具有抑制蚊幼虫生长活性的芳基酰肼类化合物

摘要

本发明涉及新颖的通式为(I)的N－取代芳基－N’－(5－取代芳基－2－呋喃甲酰基)肼类化合物,其中Ar

说明书

本发明涉及新颖的N-取代芳基-N’-(5-取代芳基-2-呋喃甲酰基)肼类化合物，涉及其制备及其作为昆虫(特别是蚊)幼虫生长抑制剂的应用。

某些N-取代芳基酰肼类业已公开于例如下列(专利)文献中：

1974年西德专利(DE 2405063)报道的具有荧光增白性能的化合物a：

1981年Kuo Sheng-Chu等报道(Chemical and Pharmaceutical Bulletin，1981，29(3)，635-645)的具有抑制阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)活性的化合物b：

但未提及这些化合物具有农药活性。

本发明提供新颖的通式(I)的N-取代芳基-N’-(5-取代芳基-2-呋喃甲酰基)肼类化合物：

其中

Ar₁代表均可任选由(R₁)_m取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、异噻唑基；

Ar₂代表均可任选由(R₂)_n取代苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基；

其中

m代表0、1、2或3，

n代表0、1、2或3，

R₁代表卤素、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-卤代

  烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₁-C₄-烷基亚磺酰基、C₁-C₄-

  烷基磺酰基，

R₂代表卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、氨基甲酰基、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-

  卤代烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷氧基、C₁-C₄-烷基亚磺酰基、C₁-C₄-

  烷基磺酰基。

优选的是式(I)化合物，其中Ar₁代表由一或二个相同或不同的R₁取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、   吡咯基、吡唑基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、异噻唑基；Ar₂代表由一或二个相同或不同的R₂取代苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基；

其中

R₁代表氟、氯、溴、硝基、氰基、氨基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、

  C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-卤代烷氧基、C₁-C₃-烷基亚磺酰基、C₁-C₃-烷基磺

  酰基，

R₂代表氟、氯、溴、硝基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、C₁-C₄-烷氧基、

  C₁-C₄-卤代烷氧基、C₁-C₃-烷基亚磺酰基、C₁-C₃-烷基磺酰基。

特别优选的是式(I)化合物，其中Ar₁代表由R₁取代的苯基，Ar₂代表由一或二个相同或不同的R₂取代苯基，

R₁代表氟、氯、甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、甲氧

  基、乙氧基、正或异丙氧基，

R₂代表氟、氯、硝基、甲基、乙基、正或异丙氧基、正、异、仲或叔丁

  基、二氟甲基、三氟甲基、一氯二氟甲基或五氟乙基。

非常特别优选的是式(I)化合物，其中Ar₁代表由3-氯苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基，Ar₂代表由4-氯苯基、4-硝基苯基、2，4-二硝基苯基。

上面提到的一般或优选的基团定义适合于式(I)终产物，且相应地，也适合于在每一种制备情况下所需的起始原料或中间体。这些基团定义可以按照需要相互结合，即，包括上面提到的优选范围间的组合。

新颖的通式(I)的N-取代的芳基酰肼类具有令人感兴趣的昆虫特别是蚊虫生长抑制性能。

新颖的通式(I)的N-取代的芳基酰肼化合物如下获得：(a)如果适合在稀释剂和缚酸剂存在下，使通式(II)的取代的芳基甲酰肼与取代的芳基呋喃甲酰卤(III)反应

其中

Ar₁和Ar₂如上所定义，和

X代表卤素，优选氟、氯或溴，特别是氯，

或(b)如果适宜在稀释剂和缚酸剂存在下，使通式(IV)的取代的芳基甲酰卤与取代的芳基呋喃酰肼(V)反应其中Ar₁和Ar₂如上述所定义，和X代表卤素，优选氟、氯或溴，特别是氯。

