新的哌啶－2,6－二酮硫酸氢盐及其在治疗与紧张有关的情感障碍中的应用

摘要

在治疗或预防与紧张有关的情感障碍例如焦虑症、抑郁症、偏头痛和睡眠窒息的过程中，一些3－苯基－3－二甲基氨基烷基－4，4－二甲基哌啶－2，6－二酮化合物的新的硫酸氢盐及其可药用溶剂合物在大鼠中不引起体重下降和肝细胞改变，而这样的体重下降和肝细胞改变将相应盐酸盐的临床允许剂量限制在边缘有效水平上。优选的硫酸氢盐是3－(3，5－二甲氧基苯基)－3－(3－二甲基氨基丙基)－4，4－二甲基哌啶－2，6－二酮硫酸氢盐和尤其是3－(3－甲氧基苯基)－3－(3－二甲基氨基丙基)－4，4－二甲基哌啶－2，6－二酮硫酸氢盐。

说明书

本发明涉及一些3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮化合物的硫酸氢盐(酸式硫酸盐)及其在治疗与紧张有关的情感障碍(stress-related affective disorders)中的应用。本文所用术语“紧张引起的情感障碍(stress-induced affectivedisorders)”包括与5-HT(5-羟色胺；血清素)水平增高(由于新合成的5-HT所致)有关的任何病症。

如下式I所示的3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮化合物及其酸加成盐自1974年始就已知了(参见BE-A-808,958；对应于GB-A-1,455,687和US-A-3,963,729)：

其中R₁代表甲氧基、乙氧基或羟基；

R₂代表甲氧基、乙氧基、羟基或氢；且

n代表2或3。

据报道它们具有多种药理活性(参见USA-3,963,729；US-A-4,461,771；US-A-4,738,973；US-A-4,835,151；US-A-4,835,151；USA-4,918,084；US-A-4,994,475；US-A-5,1177,086；GB-A-2,196,251 & GB-A-2,206 491)，但主要感兴趣的是用于治疗与紧张有关的情感障碍，尤其是焦虑症和抑郁症。它们是目前已知能选择性地阻断由于去极化、代谢抑制剂、甲基黄嘌呤或紧张引起的色氨酸羟化酶激活的唯一化合物。所选的用于临床评估的化合物是3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮，其也被称为AGN 2979(在本申请中将使用该名称)；BTG 1501；MDL 72415和SC 48274。已尝试了AGN 2979的大量酸加成盐，但是盐酸盐一直是所选的盐，因为盐酸加成盐是最常用的酸加成盐，易于制备，成本不高，并且没有任何理由相信任何其它盐会优于盐酸盐。以前从没有出于任何原因而提出或建议使用AGN 2979或式1或其它3-苯基取代的3-二烷基氨基烷基-4，4-二烷基哌啶-2，6-二酮任何其它碱的硫酸氢盐。

已进行了很多关于AGN 2979盐酸盐临床试验的研究，并且结果已出版。这些临床试验表明，在焦虑症和抑郁症的治疗中，该盐在约4mg/kg/天(对于人是200-400mg/天)的剂量是有效的。然而，在大鼠中对该盐酸盐(200mg/kg/天，口服(p.o.)(即通过口给药))进行的一年亚急性毒性试验表明，在这一年期间，动物经受了即时和持续的体重下降(经过1年下降了40％)，以及如通过死后检查所表明的不能通过常规转氨酶测定来发现的肝细胞变化。结果美国食品药品管理局(“F.D.A”)禁止使用以前在临床试验中使用的剂量水平。之后Cutler等人使用F.D.A.允许的剂量-1mgb.i.d.(即每天两次)(约30μg/kg/day)进行的临床试验表明，在FDA容许的剂量水平，AGN 2979的盐酸盐仅具有微弱有效的抗焦虑作用。

现在已惊奇地发现，上述体重下降和肝细胞改变问题可通过用式1化合物的硫酸氢盐代替盐酸盐或其它以前公开的盐来克服。经过长时间的治疗，这些硫酸氢盐不引起体重下降，并且显示不引起肝细胞改变。因此，本发明第一个方面提供了式1所示3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮的硫酸氢盐及其可药用溶剂合物：

