7.50(s，0.78H)，7.52(s，0.22H)，7.61(d，1.56H，J＝8.7Hz)，7.63(d，0.44H，J＝8.6Hz)，7.64-7.67(m，1H)，7.68-7.73(m，1H)，7.92-7.95(m，1H)，8.08(s，0.78H)，8.13-8.16(m，1H)，8.24(d，1.56H，J＝8.7Hz)，8.25(d，0.44H，J＝8.8Hz)，8.33(s，0.22H)，9.05(s，0.78H)，9.09(s，0.22H).

步骤2：(5R)，(6Z)-6-(咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-基亚甲基)-7-氧杂-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐：

将(5R，6RS)-6-((RS)-乙酰氧基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-基甲基)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸p-硝基苄基酯(951mg)和10％Pd-C(50％湿，477mg)加入THF(48mL)和0.5mol/L磷酸盐缓冲剂(pH6.5，48mL)的混合物中。将混合物在400kPa下在室温下氢化4小时。将反应溶液过滤并将Pd-C用水和n-丁醇洗涤。将反应混合物冷却至0摄氏度，并加入1N NaOH以调节pH至8.5。将水层分离并随后将有机层用水提取。将合并的水层浓缩成57g并施用到Diaion HP-21树脂(60mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)柱色谱上。在吸附之后，将柱用水并随后用5，10，15和20％乙腈∶水溶液(分别60mL)洗脱。将合并的级分在高真空下在35摄氏度下浓缩和冻干得到标题化合物作为黄色无定形固体，产率148mg(26.1％)，mp 300摄氏度(dec)。

¹H NMR(D₂O)δ5.92(s，1H)，6.23(s，1H)，6.66(s，1H)，7.11-7.22(m，3H)，7.25(d，1H，J＝7.9Hz)，7.50(s，1H)，8.03(s，1H)；IR(KBr)3413，1748，1592，1553cm^-1；I^max(H₂O)340，293，237，218nm.

实施例7

制备(5R，6Z)-6-[(7-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

步骤1：7-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯：

7-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯根据在实施例1中概述的步骤(步骤1)制备。从6-甲基-2-氨基苯并噻唑(3.2g，20mmol)和溴丙酮酸乙酯(4.0g，20.4mmol)开始，分离出3.0g(57％产率)7-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯作为棕色固体。(M+H)261。

步骤2：2-甲酰基-7-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑：

在-78摄氏度下向7-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯(4.0g，15.38mmol)在无水THF中的搅拌溶液中加入DIBAL(在甲苯中的1M溶液)(16.0毫升，16mmol)。将反应混合物在-78摄氏度下搅拌和慢慢升至室温。将反应混合物在室温下搅拌30分钟和用饱和NH₄Cl淬灭。将反应混合物用氯仿提取并用水充分洗涤。将有机层在无水MgSO₄上干燥；过滤和浓缩。残基通过SiO₂柱色谱通过将它用氯仿∶甲醇(20∶1)洗脱而纯化。棕色固体；(M+H)217；产率：800mg(24％)

步骤3：4-硝基苄基-6-(乙酰基氧基)(7-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯：

将2-甲酰基-7-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑(432mg，2.0mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(772mg，2.0mmol)的无水THF溶液(20mL)在氩气氛下在室温下依次加入无水MgBr₂:O(Et)₂(566mg，2.0mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(2.0mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将该柱用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩并将非对映体的混合物用于下一步。浅黄色无定形固体；产率：400mg，31％；M+H 645。

步骤4：(5R)，(6Z)-6-[(7-甲基咪唑并[1，2-b][1，3]苯并噻唑-2-基亚甲基)1-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸：

将4-硝基苄基-6-[(乙酰基氧基)(7-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(350mg，0.54mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(10mL)中。将新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸盐缓冲剂(pH6.5，28mL)一起迅速加入。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，并加入0.1N NaOH以调节pH至8.5。将滤液用乙酸乙酯洗涤并分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。产物通过HP21树脂反相柱色谱而纯化。起始用去离子水(2L)洗脱该柱并随后用10％乙腈∶水洗脱。收集包含产物的级分并在减压下在室温下浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤，过滤和干燥。产率：110mg，55％；黄色晶体；mp 178摄氏度(Dec)；(M+H+Na)392。

¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.56(s，1H)，7.93(d，1H)，7.83(s，1H)，7.38(d，1H)，7.07(s，1H)，6.51(s，2H)，2.42(s，3H).

步骤4：(5R)，(6Z)-6-[(7-甲基咪唑并[1，2-b][1，3]苯并噻唑-2-基亚甲基)]-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸：(步骤B)

将4-硝基苄基-6-[(乙酰基氧基)(7-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(350mg，0.54mmol)溶解在THF(40mL)和6.5 pH磷酸盐缓冲剂(40ml)中和在室温下在Pd/C(10％，200mg)上在40psi压力下氢化3小时。最后将反应混合物过滤通过celite垫和用乙腈洗涤。将反应混合物浓缩至40ml和冷却至0摄氏度并通过加入1N NaOH将pH调节至8.5。将产物直接装载到HP21树脂反相柱色谱上。起始用去离子水(2L)洗脱该柱并随后用10％乙腈∶水洗脱。将级分浓缩并将黄色固体用丙酮洗涤，过滤和干燥。产率：110mg，55％，黄色固体。

实施例8

制备(5R)，(6Z)-6-(4，5，6，7-四氢-1，3a，3b，8-四氮杂-环戊[a]茚-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐

步骤1：5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺

将12.7％溶液HCl在乙醇(5.35mL)和10％Pd-C(50％湿)(2.5g)加入[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(2.5g)在乙醇(72mL)中的混合物。反应混合物在400KPa H₂下在室温下氢化3天。将混合物过滤和在减压下浓缩。将残余物用饱和碳酸钾溶液处理并用氯仿提取。将有机层干燥(Na₂SO₄)和在减压下浓缩。标题化合物作为浅黄色固体(2.31g，90％)而得到。

                     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.88-1.94(m，2H)，1.98-2.05(m，2H)，2.77(t，2H，J＝6.2Hz)，3.95(t，2H，J＝6.2Hz)，4.09(brs，2H).

步骤2：4，5，6，7-四氢-1，3a，3b，8-四氮杂-环戊[a]茚-2-羧酸乙酯

将溴丙酮酸乙酯(10.23g)加入5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(5.8g)在1，2-二甲氧基乙烷(320mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌5小时并在减压下浓缩至100mL.沉淀物通过加入二乙醚(200mL)而得到，随后过滤。将沉淀物溶解在乙醇(175mL)中并在110摄氏度下在遮蔽管中搅拌20小时。反应混合物冷却至室温和在减压下浓缩。将残余物用饱和碳酸钾溶液处理并用氯仿提取。将有机层干燥(Na₂SO₄)和在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将该柱用乙酸乙酯-甲醇(1/1)洗脱。标题化合物作为浅黄色固体(7.56g，77％)而得到。

                                                         ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.42(t，3H，J＝7.1Hz)，2.14-2.25(m，4H)，3.11(t，2H，J＝6.1Hz)，4.37(t，2H，J＝5.7Hz)，4.41(q，2H，J＝7.1Hz)，7.57(s，1H).

步骤3：4，5，6，7-四氢-1，3a，3b，8-四氮杂-环戊[a]茚-2-甲醛

在-78摄氏度下在氮气氛下将在甲苯(1.06mL)中的1.01M二异丁基氢化铝滴加至4，5，6，7-四氢-1，3a，3b，8-四氮杂-环戊[a]茚-2-羧酸乙酯(100mg)在无水THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在-78摄氏度下搅拌30分钟并用乙醇(约1mL)处理。混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用0.5mL饱和氯化铵溶液处理，和超声处理约5分钟(直至沉淀物充分沉积)。将混合物干燥(Na₂SO₄)和过滤通过Celite垫。滤液在减压下浓缩。将残余物从二氯甲烷和二乙醚中重结晶，得到标题化合物(47.4mg，58％)。

                        ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.16-2.27(m，4H)，3.14(t，2H，J＝6.1Hz)，4.39(t，2H，J＝5.7Hz)，7.53(s，1H)，10.01(s，1H).

步骤4：(5R，6RS)-6-{(RS)-乙酰氧基-[4，5，6，7-四氢-1，3a，3b，8-四氮杂环戊[a]茚-2-基]-甲基}-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯

将4，5，6，7-四氢-1，3a，3b，8-四氮杂-环戊[a]茚-2-甲醛(2.97g)在氮气氛下在室温下加入无水MgBr₂(4.45g)的无水乙腈(110mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(2.97g)的无水THF溶液(110mL)加入反应混合物，冷却至-20摄氏度，和一次全部加入三乙基胺(6.45mL)。反应容器用箔覆盖以避光。在混合物在-20摄氏度下搅拌1.2小时之后，将乙酸酐(2.9mL)一次全部加入。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌16.5小时。混合物用乙酸乙酯稀释和用H₂O和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，用乙酸乙酯-n-己烷(3/1)并随后用乙酸乙酯-甲醇(5/1)洗脱。标题化合物作为棕色无定形固体(651.6mg，13％)而得到。

                                                     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.10-2.24(m，4H)，2.29(s，3H)，3.04-3.07(m，2H)，4.28-4.32(m，2H)，5.27(d，1H，J＝13.7Hz)，5.43(d，1H，J＝13.7Hz)，6.19(s，1)，6.91(s，1H)，7.01(s，1H)，7.49(s，1H)，7.59-7.62(m，2H)，8.23-8.25(m，2H).

步骤5：(5R)，(6Z)-6-(4，5，6，7-四氢-1，3a，3b，8-四氮杂-环戊[a]茚-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐

将(5R，6RS)-6-{(RS)-乙酰氧基-[4，5，6，7-四氢-1，3a，3b，8-四氮杂-环戊[a]茚-2-基]-甲基}-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(643.6mg)溶解在THF(9mL)和乙腈(4.2mL)中。将新活化的Zn粉(2.57g)和0.5M磷酸盐缓冲剂(pH6.4，13.2mL)加入反应混合物中。反应容器用箔覆盖以避光。混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将混合物冷却至3摄氏度，并加入1NNaOH水溶液以调节pH至7.5。将反应溶液与乙酸乙酯混合和过滤通过Celite垫。垫用水洗涤。水层在高真空下在35摄氏度下浓缩至20mL。将浓缩物施加到Diaion HP-21(60mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱色谱上。在吸附之后，将柱用水并随后用2.5-10％乙腈-水洗脱。将合并的级分在高真空下在35摄氏度下浓缩和冻干得到标题化合物作为黄色无定形固体(68mg，18％，pH7.4)。Mp 175摄氏度(dec)；

                                                     ¹H-NMR(400MHz，D₂O)δ1.85-2.03(m，4H)，2.85-2.99(m，2H)，4.07-4.14(m，2H)，6.34(s，1H)，6.74(s，1H)，6.76(s，1H)，7.28(s，1H).

实施例9

制备(5R，6E)-6-[(10-苄基-11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂吖庚因-8-基)亚甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

步骤1：制备8-(羟基甲基)二苯并[b，f][1，4]氧杂吖庚因-11(10H)-酮。

将氢化锂铝(11mL，11mmol)在N₂下在室温下慢慢加入11-氧杂-10，11-二氢-二苯并[b，f][1，4]氧杂吖庚因-8-羧酸甲基酯(1.346g，5mmol)在THF中的溶液。将反应混合物搅拌1小时和45分钟随后用2NHCl淬灭直至pH值达到2-3。通过旋转蒸发去除所有的THF，并用乙酸乙酯提取反应混合物5次，用硫酸钠干燥有机层并过滤和浓缩。所需化合物(白色固体)以46％产率得到。

步骤2：制备11-氧代-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂吖庚因-8-甲醛。

将在乙腈中的8-(羟基甲基)二苯并[b，f][1，4]氧杂吖庚因-11(10H)-酮(0.241g，1mmol)在N₂下在室温下加入分子筛(1g)，随后将4-甲基吗啉N-氧化物(0.175g，1.5mmol)也加入反应混合物中。在搅拌混合物10分钟之后，加入四丙基过钌酸铵(0.0176g，0.05mmol)并在反应之后进行t.1.c.直至完成。将反应混合物用10毫升乙酸乙酯稀释并将它闪蒸通过小硅胶柱。收集包含所需材料的所有乙酸乙酯，将有机层用1N HCl提取以及用盐水将其洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥并过滤和浓缩。所需化合物(白色固体)以83％产率得到。

步骤3：制备10-苄基-11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f][1，4]氧杂吖庚因-8-甲醛；

将碳酸钾无水(0.207g，1.5mmol)和苄基溴(0.205g，1.2mmol)在N₂下在室温下加入11-氧代-10，11二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂吖庚因-8-甲醛(0.240g，1mmol)在乙腈中的溶液。反应混合物随后回流4小时，和冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并过滤通过酸式硅酸镁垫和浓缩。用硅胶柱和在己烷中的50％乙酸乙酯纯化。所需化合物(浅黄色油)以63％产率得到。

步骤4：制备6-[乙酰氧基-(10-苄基-11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f][1，4]氧杂吖庚因-8-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯；

