影响肿瘤坏死因子受体释放酶活性的因子

摘要

通过将细胞因子TNF结合到细胞表面上的受体上介导该细胞因子的生物效应。本发明描述了启动酶裂解和释放TNF受体的新型蛋白质和多核苷酸。还提供了鉴定影响TNF受体流出的其它化合物的方法。作为药物组合物中的活性组分,本发明的产物增加或降低TNF信号转导,因此减轻了病状。

说明书

                          相关申请

本申请要求1998年5月14日申请的悬而待决的美国申请09/081385的优先权。为了在美国实施，因此将该优先申请全文加入本文作为参考。

                          发明领域

本发明一般涉及通过细胞因子和其受体在细胞间转导信号的领域。更具体地说，本发明涉及裂解并释放在细胞表面上发现的TNF受体的酶活性及其相应的生物效应。本发明的某些实施方式为影响这种酶活性的组合物，并且可以包含在药物中治疗疾病。

                          发明背景

细胞因子起细胞间通讯的中心作用。响应刺激从细胞分泌细胞因子可以触发相邻细胞进行适宜生物反应——例如刺激、分化或细胞程序死亡。假设重要生物事件不但可以通过影响从第一细胞的细胞因子释放来影响，而且可以通过结合到第二细胞上的受体上介导随后的反应来影响。在本专利申请中描述的本发明提供了用于由肿瘤坏死因子影响信号转导的新化合物。

被认为是肿瘤坏死因子(TNF或TNF-α)的该细胞因子结构上与淋巴毒素(LT或LNF-β)有关。它们具有约40％的氨基酸序列同源性(Old,Nature330:602-603,1987)。这些细胞因子通过巨噬细胞、单核细胞和天然杀伤细胞释放并在炎性和免疫事件中起作用。这两个细胞因子在体外和体内都造成广谱影响，包括：(ⅰ)血管血栓形成和肿瘤坏死、(ⅱ)炎症、(ⅲ)激活巨噬细胞和中性白细胞、(ⅳ)白细胞增多、(ⅴ)细胞程序死亡和(ⅵ)休克。TNF已与许多病状有关，包括不同形式的癌症、关节炎、牛皮癣、内毒素性休克、脓毒、自体免疫疾病、传染病、肥胖症和恶病质。TNF明显地在有利于控制体重的三个因子中起作用：吸收、消耗和贮藏能量(Rothwell,Int.J.Obesity 17:S98-S101,1993)。在脓毒中，内毒素浓度的增加，TNF的水平也明显地上升(Beutler等人，Science229:869-871,1985)。

已做过试验，通过用TNF抑制剂治疗患者来改变病程，获得不同程度的成功。例如，该TNF抑制剂dexanabinol提供了外伤性脑损伤后抗TNF介导影响的保护(Shohami等人，神经免疫学杂志72:169-77,1997)。通过用抗-TNF抗体治疗对克罗恩氏病有所改善(Neurath等人，欧州免疫学杂志27:1743-50,1997)。

人TNF和LT通过特异性地结合到两个不同糖蛋白原生质膜受体(大小为55kDa和75kDa，分别被认为是p55和p75 TNF-R)上介导其生物活性。这两个受体在其胞外域共享28％的氨基酸序列同源性，由四个重复的富含半胱氨酸的区域组成(Tartaglia和Goeddel，当今免疫学13:151-153,1992)。然而，这些受体在其胞内域中缺少重要的序列同源性，并介导对受体活化的不同胞内反应。根据TNF和LT的不同活性，大多数人细胞表达低水平的两种TNF受体：每个细胞约2000-10000个受体(Brockhaus等人，美国科学院学报87:3127-3131,1990)。

TNF受体在淋巴样和非淋巴样细胞上的表达试验上都可以被许多不同试剂影响，如细菌性脂多糖(LPS)、乙酸肉豆蔻佛波醇(PMA；一种蛋白激酶C激活剂)、白细胞介素-1(IL-1)、干扰素-γ(IFN-γ)和IL-2(Gatanaga等人，细胞免疫学138:1-10,1991；Yui等人，胎盘15:819-835)。已显示结合在其受体上的人TNF复合体从该细胞膜内在化，然后该受体或者被降解或者再循环(Armitage，流行免疫学观点6:407-413,1994)。已提出可以使用胞内地结合在该受体上、或者结合在配体结合位点上、或者影响受体脱落的肽调节TNF受体活性。参见例如专利申请WO95/31544、WO95/33051、WO96/01642和EP568925。

TNF结合蛋白(TNF-BP)已在发烧患者、肾衰竭患者和癌症患者的血清和尿液中以高水平经过鉴定。人脑和卵巢肿瘤产生高血清水平的TNF-BP。这些分子经过提纯、鉴定和克隆(Gatanaga等人，淋巴因子研究9:225-229,1990a；Gatanaga等人，美国科学院学报87:8781-8784,1990b)。人TNF-BP由30kDa和40kDa的蛋白质组成，它们分别与p55和p75 TNF受体的N-末端胞外域相同(US5395760、EP418014)。已建议将这些蛋白质用于治疗内毒素性休克。Mohler等人，免疫学杂志151:1548-1561,1993

有几种机制可以生产与膜结合受体相似的分泌蛋白。一种包括由缺少跨膜和细胞质区域的选择性剪接mRNA翻译。另一种包括该完整膜受体的蛋白酶剪切，之后该已分裂的受体从细胞中流出。由于在体内人细胞中仅全长受体mRNA被检出，因此p55和p75 TNF-R的溶解形式显然不能由mRNA剪接产生(Gatanaga等人，1991)。对人p55 TNF-R的羧基末端测序和突变研究显示在残基Asn 172和Val 173之间可能存在一个切割位点(Gullberg等人，欧州细胞生物学杂志58:307-312,1992)。

有报道，特异金属蛋白酶抑制剂、TNF-α蛋白酶抑制剂(TAPI)阻止可溶性p55和p75 TNF-R流出(Crowe等人，实验医学杂志181:1205-1210,1995；Mullberg等人，免疫学杂志155:5198-5205,1995)。为了释放该TNF配体，TNF前体在细胞膜上的加工显然依赖于基质金属蛋白酶样酶(Gearing等人，自然370:555-557,1994)。这是一族结构上相关的基质降解酶，在组织重塑和与发育和发炎有关的修复中起主要作用(Birkedal-Hansen等人，Crit.Rev.Oral Biol.Med.4:197-250,1993)。这些酶在其催化区域中有Zn²⁺，并且Ca²⁺主要稳定其三级结构。