其中

R₁代表甲氧基、乙氧基或羟基；

R₂代表甲氧基、乙氧基、羟基或氢；且

n代表2或3。

式1化合物以其旋光异构体的形式存在，因此所述硫酸氢盐可以以外消旋形式或者作为单独的(+)或(-)异构体使用。在本发明中，(-)异构体是优选的。该盐可以以溶剂合物，尤其是水合物的形式存在，因此可以在非气密环境中贮藏时形成水合物。对于AGN 2979，硫酸氢盐可通过吸收水蒸气来水合，从而形成倍半水合物。

在第二个方面，本发明提供了治疗或预防与紧张有关的情感障碍的方法，包括给人类或动物患者施用有效量的式1化合物的硫酸氢盐或其可药用溶剂合物。

在第三个方面，本发明提供了药物组合物，其中包含式1化合物的硫酸氢盐或其可药用溶剂合物与可药用稀释剂或载体。

在第四个方面，本发明提供了用于通过在人体或动物体上实施的治疗或诊断来治疗人体或动物体的式1化合物的硫酸氢盐及其可药用溶剂合物。

在第四个方面，本发明提供了式1化合物的硫酸氢盐及其可药用溶剂合物在制备用于治疗或预防与紧张有关的情感障碍的药物中的应用。

式1化合物的硫酸氢盐的实例包括：

3-(3’-甲氧基苯基)-3-(2″-N，N-二甲基氨基乙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氢盐；

3-(3’-甲氧基苯基)-3-(3″-N，N-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氢盐；

3-(3’-羟基苯基)-3-(2″-N，N-二甲基氨基乙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氢盐；

3-(3’-羟基苯基)-3-(3″-N，N-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氢盐；

3-(3’-乙氧基苯基)-3-(3″-N，N-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氢盐；

3-(3’，5’-二甲氧基苯基)-3-(3″-N，N-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氢盐；

3-(3’，5’-二羟基)-3-(3″-N，N-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氢盐；和

3-(3’，5’-二乙氧基)-3-(3″-N，N-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮硫酸氢盐。

优选的硫酸氢盐是其中R₁代表甲氧基，且R₂代表甲氧基或氢的式1化合物的那些盐。最优选的盐是3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮硫酸氢盐，和尤其是3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮(AGN2979)硫酸氢盐。

本发明的硫酸氢盐可通过用于将游离碱转化成酸加成盐或者用于将一种酸加成盐转化成另一种酸加成盐的常规技术来制得。在目前优选的本发明方法中，硫酸氢盐是这样制得的：用硫酸在乙醇中的冷溶液处理式1化合物的乙醇溶液；将溶剂减压蒸发，把残余物从乙醇中重结晶。

式1化合物可通过US-A-3,963,729或US-A-5,104,990中公开的方法来制得，这两个文件的公开内容引入本文以供参考。旋光异构体可通过常规方法来分离，例如，(-)异构体可通过将其(+)联萘磷酸盐(binaphthyl phosphoric acid salts)从合适的溶剂例如乙醇中结晶来分离得到。

式1化合物的硫酸氢盐具有与以前报道的关于游离碱和其它酸加成盐，尤其是盐酸盐的药理活性相同的药理活性，并且尤其可用于治疗或预防任何由紧张引起的情感障碍。如上所述，本文所用术语“紧张引起的情感障碍”包括与5-HT(5-羟色胺；血清素)水平增高(由于新合成的5-HT所致)有关的任何病症。特别是，本发明硫酸氢盐可用于治疗或预防其中涉及新合成的5-HT，以及目前抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药所针对的神经和心理疾病与病症。这样的疾病或病症的非限制性实例是广场恐怖症；神经性食欲缺乏；焦虑症；与戒断药物滥用有关的焦虑(anxiogenisis)；神经性食欲过盛；慢性阵发性偏头痛；抑郁症(包括预防抑郁症复发)；与焦虑症、抑郁症或衰丧有关的免疫应答消减；睡眠开始或保持障碍；睡眠觉醒障碍；睡梦焦虑发作(dream anxiety attacks)；亨廷顿舞蹈病；克-莱(Kleine-Levin)综合征；记忆障碍；梅尼埃病、与月经有关的睡眠综合征；偏头痛；晕动病；能通过施用5HT₃拮抗剂不完全缓解的恶心，神经原性疼痛(neurogenic pain)；神经病性疼痛；强迫症；恐慌发作(panicattacks)；创伤后精神紧张性障碍；月经前焦虑性病症(pre-menstrualdysphoric disorder)；复发性短暂抑郁症；多动腿综合征、精神分裂症；老年性痴呆；血清素刺激综合征；睡眠呼吸暂停(sleep apnoea)；与睡眠有关的心血管症状；与睡眠有关的癫痫发作；与睡眠有关的丛集性头痛；与睡眠有关的肌阵挛综合征(myoclomus syndrome)；社交恐怖症；婴儿猝死综合征；和耳鸣。