将在乙腈中的10-苄基-11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f][1，4]氧杂吖庚因-8-甲醛(0.250g，0.759mmol)在N₂下在室温下加入溴化镁(0.419g，2.28mmol)中。随后将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基苄基酯(0.292g，0.758mmol)的无水THF溶液加入混合物中。在15分钟之后，将反应混合物冷却至-20摄氏度，并加入三乙基胺(0.317mL，2.27mmol)。反应烧瓶用箔覆盖以避光。在-20摄氏度下4小时之后，用乙酸酐(0.358mL，3.795mmol)和DMAP(0.00927g，0.0759mmol)处理。将反应混合物暖至0摄氏度并将它放在冰箱中过夜。将反应是浓缩和用乙酸乙酯溶解并用5％柠檬酸水溶液，饱和NaHCO₃，水和盐水洗涤。将有机层在硫酸钠中干燥并过滤和浓缩。用硅胶柱和1∶15乙酸乙酯/CH₂Cl₂纯化。所需化合物(浅黄色油)以41％产率得到。

步骤5：制备6-(10-苄基-11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f][1，4]氧杂吖庚因-8-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐；

将0.5M磷酸盐缓冲剂溶液(pH6.5)加入6-[乙酰氧基-(10-苄基-11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f][1，4]氧杂吖庚因-8-基)-甲基]-6-溴-7-氧杂-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(0.210g，0.273mmol)在THF中的溶液，随后加入10％Pd-C(0.0546g)。反应混合物随后在40psi下氢化3小时。过滤通过celite垫和通过旋转蒸发而去除THF，将混合物用乙酸乙酯提取并用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并过滤和浓缩。将NaHCO₃用极少量的蒸馏水溶解并将它与少量乙酸乙酯一起加入反应混合物直至pH值达到7-8，蒸发乙酸乙酯。用反相柱(MC1凝胶CHP20P)使用在水中变化量的乙腈(0％-20％)纯化。通过旋转蒸发而去除乙腈和水，并冷冻干燥该化合物。所需材料(黄色固体)以24％产率而得到。Mp：179摄氏度。

                                                             ¹HNMR(DMSO)δ1.755-1.825(s，1H)，2.497-2.506(d，2H)，5.243-5.434(m，2H)，6.516-6.770(m，1H)，7.039-7.792(m，11H).

实施例10

制备6-(5-乙氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacen-2-基亚甲基)-7-氧杂-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

步骤1：制备4-乙氧基-6，7-二氢-5H-环戊嘧啶-2-基胺(SM：Ross，L.O.；Goodman，L.；Baker，B.R.J.Am.Chem.Soc.1959，81，3108)

将5.1克4-氯-6，7-二氢-5H-环戊嘧啶-2-基胺溶解在200毫升二甲苯和30ml无水乙醇中。随后加入6.8克乙醇钠并将混合物回流3小时。随后将溶剂在真空中去除并将100毫升水加入残余物中。过滤和用水(50毫升)洗涤滤饼。将固体进一步真空干几小时。所需产物重量为5.3克(98％产率)。Mp：133.8-134.9摄氏度。

H-NMR：(300MHz，CDCl₃)δ.6.23(s，NH2)，4.28(四重峰，2H，J＝6.9Hz)，2.6(m，2H)，1.93(m，2H)，1.27(t，CH3，J＝6.9Hz)；MS：180.0(M+H)

步骤2：制备5-乙氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacene-2-羧酸乙酯

将5.2克(29mmol)4-乙氧基-6，7-二氢-5H-环戊嘧啶-2-基胺溶解在100毫升无水THF中。将溴丙酮酸酯(5.4毫升)随后在五分钟内滴加。将混合物在23摄氏度下搅拌1小时。将它随后过滤和用醚洗涤得到8.7克固体。该固体随后溶解在50毫升乙醇中和回流2小时。将反应混合物冷却至室温和在350毫升氯仿和200ml饱和碳酸氢钠之间分配。将有机层分离并在硫酸镁上干燥。滤出干燥剂和浓缩得到6.5克产物。MP：168.6-168.7摄氏度。

H-NMR：(300MHz，CDCl₃)δ.7.69(s，1H)，4.50(四重峰，2H，J＝7.2Hz)，4.40(四重峰，2H，J＝7.2Hz)，3.11(t，2H，J＝9.6Hz)，2.88(t，2H，J＝9.6Hz)，2.88(m，2H)，1.43(t，2H，J＝7.2Hz)；MS；276.2(M+H)

步骤3：制备5-乙氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacene-2-甲醛

将1.925克5-乙氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacene-2-羧酸乙酯溶解在40ml二氯甲烷中并随后冷却至-78摄氏度。DIBAL(1M，21毫升，3eq.)随后在五分钟内加入。将反应介质随后用2毫升乙醇淬灭并在350毫升二氯甲烷和100ml 1N氢氧化钠之间分配。将水层用另外150毫升氯仿洗涤并将合并的有机层在硫酸镁上干燥并过滤和浓缩得到相应的醇。醇随后溶解在150毫升二氯甲烷中并随后加入10克二氧化锰。将混合物在23摄氏度下搅拌1小时。反应混合物随后过滤通过celite垫和浓缩得到1.1克(68％)所需醛。

H-NMR：(300MHz，CDCl₃)δ.9.94(s，1H，CHO)，8.39(s，1H)，4.46(四重峰，2H，J＝7.2Hz)，3.2(m，2H，CH2)，2.85(m，2H，CH2)，2.24(m，2H，CH2)，1.38(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；MS：232.1(M+H)

步骤4：制备6-[乙酰氧基-(5-乙氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacen-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯

将30ml的5-乙氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacene-2-甲醛(693mg，3mmol)乙腈溶液加入1.03克溴化镁醚合物中。将混合物在23摄氏度下搅拌半小时。随后将6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(1.155克，1eq.)的30ml无水THF溶液在1分钟内注射并将反应混合物随后冷却至-20摄氏度。将三乙(0.7毫升，eq.)随后注入并将反应混合物在-20摄氏度下搅拌五小时。随后注入乙酸酐(0.377ml，eq.)并将反应混合物在零度下放置18小时。将反应介质随后用400ml乙酸乙酯稀释并用100ml 5％柠檬酸，100ml饱和碳酸氢钠，和100毫升盐水洗涤。有机层随后在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。使用在己烷中的20％乙酸乙酯进行闪蒸柱色谱处理，得到1.1克产物。MP：118.7-119.1摄氏度

H-NMR：(300MHz，CDCl₃)δ.8.35(d，2H，J＝11Hz)，7.63(m，2H)，7.41(d，1H，J＝6.9Hz)，7.08(d，1H，J＝11Hz)，6.47(s，1H)，5.55(4H，CH2)，4.54(m，2H)，3.09(m，2H)，2.93(m，2H)，2.32(m，2H)，1.41(t，J＝9.6Hz)；MS：660.1(M+H)

步骤5：制备6-(5-乙氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacen-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

将6-[乙酰氧基-(5-乙氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacen-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(1.03克，1.565mmol)悬浮在20毫升THF和20毫升pH＝6.5含水磷酸盐缓冲剂中。混合物随后经受45psi氢2小时。随后将它过滤通过celite垫和在真空中浓缩以去除大多数THF。溶液随后冷却至零度和用1N氢氧化钠碱化至pH＝8。随后将它通过反相HPLC使用1升水随后使用5％～25％乙腈和水纯化。水随后通过在真空中浓缩而被去除并收集100mg产物。MP：＞250摄氏度

H-NMR：(300MHz，CDCl₃)δ.7.52(s，1H)，6.95(s，1H)，6.54(s，1H)，4.73(m，2H)，3.06(m，2H)，2.84(m，2H)，2.27(m，2H)，1.43(t，3H)；MS：383.2(M+H).

实施例11

(5R，6E&Z)-7-氧代-6-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-2-基亚甲基)-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐

步骤1：制备1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3，5-二羧酸酯    

将2-氟苄基溴(2.0毫升，16.58mmol)在N₂下加入3，5-吡唑二羧酸二乙酯(3.01g，14.18mmol)，Cs₂CO₃(5.57g，17.1mmol)，和乙腈(140毫升)的混合物中。加热至60摄氏度达2小时并随后冷却至室温。过滤和浓缩该反应溶液。将水(～200mL)加入所得残余物并用EtOAc提取。用水和盐水洗涤有机物。将有机物在硫酸钠上干燥并过滤和浓缩。1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3，5-二羧酸二乙酯(浅黄色油)以定量产率得到。

步骤2：制备1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3，5-甲烷二醇

将ofDIBAL-H在THF(90ml，90mmol)中的1M溶液在0摄氏度在N₂下加入1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3，5-二羧酸二乙酯(4.80g，14.99mmol)在CH₂Cl₂(90毫升)中的溶液。在2小时之后，用NH₄Cl(aq)淬灭并形成悬浮液。过滤和用EtOAc提取并用盐水洗涤。将有机物在硫酸钠上干燥并过滤和浓缩。用硅胶柱和在CH₂Cl₂中的5％MeOH纯化。3.4g二醇化合物(透明油)以96％产率得到。

步骤3：制备4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-2-甲醛

将在HMPA(24ml)中的二醇化合物(3.83g，16.21mmol)在N₂下加入NaH(60％，1.34g，33.5mmol)在甲苯(330ml)中的悬浮液。快速加热至95摄氏度达3小时和冷却至室温。用水淬灭和用EtOAc提取。用水和盐水洗涤有机物。将有机物在硫酸钠上干燥并过滤和浓缩。用硅胶柱和在CH₂Cl₂中的2％MeOH纯化。得到4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-2-基甲醇(白色固体)。产率：0.71g 20％。将4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-2-基甲醇(0.71g，3.28mmol)，4-甲基吗啉N-氧化物(1/198g，10.23mmol)，分子筛(粉末，4埃)(3.32g)，和乙腈(0.07M)在N₂下放在一起。加入四丙基过钌酸铵(0.113g，0.322mmol)并在3小时之后将反应溶液过滤通过celite和浓缩。用硅胶柱和1∶1 EtOAc/己烷纯化。得到4H，10H-吡唑[5，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-2-甲醛(白色固体)。产率：0.31g 44％。

步骤4：制备6-[乙酰氧基-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-8-基)-甲基]-6-溴-7-氧杂-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯：

将4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-2-甲醛(0.19g，0.887mmol)在乙腈(14ml)在N₂下加入MgBr₂(0.49g，2.66mmol)中。在25分钟之后，加入在THF(14毫升)中的6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(0.342g，0.888mmol)。在15分钟之后，将反应冷却至-20摄氏度。10分钟之后加入Et₃N(3eq)并将反应体系放在黑暗中。在6.5小时之后，加入Ac₂O(0.42ml，4.45mmol)和DMAP(0.011g，0.0900mmol)。暖至0摄氏度和放在冰箱中过夜。将反应溶液浓缩并将所得残余物吸收在EtOAc中。用5％柠檬酸(aq)和饱和NaHCO₃(aq)洗涤。进一步用水和盐水洗涤。将有机物在硫酸钠上干燥并过滤和浓缩。用硅胶制备塔板和1∶2 EtOAc/己烷纯化。得到缩合产物(黄色胶/固体)。产率：0.31g，54％产率。

步骤5：(5R，6E&Z)-7-氧代-6-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-2-基亚甲基)-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐：

步骤6：将0.5M磷酸盐缓冲剂溶液(pH6.5)(18mL)加入缩合产物(5)(0.300g，0.468mol)在THF(18mL)中的溶液。加入在碳上的Pd(0.102g)并将反应混合物在40psi下氢化2小时。过滤通过celite和通过旋转蒸发而去除THF。用EtOAc提取。将有机物在硫酸钠上干燥并过滤和浓缩。将NaHCO₃(0.08g，0.952mol)溶解在极少量的水中并与少量EtOAc一起加入浓缩的有机物中。过滤和通过旋转蒸发而去除EtOAc。用反相柱(MC1凝胶CHP20P)和在水中变化量的乙腈(0％-15％)纯化。通过旋转蒸发从收集的级分中去除乙腈和大多数水。冷冻干燥剩余物以得到41mg(5R，6E)-7-氧代-6-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧杂吖庚因-2-基亚甲基)-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐(6)(黄色固体)，22％产率。HPLC的纯度结果是77％和E/Z异构体比率是3∶2。

                                   ¹H-NMR(δ，DMSO-d₆)5.366(m，4H)，5.649(m，4H)，6.326(t，2H)，6.444(s，2H)，6.551(s，2H)，6.640(s，2H)，6.810(s，2H)，6.974(m，2H)，7.249(m，2H)，7.355(m，2H).m/z(M+H)390.0

实施例12

(5R)，(6Z)-6-(5H-咪唑并[2，1-a]异吲哚-2-基亚甲基]-7-氧杂-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐

步骤1：制备5H-咪唑并[2，1-a]异吲哚-2-甲醛

将2-溴-3-异丙氧基-丙烯醛(4.97g)在无水乙腈(3mL)中的溶液加入3-氨基-1H-异吲哚(3.4g)在无水乙腈(100mL)中的混合物。反应混合物在室温下搅拌3.25小时。随后将三乙基胺(3.6mL)加入混合物和加热回流2小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，和用20％钾氢碳酸盐洗涤。在过滤通过Celite垫之后，将有机层干燥(MgSO₄)和在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后用乙酸乙酯-己烷(3/1-4/1)洗脱。将粗品化合物从乙酸乙酯和n-己烷中结晶以得到标题化合物(1.04g，22％)。

                                                           ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.01(s，2H)，7.28-7.52(m，3H)，7.90(s，1H)，7.91-7.93(m，1H)，9.92(s，1H).

