用于治疗疼痛和过敏性反应的取代的吡咯曼尼希碱

摘要

本发明涉及通式(I)的取代吡咯曼尼希碱，式中：R

说明书

本发明涉及取代的吡咯曼尼希碱、其制备方法，含有这些化合物的药物以及这些化合物在制备药物中的用途。

疼痛是最基本的临床症状之一，全世界范围内都需要有效的治疗疼痛的方法。适于患者的慢性和非慢性疼痛的靶向治疗，对患者而言，这是一种成功的、令人满意的疼痛疗法；近几年来，在止痛应用领域和痛觉基础研究方面出版的大量科学论著中，都证明了这种迫切需求的存在。

常见的阿片样物质，如吗啡，在治疗严重疼痛乃至剧烈疼痛方面是有效的，但是，它们具有不良的伴随症状，其中包括呼吸阻抑、呕吐、镇静、便秘以及耐受量的提高。

曲马朵盐酸盐-(1RS，2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇-在对中枢神经系统具有作用的止痛药物中，占有特殊地位，因为该活性化合物能产生强的疼痛抑制作用，而没有已知阿片样物质的副作用(J.Pharmacol.Exptl.Ther.267，33(1993))。世界范围内正在进行新代镇痛剂的研究。

因此，本发明的目的是提供新的化合物，它在药物中特别适于作为活性化合物。

这些活性化合物特别适合用于治疗疼痛、治疗炎症和过敏反应、药物滥用和/或酗酒、腹泻、胃炎、溃疡、心血管病、小便失禁、抑郁症、休克状态、偏头痛、发作性睡眠、肥胖、哮喘、青光眼、运动过度综合征、驱力缺乏症(lack of drive)、食欲过盛、厌食、强直性昏厥，用于抗焦虑、增强警觉性和/或增强性欲。

本发明提供了下面的通式I取代的吡咯曼尼希碱，从而实现了这一目的，该化合物具有显著的止痛作用，尤其是对于慢性疼痛，此外，他还适于治疗炎症和过敏反应、药物滥用和/或酗酒、腹泻、胃炎、溃疡、心血管病、小便失禁、抑郁症、休克状态、偏头痛、发作性睡眠、肥胖、哮喘、青光眼、运动过度综合征、驱力缺乏症(lack of drive)、食欲过盛、厌食、强直性昏厥，用于抗焦虑、增强警觉性和/或增强性欲。

因此，本发明涉及通式I的取代的吡咯曼尼希碱：其中：

R¹＝H、C_1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C_1-6-亚烷基键接的芳基、杂芳基、CN、Br、Cl或OH基团；优选C_1-6-烷基，未取代的或者至少被F、Cl、Br、NH₂、NO₂、NH₂-(C＝S)或COOH单取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或通过C_1-3-亚烷基键接的芳基、CN、Br、Cl或OH基团；特别优选未取代的或者至少被F或NH₂-(C＝S)单取代的苯基或吡啶基；

R²＝CH(R⁴)N(R⁵)(R⁶)；

R³、R^3′、R^3″是相同或不同的，且＝H、F、Cl、Br、CF₃、CN、NO₂、SO²NH²、NHR⁷、SR⁸、OR⁹、CO(OR¹⁰)、CH₂CO(OR¹¹)、COR¹⁵、C_1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C_1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选＝H、C_1-6-烷基或通过C_1-2-亚烷基键接的芳基；特别优选＝H；

R⁴＝未取代的苯基或者至少被C_1-4烷基、C_1-3烷氧基、卤素、CF₃、CN、O-苯基或OH单取代的苯基；优选未取代的苯基或者至少被甲基、叔丁基、甲氧基、F、Cl、Br或CF₃单取代的苯基；特别优选未取代的苯基或2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-叔丁基-苯基、3-叔丁基-苯基、4-叔丁基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、5-溴-2-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、4-溴-2-氟-苯基、3-溴-4-氟-苯基、3-溴-2-氟-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基或4-三氟甲基-苯基；尤其优选未取代的苯基；

R⁵、R⁶是相同或不同的，表示支链或非支链的、饱和或不饱和的、未取代或至少单取代的C_1-6-烷基，或未取代或至少单取代的苯基、苄基、或苯乙基；优选饱和的、未取代的或至少单取代的C_1-6-烷基；特别优选甲基；

或者R⁵、R⁶一起表示(CH₂)_n，其中n是3-6的整数，或(CH₂)₂O(CH₂)₂；优选(CH₂)_n，其中n＝4或5；

R⁷＝H、COR¹²、C_1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C_1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C_1-6-烷基，或通过C_1-2-亚烷基键接的芳基；

R⁸＝H、C_1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C_1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C_1-6-烷基，或通过C_1-2-亚烷基键接的芳基；