本发明硫酸氢盐可通过以前提出的用于盐酸盐的任何方式来进行给药。它们可以单独或者以药物制剂的形式通过口服或非胃肠道途径例如皮下或静脉内途径对所治疗的患者给药。硫酸氢盐的给药量可以改变，并且可以是任何有效量。根据患者和给药方式，硫酸氢盐的给药量可在宽的范围内改变，以每个剂量提供约0.1mg/kg-约20mg/kg，通常约0.5mg/kg-约10mg/kg，优选约1-约5mg/kg患者体重。这些盐的单位剂量可含有例如约10mg-约500mg，有利地约25-约200mg，通常约50-约100mg该硫酸氢盐，并且可每天给药1-4次。本文所用术语“单位剂型”是指单个或多个剂型，其中含有一定量的活性组分以及与其混合或以其它方式相关的稀释剂或载体，所述量是这样的，对于一次治疗给药，通常需要一个或多个预定单位。对于多个剂型例如液体或刻痕片剂，所述预定单位将是多个剂型的一个分数，例如5ml(茶匙)量的液体或一半或四分之一刻痕片剂。

使用本发明硫酸氢盐通常所采用形式的药物制剂可通过药物领域众所周知的方法制得，并且通常包含至少一种本发明活性硫酸氢盐以及与其混合或以其它形式相关的可药用载体或稀释剂。为了制备这些制剂，通常将活性组分与载体混合，或者用稀释剂稀释，或者包封或包囊在胶囊、小袋、扁囊、纸或其它容器内。载体或稀释剂可以是起活性组分的载体、赋形剂或介质作用的固体、半固体或液体材料。合适的载体或稀释剂本身是众所周知的。可调整制剂以使其适于经肠或非胃肠道使用，并且可以以片剂、胶囊、锭剂、栓剂、糖浆剂、悬浮液等形式给药。

在下列非限制性实施例中举例说明本发明。

                       实施例1

制备3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基-哌啶

        -2，6-二酮硫酸氢盐(AGN 2979硫酸氢盐)

将硫酸(9.8g)在乙醇(100cm³)内的冷溶液混合到3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮(AGN 2979)(33.25g)的乙醇溶液内。混合后，基本上立即将溶剂减压蒸发，将残余物从乙醇中重结晶，获得了AGN 2979硫酸氢盐，为熔点为164℃的晶体。在非气密容器中长时间贮存后，有一部分样本的在110℃熔化，但是大部分样本在164℃熔化，这表明存在水合物。

                    实施例2

制备3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基-哌啶

       -2，6-二酮硫酸氢盐(AGN2979硫酸氢盐)

(A)制备2-[2-氰基-5-(二甲基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二甲基戊基]丙二酸二乙酯一盐酸盐