在欧洲专利申请EP657536A1中，Wallach等人建议，通过发现经该酶不裂解而是仍然结合其上的受体的突变形式可以获得一种裂解55000kDaTNF受体的酶。仅提出的酶源为用于显然具有蛋白水解活性的细胞的膜的去污剂提取液。如果根据该方案可以获得一种酶，那么该酶应假定包括一个跨膜区。该专利申请没有描述实际获得的任意蛋白酶。

在本系列的以前专利申请(国际专利申请WO9820140)中，描述了获得一种从细胞表面分裂p55和p75 TNF-R的分离酶的方法。便利来源是已用乙酸肉豆蔻佛波醇(PMA)刺激的细胞培养基。给该酶活性取名为TRRE(TNF受体释放酶)。在其它研究中，经PMA刺激立即释放TRRE，这显示以无活性形式预合成，从而经刺激快速转变成活性形式。直接分裂TNF-R的证据是非常快地开始流出(约5分钟)，且在30分钟内达到最大流出。TRRE对TNF-R专一，并不分裂IL-1受体、CD30、ICAM-1或CD11b。通过添加Ca⁺⁺或Zn⁺⁺提高TRRE活性，并且通过EDTA和二氮杂菲抑制其活性。

假定在各种病理状况下包含TNF，那么希望获得多种使受体流出得到调节的因子，因此在疾病部位控制TNF的信号转导。

                        发明简述

本发明提供了启动TNF受体从细胞表面酶促裂解和释放的新化合物。在测试提高受体释放的能力的试验中重复筛选之后已选择了9个新DNA克隆。本发明的多核苷酸序列和通过其编码的蛋白质具有作为诊断辅助物和治疗化合物的潜能，该治疗化合物可以被用于以有益方式调节TNF信号转导。

本发明的一个实施方式是含有具有以下特征的核苷酸序列的分离多核苷酸：a)该序列是在Jurkat T细胞中以该mRNA水平表达的；b)当表达TNF-受体的COS-1细胞经遗传地转化表达该序列时，这些细胞裂解并释放该受体的酶活性增加。如果在Jurkat细胞中表达多核苷酸序列，那么它可以在用ATCC保藏的该Jurkat细胞表达库中发现(保藏号TIB-152)。应认为该多核苷酸可以从其它细胞系中获得，或者可以通过重组技术生产。

包括核苷酸序列被包含在任意SEQ.ID NO:1-10中的多核苷酸。还包括在所述核苷酸序列中包括至少30个并优选更多的连续核苷酸、或者至少50个以很高水平，优选以90％或更高与所述序列同源的连续核苷酸的多核苷酸。还包括抑制TRRE调节子的表达的反义和核酶多核苷酸。

本发明的另一实施方式是含有由本发明的多核苷酸编码的氨基酸的分离多肽。非限制性实施例为SEQ.ID NO:147-158中所示的序列。片段和融合蛋白包含在本发明中，并优选包括至少10个由本发明的多核苷酸编码的连续残基，或者至少15个以很高水平，优选至少80％同源的连续氨基酸。优选多肽启动TNF受体从细胞表面，特别是遗传转化以表达TNF受体的COS-1细胞分裂并释放。这些多肽可以有也可以没有跨膜区，并且可以选择性地通过包括从细胞分泌的方法生产。包括具有所需活性的种同源物，和具有其它有益特性的人工突变体。

本发明的另一实施方式是一种对本发明多肽专一的抗体。优选结合TRRE调节蛋白的抗体，但在人组织样品中没有发现可比较量的其它物质。

本发明的另一实施方式是一种使用本发明的多肽或抗体在细胞或组织样品中测定经过改变的TRRE活性的测定方法，从而检测是否存在相应的TRRE调节子。可以选择性地将该测定方法用于与正常TNF水平或TNF信号转导相关的临床状况的诊断或评定。

本发明的另一实施方式是一种增加或降低从细胞因子到细胞中(包括但不限于TNF)的信号转导的方法，包括将该细胞与本发明中的多核苷酸、多肽或抗体接触。

本发明的另一实施方式是一种筛选具有调节TRRE活性的能力的多核苷酸的方法。该方法包括提供表达TRRE和TNF-受体的细胞；用待筛选的多核苷酸遗传改变这些细胞；克隆这些细胞；以及鉴定具有所需活性的克隆。

本发明的又一实施方式是一种筛选具有影响TRRE活性的能力的物质的方法。这典型地包括在有或没有试验物质的情况下用本发明的TRRE调节子培养表达TNF受体的细胞；并测定对TNF受体的流出的影响。

可以将本发明的产品用于制备治疗人体或动物体的药物。该药物含有用于治疗例如心力衰竭、恶病质、炎症、内毒素性休克、关节炎、多发性硬化、脓毒和癌症的疾病的临床有效量。可以将这些组合物用于向怀疑具有或处于该疾病危险的患者给药，选择性地与适宜其状况的其它形式的治疗结合。

                            附图简述

图1为质粒pCDTR2的示意图。该质粒表达p75 TNF-R，约75kDa形式的TNF受体。PCWV代表巨细胞病毒；BGHpA代表牛生长激素多腺苷酸化信号。

图2为描述在经过遗传改变以表达受体的COS-1细胞上检测的p75TNF-R水平的线。将由命名为C75R的转化细胞获得的结果(●，向上突然下降的线)与由亲代COS-1细胞获得的结果(■，基线)比较。通过斯卡查德分析(插图)计算受体数。

图3为存活图，显示了TRRE降低了用脂多糖(LPS)攻击以诱导败血腹膜炎的小鼠的死亡率。(◆)仅LPS；(■)LPS+对照缓冲液；(●)LPS+TRRE(2000U)；(▲)LPS+TRRE(4000U)。

图4为直方图的照相铜版印刷复制品，显示了9个新克隆对C75R细胞(经转染以表达TNF-受体的COS-1细胞)上的TRRE活性的影响。9个克隆每个将TRRE活性增加超过2倍。

图5为存活图，显示了4个经新型表达以拯救用LPS攻击的小鼠的能力。(◆)盐水；(■)BSA；(△)Mey-3(100μg)；(×)Mey-3(10μg)；(*)Mey-5(10μg)；(●)Mey-8(10μg)。

                         发明详述

已发现在TNF转导途径中所涉及的某些细胞表达使TNF受体从该细胞表面流出的酶活性。用于裂解并释放TNF受体的酶活性已取名为TRRE。乙酸肉豆蔻佛波醇诱导TRRE从细胞释放到该培养基中。例证的TRRE蛋白已从TNF-1细胞的上清液提纯(实施例2)。蛋白酶具有金属蛋白酶家族的某些特点，并经活化从细胞中快速释放。