R⁹＝H、COR¹³、C_1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C_1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C_1-6-烷基，或通过C_1-2-亚烷基键接的芳基；

R¹⁰＝H、C_1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C_1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C_1-6-烷基，或通过C_1-2-亚烷基键接的芳基；

R¹¹＝H、C_1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C_1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C_1-6-烷基，或通过C_1-2-亚烷基键接的芳基；

R¹²＝C_1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C_1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C_1-6-烷基，或通过C_1-2-亚烷基键接的芳基；

R¹³＝C_1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C_1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C_1-6-烷基，或通过C_1-2-亚烷基键接的芳基；

R¹⁴＝H、C_1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C_1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C_1-6-烷基，或通过C_1-2-亚烷基键接的芳基；

R¹⁵＝NHNH₂、NHR¹⁴、C_1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C_1-6-亚烷基键接的芳基或杂芳基；优选C_1-6-烷基，或通过C_1-2-亚烷基键接的芳基；和/或它们的外消旋体、对映异构体或非对映异构体和/或相应的碱和/或生理学上耐受的酸的相应盐；通式I中基团R¹、R³、R^3′和R^3″各自等于H、基团R²＝CH(R⁴)N(R⁵)(R⁶)、基团R⁴表示苯基和基团R⁵和R⁶各自等于甲基的化合物的外消旋体除外。

优选情况下，烷基基团理解为至少被卤素、OH、CN或CF₃单取代的烃基，优选被F、Cl、Br、或OH取代。如果它们含有多于一个的取代基，这些取代基可以是相同或不同的。烷基可以是支链的、非支链的或环状的。特别优选的烷基是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、庚基、壬基或癸基。

优选情况下，芳基理解为至少被OH、卤素(优选F、Cl、或Br)、CF₃、CN、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基或苯基单取代的苯基或萘基。未取代的或取代的苯基还可以和另外的环稠合。特别优选的芳基是2-、3-和4-溴苯基、4-溴-2-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、4-叔丁基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、4-氰基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二-氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-、3-和4-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-、3-和4-甲基苯基、3-苯氧基苯基、2-和4-三氟甲基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基。

杂芳基理解为至少含有一个杂原子的芳香化合物基团，优选含有氮和/或氧和/或硫，特别优选氮和/或氧，并且优选情况下，它可以被卤素、CF₃、CN或OH取代。特别优选的杂芳基是取代或未取代的吡咯基、糠基、吡啶基或噻吩基。

以下的取代吡咯曼尼希碱是特别优选的：

4-[(2-甲氧基苯基)-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)-甲基]-吗啉；

4-[[1-(2-氟苯基)-1H-吡咯-2-基]-(2-甲氧基苯基)-甲基]-吗啉；

1-[(1-呋喃-2-基-1H-吡咯-2-基)-(2-甲氧基苯基)-甲基]-哌啶；

2-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1-苯基-1H-吡咯；

4-{2-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]吡咯-1-基甲基}-吡啶；

1-(4-氟苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1H-吡咯；

[(1-乙基-1H-吡咯-2-基)-(2-甲氧基苯基)-甲基]-二甲基胺；

3-{2-[二甲基氨基-(2-甲氧基苯基)-甲基]-吡咯-1-基}-丙腈；

二甲基-[苯基-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)-甲基]-胺；

2-[2-(二甲基氨基苯基甲基)-吡咯-1-基]-苯胺；

[(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-苯基-甲基]-二甲基胺；

2-[2-(二甲基氨基苯基甲基)-吡咯-1-基]-硫代苯甲酰胺；

[(1-叔丁基-1H-吡咯-2-基)-苯基-甲基]-二甲基胺；

2-[2-(吡咯烷-1-基-邻甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-苯胺；

1-甲基-2-(苯基吡咯烷-1-基-甲基)-1H-吡咯；

二甲基-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-苯基甲基]-胺；

2-[2-(哌啶-1-基-邻甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-硫代苯甲酰胺；

2-[2-(二甲基氨基-邻甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-硫代苯甲酰胺；

2-[2-(苯基吡咯烷-1-基-甲基)-吡咯-1-基]-硫代苯甲酰胺；

2-{2-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-硫代苯甲酰胺；

2-{2-[(3，4-二甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-吡咯-1-基}-硫代苯甲酰胺；