式(II)提供在制备本发明式(I)化合物的本发明方法(a)中用作起始原料的取代芳基甲酰肼的一般定义。在式(II)中，Ar₁优选、特别优选或非常特别优选具有在上文有关本发明式(I)化合物的描述中业已提到的Ar₁的优选或特别优选的含意。

式(II)起始原料是已知和/或可以通过已知的方法制备。

通式(III)提供在本发明方法(a)中另一用作起始原料的取代的芳基呋喃酰卤化合物的一般定义。在式(III)中，Ar₂优选、特别优选或非常特别优选具有在上文有关本发明式(I)化合物的描述中业已提到的Ar₂和X的各优选或特别优选的含意；X优选代表氟、氯或溴，特别是氯。

式(III)起始原料是已知和/或可以通过已知的方法制备，例如，取代呋喃甲酰氯可以从呋喃甲酸为起始原料，经Meerwein芳基化反应，再氯化制得(参见，例如，Collection Czechoslov Chemical Communication，1974，39(3)，767-771)。

式(IV)提供在制备本发明式(I)化合物的本发明方法(b)中用作起始原料的取代的芳基甲酰卤一般定义。在式(IV)中，Ar₁优选、特别优选或非常特别优选具有在上文有关本发明式(I)化合物的描述中业已提到的Ar₁优选、特别优选或非常特别优选的含意；X优选代表氟、氯或溴，特别是氯。

式(IV)起始原料是已知和/或可以通过已知的方法制备。

通式(V)提供在本发明方法(b)中另一用作起始原料的取代的芳基呋喃甲酰肼的一般定义。在式(V)中，Ar₂优选、特别优选或非常特别优选具有在上文有关本发明式(I)化合物的描述中业已提到的Ar₂的优选、或特别优选的含意。

式(V)起始原料是已知和/或可以通过已知的方法制备。

制备通式(I)化合物的本发明方法优选使用稀释剂进行。适合于进行本发明方法(a)和(b)的稀释剂是惰性有机溶剂。这些溶剂包括特别是脂肪族、脂环族或芳族的任选卤代的烃，诸如，例如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚类，如乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮类，如丙酮、丁酮或甲基异丁酮；腈类，如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；酯类，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜类，如二甲基亚砜；醇类，如甲醇、乙醇、正-或异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚。优选溶剂为苯、甲苯、氯苯。

在缚酸剂存在下利于反应进行，缚酸剂包括如三乙胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯、二氮杂二环十一碳烯。

进行本发明方法(a)和(b)时，反应温度可以在相对宽的范围内进行的。通常，反应是在0℃至150℃，优选在10℃至120℃间的温度下进行。

本发明的方法通常是在常压下进行的。然而，本发明方法也可以在加压或减压下——通常是在0.1巴至10巴间的压力下进行。

进行本发明方法时，通常采用大致等摩尔量的起始原料。然而，也可以相对大地过量采用反应组分之一。反应通常是在适合的稀释剂中，在反应辅助剂存在下进行的，且反应混合物通常在所需的温度下搅拌几小时至几十小时。收集是用常规方法进行(参见，制备实施例)。

活性化合物可以转化成常规的制剂，如溶液、乳剂、可湿性粉剂、悬浮剂、粗粉剂、粉剂、膏剂、可溶性粉剂、颗粒剂、悬乳剂、用活性化合物浸渍的天然或合成材料，以及包在聚合物中的微细胶囊。

这些制剂可以用已知的方式生产，例如，将活性化合物与填充剂，即液体和/或与固体载体混合，并任选使用表面活性剂，即乳化剂和/或分散剂和/或起泡剂。

在用水作填充剂的情况下，也可以用有机溶剂作助溶剂。适合的液体溶剂主要有：芳族化合物，如二甲苯，甲苯或烷基萘，氯代芳族化合物或氯代脂肪烃，如氯代苯类、氯乙烯类或二氯甲烷，脂族烃，如环己烷或石蜡，例如石油馏份、矿物和植物油，醇类，如丁醇或甘醇以及其醚和酯，酮类，如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮或环己酮，强极性溶剂，如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，以及水。