为了阐明该蛋白质的性能，进行功能性克隆。Jurkat细胞经选择作为TRRE的良好来源。来自Jurkat库的cDNA经表达，并测试细胞上清液从细胞表面释放TNF受体的能力。通过几次循环进行表达产物的克隆和测试，并且在该试验中获得两倍以上的TRRE活性的9个克隆(图4)。在该DNA水平，所有9个克隆都具有不同序列。

试验这些克隆的蛋白表达产物在脂多糖动物模型中的脓毒。来自三个不同克隆的蛋白质成功地救活了遭受致死剂量LPS的动物(图5)。这指出了这些分子在治疗经TNF介导的病理状况中的重要作用。

启动从该表达文库中获得的克隆的新TRRE数是令人惊奇的。在实施例2中分离的TRRE的底物专一性将该75kDa和55kDa TNF受体与其它细胞因子受体和细胞表面蛋白区别开来。之前几乎没有理由怀疑细胞可以具有9个用于TNF受体的不同蛋白酶。可能这些克隆之一编码在实施例2中分离的TRRE，或相关蛋白质。可能一些其它克隆具有在相同位置或者使其可溶形式从细胞释放的另一位置裂解TNF受体的蛋白水解活性。本发明假设这些克隆中一些本身可能不具备蛋白水解活性，但是起着启动第二种试样中TRRE活性的作用。

由于在本试验中所用的细胞中存在内源水平的TRRE活性，因此这种可能性与所进行的观察一致。裂解试验包括监控TNF受体从C75细胞中释放，该细胞为经遗传地改变以表达p75 TNF-R的COS-1细胞。通过将这些转化过的细胞与认为含有TRRE的流体接触，进行该标准试验。即使不添加外源TRRE(约200U)，由受体自发释放的比例明显得出内源性TRRE活性的水平。因此，启动TRRE活性的辅助蛋白质增加了本试验中测定的活性。许多启动机制可能，包括激活酶原形式的TRRE的蛋白质、从其它细胞表面组分释放TRRE的蛋白质、或者刺激TRRE从细胞内分泌的蛋白质。为了在所述的大多数实施方式中使用本发明的产品，不必理解该机制。

可以预料，这些克隆中几种不仅具有启动TNF受体裂解的活性，而且具有对其它表面蛋白质有影响的活性。为了达到在不同受体之间共享裂解序列或辅助蛋白质的程度，某些克隆将启动相关底物家族的表型变化(例如受体释放)。

本发明提供了启动TRRE活性的多肽，编码这些多肽的多核苷酸，以及结合这些肽的抗体。TNF与其受体的结合介导许多生物效应。通过TRRE的TNF-受体的裂解减少了TRRE的信号转导。TRRE活性的增效剂具有相同效应。因此，可以将本发明的产物用于调节细胞因子的信号转导，这在受细胞因子影响的病状的治疗中非常重要。还可以将本发明的产物用于诊断法中，从而确定信号转导什么时候被异常TRRE活性不适宜地影响。本发明中所述的实验系统提供了一种能够影响TRRE活性并因此从TNF转导信号的其它化合物的筛选方法。

基于本发明的简述，并受实施例部分中的描述所指导，本领域技术人员易于理解用于本发明试验的技术。以下详细说明给读者提供了更进一步的便利。

                        定义和基本技术

本发明中所用的“TRRE活性”是指从表达TNF受体的细胞表面裂解和释放它们的组合物的能力。优选试验是从转染过的COS-1细胞裂解，如实施例1所述。然而，可以在载有55kDa或75kDa大小的TNF受体的任意细胞上测定TRRE活性。由THP-1细胞的PMA诱导获得TRRE酶(实施例2中所例证的)的其它特征不必是本试验中测定的TRRE活性的性质。

TRRE的单位活性定义为在标准试验中在自发释放校正后从细胞表面释放的1pg可溶性p75 TNF-R。在实施例1中进一步解释了TRRE活性的测定。

“TRRE调节子”具有增加或降低在细胞表面上加工TNF的TRRE活性性质的化合物。增加TRRE活性的化合物可以是TRRE启动子，并且降低TRRE活性的化合物可以是TRRE抑制剂。TRRE启动子包括具有TNF-R蛋白水解活性的化合物和增加TNF-R蛋白酶活性的化合物。在实施例5中所述的9个多核苷酸克隆和其蛋白产物为例证的TRRE启动子。可以使用下述的筛选试验获得TRRE活性的抑制剂。

术语“多核苷酸”是指任意长度的核苷酸的聚合形式，或者脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或其类似物。多核苷酸可以为已知或未知的，具有任意三维结构，并且可以执行任意功能。以下是多核苷酸的非限制性例子：基因或基因片段、外显子、内含子、(mRNA)、核酶、cDNA、重组多核苷酸、支链多核苷酸、质粒、载体、核酸探针和引物。多核苷酸可以包括经过修饰的核苷酸，例如甲基化核苷酸和核苷酸类似物。如果存在的话，可以在聚合物聚集之前或之后赋予核苷酸结构的修饰。术语多核苷酸可交换地指双链或单链分子。除非另有其它说明或需要，为多核苷酸的本文所述的本发明的任意实施方式既包含双链形式，又包含任一已知或预知形成双链形式的两个互补的单链形式。

“杂交”是指一个或多个多核苷酸通过核苷酸残基之间的氢键反应形成稳定的复合体的反应。可以在不同“严格”条件下进行杂交反应。相关条件包括温度、离子强度、以及反应混合物中其它溶质如甲酰胺的存在。严格度增加的条件是30C，在10×SSC(0.015M NaCl,15mM柠檬酸盐缓冲液)中；40℃，在6×SSC中；50℃，在6.×SSC中；60℃，在6×SSC中，或者在约40℃，在0.5×SSC中，或者在约30℃，在含50％甲酰胺的6.×SSC中。典型地还在杂交过程中存在SDS和片段化DNA(例如鲑精)。较高严格度需要待形成的稳定杂交复合体的杂交成分之间具有较高的最小互补性。参见《分子克隆：实验室手册》第二版(Sambrook,Fritsch&Maniatis,1989)。

应理解为，具有相似结构的嘌呤和嘧啶含氮碱基在沃森-克里克碱基配对方面能够功能上相当；并且相似的含氮碱基，特别是尿嘧啶和胸腺嘧啶的相互取代，或者含氮碱基的修饰如甲基化，不构成物质置换。

通过对比待比较的序列，然后对每个对比位置的共有残基计数，计算多核苷酸或多肽的序列同一性的百分比。对插入或缺失的存在没有进行补偿，但是仅允许在需要待对比的序列之一中接纳明显数目增加的氨基酸残基的地方。当待比较的序列之一被显示为“连续”时，那么在比较过程中该序列中不允许有缺口。在与比较或参考序列中的残基相同的试验序列中根据残基给出同一性百分比。