给反应容器施以氮气氛，并加入50ml无水四氢呋喃。将该溶剂冷却至-40℃以下，加入32mmol二异丙基氨基锂在四氢呋喃-庚烷中的溶液(16ml，2M溶液)。在-20℃以下加入6.97g(30mmol)α-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-甲氧基苯乙腈在30ml四氢呋喃中的溶液，在该温度下放置30分钟。然后将该混合物冷却至-50℃，向反应混合物中以让温度不超过-50℃的速度加入6.62g(33mmol)亚异丙基丙二酸二乙酯在30ml四氢呋喃中的溶液。将该混合物在-50℃搅拌30分钟，将该冷的反应混合物加到30ml含水盐酸(36％w/w)在100ml冷却至10℃的水内的搅拌着的溶液中。用甲苯将该混合物萃取2次，用2ml盐酸(36％w/w)在8ml水中的溶液反萃取甲苯相。将酸性水萃取液与上面的酸性水相合并，用每次50ml的二氯甲烷萃取2次。将合并的二氯甲烷萃取液用水洗涤，将二氯甲烷相过滤，通过在常压下蒸馏来浓缩至小体积。加入100ml乙酸乙酯，将所得浆液冷却至5-10℃。通过过滤收集所得固体，用乙酸乙酯洗涤，在50℃干燥，获得了10.1g白色粉末。

(B)制备3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基]-4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮硫酸氢盐(无水)

向250ml圆底烧瓶中加入10g上面制得的2-[2-氰基-5-(二甲基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二甲基戊基]丙二酸二乙酯一盐酸盐，加入10.2g硫酸(96％w/w)在90ml中的溶液。将该反应混合物回流约54小时。当反应完全(通过薄层色谱证实的)时，将该溶液冷却至25℃。将该水溶液用二氯甲烷洗涤，将水相与二氯甲烷混和，用氢氧化铵水溶液(29％w/w)碱化，同时将温度保持在30℃以下。分离各层后，用二氯甲烷将水相萃取2次，将合并的有机相浓缩，将残余物在叔丁基甲基醚中结晶，获得了5.7白色粉末。将粗产物悬浮在200ml无水乙醇中，加入1当量浓硫酸，将该混合物加热回流30分钟以把该盐溶解。冷却后，将大部分溶剂减压蒸发，用乙醚与乙醇的50/50混合物将残余物结晶，获得了6g白色粉末(熔点＝159-161℃)，并减压干燥。

(C)制备3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基]-4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮硫酸氢盐盐(倍半水合物)

将50μl水(1.6mmol)加到上面获得的无水硫酸氢盐(430mg，1mmol)在25ml异丙醇内的悬浮液中，将该浆液加热，直至盐完全溶解。缓慢地冷却后，将该倍半水合物盐结晶，过滤，将晶体在室温干燥。其熔点为150-152℃。

                     实施例3

通过常规制片技术制备分别具有下列组成的片剂：

组分                        mg/片

(a)AGN 2979硫酸氢盐           50

(b)乳糖                       51.5

(c)干燥的玉米淀粉             45

(d)硬脂酸镁                   1.5

                       实施例4

由下列组分形成栓剂：

组分                        mg/栓剂

(a)AGN 2979硫酸氢盐           20

(b)可可油(可可脂)             980

将化合物(a)制成粉末，过BS No.100筛(0.125mm)，在45℃用熔化的可可油研制以形成平滑的悬浮液。将该混合物充分搅拌，倒入每个为1g标准容量的模子内以制得栓剂。

                      实施例5

通过下述方法制备分别具有下列组成的丸剂：将活性组分(a)与玉米淀粉(b)混合，然后加入液体葡萄糖(c)，充分揉制以形成可塑性物质，由其切出和形成丸剂：

组分                        每粒丸剂

(a)AGN 2979硫酸氢盐           50mg

(b)玉米淀粉                   45mg

(c)液体葡萄糖                 7cm3

                       实施例6

通过下述方法制备分别含有50mg AGN 2979硫酸氢盐和20mg滑石粉的明胶胶囊：将AGN 2979和滑石粉独立地过细筛目的筛网，将过筛的粉末混合，将混合的粉末以70mg/胶囊的净填充量填充到硬明胶胶囊内。

                       实施例7

             AGN 2979硫酸氢盐的抗抑郁活性

在试验开始前，将雄性Wistar大鼠在实验室中放置2个月，这时它们的体重约为300g。除了如下所述，将所有动物单独饲养，让它们可自由获得食物和水，并维持12-小时光照/黑暗。首先训练动物摄取1％蔗糖溶液。训练由9次1小时基准测试组成，其中在饲养笼子内，在预先称重的瓶子中给予蔗糖，然后剥夺14小时的食物和水；在测试结束时通过称重预先称重的瓶子来测定蔗糖摄取量。然后在整个试验期间以每周为间隔在类似条件下监测蔗糖消耗量。