3-{2-[(2-氟苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-丙腈；

2-[(4-溴苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1-苯基-1H-吡咯；

2-[2-(哌啶-1-基-间甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-苯胺；

2-{2-[(4-溴-2-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基-甲基}-吡啶；

2-{2-[(3-苯氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基-甲基}-吡啶；

2-{2-[(3-苯氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-硫代苯甲酰胺；

1-[[1-(2-氯乙基)-1H-吡咯-2-基]-(4-氟苯基)-甲基]-哌啶；

2-{2-[(3-苯氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-乙醇；

3-[2-(哌啶-1-基-间甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-丙-1-醇；

3-{2-[(4-氟苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-丙-1-醇；

1-[(4-氟苯基)-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-甲基]-哌啶；

1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-哌啶；

2-{2-[(2-氯-6-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-苯胺；

2-{2-[(3-溴苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基-甲基}-吡啶；

2-{2-[(3-溴-4-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基-甲基}-吡啶；

2-{2-[(2-氯-6-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基-甲基}-吡啶；

4-[(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡咯-2-基)-吡咯烷-1-基-甲基]-苄腈；

2-[(3-溴-4-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯；

2-{2-[(5-溴-2-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-苯甲酸；

2-{2-[(5-溴-2-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-硫代苯甲酰胺；

1-叔丁基-2-[(4-叔丁基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1H-吡咯。

本发明还提供了通式I取代吡咯曼尼希碱的制备方法，其特征在于：将通式II的芳醛化合物：其中R⁴具有通式I所述含义，在碱的存在下，优选在碳酸钾或硼酸酐的存在下，在溶液中，优选在有机溶剂，特别优选在甲苯中，优选在-10℃-+110℃温度下，与通式III的仲胺反应：其中R⁵、R⁶具有通式I所述含义，得到通式IV的缩醛胺化合物：这些通式IV的缩醛胺化合物无须进一步纯化，直接与酰氯，优选乙酰氯，在绝对溶剂中，优选在乙醚中反应，得到通式V的亚铵盐：这些通式V的亚铵盐无须进一步纯化，在溶液中，优选在乙腈中与吡咯和/或通式VI的取代吡咯化合物反应：其中R²＝H，R¹、R³、R^3′、R^3″以及R⁷至R¹⁵具有通式I所述含义，得到本发明通式I的吡咯曼尼希碱。按照上述方法得到的通式I的吡咯曼尼希碱，经洗涤，优选用丙酮洗涤，进行纯化，并采用常规方法进行分离。

本发明通式I的取代吡咯曼尼希碱的合成，优选在附图和附图2的Zymark自动合成仪上进行，如下所述。

通式I化合物可以按照专业人员所熟知的方法，可以用生理学上耐受的酸转化为它们的盐，优选的酸为氢氯酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苦杏仁酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。盐的形成优选在溶剂中进行，特别优选在乙醚、二异丙基醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮中进行。最优选在甲乙酮中与三甲基氯硅烷形成盐。

本发明通式I的取代吡咯曼尼希碱在毒理学上是可接受的，因此，是适用的药物活性化合物。

因此，本发明还提供了药物，它含有至少一种作为活性化合物的、通式I的取代吡咯曼尼希碱，并任选含有其他活性化合物和/或辅助材料。优选情况下，药物可含有至少一种作为活性化合物的、通式I的取代吡咯曼尼希碱的对映异构体混合物；该混合物优选含有不等摩尔量的对映异构体，一种对映异构体的相对比例，优选是对映异构体混合物总量的5-45mol％，更优选10-40mol％。

上述药物优选用来治疗/抵御疼痛，特别是慢性疼痛，和/或炎症反应和/或过敏反应和/或药物滥用和/或酗酒和/或腹泻和/或胃炎和/或溃疡和/或心血管病和/或小便失禁和/或抑郁症和/或休克状态和/或偏头痛和/或发作性睡眠和/或肥胖和/或哮喘和/或青光眼和/或运动过度综合征和/或驱力缺乏症(lack of drive)和/或食欲过盛和/或厌食和/或强直性昏厥和/或用于抗焦虑和/或增强警觉性和/或增强性欲。

本发明还提供了至少一种通式I的取代吡咯曼尼希碱在制备药物方面的用途：所述药物用于治疗/抵御疼痛，特别是慢性疼痛，和/或炎症反应和/或过敏反应和/或药物滥用和/或酗酒和/或腹泻和/或胃炎和/或溃疡和/或心血管病和/或小便失禁和/或抑郁症和/或休克状态和/或偏头痛和/或发作性睡眠和/或肥胖和/或哮喘和/或青光眼和/或运动过度综合征和/或驱力缺乏症(lack of drive)和/或食欲过盛和/或厌食和/或强直性昏厥和/或用于抗焦虑和/或增强警觉性和/或增强性欲。

在配制适当的药物制剂时，除至少一种通式I的取代吡咯曼尼希碱，还可以使用载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、染料和/或粘结剂。辅助材料的选择取决于给药途径是经口，通过静脉内、腹膜内、真皮内、肌内、鼻腔内、颊部给药，还是局部给药，例如对于皮肤、粘膜和眼部的感染。片剂、包衣片、胶囊、颗粒剂、滴剂、汁液、和糖浆剂适用于口服，溶液、悬浮液、易重组型干制剂(easily reconstitutabledry formulation)和喷雾剂适用于非肠道给药、局部给药和吸入给药。