步骤2：制备(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基-(5H-咪唑并[2，1-a]异吲哚-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯：

将5H-咪唑并[2，1-a]异吲哚-2-甲醛(736.8mg)在氮气氛下在室温下加入无水MgBr₂(1.8g)的无水乙腈(50mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(1.55g)的无水THF溶液(50mL)加入反应混合物，冷却至-20摄氏度，和将三乙基胺(1.34mL)一次全部加入。反应容器用箔覆盖以避光。混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(0.76mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌1 8小时。将混合物用乙酸乙酯稀释和用H₂O，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后用乙酸乙酯-己烷(2/3-1/1)洗脱。标题化合物作为两种非对映混合物(5/1，浅黄色无定形固体，1.8g，73％)而得到。

                                                    ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 2.02(s，0.84×3H)，2.27(s，0.16×3H)，4.89-4.94(m，2H)，5.29(d，1H，J＝13.6Hz)，5.47(d，1H，J＝13.6Hz)，6.18(s，0.16×1H)，6.40(s，0.84×1H)，6.42(s，0.84×1H)，6.94(d，0.16×1H，J＝0.9Hz)，7.18(d，0.16×1H，J＝0.7Hz)，7.35-7.48(m，3H)，7.51(s，0.84×1H)，7.60-7.64(m，2H)，7.79-7.83(m，1H)，8.23-8.27(m，2H).

步骤3：(5R)，(6Z)-6-(5H-咪唑并[2，1-a]异吲哚-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐

将(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基-(5H-咪唑并[2，1-a]异吲哚-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(1.5g)溶解在THF(21mL)和乙腈(9.8mL)中。将新活化的Zn粉(6g)和0.5M磷酸盐缓冲剂(pH6.4，30.8mL)加入反应混合物中。反应容器用箔覆盖以避光。混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将混合物冷却至9摄氏度，并加入1M NaOH水溶液以调节pH至7.5。将反应溶液与乙酸乙酯混合和过滤通过Celite垫。将垫用水洗涤并分离水层。水层在高真空下在35摄氏度下浓缩至25mL。将浓缩物施加到Diaion HP-21(100mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱色谱上。在吸附之后，将柱用水并随后用5-15％乙腈-水洗脱。将合并的级分在高真空下在35摄氏度下浓缩和冻干得到标题化合物作为黄色无定形固体(527mg，58％)。Mp 170摄氏度(dec)；

                                                 ¹H NMR(400MHz，D₂O)δ4.62(s，2H)，6.27(s，1H)，6.56(s，1H)，6.78(s，1H)，7.22-7.31(m，4H)，7.52(d，1H，J＝6.7Hz).

实施例13

制备(5R，6Z)-6-[(5-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。

步骤1：5-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯：

5-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯根据在实施例1中概述的步骤(步骤1)制备。从4-甲基-2-氨基苯并噻唑(8.0g，48.7mmol)和溴丙酮酸乙酯(14.0g，71.7mmol)开始，分离出6.0g(45％产率)5-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯作为棕色固体。(M+H)261。

步骤2：5-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇：

5-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇根据在实施例1中概述的步骤(步骤2)制备。从5-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯(5.2g，20mmol)和LiAlH₄溶液(22ml，在THF中的0.5M溶液)开始，分离出3g(69％产率)醇衍生物作为棕色固体。(M+H)219。

步骤3：2-甲酰基-5-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑：

2-甲酰基-5-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑根据在实施例1中概述的步骤(步骤3)制备。从在二氯甲烷/DMF(300mL∶50mL)中的5-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇(2.0g 9.1mmol)和活性MnO₂(12g，过量)开始，分离出700mg(35％产率)醛衍生物作为棕色固体。(M+H)217。

步骤4：4-硝基苄基-6-[(乙酰基氧基)(5-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯：

将2-甲酰基-5-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑(432mg，2.0mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(770mg，2mmol)的无水THF溶液(40mL)在氩气氛下在室温下依次加入无水MgBr₂：醚合物(1.3g，5mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(2.0mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，随后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩并将非对映异构体的混合物用于下一步。浅黄色无定形固体；产率：270mg，20％；M+H 644。

步骤5：(5R)，(6Z)-6-[(5-甲基咪唑并[1，2-b][1，3]苯并噻唑-2-基亚甲基)]-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸：

将4-硝基苄基-6-[(乙酰基氧基)(5-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(400mg，0.62mmol)溶解在THF(17mL)和乙腈(36mL)中。将新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸盐缓冲剂(pH6.5，28mL)一起迅速加入。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，并加入1N NaOH以调节pH至8.5。将滤液用乙酸乙酯洗涤并分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。将沉淀物过滤和用H₂O，MeCN，丙酮洗涤得到标题化合物。产率：60mg，24％；黄色晶体；mp 192；M+Na 392。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.1(s，3H)，6.53(s，2H)，7.1(s，1H)，7.34-7.36(m，2H)，7.85(m，1H)，8,58(s，1H)，

实施例14

制备(5R，6Z)-6-[(7-氟咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。

步骤1：7-氟咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯：

7-氟咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸乙酯根据在实施例1中概述的步骤(步骤1)制备。从6-氟-2-氨基苯并噻唑(10.0g，59.5mmol)和溴丙酮酸乙酯(17.4g，89.2mmol)开始，分离出3.0g(19％产率)乙基7-氟-咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸酯作为棕色半固体。(M+H)265。

步骤2：7-氟-咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇：

7-氟-咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇从在THF中的乙基7-氟-咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-羧酸酯(2.64g，0.01mol)和LiBH₄(50mg)开始在回流温度下制备2小时。最后，将反应混合物用冰冷却水淬灭和用10N HCl酸化。反应混合物搅拌1小时和用K₂CO₃中和。将分离的残余物用氯仿∶甲醇(3∶1)提取和在无水MgSO₄上干燥。将它过滤和浓缩。粗品反应混合物被发现是纯的并无需任何纯化而用于下一步。产率：1.5g(68％)，半固体；M+H 223。

步骤3：2-甲酰基-7-氟-咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑：

2-甲酰基-7-氟咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑根据在实施例1中概述的步骤(步骤3)制备。从在二氯甲烷/DMF(300mL∶50mL)中的7-氟-咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇(1.5g 6.7mmol)和活性MnO₂(12g，过量)开始，分离出1.1g(78％产率)醛衍生物作为棕色固体。(M+H)221。

步骤4：4-硝基苄基-6-[(乙酰基氧基)(7-氟-咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯：

将2-甲酰基-7-氟-咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑(500mg，2.3mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(875mg，2.3mmol)的无水THF溶液(40mL)在氩气氛下在室温下依次加入无水MgBr₂：醚合物(1.3g，5mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(2.0mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，随后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩并将非对映异构体的混合物用于下一步。浅黄色无定形固体；产率：330mg，22％；M+H 649。

步骤5：(5R)，(6Z)-6-[(7-氟-咪唑并[1，2-b][1，3]苯并噻唑-2-基亚甲基)]-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸：

将4-硝基苄基-6-[(乙酰基氧基)(7-氟-咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(710mg，1.07mmol)溶解在THF(17mL)和乙腈(36mL)中。将新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸盐缓冲剂(pH6.5，28mL)一起迅速加入。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，并加入1N NaOH以调节pH至8.5。将滤液用乙酸乙酯洗涤并分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。将沉淀物过滤和用H₂O，MeCN，丙酮洗涤得到标题化合物。产率：80mg，19％；黄色晶体；mp 200(dec)；M+Na396。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ 6.53(s，1H)，6.63(s，1H)，7.1(s，1H)，7.45(t，1H)，8.04(m，1H)，8,13-8.10(m，1H)，8.61(s，1H).

实施例15

制备(5R)，(6Z)-6-(5，8-二氢-6H-咪唑并[2，1-b]吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

步骤1：制备5，8-二氢-6H-咪唑并[2.1-b]吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-羧酸乙酯

在0摄氏度下向四氢-4H-吡喃-4-酮(5.0g，50mmol)在CCL₄(100ml)中的混合物慢慢加入SO₂Cl₂(7.4g，55mmol)。在加入之后，将反应混合物在室温下搅拌4小时和小心地用冰冷却水淬灭。将反应混合物充分洗涤并在无水MgSO₄上干燥。将有机层过滤和浓缩。将所得无色油二溶解在包含硫代脲(4.0g，52mmol)的THF/EtOH中和回流8小时。最后，将反应混合物冷却至室温并分离，过滤出6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-胺盐酸盐白色固体。产率：4.5g(47％)；M.Pt.115摄氏度，(M+H)157。

将6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-胺盐酸盐(4.0g，20.8mmol)的搅拌混合物溶解在无水乙醇(100ml)和甲醇钠(1.1g，21mmol)中。将它在室温下搅拌30分钟并向其中加入溴丙酮酸乙酯(10.0g)和在室温下搅拌2小时。随后将它回流48小时。最后将反应混合物冷却至室温和浓缩。将残余物用氯仿提取并用水充分洗涤。将产物通过硅胶柱色谱通过用50％乙酸乙酯：己烷将其洗脱而纯化。红色半固体；产率：3.1g，(59％)M+H 253。

将该酯用LiBH₄还原和将所得醇用活性MnO₂氧化。所得醛用于下一步。

步骤3：制备4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(5，8-二氢-6H-咪唑并[2，1-b][1，3]吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-基)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯：

将2-甲酰基-5，8-二氢-6H-咪唑并[2.1-b]吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑(208mg，1.0mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(400mg，1.1mmol)的无水THF溶液(20mL)在氩气氛下在室温下依次加入无水MgBr₂:O(Et)₂(1.2g，3.0mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(2.0mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩并将非对映体的混合物用于下一步。浅黄色无定形固体；产率：400mg，62％；M.Pt.78摄氏度；M+H 636。

步骤4：制备(5R)，(6Z)-6-(5，8-二氢-6H-咪唑并[2，1-b]吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

将4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(5，8-二氢-6H-咪唑并[2，1-b][1，3]吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-基)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(500mg，0.79mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(10mL)中。将新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸盐缓冲剂(pH6.5，28mL)一起迅速加入。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，并加入0.1N NaOH以调节pH至8.5。将滤液用乙酸乙酯洗涤并分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。产物通过HP21树脂反相柱色谱而纯化。起始用去离子水(2L)洗脱该柱并随后用10％乙腈：水洗脱。收集包含产物的级分并在减压下在室温下浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤，过滤和干燥。产率：85mg，30％；黄色晶体；mp 205摄氏度；(M+H+Na)383.

                   ¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.8(m，2H)，4.0(m，2H)，4.6(s，2H)，6.4(s，1H)，6.5(s，1H)，7.0(s，1H)，8.1(s，1H).

实施例16

制备(5R)，(6Z)-6-(咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-7-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

步骤1：制备咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-7-基甲醇：

在0摄氏度下将咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-7-羧酸乙酯(1.1g，4.5mmol)在THF(50ml)中的溶液慢慢加入至LiBH₄(1g)在THF(100ml)中的搅拌溶液中。反应混合物回流2小时和冷却至室温。将它用冰冷却水淬灭并小心地用Con.HCl中和。溶液在室温下搅拌2小时并用K₂CO₃(固体)碱化。最后，将反应混合物用氯仿∶甲醇(3∶1)提取和在无水MgSO₄上干燥。将它过滤和浓缩。产物足够纯且无需纯化就用于下一步。棕色固体。M.t.75摄氏度；(M+H)205。产率；800mg，(87％)。

步骤2：制备7-甲酰基-咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑：

将通过上述方法得到的咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-7-基甲醇(700mg，3.4mmol)用活性MnO₂(2g)在CH₂Cl₂中在回流条件下氧化。反应混合物搅拌6小时和冷却至室温。将它过滤通过celite和浓缩。将分离的棕色固体用二乙醚研磨并过滤。它被发现是足够纯的且无需纯化就用于下一步。产量400mg(58％)；(M+H)203。

步骤3：4-硝基苄基-6-[(乙酰基氧基)(咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-7-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯：

将2-甲酰基-咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑(260mg，1.3mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(500mg，1.14mmol)的无水THF溶液(20mL)在氩气氛下在室温下依次加入无水MgBr₂:O(Et)₂(390mg，1.5mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(2.0mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩并将非对映体的混合物用于下一步。浅黄色无定形固体；产率：750mg，91％；M.pt.82摄氏度；M+H 630。

步骤5(5R)，(6Z)-6-(咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-7-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸：

将4-硝基苄基-6-[(乙酰基氧基)(咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-7-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(900mg，1.4mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(20mL)中并加入0.5M磷酸盐缓冲剂(pH6.5，20mL)，然后在Pd/C(10％)上在40psi压力下氢化6小时。反应容器用箔覆盖以避光。将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，并加入0.1N NaOH以调节pH至8.5。将滤液浓缩并将水层用乙酸乙酯洗涤。分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。产物通过HP21树脂反相柱色谱而纯化。起始用去离子水(2L)洗脱该柱并随后用10％乙腈∶水洗脱。收集包含产物的级分并在减压下在室温下浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤，过滤和干燥。产率：180mg，36％；黄色晶体；mp 235摄氏度；(M+H+Na)378。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.3(s，1H)，6.6(s，1H)，7.1(s，1H)，7.52(s，1H)，8.1-8.5(m，3H)，8.7(s，1H).

