合成Bucillamine的新中间体 5，5－二甲基－2－硫酮－4－酮－1－硫－3－氧－杂戊环

摘要

本发明涉及合成Bucillamine的新中间体5，5－二甲基－2－硫酮－4－酮－1－硫－3－氧－杂戊环及其制备。用本发明中间体合成Bucillamine，获得的中间体稳定，合成方便简便，收率高，成本低。

说明书

技术领域：

本发明涉及药物合成，具体涉及合成Bucillamine的新中间体5，5-二甲基-2-硫酮-4-酮-1-硫-3-氧-杂戊环及其制备。

背景技术：

Bucillamine(III)是一种用于治疗慢性类风湿关节炎、化痰、肝功能失调抑制剂的药物，也有报道它可用于对胱氨酸尿引起的各种疾病的治疗。近期发现，Bucillamine能诱导过氧自由基(ROS)的产生，凋亡癌细胞，可能具有抗癌作用。该药物与青霉胺作用相似，但较后者疗效高，毒副作用小。

Bucillamine最先由德国发表结构专利，而后由日本研制制剂，已在日本上市。其主要合成工艺有两篇专利报道，JP 54-63017和US4,305,958。

I、US 4,305,958报道的合成路线为：

上述起始原料SHCH₂C₆H₅成本高，中间体(IV)为油状物，难纯化，须柱层析分离，如将其制成钠盐，过滤困难，烘干至水分小于0.5％非常困难，而下一步用液氨/Na、-40℃下脱去保护基制得Bucillamine，需要低温设备，能耗大，不宜工业化大生产。上述路线收率低，得粗品纯度低约70％，制得合格品后，成本高。

II、JP 54-63017专利报道的的合成路线为：

由于NaSH不稳定，难以保存，且H₂S气体毒性大，上述路线不利于工业化生产。而制得的上述中间体V极易氧化，不宜保存，在合成工艺中需用DCC作缩合剂，价格贵。缩合成[-SC(CH₃)₂CO-]_n中间体极不稳定，质量难以控制，最终用[-SC(CH₃)₂CO-]_n与L-半胱氨酸盐酸盐(VI)缩合成Bucillamine(III)，得到产品收率很低，粗品含量低约70％，因而成本高。

上述两条合成工艺路线都存在成本高，制备中间体难度高，不适宜工业化生产等原因。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是采用新颖化合物作为合成Bucillamine的中间体，提供一条中间体稳定、合成方便简便、收率高、成本低的合成Bucillamine路线。

本发明公开的新型中间体具有下述式I的结构：其中R₁，R₂分别为氢或C₁-C₄烷烃；Ia为R₁＝CH₃，R₂＝CH₃。本发明所述式I化合物可通过下式反应获得，反应式如下：

式I化合物由a-氢低级烷酸(1)与溴素反应，得a-溴代烷酸(2)，再与乙基黄原酸钾反应得a-乙氧基黄原酸基烷酸(3)，最后在氯化亚砜条件下环合制得化合物I。

式I化合物在R₁＝CH₃，R₂＝CH₃时为5，5-二甲基-2-硫酮-4-酮-1-硫-3-氧-杂戊环(Ia)，Ia与L-半胱氨酸缩合，获得Bucillamine(III)，反应式如下：

此时式Ia化合物采用异丁酸为原料与溴素反应，得a-溴代异丁酸(2)，与乙基黄原酸钾反应得a-乙氧基黄原酸基异丁酸(3)，最后在氯化亚砜条件下环合成5，5-二甲基-1-硫-3-氧-杂戊环-2-硫代酮-4-酮(Ia)。中间体a-乙氧基黄原酸基异丁酸(3)易制备，且性质稳定，纯度高，HPLC含量大于99％。用SOCl₂制得化合物(I)以乙氧基黄原酸基形成硫代内酯环保护巯基的形式与L-半胱氨酸缩合，反应时硫代内酯环保护基能自行脱落，减少脱保护基反应步骤。本发明合成方法每一步反应条件都容易控制，得到的成品收率高(70％左右)，粗品含量约80-90％，易纯化。

另一方面，由于L-半胱氨酸原料无须上保护基，也减少了先上保护基，后脱保护基反应的步骤，简化工艺，简化设备，同时降低成本。经工业化生产后，成本低，最终产品质量HPLC约99％，旋光+33-+36.5°，熔点137-140℃等，符合文献标准。

本发明式I化合物还可与各种氨基酸反应制得一系列氨基酸衍生化合物，反应式如下：其中R₁＝CH₃，C₂H₅，C₃H₇R₂＝H，CH₃，C₂H₅R₃＝-CH₂CH₂SH，＞C(CH₃)₂，＞CHCH₂CH₃＞CHCH₂C₆-H₄Cl，-CH₂CH₂-，＞CHCH₂C₆H₁₁，＞CHCH(CH₃)₂，等

附图说明：

图1、化合物Ia质谱图MS：162

图2、化合物Ia 700-4000cm^-1区域红外光谱图

具体实施方式：实例1.5，5-二甲基-2-硫酮-4-酮-1-硫-3-氧-杂戊环(I)的制备1、a-溴代异丁酸的制备(2)