以溶解形式或膏药(patch)形式储存的本发明通式I的取代吡咯曼尼希碱，任选加入促进皮肤渗透的试剂，是适于经皮给药的制剂形式。本发明的通式I化合物可以从口服或经皮给药的制剂形式，以延迟方式释放。

活性化合物对患者的给药量，根据患者的体重、给药方式、疾病的指征和严重程度不同而不同。药理学研究：1)体外试验

按照常规的高通量(high throughput)筛选方法，如John P.Devlin，High Throughput Screening(1997，MarcelDekker Inc.)中所述，对本发明的吡咯曼尼希碱，就其活性进行了广泛的试验，这些方法在此引作参考，并因而作为本说明书的一部分。

本发明吡咯曼尼希碱的作用，根据它对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的受体族、α-肾上腺素能受体和阿片样物质受体的亲和力，进行了测定。

按照例如M.Ch.Frink，H.-H.-Hennies，W.Englberger，M.Haurand和B.Wilffert，Arzneim.-Forsch./Drug.Res.46(HI)，11，1996，1029-1036页所述的方法，进行了5-羟色胺再摄入抑制作用(5-HT re-uptakeinhibition)的测定，这些方法在此引作参考，并因而作为本说明书的一部分。

为了进行这些测定，从鼠脑区分离出新鲜的突触体(synaptosome)，每次使用所谓的“P2”部分，它的制备按照E.G.Gray和V.P.Whittaker，J.Anat.76，79-88页，1962中的规程进行。该文献在此引作参考，并因而作为本说明书的一部分。为了测定5-HT的摄入，从雄性鼠脑的脑桥(pons)和延髓区(medulla oblongata region)分离出这些囊状粒子。

以下是测定的5-HT转运蛋白的特征数据：

5-HT摄入：K_m＝0.084±0.011μm

V_max：    38.13±4.52pmol/min/mg蛋白

所述的测定结果是2次并行实验的平均值。2)扭曲试验(writhing test)鼠的止痛测试

利用苯基醌引起的鼠扭曲，就止痛作用进行了深入研究(根据I.C.Hendershot，J.Forsaith，J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240(1959)的改进方法)，该试验使用的是体重为25-30g的雄性NMRI鼠。对于每一物质剂量，10个一组的动物接受0.3ml/鼠的0.02％苯基醌(phenylbenzoquinone，Sigma，Deisenhofen；加有5％乙醇的溶液制品，存放在45℃的水浴上)，并且是在通过静脉给予测试物质10分钟后，经腹膜内给药的。将动物分隔置于观察笼内，对疼痛引起的拉伸动作的次数(所谓的扭曲反应＝拉伸后肢挺直身躯的动作)，在给以苯基醌后5-20分钟内用按钮计数器进行计数。只接受生理盐水溶液的动物作为对照，同样进行试验。

按照10mg/kg的标准剂量，对物质进行测试。物质对扭曲反应的抑制作用，按照以下公式进行计算：

％抑制率＝100-[(经处理的动物的扭曲反应/对照动物的扭曲反应)×100]

以下实施例用以举例阐明本发明，而不是限定总的发明构思。

实施例：

用于制备通式IV缩醛胺化合物的一般合成方法：

一般合成方法1：

在20℃和搅拌下，将1.0当量具体的通式II芳香醛化合物，缓慢滴加到2.7当量的通式III的具体仲胺化合物的40％溶液中，随后将溶液在80℃再搅拌30分钟，然后冷却至室温，加入0.57当量的碳酸钾，形成两相，将其彼此分离，水相用乙酸乙酯萃取3次，每次用100ml，合并的有机相用碳酸钾干燥，并除去溶剂，依此得到的通式IV缩醛胺化合物，无需进一步提纯，直接用于后面的反应。

一般合成方法2：

将1.6当量的硼酸酐加入到1.0当量的通式II芳香醛的具体化合物于80ml绝对甲苯的溶液中，然后在剧烈搅拌下，加入2.4当量的通式III的具体仲胺化合物于85ml绝对甲苯的溶液，反应开始时，可以观察到温度的显著提高，随后将溶液在45-50℃再搅拌2小时，冷却至室温后，分离出过量的硼酸酐，并将滤液除去溶剂，依此得到的通式IV缩醛胺化合物，无需进一步提纯，直接用于后面的反应。

用于合成通式V亚铵盐的一般合成方法：

一般合成方法3：

搅拌下，将1.0当量的乙酰氯的绝对乙醚溶液，缓慢滴加到1.0当量一般合成方法1或2制备的、通式IV的缩醛胺化合物的冰冷溶液或悬浮液中，随后将反应混合物在大约20℃搅拌过夜，形成沉淀，在氮气气氛下进行吸滤，然后在油泵真空下干燥，依此得到的通式V亚铵盐，无需进一步提纯，直接用于后面的反应。