本文中所用的多核苷酸的“表达”是指RNA转录物的生产。还可以发生接下来的蛋白质或其它效应物化合物的翻译，但是不需要接下来的翻译，除非有特殊说明。

“遗传改变”是指将遗传成分导入细胞的方法而不是通过有丝分裂或减数分裂。该成分可以与该细胞异源，或者它可以是已经存在于细胞的成分的另一拷贝或改进形式。可以通过例如本领域中已知的任意方法如电穿孔、磷酸钙沉淀或与多核苷酸-脂质体复合体接触用重组质粒或其它多核苷酸转导细胞实现遗传改变。也可以通过例如用DNA或RNA病毒或病毒载体的转导或感染来实现遗传改变。优选遗传改变可以通过该细胞的子代遗传，但是通常这不是所需的，除非特殊说明。

本文中可互换地使用的术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”是指任意长度的氨基酸聚合物。该聚合物可以为直链或支链，它可以包括修饰过的氨基酸，并且它可以被非氨基酸打断。这些术语也包含经过修饰的氨基酸聚合物；例如形成二硫键、糖基化、脂基化、乙酰化、磷酸化或任意其它处理，如与一标记组分连接。

“融合多肽”为含有与天然存在的序列中位置不同的区域的多肽。这些区域在正常状况下存在于不同的蛋白中并聚集在融合多肽中；正常地它们可以存在于相同蛋白质中，但是在该融合多肽中以一种新的排列方式存在；或者它们可以经合成排列。多肽的“功能性等价的片段”由天然序列通过氨基酸残基的加成、缺失或取代，或其任意组合而变化，同时保存与所用前后序列相关的片段的功能性。融合肽和功能性等价片段包含在本发明中使用的多肽的定义中。

应理解为，蛋白质的折叠和生物功能可允许在氨基酸序列中进行插入、缺失和取代。一些氨基酸取代更容易忍受。例如，通过具有相似性能的侧链的另一氨基酸可以发生疏水侧链、芳族侧链、极性侧链、带正或负电荷的侧链或含有两个或几个碳原子的侧链的氨基酸取代，而不干扰两个序列的基本相同性。在Altschul等人Bull.Mayh.Bio.48:603-616,1986和Henikoff等人美国科学院学报89:10915-10919,1992中描述了鉴定同源区并计算同源性的方法。特别优选保存多肽功能性、或给与一新型且有益性能的取代(例如提高的活性、稳定性或降低的免疫原性)。

“抗体”(以复数形式可交换地使用)是能够通过至少一个抗原识别位点特异地结合到位于免疫球蛋白分子的可变区的靶子上的免疫球蛋白分子，如多肽。本文中所使用的该术语不仅包括完整抗体，而且包括含有至少一个所需特异性的抗原结合位点的抗体等价物。这些包括但不限于酶或重组生产的片段抗体、融合蛋白质、人源化抗体、单链可变区、diabody和经受抗原诱导组装的抗体链。

“分离”多核苷酸、多肽、蛋白质、抗体或其它物质是指缺少至少一些其它成分的物质的制备，这些成分也可以存在于该物质或类似物质天然存在的地方或最初获得的地方。因此，例如，可以通过使用提纯技术从来源混合物富集它来制备分离物质。可以绝对测定富集，例如单位体积溶液的重量，或者可以相对该来源混合物中存在的第二种有效的干扰物质测定它。更优选本发明的实施方式中增加的富集。因此，例如优选2倍富集，更优选10倍富集，更优选100倍富集，甚至更优选1000倍富集。还可以通过人工组装的方法，例如通过化学合成或重组表达以分离状态提供物质。

“宿主细胞”是通过给与外源多核苷酸已遗传改变或能够被转化的细胞。

术语“临床样品”包含从受试者获得并用于体外步骤如诊断试验的许多样品类型。该定义包括如手术切除获得的固体组织样品、病理样品或活体解剖样品、从临床受试者获得的细胞或由培养物获得的其子代、例如血液、血清、血浆、脊髓液和尿液的液体样品，以及含有有效显示疾病的样品的任意分馏物或提取物。

除非另有说明，本发明的试验将使用本领域技术范围内的分子生物学、微生物学、重组DNA和免疫学的传统技术。在基础文献中解释了这些技术，这些基础文献例如有：《分子克隆：实验室手册》，第二版(Sambrook,Fritsch&Maniatis,1989)、《寡核苷酸合成》(M.J.Gait编辑，1984)、《动物细胞培养》(R.I.Freshney编辑，1987)；《酶学方法》系列(Academic Press,Inc.)；《实验免疫学手册》(D.M.Weir和C.C.Blackwell编辑)，《哺乳动物细胞的基因转移载体》(J.M.Miller和M.P.Calos编辑1987)，《分子生物学流行方法》(F.M.Ausubel等人编辑，1987)和《现代免疫学方法》(J.E.Coligan等人编辑，1991)。读者还可以选择参考以前与TRRE有关的专利申请，国际专利申请WO98020140。

为了在美国和其它允许的管辖范围内实施，因此本发明的任意地方指出的所有专利、专利申请、文章和出版物全文引入本文作为参考。多核苷酸

可以通过本领域中任意适宜的技术制备本发明的多核苷酸。使用本发明中提供的数据，通过化学合成，或者通过商业服务或者通过已知的合成法，例如三酯法或亚磷酸酯法容易地制备小于约50个碱基对的序列。优选方法是使用单核苷酸亚磷酰胺偶联装置的固相合成法(Hirose等人Tetra.Lett.19:2449-2452,1978；US4415732)。

为了在反义治疗中使用，可以通过在药物制备中更稳定生产的化学法制备多核苷酸。非限制性例子包括硫醇衍生化的核苷酸(US5578718)和具有修饰过的主链的低聚核苷酸(US5541307和5378825)。

还可以通过具有所需序列的模板的PCR扩增获得本发明的多核苷酸。将跨越所需序列的低聚核苷酸引物退火至该模板上，通过DNA聚合酶延伸，然后在高温下解链，以便将该模板和伸长低聚核苷酸分离。重复该循环直到获得所需量的扩增多核苷酸(US4683195和4683202)。适宜模板包括Jurkat T细胞库和含有TRRE调节子编码序列的其它人或动物表达文库。该Jurkat T细胞库可从美国典型培养物保藏中心，10801University Blvd.,Manassas VA 20110,U.S.A.(ATCC #TIB-152)获得。可以在扩增过程中通过设计适宜引物进行突变和其它改变，或者可以通过遗传剪接之后将其加入。

通过将所需序列插入适宜克隆载体中并复制该克隆最容易地获得生产大量规模的多核苷酸。在Sambrook,Fritsch&Maniatis(supra)和US5552524中给出了克隆核苷酸的技术。在实施例6中描述了例证的克隆和表达法。