适合的固体载体是：例如铵盐和磨碎的天然矿物质，如高岭土、粘土、滑石、白垩、石英、硅镁土、蒙脱石或硅藻土，和磨碎的合成矿物质，如高分散二氧化硅、矾土和硅酸盐，适合用于颗粒剂的固体载体有：例如压碎并分级的天然矿物质如方解石、大理石、浮石、海泡石和白云石，以及有机和无机粉的合成颗粒，和如下有机物的颗粒：锯木屑、椰壳、玉米穗轴和烟茎；适合的乳化剂和/或起泡剂是：例如非离子和阴离子乳化剂，如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚，例如，烷芳基聚乙二醇醚，烷基磺酸盐，烷基硫酸盐，芳基磺酸盐以及白蛋白水解产物；适合的分散剂是：例如，木素亚硫酸废液和甲基纤维素。

制剂中可以使用粘合剂如粉状、颗粒或乳胶形式的羧甲基纤维素和天然和合成聚合物，如阿拉伯胶、聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯，以及天然磷脂，如脑磷脂和卵磷脂，和合成磷脂。其它的粘合剂可以是矿物油和植物油。

也可能使用着色剂，如无机颜料，例如氧化铁、氧化钛和普鲁士蓝，和有机染料，如茜素染料、偶氮染料和金属酞菁染料，和微量营养元素如铁、锰、硼、铜、钴、钼和锌的盐。

制剂中通常含有按重量计0.1至95％的活性化合物，优选0.5至90％。

也可以是与其它已知活性化合物如杀虫剂、杀螨剂、杀线虫剂、杀真菌剂、驱鸟剂、植物养料和土壤结构改良剂一起的混合物。

活性化合物可以以其本身、以其制剂或由之经进一步稀释而制备的使用形式使用，如直接可用溶液、悬浮液、乳液、粉剂、膏剂和颗粒剂。它们以常规方法使用，例如浇泼、喷雾、弥雾或撒施等等。

所用的活性化合物的量可以在相当宽的范围内变化。用量基本上取决于所需的效果。

本发明可用以下实施例作进一步说明，但本发明并不仅限于这些实施例。

制备实施例

实施例1：3-氯苯甲酰肼的制备

在三颈瓶中加入4.7克3-氯苯甲酸，9毫升无水乙醇，8毫升苯，1.5毫升浓硫酸，加热回流3小时，蒸去多余的溶剂，向剩余物中加入80毫升水，用碳酸氢钠中和至弱碱性，加入适量乙醚，分液，收集有机层。蒸去乙醚，得4.4克3-氯苯甲酸乙酯。

取上述酯3.9克，85％水合肼15毫升，加热搅拌回流5小时，蒸去部分溶剂，冷却，抽滤，干燥，得标题化合物1.9克，m.p.：161-163℃，收率48％。

实施例2：5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酰氯的制备

6.4克对氯苯胺溶于5毫升水及15毫升浓盐酸，加入15客碎冰，5℃以下滴加3.45克亚硝酸钠的15毫升水溶液，搅拌10分钟后加入5.6克呋喃甲酸的25毫升丙酮溶液及1.5克氯化铜，25-30℃反应3小时。抽滤，用饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性，用稀盐酸提取，过滤，得5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸3.9克，外观为浅黄色固体，m.p.：198-200℃，收率35％。。

取2.2克上述浅黄色固体溶于3毫升无水苯中，加入2.4克溶于2毫升苯中的二氯亚砜，回流反应3小时，减压去溶剂，得粗产物，重结晶得1.9克标题化合物，m.p.：73-77℃，收率77％。实施例3：N-3-氯苯基-N’-(5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酰基)肼的制备