根据其在最后一次基准测试中的蔗糖摄取量，将动物分成两个匹配的组。在连续9周内给一组动物施以长期轻度紧张(Chronic mildstress，“CMS”)操作。每周的紧张施加方案包括：两个时期的食物或水剥夺，两个时期的45°笼子倾斜，两个时期的间歇光照(每2小时开和关一次灯)，两个时期的弄脏的笼子(在锯屑中的250ml水)，两个时期的成对饲养(paired housing)，两个时期低强度的频闪照射，和两个无紧张期。所有紧张刺激物都施加10-14小时，并且是日以继夜地单独和连续施加。将对照动物在单独的室中饲养，并且不与紧张刺激的动物接触。在每次蔗糖测试之前，将它们剥夺14小时的食物和水，其余时间让它们在饲养笼子中自由地获得食物和水。在初始3周的紧张刺激后，根据其蔗糖摄取得分，将紧张刺激和对照动物分别进一步分成匹配的小组(n＝8)，对于随后的5周，它们每天接受载体(1cm³/kg，p.o.)、AGN 2979硫酸氢盐(1、4和16mg/kg，p.o.)或丙米嗪(10mg/kg，i.p.(即腹膜内注射)。在10mg/kg，i.p.的剂量，丙米嗪在CMS模型中引起稳定且相差不大的作用，因此已在大部分CMS比较试验中用作参照治疗。在大约早晨10点进行给药，在最后一次药物治疗后24小时，进行蔗糖测试。5周后，终止所有治疗，终止治疗1周后，进行最后一次蔗糖测试。在治疗与终止治疗期间继续施以紧张刺激。

长期轻度紧张引起1％蔗糖溶液消耗逐渐减少。在最后一次基准测试中，所有动物都饮用了约12g蔗糖溶液。初始3周的紧张刺激之后，在对照动物中保持相同水平的摄取量，但是在紧张刺激的动物中，降至7.5(±0.3)g。对于试验的其余时期，用载体治疗的对照动物与紧张刺激的动物之间的这种差异以类似水平持续[组效应：F(1，98)＝67.256；P＜0.001]。

在对照动物中，丙米嗪[F(1，84)＝0.919；NS]与三个剂量的AGN2979硫酸氢盐[F(3，168)＝1，698；NS]都没有改变蔗糖溶液消耗量，但是在紧张刺激的动物中，这两种活性剂都引起蔗糖摄取量的逐渐增加，带来显著的治疗效果[丙米嗪：F(1，84)＝21.467；p＜0.001，AGN2979：F(3，168)＝8.315；p＜0.001]。在用丙米嗪治疗的动物中，经过3周的治疗后，蔗糖摄取量从初始得分(第0周)显著增加(p＝0.01)，经过5周的治疗后，在药物治疗的紧张刺激的动物与载体治疗的对照动物之间没有任何显著差异(p＝0.851)。

只有4mg/kg剂量的AGN 2979硫酸氢盐有活性[F(1，84)＝24.574；p＜0.001]，并且早在治疗第一周就引起蔗糖摄取量显著增加(p＝0.008)。之后以类似水平保持该效应，并且在治疗结束时(第5周)，接受该剂量AGN 2979硫酸氢盐的紧张刺激的动物所饮用的蔗糖溶液量与载体治疗的对照动物相差不大(p＝0.536)，并显著高于载体治疗的紧张刺激的动物(p＝0.048)。在该试验中，在两个其它测试剂量下，AGN2979硫酸氢盐不能有效地抗紧张引起的蔗糖溶液摄取量不足，并且在整个治疗期间，用这些剂量治疗的紧张刺激的动物与载体治疗的紧张刺激的动物之间没有显著差异[1mg/kg：F(1，84)＝0.008；NS，16mg/kg：F(1，84)＝0.207；NS]。接受最高剂量的AGN 2979硫酸氢盐(16mg/kg)的对照和紧张刺激的动物都表现出某些行为损伤。它们包括镇静、活动减退(但不是僵住症)以及对处理和药物注射的低反应性。这些效应在开始施用药物时发生，但是在第三周治疗结束时消失。