实施例17

制备(5R)，(6Z)-7-氧代-6-([1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-基亚甲基)-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

步骤1：制备苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛：

向2-巯基苯并咪唑(5.0g，33.3mmol)和K₂CO₃(4.59g，33.3mmol)在无水DMF(100mL)中的搅拌溶液中加入溴丙醛(4.99g，33.3)并在80摄氏度下加热8小时。最后，将反应混合物浓缩至无水并加入冰冷水。和用1N HCl中和。产物用氯仿提取并用水洗涤和在无水MgSO₄上干燥。将它过滤和浓缩。将残余物吸收在DMF/乙酸混合物(1∶1)(100毫升)中和在120摄氏度下加热6小时。将反应混合物浓缩用氯仿提取；用水充分洗涤并在无水MgSO₄上干燥。将它过滤和浓缩。将分离的固体用二乙醚研磨并过滤。产率：4.2g(62％)；(M+H)203。

步骤2：4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)([1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯：

将苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(404mg，2mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(772mg，2mmol)的无水THF溶液(20mL)在氩气氛下在室温下依次加入无水MgBr₂:O(Et)₂(1.65g，过量)的无水乙腈(15mL)溶液中。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(2.0mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩并将非对映体的混合物用于下一步。浅黄色无定形固体；产率：800mg 63％；M.pt.78摄氏度；(M+H)630。

步骤3：(5R)，(6Z)-7-氧杂-6-([1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-基亚甲基)-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸：

将4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)([1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(630mg，1.0mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(20mL)中并加入0.5M磷酸盐缓冲剂(pH6.5，20mL)并在Pd/C(10％)上在40psi压力下氢化6小时。反应容器用箔覆盖以避光。将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，并加入0.1N NaOH以调节pH至8.5。将滤液浓缩并将水层用乙酸乙酯洗涤。分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。产物通过HP21树脂反相柱色谱而纯化。起始用去离子水(2L)洗脱该柱并随后用10％乙腈∶水洗脱。收集包含产物的级分并在减压下在室温下浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤，过滤和干燥。产率：190mg，50％；黄色晶体；mp 240摄氏度(Dec)；(M+H+Na)378。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.3(s，1H)，6.4(s，1H)，6.6(d，2H)，7.29.7.39(m，2H)，7.69-7.73(t，1H)，8.1-8.19(m，1H)，8.84(s，1H).

实施例18

制备(5R)，(6Z)-6-(7，8-二氢-6H-环戊[3，4]吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-6-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

步骤1：制备7，9-二氢-6H-环戊[3，4]吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-2-甲醛：

向1，4，5，6-四氢环戊[c]吡唑-3(H)-硫酮[通过T.takeshima，N.Oskada，E.Okabe和F.mineshima的步骤而制成，J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，1277-1279，(1975)](5.3g，37.85mmol)和K₂CO₃(10.4g，75mmol)在无水DMF(100mL)中的搅拌溶液中加入溴丙醛(5.7g，37.85)并在80摄氏度下加热8小时。最后，将反应混合物浓缩至无水并加入冰冷水。并用1N HCl中和。产物用氯仿提取并用水洗涤和在无水MgSO₄上干燥。将它过滤和浓缩。将残余物吸收在DMF/乙酸混合物(1∶1)(100毫升)中和在120摄氏度下加热6小时。将反应混合物浓缩用氯仿提取；用水充分洗涤并在无水MgSO₄上干燥。将它过滤和浓缩。产物通过SiO₂柱色谱通过将它用75％乙酸乙酯∶己烷洗脱而纯化。产率：2.2g(30％)；M.Pt.112摄氏度；(M+H)193。

步骤2：4-硝基苄基-(5R)-6-[(乙酰基氧基)(7，8-二氢-8H-环戊[3，4]吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯

将7，9-二氢-6H-环戊[3，4]吡唑[5，1-b][1，3]噻唑-2-甲醛(576mg，3mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(1.16g，3mmol)的无水THF溶液(20mL)在氩气氛下在室温下依次加入无水MgBr₂:O(Et)₂(1.65g，过量)的无水乙腈(15mL)溶液中。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(2.0mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩并将非对映体的混合物用于下一步。浅黄色无定形固体；产率：1.5g，83％；M.pt.69摄氏度；(M+H)620。

步骤3：(5R)，(6Z)-6-(7，8-二氢-6H-环戊[3，4]吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-2-基亚甲基)7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

将4-硝基苄基-(5R)-6-[(乙酰基氧基)(7，8-二氢-8H-环戊[3，4]吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(1.2g，1.9mmol)溶解在THF(30mL)和乙腈(30mL)中并加入0.5M磷酸盐缓冲剂(pH6.5，30mL)并在Pd/C(10％)上在40psi压力下氢化6小时。反应容器用箔覆盖以避光。将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，并加入0.1N NaOH以调节pH至8.5。将滤液浓缩并将水层用乙酸乙酯洗涤。分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。产物通过HP21树脂反相柱色谱而纯化。起始用去离子水(2L)洗脱该柱并随后用10％乙腈∶水洗脱。收集包含产物的级分并在减压下在室温下浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤，过滤和干燥。产率：420mg，38％；黄色晶体；mp 190摄氏度(Dec)；(M+H+Na)368。

¹H NMR(DMSO-d₆)¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.38-2.42(m，2H)，2.69-2.89(m，4H)，，6.57(s，1H)，6.58(s，1H)，7.36(s，1H)，8.53(s，1H).

实施例19

制备(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亚甲基)-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

步骤1：制备5，6，7，8-四氢咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-羧酸乙酯

将2-氯环己酮(13.2g，100mmol)和硫代脲(8.0g 101mmol)的混合物在乙醇∶THF(1∶2)中回流16小时。将反应混合物冷却至室温并过滤出分离的白色固体。(12.0g分离的)将它溶解在无水乙醇(100ml)和甲醇钠(3.3g，63mmol)中。向其中加入溴丙酮酸乙酯(15.0g)和在室温下搅拌2小时。随后将它回流48小时。最后将反应混合物冷却至室温和浓缩。将残余物用氯仿提取并用水充分洗涤。将产物通过硅胶柱色谱通过用50％乙酸乙酯∶己烷将其洗脱而纯化。红色半固体；产率：6.2g(39％)；M+H 251。

将该酯用LiBH₄还原和将所得醇用活性MnO₂氧化。所得醛用于下一步。

步骤3：制备4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(5，6，7，8-四氢咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯：

将5，6，7，8-四氢咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-甲醛(412mg，2.0mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(770mg，2mmol)的无水THF溶液(20mL)在氩气氛下在室温下依次加入无水MgBr₂:O(Et)₂(1.2g，3.0mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(2.0mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩并将非对映体的混合物用于下一步。浅黄色无定形固体；产率：980mg，77％；M+H 634。

步骤4：制备(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亚甲基]-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

将4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(5，6，7，8-四氢咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(980mg，1.55mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(10mL)中。将新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸盐缓冲剂(pH6.5，28mL)一起迅速加入。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，并加入0.1N NaOH以调节pH至8.5。将滤液用乙酸乙酯洗涤并分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。产物通过HP21树脂反相柱色谱而纯化。起始用去离子水(2L)洗脱该柱并随后用10％乙腈∶水洗脱。收集包含产物的级分并在减压下在室温下浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤，过滤和干燥。产率：120mg，20％；黄色晶体；mp 250摄氏度(Dec)；(M+H+Na)382.

¹H NMR(DMSO-d₆)δ1.9(m，2H)，2.5(m，2H)，3.2-3.4(m，4H)，6.6(s，1H)，7.1(s，1H)，7.5(s，1H)，8.1(s，1 H).

实施例20

制备(5R)，(6Z)-8-[(9-甲基-9H-咪唑并1[1，2-a]苯并咪唑-2-基)亚甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

步骤1：制备9-甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-2-甲醛。

在0摄氏度下向LiBH₄(1.79g，82mmol)在THF中的搅拌溶液中滴加乙基9-甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-2-羧酸酯(2.5g，10.3mmol)。反应混合物回流2小时和冷却至室温。将它小心地用冰冷却水淬灭和用Con.HCl酸化至pH4。反应混合物在室温下搅拌1小时和用K₂CO₃碱化。将残余物用氯仿∶甲醇(3∶1)提取和在无水MgSO₄上干燥。将它过滤和浓缩。产率：1.3g(65％)。(M+H)202。

将残余物(1.3g，6.4mmol)用MnO₂(5.0g)在CH₂Cl₂中在回流条件下氧化。在完成之后，将反应混合物过滤和浓缩。它通过SiO₂柱色谱通过用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱而纯化。棕色固体。产率：330mg(25％)；(M+H)200。

步骤2：制备4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(9-甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-2-)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸酯：

将9-甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-2-甲醛(330mg，1.65mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(770mg，2mmol)的无水THF溶液(20mL)在氩气氛下在室温下依次加入无水MgBr₂:O(Et)₂(1.2g，3.0mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(2.0mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩并将非对映体的混合物用于下一步。浅黄色无定形固体；产率：330mg，31％；(M+H)628。

步骤3：制备(5R)，(6Z)-8-[(9-甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-2-基)亚甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

将4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(9-甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-2-)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯：(1g，1.6mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(10mL)中。将新活化的Zn粉(5.2g)用0.5M磷酸盐缓冲剂(pH6.5，28mL)一起迅速加入。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，并加入0.1N NaOH以调节pH至8.5。将滤液用乙酸乙酯洗涤并分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。产物通过HP21树脂反相柱色谱而纯化。起始用去离子水(2L)洗脱该柱并随后用10％乙腈∶水洗脱。收集包含产物的级分并在减压下在室温下浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤，过滤和干燥。产率：140mg，23％；黄色晶体；mp 220摄氏度(Dec)；(M+H+Na)375.

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.4(s，3H)，6.54(s，1H)，6.56(s，1H)，7.01(s，1H)，7.21(t，1H)，7.3(t，1H)，7.56(d，1H)，7.85(d，1H)，8.1(s，1H).

实施例21

制备(5R，6Z)-7-氧代-6-(4H-噻吩并[2’，3’：4，5]硫代吡喃并[2，3-b]吡啶-2-基亚甲基)-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(钠盐)

步骤1：2，3-二氢-4H-硫代吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮：

将14g(61.6mmol)3-(3-羧基-2-吡啶基硫代)丙酸[如以下文献制备：J.杂环Chem.。37.379(2000)]和15g(185mmol，3eqs)无水乙酸钠在200mL乙酸酐中的溶液在搅拌，N₂atm，无水条件下回流(160摄氏度)2小时。冷却，用300mL水稀释，用30％氢氧化铵溶液碱化至pH8-9，用3×200mL氯仿提取。将合并的有机物用2×60mL碳酸氢钠(satn.sol)，水洗涤，干燥，蒸发，得到2.8g(27％)标题化合物，微红色固体，m.p.66-8摄氏度，(M+H)⁺＝166.2。

步骤2：4-氯-2H-硫代吡喃并[2，3b]吡啶-3-甲醛：

将6.6g(43mmol，1eq)磷ous氧基氯在30mL二氯甲烷中的溶液滴加至3.95g(43mmol，1.25eqs)无水二甲基甲酰胺(0摄氏度，搅拌，N₂atm，无水条件)使得保持温度0-5摄氏度；RM在RT下搅拌2小时，冷却至0摄氏度，并将8.9g(54mmol，1.25eqs.)2，3二氢-4H-硫代吡喃并[2，3-b]吡啶-4-酮在30mL二氯甲烷中的溶液在20分钟内滴加。RM在RT下搅拌2小时，倒到碎冰∶乙酸钠4∶1混合物上，用4×150mL二氯甲烷提取，将合并的有机物用水洗涤，干燥，蒸发，得到7.76g(68％)标题化合物，棕色ish固体，m.p.56-8摄氏度，(M+H)⁺＝212.6。

步骤3：4H-噻吩并[2’3’：4，5]硫代吡喃并[2，3b]吡啶-2-羧酸乙酯：

向7.5g(35mmol，1eq.)4-氯-2H-硫代吡喃并[2，3b]吡啶-3-甲醛在25omL二氯甲烷中的溶液加入(在搅拌，N₂atm，无水条件)：4.7g(39mmol，1.1eqs)巯基乙酸乙酯，和在30mL二氯甲烷中的7.2g(71mmol，2eqs)三乙基胺。RM回流2小时，用100mL水淬灭，分离有机物，水溶物用4×150mL二氯甲烷提取，将合并的有机物干燥，蒸发。残余物在硅石凝胶柱上使用己烷∶乙酸乙酯3∶1作为溶剂纯化得到7.6g(78％)标题化合物，黄色晶体，m.p.113-5摄氏度，(M+H)⁺＝278.3。