用于合成通式I吡咯曼尼希碱的一般合成方法：

一般合成方法4：

本发明的吡咯曼尼希碱的合成，是在附图1和附图2所述的Zymark自动仪器上进行的：

附图1包括用来封闭反应管的封口机站(编号1)、机器人1(编号2)和机器人2(编号3)，机器人1移动反应管，机器人2将试剂吸移到反应管中，还包括可控温反应器区(编号4)、搅拌器区(编号5)和过滤反应溶液的过滤站(编号6)。

附图2同样包括机器人1(编号1)和机器人2(编号2)，两个机器人将装有反应产物的容器送至不同的工作站，在那里，来自附图1的自动合成单元的合成产物，进行后处理。将丙酮加入到放在涡旋器(编号3)的合成产物中，各个组分在自旋反应器(编号4)中充分混合，然后将丙酮倾析掉。

为了合成的需要，在附图1的封口机站(编号1)，将具有螺纹的圆底玻璃管(直径16mm，长度125mm)手工配以搅拌器，并用具有隔膜的螺帽进行封闭；由机器人1(编号2)将管子放置到反应器区，其温度控制在0℃，机器人2(编号3)连续吸移以下试剂：

1)1ml的0.1M通式VI的吡咯或取代吡咯化合物的乙腈溶液；

2)1.2ml的0.1M通式V亚铵盐的乙腈溶液。

亚铵盐预先按照以下实施例所述进行制备，然后反应混合物在搅拌器区(编号5)之一于18℃搅拌960分钟，将反应溶液在过滤站(编号6)过滤。

溶剂首先在真空离心机中除去，然后手动将带有管子的支架放置在附图2的涡旋器(编号3)上，加入2ml丙酮于反应混合物中，各个组分在自旋反应器(编号4)中充分混合10分钟，最后将丙酮倾析掉。将此过程再进行3次，最后在真空离心机上除去溶剂。

实施例14-[(2-甲氧基苯基)-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)-甲基]-吗啉第1步4-(2-甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物

按照一般合成方法2，将18.8ml(0.216mol)吗啉和12.4g(0.09mol)2-甲氧基苯甲醛反应，随后按照一般合成方法3，再和5.3ml(0.110mol)乙酰氯反应，得到7.61g(相当于理论计算产量的38％)4-(2-甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物。第2步4-[(2-甲氧基苯基)-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)-甲基]-吗啉

按照一般合成方法4，由1-苯基-1H-吡咯和4-(2-甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z262.4(M^*)实施例24-[[1-(2-氟苯基)-1H-吡咯-2-基]-(2-甲氧基苯基)-甲基]-吗啉

按照一般合成方法4，由1-(2-氟苯基)-1H-吡咯和按照实施例1制得的4-(2-甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z280.3(M^*)

实施例31-[(1-呋喃-2-基-1H-吡咯-2-基)-(2-甲氧基苯基)-甲基]-哌啶第1步1-(2-甲氧基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物

按照一般合成方法2，将18.4mg(0.216mol)哌啶和25.9g(0.090mol)2-甲氧基苯甲醛反应，随后按照一般合成方法3，再与5.3ml(0.11mol)乙酰氯反应，得到13.4g(相当于理论计算产量的62％)1-(2-甲氧基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物。第2步1-[(1-呋喃-2-基-1H-吡咯-2-基)-(2-甲氧基苯基)-甲基]-哌啶

按照一般合成方法4，由1-呋喃-2-基-1H-吡咯和4-(2-甲氧基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z351.1，266.3(M^*)

实施例42-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1-苯基-1H-吡咯第1步1-(2-甲氧基-亚苄基)-吡咯烷鎓氯化物

按照一般合成方法2，将6.9ml(0.084mol)吡咯烷和4.8g(0.035mol)2-甲氧基苯甲醛反应，随后按照一般合成方法3，再和2.1ml(0.035mol)乙酰氯反应，得到6.2g(相当于理论计算产量的78％)1-(2-甲氧基-亚苄基)-吡咯烷鎓氯化物。第2步2-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1-苯基-1H-吡咯

按照一般合成方法4，由1-苯基-1H-吡咯和1-(2-甲氧基-亚苄基)-吡咯烷鎓氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z333.0，262.4(M^*)实施例54-{2-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基-甲基}-吡啶

按照一般合成方法4，由4-吡咯-1-基-甲基-吡啶和按照实施例3制得的1-(2-甲氧基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z362.1，277.4(M^*)