加25.0g异丁酸至干燥的反应瓶内，室温下吸入2.5g三溴化磷，升温至110-120℃之间，从滴液漏斗中滴加溴素46.5g，加完后继续反应3小时，用GC检测异丁酸小于2％时，反应完全。减压蒸馏得a-溴代异丁酸，称量得45kg，收率约94.85％。M.P.42-43℃ GC＞95％2、a-乙氧基黄原酸基的制备(3)

在反应瓶中加250g水，搅拌下加入200g乙基黄原酸钾，溶解。加100g a-溴代异丁酸和50gK2CO3，进行反应6小时，反应结束。用60g石油醚萃取三次，水层用浓HCl约80mL，调节PH3.5，结晶析出，甩滤。湿品用60g石油醚泡洗，烘干得75g a-乙氧基黄原酸基异丁酸。M.P.108-110℃ HPLC＞99％3、5，5-二甲基-2-硫酮-4-酮-1-硫-3-氧-杂戊环(Ia)的制备

在反应釜中加30g的甲苯，搅拌下加入5.5g的a-乙氧基黄原酸基异丁酸，溶解。室温条件下，抽入3.8g的氯化亚砜，搅拌4小时后，用GC侧转化率，GC含量97％，反应到终点，计算量得4.28g。G.C.＞97％，MS：162，红外光谱见图2，质谱见图1。实例2.Bucillamine的制备(III)

在反应釜中加20.0g的水和6.0g的L-半胱氨酸盐酸盐，溶解，加30％氢氧化钠9.1g，溶液呈碱性，pH9-9.5。慢慢加入实例1制得的化合物I，反应至完全。取水层用盐酸调节pH至酸性，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，减压浓缩至固体析出，冷却甩滤，得4g干品，粗品收率69.62％，含量(HPLC)为90％。重结晶后含量(HPLC)为99.08％。M.P.137-140℃旋光+34-+36°实例3. 5，5-二甲基-2-硫酮-4-酮-1-硫-3-氧-杂戊环(Ia)的制备1、a-溴代异丁酸的制备(2)

抽250Kg异丁酸至干燥的反应釜内，室温下抽入25Kg三溴化磷，升温至110-120℃之间，从高位槽中滴加溴素465Kg，加完后继续反应3小时，用GC检测异丁酸小于2％时，反应完全。减压蒸馏得a-溴代异丁酸，称量得440kg收率约92.7％。2、a-乙氧基黄原酸基的制备(3)

在反应釜中加250Kg水，搅拌下加入200Kg乙基黄原酸钾，溶解。加100Kg a-溴代异丁酸和50KgK2CO3，进行反应6小时，反应结束。用60Kg石油醚萃取三次，水层用浓HCl约80L，调节Ph3.5，结晶析出，甩滤。湿品用60Kg石油醚泡洗，烘干得70Kg a-乙氧基黄原酸基异丁酸。3、5，5-二甲基-2-硫酮-4-酮-1-硫-3-氧-杂戊环(Ia)的制备

在反应釜中加300Kg的甲苯，搅拌下加入55kg的a-乙氧基黄原酸基异丁酸，溶解。室温条件下，抽入38Kg的氯化亚砜，搅拌4小时后，用GC侧转化率，GC含量95％，反应到终点，计算得40.69Kg。实例4、Bucillamine的制备(III)

在反应釜中加200Kg的水和60Kg的L-半胱氨酸盐酸盐，溶解，加30％氢氧化钠91Kg，溶液呈碱性，pH9-9.5。慢慢加入上述实例2制得的化合物I，反应至完全。取水层用盐酸调节pH至酸性，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，减压浓缩至固体析出，冷却甩滤，得40Kg干品，粗品收率69.32％，含量(HPLC)为85％。重结晶后含量(HPLC)为99.13％。实例5.1、a-溴代异丁酸的制备(2)

抽250Kg异丁酸至干燥的反应釜内，室温下抽入25Kg三溴化磷，升温至110-120℃之间，从高位槽中滴加溴素465Kg，加完后继续反应3小时，用GC检测异丁酸小于2％时，反应完全。减压蒸馏得a-溴代异丁酸，称量得442kg收率约93.16％。2、a-乙氧基黄原酸基的制备(3)

在反应釜中加250Kg水，搅拌下加入200Kg乙基黄原酸钾，溶解。加100Kg a-溴代异丁酸和50KgK2CO3，进行反应6小时，反应结束。用60Kg石油醚萃取三次，水层用浓HCl约80L，调节Ph3.5，结晶析出，甩滤。湿品用60Kg石油醚泡洗，烘干得72.5Kg a-乙基黄原酸基异丁酸。3、5，5-二甲基-2-硫酮-4-酮-1-硫-3-氧-杂戊环(Ia)的制备

在反应釜中加300Kg的甲苯，搅拌下加入55kg的a-乙基黄原酸基异丁酸，溶解。室温条件下，抽入38Kg的氯化亚砜，搅拌4小时后，用GC侧转化率，GC含量96％，反应到终点，计算得41Kg。4、Bucillamine的制备(III)在反应釜中加200Kg的水和60Kg的L-半胱氨酸盐酸盐，溶解，加30％氢氧化钠91Kg，溶液呈碱性，pH9-9.5。慢慢加入上述环合物，反应至完全。取水层用盐酸调节pH至酸性，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，减压浓缩至固体析出，冷却甩滤，38Kg干品，粗品收率67％，含量(HPLC)为88％。重结晶后含量(HPLC)为99.16％。