步骤4：4H-噻吩并[2’，3’：4，5]硫代吡喃并[2，3b]吡啶-2-基甲醇：

向7.5g(27mmol)4H-噻吩并[2’3’：4，5]硫代吡喃并[2，3b]吡啶-2-羧酸乙酯在300mL干四氢呋喃(0摄氏度，N₂atm，无水条件)中的冷却溶液中滴加60mL(60mmol，2.1eqs)氢化锂铝在四氢呋喃中的1M冷却溶液，和RM在RT下搅拌直至1SM消失(通过TLC/MS检测)。冷却至0摄氏度，RM用含水2N甲酸溶液淬灭至中性pH＝8，和在RT下搅拌2小时，过滤，滤液用4×200mL二氯甲烷提取，将合并的有机物干燥，蒸发得到6.0g(94％)所需化合物，黄色晶体，m.p.112-4摄氏度，(M+H)⁺＝236.4。

步骤5：4H-噻吩并[2’，3’：4，5]硫代吡喃并[2，3b]吡啶-2-甲醛：

向3.0g(12.8mmol)4H-噻吩并[2’，3’：4，5]硫代吡喃并[2，3b]吡啶-2-基甲醇在200mL氯仿中的溶液加入9.0g(80mmol，7eqs)活化锰(IV)氧化物，和RM在搅拌，N₂atm下回流12小时。过滤t粗糙celite垫，滤液蒸发，和残余物在硅石凝胶柱上纯化，得到2.5g(86％)标题化合物，黄色晶体，m.p.93-5摄氏度，(M+H)⁺＝234.4。

步骤6：4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(4H-噻吩并[2’，3’：4，5]硫代吡喃并[2，3b]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0.]庚-烯-2-羧酸酯

在用N₂冲洗的密封干圆底烧瓶中加入：4H-噻吩并[2’，3’：4，5]硫代吡喃并[2，3b]-吡啶-2-甲醛0.6g(2.57mmol，leq)，无水THF(15mL)，无水ACN(15mL)，0.520g(2.8mmol，1.1eqs)无水MgBr₂，和RM在室温下搅拌30分钟。向RM中加入2.5mL(14mmol，5.4eqs)无水三乙基胺，10mL无水THF，RM在(-20摄氏度)下冷却，和加入0.95g(2.5加入3mL(3mmol，1.15eqs)乙酸酐，RM搅拌15分钟和在0摄氏度下保持12小时，蒸发至无水，残余物用5×80mL乙酸乙酯提取。有机溶剂蒸发，并将残余物在硅胶柱(溶剂己烷∶乙酸乙酯4∶1)上纯化，得到0.880g(52％)标题化合物，微黄色晶体，m.p.141-3摄氏度，(M+H)⁺＝661.6。

步骤7：(5R，6Z)-7-氧代-6-(4H-噻吩并[2’，3’：4，5]硫代吡喃并[2，3-b]吡啶-2-基亚甲基)-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(钠盐)

将4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(4H-噻吩并[2’，3’：4，5]硫代吡喃并[2，3b]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0.]庚-烯-2-羧酸酯0.8g(1.21mmol，1eq)在40mL THF中的溶液和40mL磷酸盐缓冲剂溶液(pH＝6.36)在0.4g碳上钯1 0％催化剂的存在下在40psi下氢化3小时。RM滤液t粗糙celite垫，滤液调节至pH＝8.0，在真空下浓缩残余物在反相柱(amberlite)上使用5％～10％ACN/水混合物作为溶剂纯化，得到0.103g(21％)标题化合物，微红色晶体，m.p.362.4摄氏度，(M+H)⁺＝409.5。1H NMR：(DMSO-d₆)δ4.12(s，2H)，6.49(s，1H)，6.53(s，1H)；7.22(d，1H)；7.34(s，1H)；7.419s，1H)，7.76(t，1H)；8.28(d，1H).

实施例22

制备(5R，6Z)-6-[(5-甲基-7，8-二氢-6H-环戊[e][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)亚甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐

步骤1：制备(8-甲基-6，7-二氢-5H-环戊[d][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲醇

向圆底烧瓶中装载3.78克2-乙酰基环戊酮，3.52克(5-氨基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇和50毫升2-甲氧基乙醇。混合物回流18小时。随后它被冷却至23摄氏度和浓缩至5毫升。随后加入50ml乙醚并将沉淀物过滤和真空干燥，得到2.0克产物。该化合物直接用于下一步。

MS：205.2(M+H)，H-NMR(DMSO)：δ5.55(t，1H，OH，J＝6.2Hz)，4.63(d，2H，J＝6.2Hz)，3.28(m，2H)，3.02(t，2H，CH2，J＝6.8Hz)，2.51(s，3H，CH3)，2.27(m，2H，CH2).

步骤2：制备8-甲基-6，7-二氢-5H-环戊[d][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲醛

向圆底烧瓶中装载0.17毫升DMSO和1ml二氯甲烷。混合物冷却至-50至-60摄氏度。随后将0.1毫升草酰氯和2毫升二氯甲烷的混合物一次全部注入烧瓶中。混合物在相同的温度下搅拌另外5分钟。随后将在2ml二氯甲烷中的0.174克(8-甲基-6，7-二氢-5H-环戊[d][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲醇在2分钟内加入。混合物在-50至-60摄氏度下搅拌15分钟并随后加入0.7ml三乙基胺。在另外5分钟之后，将反应介质暖至最高23摄氏度并加入20毫升水和200毫升二氯甲烷的混合物。有机层在硫酸镁上干燥。滤出干燥剂并将滤液浓缩得到0.153克产物(89％)。

MS：203.1(M+H).H-NMR(CDCl3)：δ10.24(s，1H)，3.49(m，2H)，3.15(m，2H)，2.67(s，3H，CH3)，2.44(m，2H，CH2).

步骤3：制备4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(5-甲基-7，8-二氢-6H-环戊[e][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯

将8-甲基-6，7-二氢-5H-环戊[d][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲醛(153mg，0.75mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(385mg，1mmol)的无水THF溶液(20mL)在氩气氛下在室温下依次加入无水MgBr₂:O(Et)₂(1.2g，3.0mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(2.0mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集余物施加到硅胶柱色谱上，随后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩并将非对映体的混合物用于下一步。浅黄色无定形固体；产率：200mg，42％；(M+H)631。

步骤4：制备(5R，6Z)-6-[(5-甲基-7，8-二氢-6H-环戊[e][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)亚甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

将4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(5-甲基-7，8-二氢-6H-环戊[e][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(200mg，0.31mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(20mL)中并加入磷酸盐缓冲剂(6.5pH)(20ml)并在Pd/C(10％)(200mg)上在40psi压力下氢化。最后，将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，并加入0.1N NaOH以调节pH至8.5。将滤液用乙酸乙酯洗涤并分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。产物通过HP21树脂反相柱色谱而纯化。起始用去离子水(2L)洗脱该柱并随后用10％乙腈∶水洗脱。收集包含产物的级分并在减压下在室温下浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤，过滤和干燥。产率：15mg，13％；黄色晶体；mp 250摄氏度(Dec)；(M+H+Na)378。

                  ¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.80(s，1H)，6.76(s，1H)，6.25(s，1H)，3.24(m，2H)，2.96(m，2H)，2.49(s，3H)，2.25(m，2H).

实施例23

制备(5R，6Z)-6-{[7-(乙氧基羰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，4-e][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]亚甲基}-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.1庚-2-烯-2-羧酸，钠盐

步骤1：制备2-羟基甲基-8，9-二氢-6H-1，3，4，7，9b-五氮杂环戊[a]萘-7-羧酸乙酯

向圆底烧瓶中装载8.56克4-氧代-哌啶-1-羧酸乙酯，10.3ml二甲基甲酰胺二甲基缩醛，并将混合物在90摄氏度下回流2小时。随后将它倒入75ml水中并用2×250ml二氯甲烷提取。将合并的有机层用50ml盐水洗涤和在硫酸镁上干燥。滤出干燥剂和浓缩得到28克3-二甲基氨基亚甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸乙酯。该材料(12.8克)随后与3.42克被装入圆底烧瓶中。混合物回流18小时。随后它被冷却至23摄氏度和浓缩至5毫升。随后加入50ml乙醚并将沉淀物过滤和真空干燥，得到1.5克产物。

                                                       MS：278.1(M+H).H-NMR(CDCL3)：δ8.60(s，1H)，4.98(s，2H)，4.78(s，2H，CH2)，4.22(q，2H，J＝4.8Hz)，3.75(t，2H，CH2，J＝4Hz)，3.51(t，2H，J＝4Hz)，1.32(m，3H，CH3，J＝4.8Hz).

步骤2：制备2-甲酰基-8，9-二氢-6H-1，3，4，7，9b-五氮杂-环戊[a]萘-7-羧酸乙酯

2-羟基甲基-8，9-二氢-6H-1，3，4，7，9b-五氮杂-环戊[a]萘-7-羧酸乙酯(831mg，3mmol)通过在实施例22中概述的步骤(步骤2)而转化成2-甲酰基-8，9-二氢-6H-1，3，4，7，9b-五氮杂环戊[a]萘-7-羧酸乙酯(690mg，89％产率)。MS：276.1(M+H).H-NMR(CDCl3)：δ10.24(s，1H)，8.76(s，1H)，4.86(s，2H)，4.23(q，2H，CH2，J＝7.2Hz)，4.13(t，2H，CH2，J＝7.2Hz)3.39(t，2H，CH2，J＝5.7Hz)，1.34(t，3H，CH3，J＝7.2Hz).

步骤3：2-[(乙酰氧基)((5R)-6-溴-2-{[(4-硝基苄基)氧基]羰基}-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)甲基]-8，9-二氢吡啶并[3，4-e][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7(6H)-羧酸乙酯

将2-甲酰基-8，9-二氢-6H-1，3，4，7，9b-五氮杂环戊[a]萘-7-羧酸乙酯(550mg，2mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(770mg，2mmol)的无水THF溶液(20mL)在氩气氛下在室温下依次加入无水MgBr₂:O(Et)₂(1.2g，3.0mmol)的无水乙腈(15mL)溶液。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(2.0mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集余物施加到硅胶柱色谱上，随后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩并将非对映体的混合物用于下一步。浅黄色无定形固体；产率：220mg，15％；(M+H)703。

步骤4：制备(5R，6Z)-6-{[7-(乙氧基羰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，4-e][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]亚甲基}-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

将2-[(乙酰基氧基)((5R)-6-溴-2-{[(4-硝基苄基)氧基]羰基}-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)甲基]-8，9-二氢吡啶并[3，4-e][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7(6H)-羧酸乙酯(220mg，0.28mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(20mL)中并加入磷酸盐缓冲剂(6.5pH)(20ml)并在Pd/C(10％)(200mg)上在40psi压力下氢化。最后，将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，并加入0.1N NaOH以调节pH至8.5。将滤液用乙酸乙酯洗涤并分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。产物通过HP21树脂反相柱色谱而纯化。起始用去离子水(2L)洗脱该柱并随后用10％乙腈∶水洗脱。收集包含产物的级分并在减压下在室温下浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤，过滤和干燥。产率：15mg，2％；黄色晶体；mp＞250摄氏度(Dec)；(M+H+Na)449.

                        ¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.61(s，1H)，7.01(s，1H)，6.90(s，1H)，6.44(s，1H)，4.74(m，2H，CH2)，4.13(q，2H，J＝5.4Hz)，3.84(s，m，2H，CH2)，1.22(t，3H，CH3，J＝5.7Hz).

实施例24

制备(5R，6Z)-6-(8’，9’-二氢-6’H-螺[1，3-二氧戊环-2，7’-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉]-2’-基亚甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐

步骤1：制备2-羟基甲基-8，9-二氢-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-7-亚乙基缩酮

向圆底烧瓶中装入15.6g 1，4-环六二酮单-亚乙基缩酮，11.9g二甲基甲酰胺二甲基缩醛，并将混合物在90摄氏度下回流2小时。随后将它倒入75ml水中并用2×250ml二氯甲烷提取。将合并的有机层用50氨基亚甲基-4-氧代-环己烷。粗品随后与11.9克(5-氨基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇和100毫升2-甲氧基乙醇一起被装入圆底烧瓶中。混合物回流18小时。随后它被冷却至23摄氏度和浓缩至5毫升。随后加入50ml乙醚并将沉淀物过滤和真空干燥，得到2.0克(8％产率)产物。

                                     MS：263(M+H).H-NMR(CDCL3)：δ8.51(s，1H)，5.17(s，2H，CH2)，4.08(s，4H，OCH2CH2O)，3.42(t，2H，CH2，J＝5.1Hz)，3.07(s，2H，CH2)，2.15(t，3H，CH3，J＝5.1Hz).