在25毫升圆底烧瓶中，加入0.6克实施例1的标题化合物，0.8克实施例2的标题化合物，10毫升无水苯，常温下搅拌4小时，冷却，抽滤，干燥，用乙醇/水重结晶，得标题化合物0.5克，白色固体，m.p.＝222-224℃，收率39％。¹H-NMR(DMSO-d₆，δ_H，ppm)：10.66(NH)，8.02-7.23(苯及呋喃氢)。IR(cm^-1)：3400，1610。元素分析(测定值/计算值)：C：57.58/57.60，H：3.26/3.20，N：7.72/7.47。

类似于实施例(1-3)，制备出下列列于表1中的其它通式(I)化合物。

        表1 I1-I8的物理常数及¹H-NMR、IR数据

 编 号 R₁R₂外观熔点(℃)¹H-NMR(DMSO-d₆，δ_H，ppm)IR(cm^-1) I1 3-氯4-氯白色固体222-22410.66(NH)，8.02-7.23(PhH & FuH)3400，1610 I2 4-甲基4-氯白色固体242-24410.56(NH)，10.43(NH)，8.02-7.22(m，8H，PhH & FuH)，2.39(s，3H，CH₃)3400，3240，1640 I3 3-甲基4-氯白色固体209-21110.58(NH)，10.46(NH)，8.02-7.22(m，8H，PhH & FuH)，2.38(s，3H，CH₃)3400，3200，1640 I4 4-甲基4-硝基浅黄色固体237-24010.70(NH)，10.48(NH)，8.37-7.33(m，8H，PhH & FuH)，2.39(s，3H，CH₃)3400，3200，1640 I5 3-氯4-硝基浅黄色固体231-24510.80(NH)，10.70(NH)，8.37-7.41(m，8H，PhH & FuH)3400，1640 I6 3-甲基4-硝基浅黄色固体225-22710.72(NH)，10.49(NH)，8.37-7.40(m，8H，PhH & FuH)，2.40(s，3H，CH₃)3400，3200，1644 I7 3-氯2，4-二硝基黄色固体223-22510.76(NH)，10.70(NH)，8.86-7.20(m，PhH & FuH)3400，，1655 I8 3-甲基2，4-二硝基黄色固体187-18910.69(NH)，10.50(NH)，8.86-7.19(m，8H，PhH & FuH)，2.39(s，3H，CH₃)3400，3250，1638

应用实施例

实施例A：式(I)化合物的杀蚊幼虫活性测定

试虫：室内累代饲养的2-3龄蚊幼虫，每个浓度用50头幼虫

样品处理：用丙酮将式(I)化合物配成5000mg/L的母液，设置5、10、20μg/ml三个浓度进行以下测试：

5μg/ml：取0.2ml母液，加150ml水于小搪瓷碗中，分五次接入幼虫，每次10头，共计50头，溶液终体积为200ml。

10μg/ml：取0.4ml母液，加150ml水于小搪瓷碗中，分五次接入幼虫，每次10头，共计50头，溶液终体积为200ml。

20μg/ml：取0.8ml母液，加150ml水于小搪瓷碗中，分五次接入幼虫，每次10头，共计50头，溶液终体积为200ml。

对照药剂：IKI-7899(抑太保)

CK组以加入对应量丙酮作对照。

分别在24、48、72小时时观测蚊幼虫的死亡情况，并计算死亡率。部分式(I)化合物的测试结果列于表2。

表2  式(I)化合物对蚊幼虫的生物活性(以死亡率计)

从表1可见，通式(I)所示化合物对2-3龄蚊幼虫的生长有抑制作用。尤其是化合物I1(Ar1＝Ar2＝取代苯基，R₁＝3-Cl，R₂＝4-Cl)和I2(Ar1＝Ar2＝取代苯基，R₁＝4-CH₃，R₂＝4-Cl)对蚊幼虫抑制活性显著。