撤掉丙米嗪和AGN 2979硫酸氢盐治疗1周后，蔗糖溶液消耗量与在第5周治疗所观测到的消耗量相差不大，在所有药物治疗组中，撤掉治疗的总体影响在对照动物[F(6，98)＝1.410；NS]与紧张刺激的动物[F(6，98)＝1.507；NS]中都不显著。

CMS降低了接受5周载体治疗的动物的体重，但是该效应没有达到统计学显著水平[F(3，14)＝2.092；NS]。用载体、丙米嗪和AGN 2979硫酸氢盐长期治疗对于对照动物[F(3，28)＝1.035；NS]和紧张刺激的动物[F(3，28)＝2.484；NS]的体重没有显著影响。

该研究证实了长期施用AGN 2979硫酸氢盐可将在抑郁症动物模型中产生的行为缺陷恢复至正常水平，并确证了以前关于AGN 2979盐酸盐能有效减轻抑郁症的临床报道。AGN 2979硫酸氢盐在CMS模型中的活性与丙米嗪的活性有几个相似之处。特别是，仅在施以CMS操作的动物中观察到了蔗糖摄取量的增加，这两种药物都将CMS引起的行为缺陷恢复正常，同时对于体重没有任何显著影响(如在使用AGN 2979盐酸盐的类似试验中所发现的)。这证实了以前关于药物在CMS模型中的治疗活性不能归因于动物体重改变的报道。AGN 2979硫酸氢盐在CMS模型中的作用大小与丙米嗪相差不大；在治疗结束时，观测到了CMS引起的行为缺陷的完全康复。在停止治疗后，该效应保持了至少1周，并且在接受AGN 2979硫酸氢盐或丙米嗪的紧张刺激的动物或对照动物中没有观测到任何撤掉治疗所带来的征状。这与以前关于停止长期施用后AGN 2979盐酸盐不引起任何不利作用的临床观测相一致。

虽然AGN 2979硫酸氢盐和丙米嗪在完全逆转紧张效应方面同样地有效，但是AGN 2979硫酸氢盐能更快地开始作用，在第一周的治疗内具有显著作用，而丙米嗪有3周的滞后期。该发现证实了以前用AGN2979盐酸盐进行的临床试验所获得的结果，即AGN 2979抗抑郁作用的开始可能比其它抗抑郁剂快。AGN 2979硫酸氢盐与丙米嗪的作用速度的比较受限于以下事实：在该研究中，丙米嗪是以10mg/kg的单一剂量测试的。然而，在以前的试验中，丙米嗪是以每天20mg/kg的剂量给药，并且在作用大小和时间进程方面引起类似作用。当剂量超过阈活性剂量时，其它药物例如阿米替林、丁螺环酮和西酞普兰也不再更有效地抗CMS引起的快感缺乏。在用CMS模型进行的所有研究中，不同种类的抗抑郁药物(即“三环类”抗抑郁剂、“非典型”抗抑郁剂、选择性血清素再摄取抑制剂和单胺氧化酶抑制剂)在能够逆转紧张引起的行为缺陷之前需要至少3-5周的治疗，并且在给药1周后将紧张刺激的动物恢复正常奖赏反应的唯一治疗是电惊厥休克治疗。

AGN 2979硫酸氢盐在CMS模型中的抗抑郁剂样作用不是剂量依赖性的；只有相当于200-400mg/天临床有效剂量的4mg/kg的中间剂量有活性。在16mg/kg的较高剂量下，AGN 2979硫酸氢盐不能有效地抗CMS引起的蔗糖摄取量不足。对于这种现象没有明显解释，但是可以推测，在CMS模型中，较高剂量的AGN 2979硫酸氢盐之所以失去活性可能是由于不同于抗抑郁剂相关作用的作用，因为接受该剂量的紧张刺激的动物和对照动物都表现出镇静、活动减退和低反应性征状。在其它研究中也观察到了通过抑制色氨酸羟化酶所引发的类似行为损害。