步骤2：制备7-亚乙基缩酮-6，7，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-甲醛

向圆底烧瓶中装入5毫升DMSO和5毫升二氯甲烷。混合物被冷却至-50至-60摄氏度。随后将1毫升草酰氯和5毫升二氯甲烷的混合物一次全部注入烧瓶中。混合物在相同的温度下搅拌另外5分钟。在20ml二氯甲烷中的2-羟基甲基-8，9-二氢-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-7-亚乙基缩酮(1.31g，5mmol)在2分钟内加入。混合物在-50至-60摄氏度下搅拌15分钟并随后加入0.7ml三乙基胺。在另外5分钟之后，将反应介质暖至最高23摄氏度并加入20毫升水和200毫升二氯甲烷的混合物。有机层在硫酸镁上干燥。滤出干燥剂和浓缩该滤液，得到910mg产物(70％)。

      MS：261(M+H).H-NMR(CDCl3)：δ10.26(s，1H)，8.66(s，1H)，4.08(s，4H，OCH2CH2O)，3.49(t，2H，J＝6.9Hz)，3.11(s，2H)，2.18(t，3H，CH3，J＝6.9Hz)，2.44(m，2H，CH2).

步骤3：制备4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(8’，9’-二氢-6’H-螺[1，3-二氧戊环-2，7’-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉]-2’-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯

将7-亚乙基缩酮-6，7，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-甲醛(780mg，3mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(1.15gg，3mmol)的无水THF溶液(20mL)在氩气氛下在室温下下依次加入无水MgBr₂:O(Et)₂(1.2g，3.0mmol)的无水乙腈(15mL)溶液。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(2.0mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩并将非对映体的混合物用于下一步。浅黄色无定形固体；产率：300mg，15％；(M+H)688.8。

步骤4：制备制备(5R，6Z)-6-(8’9’-二氢-6’H-螺[1，3-二氧戊环-2，7’-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉]-2’-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

将4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(8’，9’-二氢-6’H-螺[1，3-二氧戊环-2，7’-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉]-2’-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(300mg，0.43mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(20mL)中并加入磷酸盐缓冲剂(6.5pH)(20ml)并在Pd/C(10％)(200mg)上在40psi压力下氢化。最后，将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，并加入0.1N NaOH以调节pH至8.5。将滤液用乙酸乙酯洗涤并分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。产物通过HP21树脂反相柱色谱而纯化。起始用去离子水(2L)洗脱该柱并随后用10％乙腈∶水洗脱。收集包含产物的级分并在减压下在室温下浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤，过滤和干燥。产率：15mg，9％；黄色晶体；mp＞250摄氏度(Dec)；(M+H+Na)435.9.

                            ¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.50(s，1H)，6.97(s，1H)，6.85(s，1H)，6.38(s，1H)，4.05(s，4H，OCH2CH2O)，3.28(m，2H)，3.07(s，2H)，2.13(t，3H，CH3，J＝4.8Hz).

实施例25

制备(5R，6Z)-6-[(5-甲基-6，7，8，9-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)亚甲基1-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐

步骤1：制备(5-甲基-6，7，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)-甲醇：

向圆底烧瓶中装入4.2克2-乙酰基环己酮，3.52克(5-氨基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇和50毫升2-甲氧基乙醇。混合物回流18小时。随后它被冷却至23摄氏度和浓缩至5毫升。随后加入50ml乙醚并将沉淀物过滤和真空干燥，得到3.32克产物，产率。49％。该化合物直接用于下一步。

                                           MS：219.2(M+H).H-NMR(DMSO)：δ5.49(t，1H，OH，J＝6Hz)，4.61(d，2H，J＝6Hz)，3.24(m，2H)，2.93(m，2H)，2.69(s，3H)，2.52(s，2H)，1.84(m，4H).

步骤2：制备5-甲基-6，7，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-甲醛

向圆底烧瓶中装入1毫升DMSO和5毫升二氯甲烷。混合物被冷却至-50至-60摄氏度。随后将1毫升草酰氯和2毫升二氯甲烷的混合物一次全部注入烧瓶中。混合物在相同的温度下搅拌另外5分钟。随后将在2ml二氯甲烷中的0.218克(5-甲基-6，7，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)-甲醇在2分钟内加入。混合物在-50至-60摄氏度下搅拌15分钟并随后加入0.7ml三乙基胺。在另外5分钟之后，将反应介质暖至最高23摄氏度并加入20毫升水和200毫升二氯甲烷的混合物。有机层在硫酸镁上干燥。滤出干燥剂并将滤液浓缩得到0.216克产物(99％)。  

MS：217.1(M+H).H-NMR(CDCl3)：δ10.20(s，1H)，3.23(m，2H)，2.78(m，2H)2.63(s，3H，CH3)，2.00(m，4H)，

步骤3：制备4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(5-甲基-6，7，8，9-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯

将5-甲基-6，7，8，9-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-甲醛(432mg，2mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(770mg，2mmol)的无水THF溶液(20mL)在氩气氛下在室温下依次加入无水MgBr₂:O(Et)₂(1.2g，3.0mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(2.0mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩并将非对映体的混合物用于下一步。浅黄色无定形固体；产率：600mg，47％；(M+H)644.7。    

步骤4：制备制备(5R，6Z)-6-[(5-甲基-6，7，8，9-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)亚甲基1-7-氧杂-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸    

将4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(5-甲基-6，7，8，9-四氢[1，2，4]三唑并[1，5a]喹唑啉-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(600mg，0.93mmol)溶解在THF(20mL)和乙腈(20mL)中并加入磷酸盐缓冲剂(6.5pH)(20ml)并在Pd/C(10％)(200mg)上在40psi压力下氢化。最后，将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，并加入0.1N NaOH以调节pH至8.5。将滤液用乙酸乙酯洗涤并分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。产物通过HP21树脂反相柱色谱而纯化。起始用去离子水(2L)洗脱该柱并随后用10％乙腈∶水洗脱。收集包含产物的级分并在减压下在室温下浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤，过滤和干燥。产率：37mg，11％；黄色晶体；mp 250摄氏度(Dec)；(M+H+Na)392.

¹H NMR(DMSO-d₆)δ6.90(s，1H)，6.85(s，1H)，6.28(s，1H)，2.98(m，2H)，2.77(m，2H)，2.55(m，3H)，1.78(m，4H).

实施例26

制备(5R，6Z)-6-[(5-甲氧基-7，8-二氢-6H-环戊[e]咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)亚甲基]-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐。

步骤1：制备4-甲氧基-6，7-二氢-5H-环戊嘧啶-2-基胺(SM：Ross，L.O.；Goodman，L.；Baker，B.R.J.Am.Chem.Soc.1959，81，3108)

将5.3克4-氯-6，7-二氢-5H-环戊嘧啶-2-基胺溶解在200毫升二甲苯和30毫升绝对甲醇中。随后加入5.4克甲醇钠并将混合物回流3小时。随后将溶剂在真空中去除并将100毫升水加入残余物中。过滤和用水(50毫升)洗涤滤饼。将固体进一步真空干几小时。所需产物重量为4.8克(98％产率)。Mp：133.8-134.9摄氏度。MS：166.2.0(M+H)

步骤2：制备5-甲氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacene-2-羧酸乙酯

将4.8克(29mmol)4-乙氧基-6，7-二氢-5H-环戊嘧啶-2-基胺溶解在100ml无水THF中。将溴丙酮酸酯(5.4毫升)随后在五分钟内滴加。将混合物在23摄氏度下搅拌1小时。将它随后过滤和用醚洗涤得到8.7克固体。该固体随后溶解在50ml乙醇中和回流2小时。将反应混合物冷却至室温和在350毫升氯仿和200ml饱和碳酸氢钠之间分配。将有机层分离并在硫酸镁上干燥。滤出干燥剂和浓缩得到5.3克产物(70％产率)。MP：105-106摄氏度。(M+H)262。

步骤3：制备5-甲氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacene-2-甲醛

将5.2克(19.8mmol)5-甲氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacene-2-羧酸乙酯溶解在40毫升二氯甲烷中并随后冷却至-78摄氏度。DIBAL(1M，30ml，1.5eq.)随后在5分钟内加入。将反应介质随后用2毫升乙醇淬灭并在350毫升二氯甲烷和100ml 1N氢氧化钠之间分配。将水层用另外150毫升氯仿洗涤并将合并的有机层在硫酸镁上干燥并过滤和浓缩得到相应的醇。醇随后溶解在150毫升二氯甲烷中并随后加入10克二氧化锰。将混合物在23摄氏度下搅拌1小时。反应混合物随后过滤通过celite垫和浓缩得到1.1克(68％)所需醛。MP：235.2-236.3摄氏度；MS：218.1(M+H)

步骤4：制备6-[乙酰氧基-(5-甲氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacen-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯

将5-甲氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacene-2-甲醛(660mg，3mmol)的30毫升乙腈溶液加入1.03克溴化镁醚合物中。将混合物在23摄氏度下搅拌半小时。随后将6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(1.155克，1eq.)的30ml无水THF溶液在1分钟内注射并将反应混合物随后冷却至-20摄氏度。将三乙(0.7毫升，eq.)随后注入并将反应混合物在-20摄氏度下搅拌五小时。随后注入乙酸酐(0.377ml，eq.)并将反应混合物在零度下放置18小时。将反应介质随后用400ml乙酸乙酯稀释并用100ml 5％柠檬酸，100ml饱和碳酸氢钠，和100毫升盐水洗涤。有机层随后在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。使用在己烷中的20％乙酸乙酯进行闪蒸柱色谱处理，得到1.8克产物。(93％产率)；MP：118.7-119.1摄氏度；MS：645.9(M+H)

步骤5：制备6-(5-甲氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacen-2-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

将6-[乙酰氧基-(5-甲氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacen-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(966mg，1.4mmol)悬浮在20毫升THF和20ml pH＝6.5含水磷酸盐缓冲剂中。混合物随后经受45psi氢2小时。随后将它过滤通过celite垫和在真空中浓缩以去除大多数THF。溶液随后冷却至零度和用1N氢氧化钠碱化至pH＝8。随后将它通过反相HPLC使用1升水随后使用5％～25％乙腈和水纯化。水随后通过在真空中浓缩而被去除并收集100mg产物。MP：＞250摄氏度H-NMR：(300MHz，D₂O)δ10.12(s，1H)，9.29(s，1H)，8.81(s，1H)，8.78(s，1H)，6.19(s，3H)，5.36(m，2H)，5.05(m，2H)，4.43(m，2H).；MS：371.2(M+H).

实施例27

制备(5R，6Z)-6-((5-[2-(苄基氧基)乙氧基]-7，8-二氢-6H-环戊[e]咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基}亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐

步骤1：制备4-苄基氧基乙氧基-6，7-二氢-5H-环戊嘧啶-2-胺(SM：Ross，L.O.；Goodman，L.；Baker，B.R.J.Am.Chem.Soc.1959，81，3108)

在室温下向NaH(60％552mg)在THF中的搅拌悬浮液慢慢加入2-苄基氧基乙醇(3.38g，20mmol)。在加入之后，将3.28克(19.4mmol)4-氯-6，7-二氢-5H-环戊嘧啶-2-基胺溶解在200ml THF中并加入其中，然后将混合物回流3小时。随后将溶剂在真空中去除并将100毫升水加入残余物中。产物用氯仿提取；用水充分洗涤并在无水MgSO₄上干燥。将它过滤和浓缩。低熔点固体；产率：4.2克(73％)；(M+H)286.1

步骤2：制备5-苄基氧基乙氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacene-2-羧酸乙酯

将6.0克(21mmol)4-苄基氧基乙氧基-6，7-二氢-5H-环戊嘧啶-2-基胺溶解在100ml无水THF中。将溴丙酮酸酯(8毫升)随后在五分钟内滴加。将混合物在23摄氏度下搅拌1小时。将它随后过滤和用醚洗涤得到固体。该固体随后溶解在50毫升乙醇中和回流2小时。将反应混合物冷却至室温和在350毫升氯仿和200ml饱和碳酸氢钠之间分配。将有机层分离并在硫酸镁上干燥。滤出干燥剂和浓缩得到5.36克产物(67％产率)。(M+H)382.1

步骤3：制备5-苄基氧基乙氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacene-2-甲醛

将3.81克(10mmol)5-苄基氧基乙氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacene-2-羧酸乙酯溶解在40ml二氯甲烷中并随后冷却至-78摄氏度。DIBAL(1M，30ml，1.5eq.)随后在5分钟内加入。将反应介质随后用2毫升乙醇淬灭并在350毫升二氯甲烷和100ml 1N氢氧化钠之间分配。将水层用另外150毫升氯仿洗涤并将合并的有机层在硫酸镁上干燥并过滤和浓缩得到相应的醇。醇随后溶解在1 5 0毫升二氯甲烷中并随后加入10克二氧化锰。将混合物在23摄氏度下搅拌1小时。反应混合物随后过滤通过celite垫和浓缩得到2.25克(67％)所需醛。MS：338(M+H)

步骤4：制备6-[乙酰氧基-(5-[2-(苄基氧基)甲氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacen-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯

将5-苄基氧基乙氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三氮杂-as-indacene-2-甲醛(676mg，2mmol)的30ml乙腈溶液加入1.03克溴化镁醚合物中。将混合物在23摄氏度下搅拌半小时。随后在1分钟内注入6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环(3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸加入4-硝基-苄基酯(770mg，2mmol)的30ml无水THF溶液并将反应混合物随后冷却至-20摄氏度。将三乙胺(0.7毫升，eq.)随后注入并将反应混合物在-20摄氏度下搅拌五小时。随后注入乙酸酸酐(0.377ml，eq.)并将反应混合物在零度下放置18小时。将反应介质随后用400ml乙酸乙酯稀释并用100ml 5％柠檬酸酸，100ml饱和碳酸氢钠，和100毫升盐水洗涤。有机层随后在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。使用在己烷中的20％乙酸乙酯进行闪蒸柱色谱处理，得到1.05克产物。(68％产率)；MS：765.8(M+H)

步骤5：制备(5R，6Z)-6({5-[2-(苄基氧基)乙氧基]-7，8-二氢-6H-环戊[e]咪唑并[1，2-]嘧啶-2-基]亚甲基}-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酸

6-[乙酰氧基-(5-12-(苄基氧基)甲氧基-7，8-二氢-6H-3，4，8b-三嗪-as-indacen-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酸4-硝基-苄基酯(966mg，1.2mmol)悬浮在20ml THF和20ml pH＝6.5含水磷酸盐缓冲剂中。混合物随后经受45psi氢2小时。随后将它过滤通过celite垫和在真空中浓缩以去除大多数THF。溶液随后冷却至零度和用1N氢氧化钠碱化至pH＝8。随后将它通过反相HPLC使用1升水随后使用5％～25％乙腈和水纯化。水随后通过在真空中浓缩而被去除并收集100mg产物。MP：＞250摄氏度；

                                    H-NMR(DMSO)：□7.66(s，1H)，7.36(s，1H)，7.08(m，5H)，6.87(s，1H)，6.85(s，1H)，4.37(m，2H)，4.29(m，2H，CH2)，3.65(m，2H，CH2)，2.73(m，2H，CH2)，2.46(m，2H，CH2)，2.02(m，2H，CH2).MS：491.1(M+H).