实施例61-(4-氟苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1H-吡咯

按照一般合成方法4，由1-(4-氟苯基)-1H-吡咯和按照实施例4制得的1-(2-甲氧基-亚苄基)-吡咯烷鎓氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z348.5，280.4(M^*)实施例7[(1-乙基-1H-吡咯-2-基)-(2-甲氧基苯基)-甲基]-二甲基胺第1步(2-甲氧基-亚苄基)-二甲基-铵氯化物

按照一般合成方法1，将17.0ml(0.135mol)二甲胺和6.8g(0.050mol)2-甲氧基苯甲醛反应，随后按照一般合成方法3，再和3.0ml(0.050mol)乙酰氯反应，得到4.8g(相当于理论计算产量的48％)2-甲氧基-亚苄基-二甲基-铵氯化物。第2步[(1-乙基-1H-吡咯-2-基)-(2-甲氧基苯基)-甲基]-二甲基胺

按照一般合成方法4，由1-乙基-1H-吡咯和(2-甲氧基-亚苄基)-二甲基-铵氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z214.5(M^*)

实施例83-{2-[二甲基氨基-(2-甲氧基苯基)-甲基]-吡咯-1-基}-丙腈

按照一般合成方法4，由3-吡咯-1-基-丙腈和按照实施例7制得的(2-甲氧基-亚苄基)-二甲基-铵氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z209.4(M^*)

实施例9二甲基-[苯基-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)-甲基]-胺第1步亚苄基-二甲基-铵氯化物

按照一般合成方法1，将32.0ml(0.213mol)二甲胺溶液和8.0ml(0.079mol)苯甲醛反应，随后按照一般合成方法3，再和4.7ml(0.079mol)乙酰氯反应，得到9.5g(相当于理论计算产量的70.7％)亚苄基-二甲基-铵氯化物。第2步二甲基-[苯基-(1-苯基-1H-吡咯-2-基)-甲基]-胺

按照一般合成方法4，由1-苯基-1H-吡咯和亚苄基-二甲基-铵氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z232.4(M^*)实施例102-[2-(二甲基氨基苯基甲基)-吡咯-1-基]-苯胺

按照一般合成方法4，由2-吡咯-1-基-苯胺和按照实施例9制得的亚苄基-二甲基-铵氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z245.5(M^*)

实施例11[(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-苯基甲基]-二甲基胺

按照一般合成方法4，由1-苄基-1H-吡咯和按照实施例9制得的亚苄基-二甲基-铵氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z247.4，204.0(M^*)实施例122-[2-(二甲基氨基苯基甲基)-吡咯-1-基]-硫代苯甲酰胺

按照一般合成方法4，由2-吡咯-1-基-硫代苯甲酰胺和按照实施例9制得的亚苄基-二甲基-铵氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z335.9(M^*)

实施例13[(1-叔丁基-1H-吡咯-2-基)-苯基甲基]-二甲基胺

按照一般合成方法4，由1-叔丁基-1H-吡咯和按照实施例9制得的亚苄基-二甲基-铵氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z296.3(M^*)实施例142-[2-(吡咯烷-1-基-邻甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-苯胺第1步1-(2-甲基-亚苄基)-吡咯烷鎓氯化物

按照一般合成方法2，将8.2ml(0.100mol)吡咯烷和7.0g(0.050mol)2-甲基苯甲醛反应，随后按照一般合成方法3，再和3.9g(0.050mol)乙酰氯反应，得到6.6g(相当于理论计算产量的63％)1-(2-甲基-亚苄基)-吡咯烷鎓氯化物。第2步2-[2-(吡咯烷-1-基-邻甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-苯胺

按照一般合成方法4，由2-吡咯-1-基-苯胺和1-(2-甲基-亚苄基)-吡咯烷鎓氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z261.4(M^*)

实施例151-甲基-2-(苯基吡咯烷-1-基-甲基)-1H-吡咯第1步1-亚苄基-吡咯烷鎓氯化物

按照一般合成方法2，将16.4ml(0.200mol)吡咯烷和10.1ml(0.100mol)苯甲醛反应，随后按照一般合成方法3，再和6.0ml(0.100mol)乙酰氯反应，得到14.1g(相当于理论计算产量的72％)1-亚苄基-吡咯烷鎓氯化物。第2步1-甲基-2-(苯基吡咯烷-1-基-甲基)-1H-吡咯

按照一般合成方法4，由1-甲基-1H-吡咯和1-亚苄基-吡咯烷鎓氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z240.9(M^*)

实施例16二甲基-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-苯基甲基]-胺

按照一般合成方法4，由1-甲基-1H-吡咯和按照实施例9制得的亚苄基-二甲基-铵氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z214.3(M^*)实施例172-[2-(哌啶-1-基-邻甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-硫代苯甲酰胺第1步1-(2-甲基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物

按照一般合成方法2，将9.5ml(0.096mol)哌啶和4.7ml(0.040mol)2-甲基苯甲醛反应，随后按照一般合成方法3，再和2.4ml(0.040mol)乙酰氯反应，得到5.8g(相当于理论计算产量的65％)1-(2-甲基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物。第2步2-[2-(哌啶-1-基-邻甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-硫代苯甲酰胺