优选多核苷酸序列为与本发明中举例的序列之一有50％、70％、80％、90％或100％的相同；以便增加优选程度。为了增加优选程度，与例证序列相比在相同或同源序列中连续残基的长度可以为约15、30、50、75、100、200或500个残基，高达整个克隆长度。造成保守取代或保留编码多肽功能(关于杂交特性或所编码的物质)的核苷酸改变是特别优选的取代。

可以将这样的多核苷酸用于测定细胞或组织样品中经过改变的TRRE活性。这包括：如果在样品中存在编码TRRE活性的调节子的核酸，在允许该多核苷酸特异地与该核酸杂交的条件下将该样品与多核苷酸接触，并测定杂交的多核苷酸作为步骤a)的结果。可以几种方式之一提供该试验的特异性。一种方法包括使用特异性探针——具有足够长的序列且与阳性检测的序列有足够的相同性的本发明的多核苷酸，这样它结合该靶子，不结合可能存在于该样品中的其它核酸。该探针典型地经标记(或者直接或者通过辅助试剂)，以便接下来能够将其检出。适宜的标记包括32P和33P、化学发光剂和荧光剂。杂交反应之后，将未反应的探针冲洗掉，以便能够检出杂交过的探针。可以使用分支探针将信号放大(US5124246)。在另一方法中，该多核苷酸为PCR反应的引物。通过成对的探针扩增感兴趣的序列的能力提供特异性。适宜量的PCR循环之后，存在的扩增产物的量与最初存在于样品中的靶序列数相关。这些试验在研究和病状的诊断或评定是有用的。例如，TNF活性起消除肿瘤细胞的作用(实施例4)，并且通过在有病组织中激活TRRE活性的该消除法可以避免癌症。因此，在一些条件下，TRRE调节子的高表达可能与癌症的进程有关。诊断试验在监控疗法中也是有用的，例如当进行基因疗法增加TRRE活性时。

如下所述，还可以将本发明的多核苷酸用于生产多核苷酸和制备药物。多核苷酸

通过固相化学合成可以制备本发明的短的多核苷酸。可以在Dugas &Penney,Bioorganic Chemistry,Springer-Verlag NY pp54-92(1981)和US4493795中找到固相化学合成的原理。可以使用例如PE-AppliedBiosystems 430A肽合成器(可从Applied Biosystems Foster City CA商购获得)的设备进行自动固相肽合成。

通过表达克隆方便地获得较长的多核苷酸。将编码所需多肽的多核苷酸可操作地连接到用于转录和翻译的控制成分上，然后转染到适宜宿主细胞中。可以在例如大肠杆菌(ATCC登记号31446或27325)的原核生物、例如酿酒酵母的真核微生物或例如昆虫或哺乳动物细胞的高级真核生物中影响表达。在US5552524中描述了许多表达系统。可从例如LarkTechnologies,Houston TX的商业服务获得表达克隆。在实施例6中描述了由本发明的4个例证克隆在昆虫细胞中生产的蛋白质。通过蛋白质化学中的标准方法如亲和色谱法和HPLC从生产的宿主细胞中提纯该蛋白质。选择性地生产具有易于亲和提纯的序列标记的表达产物，该序列标记可以随后被除去。

优选序列与本发明例证的序列之一有40％、60％、80％、90％或100％的相同性；以便增加选择。为了增加选择，与天然人多核苷酸相比，相同或同源序列的长度可以为约7、10、15、20、30、50或100个残基，高至整个编码区长度。

可以在TNF-R裂解试验中测试多肽调节TRRE的能力。将该多肽与受体(优选在例如C75细胞的细胞表面上表达的)接触，并且测定该多肽增加或降低受体裂解和释放的能力。在实施例7中描述了通过本发明例证多肽的TNF-R的裂解。

可以将本发明的多肽用作产生抗体的免疫原。大的蛋白质将产生抗体混合物，然而短的肽将产生抗小区域整个蛋白质的抗体。通过生产长度为约10个氨基酸的短的重叠肽可以绘制抗体克隆的蛋白结合位点。可以使用来自Genosys的SPOTSTM药盒根据厂商的说明在尼龙膜载体上通过标准F-Moc化学法制备重叠肽。

如下所述，还可以将本发明的多肽用于影响TNF信号转导。抗体

可以通过以免疫原形式用本发明的多肽注射脊椎动物来制备多克隆抗体。通过连接到例如KLH的载体上，或与例如弗洛因德佐剂的佐剂组合可以增加多肽的免疫原性。典型地，引发注射之后约4周进行加强注射，并且一周后收获抗血清。与其它抗原交叉反应的不想要的活性如果存在的话，例如可以通过将制品通过由附着在固相上的这些抗原制成的吸附剂将其除去，并收集未结合的部分。如果需要的话，还可以将技术组合进一步提纯该特异抗体活性，这些技术可以包括蛋白质、色谱法、硫酸铵沉淀法、离子交换色谱法、HPLC、以及使用偶联在固体载体上的免疫化多肽的免疫亲和色谱法。通过标准免疫化学法，例如使用例如木瓜蛋白酶或胃蛋白酶的酶将该抗体经受裂解，可以制备抗体片段和其它衍生物。

在例如Harrow & Lane(1988)的标准参考书、US4491632、4472500和4444887，以及酶学方法，73B:3(1981)中描述了单克隆抗体的生产。简言之，将一哺乳动物免疫，并收获生产抗体的细胞(通常为脾细胞)。通过与非生产的骨髓瘤融合，用EB病毒转染，或者用致癌DNA转化使细胞无限增殖化。将该处理过的细胞克隆并培养，选择产生所需特异性抗体的克隆。

获得特异抗体分子(选择性地以单链可变区的形式)的其它方法包括将免疫活性细胞或病毒颗粒的文库与靶抗原接触，并生长出阳性选择克隆。可以构建免疫活性噬菌体，从而在其表面上表达免疫球蛋白可变区片段。参见Marks等人的新英格兰医学杂志：335:730,1996、WO9413804、WO9201047、WO9002809和McGuiness等人的自然生物技术14:1449,1996。

可以将本发明的抗体用于TRRE调节子的免疫测定。可以在《免疫试验手册》，Stockton Press NY,1994和《酶学分析方法》，Weinheim:VCHVerlags gesellschaft mbH,1993中找到免疫测定的常规技术。在抗体将与可能存在于样品中的任意调节子特异地结合，但不与易于存在于样品中的任意其它蛋白质结合的条件下将该抗体与实验样品组合。可以就地测定所形成的复合体(US4208479和4708929)，或者将其与未反应的试剂物理地分离(US3646346)。分离测定典型地包括标记过的TRRE试剂(竞争测定)，或者标记过的抗体(Sandwich测定)，从而易于对该复合体检出并定量。适宜标记为例如¹²⁵I的放射性同位素、例如β-半乳糖苷酶的酶和例如荧光素的荧光标记。还可以通过免疫组织学将本发明的抗体用于检测固定组织段的TRRE调节子。将该抗体与组织接触，冲洗掉未反应的抗体，然后检测结合的抗体——典型地使用标记过的抗免疫球蛋白试剂。免疫组织学不仅显示该调节子是否存在，而且显示它位于组织的什么地方。