实施例28

制备(5R，6Z)-6-(2，3-二氢[1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-6-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐

步骤1：制备(2，3-二氢-苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-7-基)-甲醇

向圆底烧瓶中加入2.83克2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯，2.55克二溴乙烷和50ml DMF和50ml乙醇。混合物回流10小时。随后它在旋转蒸发器上浓缩至干。将固体随后溶解在100毫升THF中并将20ml 1M LiAlH4(在THF)随后在5分钟内注入。反应介质在室温下搅拌1小时。随后加入乙醇(～10ml)，随后加入50ml 2N HCl。温下搅拌1小时。随后加入乙醇(～10ml)，随后加入50ml 2N HCl。水层用10N氢氧化钠调节至碱性Ph＝14。水层用2×500毫升乙酸乙酯提取。将合并的有机层在硫酸镁上干燥。滤出干燥剂和浓缩得到2.04克(60％)产物。

                                                        MS：207.0(M+H).H-NMR(DMSO)：□7.34(m，2H)，7.08(m，1H)，5.15(m，1H，OH)，4.53(m，2H，CH2)，4.34(m，2H，CH2)，4.00(m，2H，CH2).

步骤2：制备2，3-二氢-苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-7-甲醛

在5分钟内向1.7ml DMSO和5毫升二氯甲烷的预冷却(-50至-60摄氏度)混合物中注入1ml草酰氯的20毫升二氯甲烷溶液。混合物在相同温度下搅拌另外5分钟。随后将在20毫升二氯甲烷和20毫升THF的混合物中的1.9克2，3-二氢-苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-7-基)-甲醇在2分钟内注入。混合物在-50至-60摄氏度下保持搅拌15分钟。随后将7毫升三乙基胺一次全部加入并在另外5分钟之后去除冷却浴并使反应体系自然地暖至室温。随后加入水(100毫升)并将反应介质用2×200毫升乙酸乙酯提取。将合并的有机层在硫酸镁上干燥。滤出干燥剂和浓缩得到1.2克产物(64％)。

                                          MS：205.0(M+H).H-NMR(CDCl3)：□9.98(m，1H)，7.67(m，2H)，7.17(m，1H)，4.33(m，2H)，3.99(m，2H，CH2).

步骤3：制备6-[乙酰氧基-(2，3-二氢-苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯

向2，3-二氢-苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-7-甲醛(610mg，2mmol)的30ml乙腈溶液中加入1.03克溴化镁醚合物。将混合物在23摄氏度下搅拌半小时。随后在1分钟内注入6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(770mg，2mmol)的30毫升无水THF溶液并将随后冷却至-20摄氏度。将三乙(0.7毫升，eq.)随后注入并将反应混合物在-20摄氏度下搅拌五小时。随后注入乙酸酐(0.377ml，eq.)并将反应混合物在零度下放置18小时。将反应介质随后用400ml乙酸乙酯稀释并用100ml 5％柠檬酸，100ml饱和碳酸氢钠，和100毫升盐水洗涤。有机层随后在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。使用在己烷中的20％乙酸乙酯进行闪蒸柱色谱处理，得到690mg产物。(54％产率)；MS：630.8(M+H)

步骤4：制备(5R，6Z)-6-(2，3-二氢[1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-6-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

将6-[乙酰氧基-(2，3-二氢-苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(690mg，1.1mmol)悬浮在20毫升THF和20毫升pH＝6.5含水磷酸盐缓冲剂中。混合物随后经受45psi氢2小时。随后将它过滤通过celite垫和在真空中浓缩以去除大多数THF。溶液随后冷却至零度和用1N氢氧化钠碱化至pH＝8。随后将它通过反相HPLC使用1升水随后使用5％～25％乙腈和水纯化。水随后通过在真空中浓缩而被去除并收集32mg产物(产率3％)。MP：＞250摄氏度；

H-NMR(D₂O)：□7.08(m，6H)，7.36(s，1H)，4.05(m，2H)，3.90(b，1H)；MS：358.3(M+H).

实施例29

制备(5R，6Z)-6-(3，4-二氢-2H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]苯并咪唑-7-基亚甲基)-7-氧杂-4-噻-1-氮杂双环[3，2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐

步骤1：制备(3，4-二氢-2H-1-噻-4a，9-二氮杂芴-6-基)-甲醇

向圆底烧瓶中加入4.06克2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯，4.04克1，3-二溴丙烷和50毫升DMF和50毫升乙醇。混合物回流10小时。随后它在旋转蒸发器上浓缩至干。将固体随后溶解在100毫升THF中并将20ml 1M LiAlH₄(在THF)随后在5分钟内注入。反应介质在室温下搅拌1小时。随后加入乙醇(～10毫升)，随后加入50毫升2NHCl。水层用10N氢氧化钠调节至碱性Ph＝14。水层用2×500毫升乙酸乙酯提取。将合并的有机层在硫酸镁上干燥。滤出干燥剂和浓缩得到3克(68％)产物。

                                                             NMR(DMSO)：δ7.91(m，3H)，4.13(m，2H)，3.93(s，1H)，3.23(m，2H，CH2)， 2.48(m，2H，CH2).MS：221.0(M+H)

步骤2：制备3，4-二氢-2H-1-噻-4a，9-二氮杂芴-6-甲醛

向圆底烧瓶中装入1.1克(3，4-二氢-2H-1-噻-4a，9-二氮杂芴-6-基)-甲醇，6克二氧化锰和250ml氯仿。混合物在室温下搅拌1小时并随后过滤通过celite垫。这样得到0.67克产物(61％)。

                                                   MS：219.0(M+H).H-NMR(CDCl3)：δ10.04(s，1H)，7.67(m，3H)，4.25(m，2H)，3.27(m，2H)，2.50(m，2H).

步骤3：制备4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(3，4-二氢-2H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]苯并咪唑-7-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯

向3，4-二氢-2H-1-噻-4a，9-二氮杂-芴-6-甲醛(660mg，3mmol)的30ml乙腈溶液中加入1.03克溴化镁醚合物。将混合物在23摄氏度下搅拌半小时。随后在1分钟内注入6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(1.15g，3mmol)的30毫升无水THF溶液并将反应混合物随后冷却至-20摄氏度。将三乙胺(0.7毫升，eq.)随后注入并将反应混合物在-20摄氏度下搅拌五小时。随后注入乙酸酐(0.377ml，eq.)并将反应混合物在零度下放置18小时。将反应介质随后用400ml乙酸乙酯稀释并用100ml 5％柠檬酸，100ml饱和碳酸氢钠，和100毫升盐水洗涤。有机层随后在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。使用在己烷中的20％乙酸乙酯进行闪蒸柱色谱处理，得到690mg产物。(36％产率)；MS：644.9(M+H)

步骤4：制备(5R，6Z)-6-(3，4-二氢-2H-[1，3]噻嗪并[3，2-]苯并咪唑-7-基亚甲基)-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

将4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(3，4-二氢-2H-[1，3]噻嗪并[3，2-]苯并咪唑-7-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(700mg，1.1mmol)悬浮在20ml ThF和20ml pH＝6.5含水磷酸盐缓冲剂中。混合物随后经受45psi氢2小时。20ml pH＝6.5含水磷酸盐缓冲剂中。混合物随后经受45psi氢2小时。随后将它过滤通过celite垫和在真空中浓缩以去除大多数THF。溶液随后冷却至零度和用1N氢氧化钠碱化至pH＝8。随后将它通过反相HPLC使用1升水随后使用5％～25％乙腈和水纯化。水随后通过在真空中浓缩而被去除并收集75mg产物(产率18％)。MI’：＞250摄氏度；

H-NMR(D₂O)：δ7.08(m，6H)，3.70(m，2H)，4.05(m，2H)，3.13(m，2H)，2.22(m，2H)；MS：372.1(M+H).

实施例30

制备(5R，6Z)-7-氧代-6-([1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-6-基亚甲基)-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐

步骤1：制备苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸甲基酯

向圆底烧瓶中装入3.3克2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酯，4.5mlα-溴二乙基缩醛，50毫升DMF。混合物回流10小时。随后倒入10％饱和碳酸氢钠(100ml)中并用2×100毫升乙酸乙酯提取。将合并的有机层在硫酸镁上干燥。滤出干燥剂，浓缩至干，使用10-30％乙酸乙酯/己烷闪蒸柱色谱处理，得到1.16克(32％)粗品。

                                      MS：233.1(M+H).H-NMR(DMSO)：δ7.78(m，5H)，2.04(s，3H，CH3).

步骤2：制备苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛

向圆底烧瓶中装入1.16克(3，4-二氢-2H-1-噻-4a，9-二氮杂芴-6-基)-甲醇，25克二氧化锰和250毫升氯仿。混合物在室温下搅拌1小时并随后过滤通过celite垫。这样得到0.42克产物(42％)。

                                                                   MS：203.0(M+H).H-NMR(CDCl3)：δ10.10(ss，1H)，8.24(ss，1H)，7.85(m，3H)，6.96(m，1H).

步骤3：制备4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)([1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-6-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环

向苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛(404mg，2mmol)的30ml乙腈溶液中加入1.03克溴化镁醚合物。将混合物在23摄氏度下搅拌半小时。随后在1分钟内注入6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(770mg，2mmol)的30毫升无水THF溶液并将随后冷却至-20摄氏度。将三乙胺(0.7毫升，eq.)随后注入并将反应混合物在-20摄氏度下搅拌五小时。随后注入乙酸酸酐(0.377ml，eq.)并将反应混合物在零度下放置18小时。将反应介质随后用400ml乙酸乙酯稀释并用100ml 5％柠檬酸酸，100ml饱和碳酸氢钠，and100毫升盐水洗涤。有机层随后在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。使用在己烷中的20％乙酸乙酯进行闪蒸柱色谱处理，得到630mg产物。(50％产率)；MS：631.9(M+H)

步骤4：制备(5R，6Z)-7-氧代-6-[1，3]噻嗪并[3，2-]苯并咪唑-6-基亚甲基)-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸

将4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)([1，3]噻唑并[3，2-]苯并咪唑-6-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(630mg，1mmol)悬浮在20ml THF和20ml pH＝6.5含水磷酸盐缓冲剂中。混合物随后经受45psi氢2小时。随后将它过滤通过celite垫和在真空中浓缩以去除大多数THF。溶液随后冷却至零度和用1N氢氧化钠碱化至pH＝8。随后将它通过反相HPLC使用1升水随后使用5％～25％乙腈和水纯化。水随后通过在真空中浓缩而被去除并收集33mg产物(产率8％)。

                                                            MP：＞250℃；H-NMR(D₂O)：δ6.89(m，8H)，5.22(s，2H)，5.02(s，2H)，4.81(s，2H).    MS：378.1(M+H+Na).