按照一般合成方法4，由2-吡咯-1-基-硫代苯甲酰胺和1-(2-甲基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z305.4，275.5(M^*)

实施例182-[2-(二甲基氨基-邻甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-硫代苯甲酰胺第1步二甲基-(2-甲基-亚苄基)-铵氯化物

按照一般合成方法1，将14.0ml(0.108mol)二甲胺溶液和4.6ml(0.040mol)2-甲基苯甲醛反应，随后按照一般合成方法3，再和2.4ml(0.040mol)乙酰氯反应，得到5.3g(相当于理论计算产量的73％)二甲基-(2-甲基-亚苄基)-铵氯化物。第2步2-[2-(二甲基氨基-邻甲苯基甲基)-吡咯-1-基]-硫代苯甲酰胺

按照一般合成方法4，由2-吡咯-1-基-硫代苯甲酰胺和二甲基-(2-甲基-亚苄基)-铵氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z351.1，305.4(M^*)

实施例192-[2-(苯基吡咯烷-1-基-甲基)-吡咯-1-基]-硫代苯甲酰胺

按照一般合成方法4，由2-吡咯-1-基-硫代苯甲酰胺和实施例15制得的1-亚苄基-吡咯烷鎓氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z361.9，291.2(M^*)实施例202-{2-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-硫代苯甲酰胺

按照一般合成方法4，由2-吡咯-1-基-硫代苯甲酰胺和实施例4制得的1-(2-甲氧基-亚苄基)-吡咯烷鎓氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z392.321.3(M^*)

实施例212-{2-[(3，4-二甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-吡咯-1-基}-硫代苯甲酰胺第1步4-(2，3-二甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物

按照一般合成方法2，将7.3ml(0.084mol)吗啉和5.8g(0.035mol)2，3-甲氧基苯甲醛反应，随后按照一般合成方法3，再和2.1ml(0.035mol)乙酰氯反应，得到5.6g(相当于理论计算产量的59％)4-(2，3-二甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物。第2步2-{2-[(3，4-二甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-吡咯-1-基}-硫代苯甲酰胺

按照一般合成方法4，由2-吡咯-1-基-硫代苯甲酰胺和4-(2，3-二甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓氯化物进行制备。记录ESI-MS进行表征：MS(EI)：m/z437.53，407.8，351.3(M^*)

实施例223-{2-[(2-氟苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-丙腈

按照一般合成方法4，由3-吡咯-1-基-丙腈与依照实施例3从2-氟苯甲醛和哌啶制得的1-(2-氟-亚苄基)-哌啶鎓氯化物进行制备。

实施例232-[(4-溴苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1-苯基-1H-吡咯

按照一般合成方法4，由1-苯基-1H-吡咯与依照实施例4从4-溴苯甲醛和吡咯烷制得的1-(4-溴-亚苄基)-吡咯烷鎓氯化物进行制备。

实施例242-[2-(哌啶-1-基-间甲苯基-甲基)-吡咯-1-基]-苯胺

按照一般合成方法4，由2-吡咯-1-基-苯胺与依照实施例3从3-甲基苯甲醛和哌啶制得的1-(3-甲基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物进行制备。

实施例252-{2-[(4-溴-2-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶

按照一般合成方法4，由4-吡咯-1-基-甲基-吡啶与依照实施例4从4-溴-2-氟苯甲醛和吡咯烷制得的1-(4-溴-2-氟-亚苄基)-吡咯烷鎓氯化物进行制备。

实施例262-{2-[(3-苯氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶

按照一般合成方法4，由4-吡咯-1-基-甲基-吡啶与依照实施例3从3-苯氧基苯甲醛和哌啶制得的1-(3-苯氧基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物进行制备。

实施例272-{2-[(3-苯氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-硫代苯甲酰胺

按照一般合成方法4，由2-吡咯-1-基-硫代苯甲酰胺与依照实施例3从3-苯氧基苯甲醛和哌啶制得的1-(3-苯氧基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物进行制备。

实施例281-[[1-(2-氯乙基)-1H-吡咯-2-基]-(4-氟苯基)甲基}-哌啶

按照一般合成方法4，由2-吡咯-1-基-氯乙烷与依照实施例3从4-氟苯甲醛和哌啶制得的1-(4-氟-亚苄基)-哌啶鎓氯化物进行制备。

实施例292-{2-[(3-苯氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-乙醇

按照一般合成方法4，由2-吡咯-1-基-乙醇与依照实施例3从3-苯氧基苯甲醛和哌啶制得的1-(3-苯氧基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物进行制备。