TRRE调节子的检测对研究目的和临床应用是有意义的。如前面所述，TRRE调节子的高表达可能与癌症的进程有关。诊断试验在监控治疗过程中所给的TRRE调节子也是有用的。

还可以将本发明的抗体用于制备药物。具有治疗潜能的抗体包括影响TRRE活性的那些——或者通过启动TRRE调节子的清除，或者通过阻断其生理作用。根据下面段中所述的试验可以筛选具有所需活性的抗体。筛选试验

本发明提供了许多用于选择和开发调节TRRE的产物并因此影响TNF信号转导的筛选方法。

一种筛选方法是因为多核苷酸具有调节TRRE活性的能力。为了进行这种筛选，获得表达TRRE和TNF受体的细胞。可以由表达功能性TRRE活性水平的任意细胞构建适宜细胞系。这些细胞可以通过测定培养基上清液释放膜结合TNF-R的能力来鉴定。该水平的TRRE表达应适度，这样可以探测活性的增加。然后可以遗传地改变这些细胞，从而表达p55或p75TNF-R，如实施例1所述。例子是C75R系：遗传地改变以表达75kDa形式的TNF-R的COS-1细胞。可以通过测试标记TNF配体在该细胞上的残基结合或通过释放受体的上清液的免疫测定来测定TNF-R从该细胞的释放(实施例1)。

通过将表达TRRE和TNF-R的这些细胞与待筛选的多核苷酸接触进行该筛选试验。测定该多核苷酸对TNF-R从该细胞的酶促释放的影响，并选择具有所需活性的多核苷酸(或者启动或者抑制TRRE活性)。在该方法的变化中，表达TRRE活性但不表达TNF-R的细胞(例如未转染的COS-1细胞)与实验多核苷酸接触。然后收集该培养基，并使用第二细胞表达TNF-R(例如C75细胞)将该培养基用于测定TRRE活性。

这种类型的筛选试验对从被认为含有TRRE调节子的编码序列的表达文库中选择多核苷酸是有用的。例子为Jurkat细胞表达文库(ATCC登记号TIB-152)。可以构建适宜库的其它细胞是已知表达高水平TRRE的那些，特别是在PMA刺激之后，例如THP-1、U-937、HL-60、ME-180、MRC-5、Raji、K-562和正常人单核细胞。该筛选包括由用于筛选的所选细胞系中的文库表达DNA。选择具有所需活性的孔，选择性地在这些细胞复制或克隆之后回收该DNA。功能性筛选和选择的重复循环能够导致启动或抑制TRRE活性的新多核苷酸克隆的鉴定。这在下面实施例5中有描述。可以在所选多核苷酸上进行进一步的试验，从而测定其在细胞内调节TRRE活性，或者通过蛋白质产物的作用。长的开放阅读框暗示蛋白质产物的作用，并且信号肽和跨膜区的氨基酸序列的测定可以帮助测定该蛋白质是否由该细胞分泌或在该表面膜中表达。

这种类型的筛选还对本发明的多核苷酸的进一步开发有用。例如，可以开发编码功能性肽片段、融合蛋白质和其他变体的表达构建体。可以通过除去部分序列测定仍然编码TRRE调制活性的最小多核苷酸，然后使用该筛选试验测定该活性是否仍然存在。可以相同方式测定突变和伸长序列。

这种类型的筛选试验还对开发通过用编码TRRE调节子的mRNA干扰影响TRRE活性的化合物有用。特别感兴趣的是核酶和反义低聚核苷酸。核酶是在特定位置催化RNA裂解的内切核糖核酸酶。它们包括与靶上裂解位点互补的多核苷酸序列和提供三级结构以实现该裂解的其它序列。在US4987071和5591610中描述了核酶的构建。结合mRNA的反义低聚核苷酸包括与该mRNA互补的短序列(典型地长度为8-25个碱基)。构建反义低聚核苷酸的优选化学法在前面段中有描述。通过互补序列和化学结构的特征提供特异性。在US5135917和5789573中描述了抑制细胞表面受体的表达的反义分子。筛选包括将表达TRRE活性和TNF-R的细胞与该化合物接触并测定对受体释放的影响。在改变TRRE启动子的表达中有效的核酶和反义分子应降低TNF-R释放。在改变TRRE抑制剂的表达中有效的核酶和反义分子应增加TNF-R释放。

在本文中描述的另一筛选法是测试多核苷酸调节TRRE活性的能力(实施例7)。将表达TNF-R和适度水平TRRE活性的细胞与实验多核苷酸接触，将受体释放的速度与自发释放的速度相比较。释放速度增加说明该多肽为TRRE启动子，而速度降低说明该多肽为TRRE抑制剂。可以将该试验用于测试新多肽的活性，并开发出已知调节TRRE的多肽变体。仍然编码TRRE调节活性的最小多肽可以通过制备更小片段的该多肽来测定，然后使用该筛选试验测定该活性是否仍然存在。可以相同方式测试突变和伸长序列。

在本发明中具体化的另一筛选法是在蛋白质水平用TRRE调节子的作用干扰的物质的筛选方法。该方法包括用具有TNF启动活性的本发明的多核苷酸培养表达TNF受体的细胞(例如C75R细胞)。在该试验中供应该TRRE调节子有两种选择。在一种选择中，将该多肽添加到这些细胞作为试剂与待测试物质一起的培养基中。在另一选择中，将这些细胞遗传地改变以高水平表达该TRRE调节子，并且该试验仅需要试验物质与这些细胞接触。该选择允许大量试验化合物的高产量筛选。

任一方式中，在有和没有试验物质的情况下比较受体释放的速度，从而鉴定强化或消除TRRE活性的化合物。应进行平行试验，其中在没有添加多肽的情况下测试该物质对受体流出的活性(使用不表达该多肽的细胞)。这将测定经过对添加的TRRE启动子的影响或通过一些其它机理是否产生试验物质的活性。

这种类型的筛选试验对鉴定影响TRRE调节子的活性的抗体是有用的。如前面段中所述，抗TRRE调节子的抗体增加。如果在该筛选试验中该抗体降低TRRE活性，那么它对体内TRRE活性较低具有治疗潜能。使用该试验的单克隆抗体的筛选还可以帮助鉴定该多肽中的结合或催化位点。