实施例31

制备(5R，6Z)-6-(7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-2-基亚甲基]7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐

步骤1：制备乙基-5-[(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)-氧基]-1H-吡唑-3-羧酸盐：

向5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(7.0g，45mmol)和24.9gg碳酸钾在500ml乙腈中的搅拌悬浮液中加入8.0g 3-溴-四氢-吡喃-4-酮，和回流16小时。使反应混合物冷却至室温，随后过滤，将固体用乙腈洗涤。滤液被浓缩成油。残余物溶解在乙酸乙酯中并用水提取。有机相在MgSO₄上干燥和蒸发至无水。9.0g(78％)所需产物作为白色固体而得到。M.Pt.121-123摄氏度；(M+H)255。

步骤2：制备7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-2-羧酸乙酯：

乙基-5-[(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)氧基]-1H-吡唑-3-羧酸盐(254mg，1mmol)和甲烷磺酸(192mg)在7ml乙酸和甲苯(50ml)中的混合物使用Dean-Stark汽水分离器回流18小时以去除水。使反应混合物冷却至室温。将反应混合物过滤。滤液被浓缩成油。将残余物溶解在乙酸乙酯含水碳酸氢盐溶液中。有机层用水洗涤并在MgSO₄上干燥。在去除乙酸乙酯之后，残余物通过硅胶色谱用乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到120mg(51％)所需产物作为白色固体。Mp；116-118摄氏度；电雾化-MS m/z 237.0(M+H)⁺

步骤3：制备7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-2-基甲醇：

向7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑[5，1-b][1，3]噁唑-2-羧酸酯(1.5g，6.3mmol)在100ml THF中的搅拌溶液中加入1.05g硼氢化锂和1.54g甲醇。溶液在40摄氏度下加热2.5小时。反应用1N HCl淬灭，和调节至pH1.3并在室温下搅拌1小时。反应混合物用k₂CO₃调节pH至8。反应混合物用乙酸乙酯提取。有机层在MgSO₄上干燥，和浓缩成油并柱色谱处理，得到0.74g所需产物(60％)。(M+H)196。

步骤4：制备7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-2-甲醛：

向7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑[5，1-b][1，3]噁唑-2-基甲醇(1.0g，5.1mmol)在60毫升CHCl₃中的搅拌溶液中加入8g MnO₂。悬浮液在氮气氛下回流1.5小时。反应混合物过滤通过Celite垫。滤液被浓缩得到黄色油。产物通过色谱进行纯化。得到0.79g产物(80％)；(M+H)193

步骤5：4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3]吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯

将7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑[5，1-b][1，3]噁唑-2-甲醛(600mg，3.1mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(1.54g，4.6mmol)的无水THF溶液(20mL)在氩气氛下在室温下依次加入无水MgBr₂:O(Et)₂(2.21g，8.5mmol)的无水乙腈(15mL)溶液。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(2.0mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩并将非对映异构体的混合物用于下一步。浅黄色无定形固体；产率：1.35g，70％；(M+H)619。

步骤6：制备(5R，6Z)-6-(7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-2-基亚甲基)7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐&(5R，6E)-6-(7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-2-基亚甲基)7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐

将4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3]吡唑[5，1-b][1，3]噁唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(1.2g，1.9mmol)溶解在THF(20mL)，乙腈(10mL)中和0.5M磷酸盐缓冲剂(pH6.5，28mL)中并在10％Pd/C上在40psi压力下氢化。在4小时之后，将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，和加入0.1M NaOH以调节pH至8.5。将滤液用乙酸乙酯洗涤并分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。产物通过HP21树脂反相柱色谱而纯化。起始用去离子水(2L)洗脱该柱并随后用10％乙腈∶水洗脱。收集包含产物的级分并在减压下在室温下浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤和过滤。在该反应中，形成了E和Z异构体两者并将它们通过预备HPLC而分离。

(5R，6Z)-6-(7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑[5，1-b][1，3]噁唑-2-基亚甲基)7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐：产率87mg，(25％)；黄色固体；(M+H+Na)368.2。H-NMR(D₂O)：7.04(1H，s)，7.01(1H，s)，6.45(1H，s)，6.09(1H，s)，4.76(2H，m)，4.12(2H， m)，2.96(2H，m).

(5R，6E)-6-(7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-2-基亚甲基)7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐：产率75mg，(21％)；黄色固体；(M+H+Na)368.2。H-NMR(D₂O)：7.08(1H，s)，6.81(1H，s)，6.71(1H，s)，6.40(1H，s)，4.68(2H，m)，4.03(2H，m)，2.87(2H，m).

实施例32

制备(5R，6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b][1，3]苯并噁唑-2-基亚甲基)-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐

步骤1：制备5-[(2-氧代环己基)氧基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯：

向5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(6.25g，40mmol)和22.1g碳酸钾在500毫升乙腈中的搅拌悬浮液中加入6.35g 2-氯环己酮，和回流16小时。使反应混合物冷却至室温，随后过滤，将固体用乙腈洗涤。滤液被浓缩成油。残余物溶解在乙酸乙酯中并用水提取。有机相在MgSO₄上干燥和蒸发至无水。产物通过硅胶柱色谱通过将它用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱而纯化。4.92g(4 9％)所需产物作为白色固体而得到。M.Pt.122-124摄氏度；(M+H)253。

步骤2：制备5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b][1，3]苯并噁唑-2-羧酸乙酯：

将5-[(2-氧代环己基)氧基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(127.6mg，0.5mmol)和甲烷磺酸(95mg)在5毫升乙酸和甲苯(50ml)中的混合物使用Dean-Stark汽水分离器回流18小时以去除水。使反应混合物冷却至室温。将反应混合物过滤。滤液被浓缩成油。将残余物溶解在乙酸乙酯和含水碳酸氢盐溶液中。有机层用水洗涤并在MgSO₄上干燥。在去除乙酸乙酯之后，残余物通过硅胶色谱用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到69.7mg(59％)所需产物作为白色固体。Mp；55-57摄氏度；电雾化-MS m/z 235.0(M+H)⁺

步骤3：制备5，6，7，8-四i氢吡唑并[5，1-b][1，3]苯并噁唑-2-基甲醇：

向5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b][1，3]苯并噁唑-2-羧酸乙酯(3.84g，16.4mmol)在100ml THF中的搅拌溶液中加入3.05g硼氢化锂和3ml甲醇。溶液在40摄氏度下加热2.5小时。反应用1N HCl淬灭，和调节至pH1.3并在室温下搅拌1小时。反应混合物用k₂CO₃调节pH至8。反应混合物用乙酸乙酯提取。有机层在MgSO₄上干燥，和浓缩成油并柱色谱处理，得到2.62g所需产物(83％)。Mpt.82-84摄氏度；(M+H)193。

步骤4：制备5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b][1，3]苯并噁唑-2-甲醛：

向5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b][1，3]苯并噁唑-2-基甲醇(2.30g，11.97mmol)在60ml CHCl₃中的搅拌溶液中加入10g MnO₂。悬浮液在氮气氛下回流1.5小时。反应混合物过滤通过Celite垫。滤液被浓缩得到黄色固体。产物通过色谱进行纯化。得到1.95g产物(85.5％)；(M+H)191

步骤5：4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(5，67，8-四氢吡唑并[5，1-b][1，3]苯并噁唑-2-基)甲基-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯

将5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b][1，3]苯并噁唑-2-甲醛(589mg，3.1mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(1.54g，4.6mmol)的无水THF溶液(20mL)在氩气氛下在室温下依次加入无水MgBr₂:O(Et)₂(2.21g，8.5mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(2.0mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩并将非对映异构体的混合物用于下一步。浅黄色无定形固体；产率：792mg，42％；M.pt.160-162摄氏度；(M+H)618。

步骤6：制备(5R，6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氢吡唑[5，1-b][1，3]苯并噁唑-2-基亚甲基)-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐

将4-硝基苄基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(5，67，8-四氢吡唑并[5，1-b][1，3]苯并噁唑-2-基)甲基-6-溴-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸酯(318mg，0.5mmol)溶解在THF(20mL)，乙腈(10mL)和0.5M磷酸盐缓冲剂(pH6.5，28mL)中并在10％Pd/C(100mg)上在40psi压力下氢化。在4小时之后，将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，和加入0.1M NaOH以调节pH至8.5。将滤液用乙酸乙酯洗涤并分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。产物通过HP21树脂反相柱色谱而纯化。起始用去离子水(2L)洗脱该柱并随后用10％乙腈∶水洗脱。收集包含产物的级分并在减压下在室温下浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤和过滤。产率150mg，(76％)；黄色固体；(M+H+Na)365.2。H-NMR(D₂O)：δ6.92(1H，s)，6.91(1H，s)，6.32(1H，s)，5.85(1H，s)，2.59(4H，m)，1.80(4H，m).

实施例33

制备(5R，6Z)-6-{[6-(乙氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5’，1’：2，3][1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基]亚甲基}-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，钠盐

步骤1：制备3-{[3-乙氧基羰基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯：

向5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(19.5g，127mmol)和50.0g碳酸钾在500ml乙腈中的搅拌悬浮液加入3-溴-4-氧代-哌啶-1-羧酸乙酯(37.45g，149mmol)，和回流16小时。使反应混合物冷却至室温，随后过滤，将固体用乙腈洗涤。滤液被浓缩成油。残余物溶解在乙酸乙酯中并用水提取。有机相在MgSO₄上干燥和蒸发至无水。产物通过硅胶柱色谱通过将它用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱而纯化。8.5g(19％)所需产物作为黄色油而得到。(M+H)326。    

步骤2：制备二乙基7，8-四氢吡唑并[5’，1’：2，3][1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶-2，6(5H)-二羧酸盐：

将3-{[3-乙氧基羰基]-1H-吡唑-5-基}氧基}-4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(325mg，1mmol)和甲烷磺酸(95mg)在5毫升乙酸和甲苯(50ml)中的混合物使用Dean-Stark汽水分离器回流18小时以去除水。使反应混合物冷却至室温。将反应混合物过滤。滤液被浓缩成油。将残余物溶解在乙酸乙酯和含水碳酸氢盐溶液中。有机层用水洗涤并在MgSO₄上干燥。在去除乙酸乙酯之后，残余物通过硅胶色谱用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到175mg(57％)所需产物作为黄色油。电雾化-MS m/z308.0(M+H)⁺

步骤3：制备2-(羟基甲基)-7，8-二氢吡唑并[5’，1’：2，3][1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶-6(5H)-羧酸乙酯

向二乙基7，8-四氢吡唑并[5’，1’：2，3][1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶-2，6(5H)-二羧酸盐(307mg，1mmol)在40ml THF中的搅拌溶液中加入305mg硼氢化锂和1ml甲醇。溶液在40摄氏度下加热2.5小时。反应用1N HCl淬灭，和调节至pH1.3并在室温下搅拌1小时。反应混合物用k₂CO₃调节pH至8。反应混合物用乙酸乙酯提取。有机层在MgSO₄上干燥，和浓缩成油并柱色谱处理，得到172mg所需产物(65％)；(M+H)266。

步骤4：制备2-甲酰基-7，8-二氢吡唑并[5’1’：2，3][1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶-6(5H)-羧酸乙酯

向2-(羟基甲基)-7，8-二氢吡唑并[5’，1’：2，3][1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶-6(5H)-羧酸乙酯(1.76g，6.6mmol)在60毫升CHCl₃中的搅拌溶液中加入10g MnO₂。悬浮液在氮气氛下回流1.5小时。反应混合物过滤通过Celite垫。滤液被浓缩得到黄色固体。产物通过色谱进行纯化。得到1.43g产物(82％)；M.pt：97-99摄氏度(M+H)264。

步骤5：制备2-[(乙酰基氧基)(5R)-6-溴-2-Z{[(4-硝基苄基)氧基]羰基}-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)甲基)-7，8-二氢吡唑并[5’，1’：2，3][1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶-6(5H)-羧酸乙酯

将2-甲酰基-7，8-二氢吡唑并[5’，1’：2，3][1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶-6(5H)-羧酸乙酯(790mg，3.mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧杂-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄基酯(1.54g，4.6mmol)的无水THF溶液(20mL)在氩气氛下在室温下依次加入无水MgBr₂:O(Et)₂(2.21g，8.5mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。在冷却至-20摄氏度之后，一次全部加入Et₃N(2.0mL)。反应容器用箔覆盖以避光。反应混合物在-20摄氏度下搅拌2小时和一次性用乙酸酐(1.04mL)处理。反应混合物暖至0摄氏度和在0摄氏度下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)和过滤通过Celite垫。垫用乙酸乙酯洗涤。滤液在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。将收集的级分在减压下浓缩并将非对映异构体的混合物用于下一步。浅黄色无定形固体；产率：1.67g，81％；(M+H)690。

步骤6：制备(5R，6Z)-6-{[6-(乙氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5’，1’：2，3][1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基]亚甲基-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐

将2-[(乙酰基氧基)(5R)-6-溴-2-Z{(4-硝基苄基)氧基}羰基]-7-氧代-4-噻-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基]甲基]-7，8-二氢吡唑并[5’，1’：2，3][1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶-6(5H)-羧酸乙酯(828mg，0.5mmol)溶解在THF(20mL)，乙腈(10mL)和0.5M磷酸盐缓冲剂(pH6.5，28mL)中并在10％Pd/C(200mg)上在40psi压力下氢化。在4小时之后，将反应混合物过滤，冷却至3摄氏度，和加入0.1M NaOH以调节pH至8.5。将滤液用乙酸乙酯洗涤并分离水层。将水层在高真空下在35摄氏度下浓缩得到黄色沉淀物。产物通过HP21树脂反相柱色谱而纯化。起始用去离子水(2L)洗脱该柱并随后用10％乙腈∶水洗脱。收集包含产物的级分并在减压下在室温下浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤和过滤。产率375mg，(71％)；黄色固体；(M+H+Na)438.4。

H-NMR(D₂O)：δ6.96(1H，s)，6.94(1H，s)，6.41(1H，s)，6.00(1H，s)，4.53(2H，m)，4.13(2H，q)，3.78(2H，m)，2.78(2H，m)，1.21(3H，t).