AGN 2979硫酸氢盐的抗抑郁作用似乎是由于抑制色氨酸羟化酶激活所致，并且该作用机制可能涉及阻断K+通道，因为已知能打开K+通道的其它代谢抑制剂例如胍和氰化钠可激活色氨酸羟化酶，并且该激活可被AGN 2979硫酸氢盐阻断。

                      实施例8

           AGN 2979硫酸氢盐对大鼠体重的影响

在9天的时间内给4只雄性Spraque-Dawley大鼠喂其中加入了0.36％AGN 2979硫酸氢盐的其标准实验室食物，每日监测其体重，并与接受没有该硫酸氢盐的标准实验室食物的2只对照大鼠进行比较。对于体重为360g并摄取23g食物的大鼠，AGN 2979硫酸氢盐的摄取量约为230mg/kg。结果如下表1所示，其中该硫酸氢盐以“AGN 2979 BS”表示。可注意到，经过其中测试大鼠习惯新食物的最初3或4天后，测试大鼠的体重增加与对照大鼠相同。与之相反，从以前的试验中已知，与对照大鼠相比，在测试大鼠中相应剂量(200mg/kg)的AGN 2979盐酸盐产生了持续的体重下降(减小)。特别是，测试大鼠降低或仅保持其体重。对于对照大鼠和测试大鼠3和6，开始3天后的体重增加如附图1所示，对于所有6只大鼠，开始4天后的体重增加如附图2所示。

                                                   表1

   天            1           动物          1  2  3  4  5  6   治疗         无 无 AGN 2979 BS AGN 2979 BS AGN 2979 BS AGN 2979 BS          食物   开始      结束     摄取量 (g)       (g)       (g)   89.1      63.1      26 92.6      67.4      25.2 85.4      70.6      14.8 93.4      77.5      15.9 95.6      75.5      20.1 99        73        26                动物体重  开始  结束  日体重增 加总体重增加 总体重增加(g)   (g)      (g)     (3天后)     (4天后)                         (g)         (g)362   368     +6          -           -396   404     +8          -           -364   369     +5          -           -375   370     -5          -           -364   371     +7          -           -367   378     +11         -           -      2              1  2  3  4  5  6   无 无 AGN 2979 BS AGN 2979 BS AGN 2979 BS AGN 2979 BS   95.6      73.3      22.3 96.6      71        25.6 90.8      71.9      18.9 99.5      83.1      16.4 99.1      87.8      11.3 97.7      75.9      21.8  368   371     +3          -           -404   406     +2          -           -369   360     -9          -           -370   367     -3          -           -371   360     -11         -           -378   374     -4          -           -    3            1  2  3  4  5  6 无 无 AGN 2979 BS AGN 2979 BS AGN 2979 BS AGN 2979 BS 89.4      62.8      26.6 89.3      64.5      24.8 85.3      67.8      17.5 96.3      75.8      20.5 100.2     81.8      18.4 97.8      76.9      20.9371   377     +6          -           -406   407     +1          -           -360   358     -2          -           -367   368     +1          -           -360   361     +1          -           -374   371     -3          -           -

                                                   表1(续)

天动物   治疗           食物 开始      结束     摄取量 (g)       (g)       (g)                 动物体重开始  结束  日体重增加 总体重增加 总体重增加(g)   (g)      (g)       (3天后)    (4天后)                           (g)        (g) 4  1  2  3  4  5  6 无 无 AGN 2979 BS AGN 2979 BS AGN 2979 BS AGN 2979 BS 89.5      62.9      26.6 90.7      64.8      25.9 86.9      63.8      23.1 99.5      84        15.5 96        78.8      17.2 96.8      74.4      22.4377   375      -2          -2          -407   409      +2          +2          -358   361      +3          +3          -368   361      -7          -           -361   357      -4          -           -371   374      +3          +3          - 5  1  2  3  4  5  6 无 无 AGN 2979 BS AGN 2979 BS AGN 2979 BS AGN 2979 BS 91.3      65.8      25.5 93.9      66.2      27.7 81.3      57.6      23.7 97.8      78.4      19.4 98.5      78.1      20.4 97.5      72.4      25.1375   380      +5          +3          +5409   411      +2          +4          +2361   366      +5          +8          +5361   362      +1          -           +1357   359      +2          -           +2374   377      +3          +6          +3 6  1  2  3  4  5  6 无 无 AGN 2979 BS AGN 2979 BS AGN 2979 BS AGN 2979 BS 94.3      68.3      26 96.1      66.8      29.3 85.1      60.4      24.7 102.3     77.3      25 92.7      71.2      21.5 94.1      68.3      25.8380   384      +4          +7          +9411   419      +8          +12         +10366   367      +1          +9          +6362   370      +8          -           +9359   365      +6          -           +8377   385      +8          +14         +11