这类筛选试验还对通过对TRRE调节子的影响能够影响细胞上TNF受体水平的小分子化合物的高产量筛选有用。因为具有所需活性的小分子化合物经常更稳定并且生产成本不贵，因此经常优选它们作为药物组合物。药物和其用途

如前所述，本发明体现的某些产物的用途是影响来自细胞因子(特别是TNF)的信号转导。启动TRRE活性的产物具有降低细胞表面上TNF受体的影响，这样将降低来自TNF的信号转导。与此相反，抑制TRRE活性的产物防止TNF受体裂解，从而增加信号转导。

影响TNF信号转导的能力对临床病情的治疗非常有益，在该病情中TNF发出信号对该病情的病理有利。这些病情包括：

·心力衰竭：IL-1β和TNF据信为维持该炎症过程的中介体，恢复和激活炎症细胞。在充血性心力衰竭、移植排斥、心肌炎、脓毒和烧伤休克中该炎症降低心脏功能。

·恶病质：在例如癌症的慢性病中发生全身性失重和消瘦。TNF被认为影响食欲、能量消耗和代谢速率。

·克罗恩氏病：由TNF介导的炎症过程导致肠壁增厚，保护淋巴水肿和淋巴细胞性浸润。

·内毒素性休克：通过从革兰氏阴性菌如大肠杆菌释放内毒素所诱导的该休克包括介导TNF的炎症。

·关节炎：TNF启动一氧化氮合成酶的表达，据信在疾病发病机理中涉及到。

感兴趣的其它状况是多发性硬化、脓毒、微生物感染引起的炎症和具有自身免疫病因学的疾病，如Ⅰ型肥胖症。

可以将启动TRRE活性的本发明多肽给药到使TNF信号转导降低或正常化的对象。例如，在充血性心力衰竭或克罗恩氏病中，以规则间隔提供该多肽，从而减少该炎症后遗症。选择性地将该处理与影响TNF信号转导(例如对TNF或受体拮抗物的抗体)或以其它方式减少炎症程度的其它试剂混合。

也可以使用本发明的多核苷酸通过基因疗法启动TRRE活性。将该编码序列可操纵地连接到在人细胞中用于转录和翻译的控制成分上。然后以在细胞中将启动进入和表达编码序列的形式在疾病位置提供。适宜局部注射的形式包括裸DNA、用阴离子类脂包裹的多核苷酸病毒载体(例如腺病毒和AAV构建体)形式的多核苷酸。对本领域技术人员已知的基因疗法包括在US5399346、5827703和5866696中概括的那些。

影响TNF信号转导的能力还对TNF被认为对消除疾病起有益作用的地方有益。特别地，TNF在使实体瘤坏死中起有益作用。因此，可以将本发明的产物给药到癌症患者以抑制TRRE活性，因此增加TNF信号转导并提高有益效果。

抑制TRRE活性的本发明的实施方式包括反义多核苷酸。赋予长期存在的抑制活性的方法在于进行反义基因疗法。基因构建体经设计将在细胞内表达RNA，依次降低靶基因的转录(US5759829)。在人体中，反义疗法的更频繁形式在于以与靶mRNA片段互补的稳定的短多核苷酸片段的形式(在这种情况下，为编码TRRE调节子的转录物)直接给药效应物反义分子(US5135917和5789573)。抑制TRRE的本发明的另一实施方式为如前面段所述构建的核酶。核酶抑制mRNA翻译的功能描述在US4987071和5591610中。

一旦发现本发明的产物在本文所述的体外试验中具有适宜的TRRE调节活性，那么优选还测试其在TNF介导病程的动物模型中的有效性。实施例3描述了可以用于测试TRRE活性的启动子的脓毒LPS模型。实施例4描述了肿瘤坏死模型，其中可以测试TRRE抑制剂提高坏死活性的能力。本发明技术人员已知适宜测试对TNF信号转导或炎症的影响的其它动物模型。其它描述是Weyrich等人(临床研究杂志91:2620,1993)和Garcia-Criado等人(J.Am.Coll.Surg.181:327,1995)的心脏局部缺血性消退模型、国际专利申请WO9635418的肺炎模型、Sharar等人的细菌性腹膜炎模型(免疫学杂志151:4982,1993)、Meenan等人的结肠炎模型(Scand.J.Gastroenterol.31:786,1996)和Von Herrath等人的肥胖症模型(临床研究杂志98:1324,1996)。在Mack等人的手术研究杂志69:399,1997和Seljilid等人的Scand.J.Immunol.45:683-7中描述了脓毒性休克模型。

为了用作药物制剂中的活性组分，通常将本发明的多肽、多核苷酸或抗体从存在于制备它们的混合物中的其它反应性或潜在免疫原性组分中提纯。典型地，通过功能性试验、色谱法或SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳测定，每种活性组分提供了至少约90％的同源性，更优选95％或99％的同源性。然后根据制备药物制剂的常规接受的步骤如Remington’sPharmaceutical Sciences 18th Edition(1990),E.W.Martin ed.,MackPublishing Co.,PA中所述将该活性组分合成为药物。合成药物的步骤部分取决于目的用途和给药模式，并且可以包括灭菌、与适宜非毒性和非干扰性赋形剂和载体混合、分成剂量单元和密封在释放装置中。典型地将该药物用关于其目的用途的说明书包装。

给药模式将取决于所治疗的病状的性质。对希望需要适宜剂量并在适宜输注位置的病状(例如心力衰竭)来说，全身给药是可以接受的。例如，可以将该药物配制成静脉内给药、肌内注射、或者舌下或鼻内吸收。如果可以局部给药该活性组分，通常是优选的。局部给药既提高了疾病位置的活性组分的浓度，还使对病程中未涉及到的其它组织上的TNF受体的影响最小化。使自身在疾病位置直接给药的病状包括癌症和类风湿性关节炎。当实体瘤包封在皮肤内时或者当它们可以通过内窥镜步骤到达时可以直接注射。还可以在手术切除术中通过埋植在胶状基质或例如Gliade_的适宜膜中将活性组分给药到肿瘤位置(Guilford Sciences)。在不能直接给药的地方，可以通过小动脉给药至疾病位置。或者，可以配制成药物组合物，从而将该活性组分聚集在疾病位置。例如，可以在脂质体或呈现抗体或能够结合靶细胞上细胞表面蛋白的配体的其它基质结构中将该活性组分做成胶囊。适宜靶向试剂包括抗癌症抗原的抗体、组织特异性受体的配体(例如肺靶向血清素)。就降低TNF信号转导的组合物而言，由于靶组织可能呈现不寻常的高密度TNF受体，因此适宜的靶向分子可以为TNF配体。