实施例303-[2-(哌啶-1-基-间甲苯基-甲基)-吡咯-1-基]-丙-1-醇

按照一般合成方法4，由3-吡咯-1-基-丙醇与依照实施例3从3-甲基苯甲醛和哌啶制得的1-(3-甲基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物进行制备。

实施例313-{2-[(4-氟苯基)-哌啶-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-丙-1-醇

按照一般合成方法4，由3-吡咯-1-基-丙醇与依照实施例3从4-氟苯甲醛和哌啶制得的1-(4-氟-亚苄基)-哌啶鎓氯化物进行制备。

实施例321-[(4-氟苯基)-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-甲基]-哌啶

按照一般合成方法4，由1-甲基-1H-吡咯与依照实施例3从4-氟苯甲醛和哌啶制得的1-(4-氟-亚苄基)-哌啶鎓氯化物进行制备。

实施例331-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-哌啶

按照一般合成方法4，由1-甲基-1H-吡咯与依照实施例3从4-三氟甲基苯甲醛和哌啶制得的1-(4-三氟甲基-亚苄基)-哌啶鎓氯化物进行制备。

实施例342-{2-[(2-氯-6-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-苯胺

按照一般合成方法4，由2-吡咯-1-基-苯胺与依照实施例4从2-氯-6-氟苯甲醛和吡咯烷制得的1-(2-氯-6-氟-亚苄基)-吡咯烷鎓氯化物进行制备。

实施例352-{2-[(3-溴苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶

按照一般合成方法4，由4-吡咯-1-基-甲基-吡啶与依照实施例4从3-溴苯甲醛和吡咯烷制得的1-(3-溴-亚苄基)-吡咯烷鎓氯化物进行制备。

实施例362-{2-[(3-溴-4-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶

按照一般合成方法4，由4-吡咯-1-基-甲基-吡啶与依照实施例4从3-溴-4-氟苯甲醛和吡咯烷制得的1-(3-溴-4-氟亚苄基)-吡咯烷鎓氯化物进行制备。

实施例372-{2-[(2-氯-6-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶

按照一般合成方法4，由4-吡咯-1-基-甲基-吡啶与依照实施例4从2-氯-6-氟苯甲醛和吡咯烷制得的1-(2-氯-6-氟亚苄基)-吡咯烷鎓氯化物进行制备。实施例384-[(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡咯-2-基)-吡咯烷-1-基-甲基]-苄腈

按照一般合成方法4，由4-吡咯-1-基-甲基-吡啶与依照实施例4从4-氰基苯甲醛和吡咯烷制得的1-(4-氰基-亚苄基)-吡咯烷鎓氯化物进行制备。

实施例392-[(3-溴-4-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯

按照一般合成方法4，由1-(4-氟苯基)-1H-吡咯与依照实施例4从3-溴-4-氟苯甲醛和吡咯烷制得的1-(3-溴-4-氟-亚苄基)-吡咯烷鎓氯化物进行制备。

实施例402-{2-[(5-溴-2-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-苯甲酸

按照一般合成方法4，由1-苯甲酸-1H-吡咯与依照实施例4从5-溴-2-氟苯甲醛和吡咯烷制得的1-(5-溴-2-氟亚苄基)-吡咯烷鎓氯化物进行制备。

实施例412-{2-[(5-溴-2-氟苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-吡咯-1-基}-硫代苯甲酰胺

按照一般合成方法4，由2-吡咯-1-基-硫代苯甲酰胺与依照实施例4从5-溴-2-氟苯甲醛和吡咯烷制得的1-(5-溴-2-氟亚苄基)-吡咯烷鎓氯化物进行制备。

实施例421-叔丁基-2-[(4-叔丁基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1H-吡咯

按照一般合成方法4，由1-叔丁基-1H-吡咯与依照实施例4从4-叔丁基苯甲醛和吡咯烷制得的1-(4-叔丁基-亚苄基)-吡咯烷鎓氯化物进行制备。药理学研究1)体外试验按照如上所述的方法，对本发明的吡咯曼尼希碱进行活性测试。所测试的本发化合物对5-羟色胺的再摄入表现出抑制作用。表1再现了所选取的5-羟色胺再摄入抑制作用部分测试结果：

              表1

    实施例编号    5HT摄入的抑制率％    22    83    23    57    24    59    25    52    26    71    27    44    28    40    29    48    30    43    31    50    32    42    33    55    34    39    35    43    36    63    37    39    38    45    39    37    40    51    41    41    42    532)鼠扭曲试验(writhing test)的止痛测试

按照如上所述的方法，利用苯基醌引起的鼠扭曲，就止痛作用进行了深入研究。所研究的本发化合物表现出止痛作用。表2列出了所选取的扭曲试验结果。

表2鼠扭曲试验(writhing test)的止痛测试

    实施例编号    扭曲反应的抑制率％    15    87    16    17