                                                   表1(续)

天       7             动物        1  2  3  4  5  6   治疗       无 无 AGN 2979 BS AGN 2979 BS AGN 2979 BS AGN 2979 BS          食物 开始      结束     摄取量 (g)       (g)       (g)   89.5      63.9      25.6 93.8      70.6      23.2 83        5g.1      23.9 101.9     79.7      22.2 93.8      76.1      17.7 94.5      72.6      21.9                  动物体重开始  结束  日体重增加 总体重增加 总体重增加(g)   (g)      (g)       (3天后)    (4天后)                           (g)        (g)384    392      +8         +15        +17419    423      +4         +16        +14367    374      +7         +16        +13370    375      +5         -          +14365    369      +4         -          +12385    389      +4         +18        +15 8            1  2  3  4  5  6 无 无 AGN 2979 BS AGN 2979 BS AGN 2979 BS AGN 2979 BS 97.1      71.9      25.2 97.7      68.6      29.1 86.3      61.6      24.7 94.6      72.3      22.3 91.4      69.4      22 95.2      74.8      20.4392    388      -4         +11        +13423    425      +2         +18        +16374    373      -1         +15        +12375    375      0          -          +14369    374      +5         -          +17389    384      -5         +13        +10 9  1  2  3  4  5  6 无 无 AGN 2979 BS AGN 2979 BS AGN 2979 BS AGN 2979 BS 93.3      68.6      24.7 92.4      67.4      25 81.8      55.8      26 91.4      71.2      20.2 88.7      66.6      22.1 99.6      76.9      22.7388    391      +3         +14        +16425    424      -1         +17        +15373    376      +3         +18        +15375    374      -1         -          +13374    376      +2         -          +19384    387      +3         +16        +13

                                                   表1(续)

    天           10           动物        1  2  3  4  5  6 治疗        无  无  无  -  无  无         食物开始      结束      摄取量(g)       (g)         (g)  92        64.3       27.793.8      64.2       29.681.5      55.5       26-         -          -90.2      64.8       25.498.6      71.5       27.1                 动物体重开始  结束  日体重增加 总体重增加 总体重增加(g)   (g)      (g)       (3天后)    (4天后)                           (g)        (g)391    396      +5         +19        +21424    428      +4         +21        +19376    379      +3         +21        +18-      -        -          -          -376    381      +5         -          +24387    401      +14        +30        +27     11      1  2  3  4  5  6  无  无  无  -  无  无94.6      74         20.695        73         2280.3      51.4       28.9-         -          -95.4      72.5       22.985.4      63.6       21.8396    397      +1         +20        +22428    432      +4         +25        +23379    389      +10        +31        +28-      -         -         -          -381    388      +7         -          +31401    398      -3         +27        +24

                      实施例9

67岁，身高178cm，体重为90千克的已持续表现出堵塞性睡眠呼吸暂停觉醒发作(表现出夜间气阻(nocturnal choking))的男性个体已用AGN 2979盐酸盐治疗了几年，开始的口服日剂量是120mg，之后每4天口服一次120mg的维持剂量。用硫酸氢盐替代盐酸盐，每2天口服一次65mg的维持剂量，结果持续地不发生觉醒发作和任何副作用。当最近停止施用AGN 2979硫酸氢盐时，3周后复发了夜间气阻。该患者还报告，自从用AGN 2979硫酸氢盐治疗后，以前有规律地晕船发作已经不再复发了。