有效量的本发明组合物为改变至少约10％、典型地至少约25％、更优选约50％或75％的TRRE活性的那些。如果希望TRRE活性几乎完全消除，优选化合物至少约90％的TRRE活性。如果希望增加TRRE活性，优选化合物增加至少2倍的TRRE活性。活性化合物的最小有效量将取决于治疗的疾病、根据用途所选择的TRRE调节子的量以及是否全身或局部给药。对全身给药而言，活性的有效量通常为能够将该酶活性从100U改变至50000U——典型地约10000U的TRRE调节子的量。因此以U/g计的活性化合物的特异活性为基础，选择蛋白质、核酸或抗体的质量。

以下实施例给本领域人员提供了进一步指导，并且不打算以任何方式限制本发明。

                          实施例实施例1:TRRE活性的测定系统

本实施例描述了测定以其天然构型在细胞表面膜上对人TNF-R的TRRE活性的测定系统。

选择与膜相联的TNF-R作为底物，它具有与体内TRRE底物相似的微环境。与膜相联的TNF-R还需要更特异的活性，它不同于特异性低的蛋白酶。通过cDNA转染到很少表达75kDa或55kDa大小的TNF-R的猴COS-1细胞中构建表达高水平p75形式的TNF-R的细胞。

构建这些细胞的步骤如下：从来自人单核细胞U-937细胞的λgt10 cDNA库克隆人p75 TNF-R的cDNA(Clontech Laboratories,Palo Alto,CA)。在克隆片段的5’和3’末端的前300个碱基对经测序并与报道的人p75TNF-R的cDNA序列比较。克隆的序列为一覆盖报道的p75 TNF-R序列的58-2380位点的2.3kb片段，它包含从90-1475位点的p75 TNF-R编码序列的全长。然后将该2.3kb p75 TNF-R cDNA亚克隆进pCDNA3真核表达载体的多克隆位点。通过限制性核酸内切酶作图证实该p75 TNF-R cDNA的取向。

图1描述了最终的7.7kb构建体，pCDTR2。它携带用于在G418选择转染细胞的耐新霉素基因，并且该p75 TNF-R的表达是通过巨细胞病毒启动子驱动的。然后使用磷酸钙-DNA沉淀法将该pCDTR2转染到猴肾COS-1细胞(ATCC CRL-1650)中。在G418培养基中选择的克隆经鉴定和传代培养。将该克隆命名为C75R。

为了测定p75 TNF-R在C75R细胞上的表达水平，将2×10⁵个细胞/孔平板接种到24-孔培养平板中并在5％CO₂、37℃下培养12-16小时。然后在有或没有100倍过量无标记人TNF的情况下在4℃将它们与2-30ng 125I人重组TNF(使用氯胺T法放射性标记过)培养2小时。用冰冻PBS冲洗3次之后，将细胞用0.1N NaOH溶解并在Pharmacia Clinigamma计数器(Uppsala,Sweden)中测定结合的放射活性。

图2显示了所得结果。C75R具有非常高水平特异结合的放射性标记过的¹²⁵I-TNF，然而亲代COS-1细胞没有。通过斯卡查德分析测定C75R上表达的TNF-R数为每个细胞60000-70000个受体(图2，插图)。计算的Kd值为5.6×10^-10M。该Kd值与前面报道的天然p75 TNF-R的值相差很小。

通过THP-1细胞的PHA刺激获得TRRE(WO9802140)。将在对数期生长的THP-1细胞(ATCC 45503)收集并再悬浮至1×10⁶细胞/ml用1％FCS补充的RPMI-1640，在5％CO₂、37℃下用10^-6M PMA培养30分钟。收集这些细胞并用无血清培养基冲洗一次以除去PMA，再悬浮在含有1％FCS的相同体积的PRMI-1640中。在5％CO₂、37℃下培养2小时后，收集细胞悬浮液，离心分离，收集无细胞的上清液作为TRRE源。

为了测定TRRE对COS-1细胞构建体中膜结合TNF-R的影响，进行以下试验。将C75R细胞以2×10⁵个细胞/孔的密度接种到24-孔细胞培养平板中并在37℃、5％CO₂下培养12-16小时。将这些孔中的培养基吸出并且仅用新鲜培养基或TRRE培养基替换，在37℃下培养30分钟，然后将该培养基用含30ng/ml¹²⁵I标记过的TNF的新鲜培养基替换。在4℃下2小时之后，将这些细胞用0.1N NaOH溶解并测定结合的放射性水平。用TRRE培养之后通过¹²⁵I-TNF的C75R特异结合的水平大大降低。在用TRRE培养的细胞上放射性计数为1393cpm，与未用TRRE处理的细胞上的10567cpm相比，结合能力损失87％。

为了测定通过TRRE从C75R清除的p75 TNF-R的大小，进行以下试验。将15×10⁶个C75R细胞接种在150mm细胞培养平板中并在37℃、5％CO₂下培养12-16小时。用C75R细胞在150mm平板中将TRRE培养基培养30分钟，收集所得上清液并离心过滤。将该浓缩样品上样到10％丙烯酰胺SDS-PAGE上并电泳转移到聚偏二氟乙烯膜(Immobilon)。免疫染色获得40kDa的单条带，它与生物流体中发现的大小相似。因此，所转染的COS-1细胞以与天然TNF-R相似的形式表达高水平的人p75 TNF-R。

采用以下测定方法进行TRRE活性的常规测定。将C75R细胞和COS-1细胞以2.5×10⁵个细胞/ml/孔的密度接种入24孔培养平板中并在5％CO₂、37℃下培养过夜(12-16小时)。吸出孔中的培养基之后，在该C75R和COS-1平板的各孔中将300μl TRRE培养基在5％CO₂、37℃下培养30分钟(分别相应于下述的A和C)。同时，还用300μl鲜培养基或缓冲液培养24孔平板中的C75R细胞。收集上清液并离心过滤，然后通过ELISA测定可溶性p75 TNF-R的浓度。

释放TNF-R的ELISA测定(WO9802140)按如下进行：通过对新西兰白雌兔免疫产生人p75 TNF-R的多克隆抗体(Yamamoto等人的细胞免疫学38:403-416,1978)。使用蛋白质G(Pharmacia Fine Chemicals,Uppsala,Sweden)亲和柱纯化免疫过的兔血清中的IgG组分(Ey等人(1978)免疫化学15:429-436,1978)。然后将该IgG组分用辣根过氧化物酶标记(SigmaChemical Co.,St.Louis,MO)(Tijssen and Kurstok，生物化学年鉴136:451-457,1984)。在该测定的第一步，通过在4℃下培养过夜将100μl0.05M碳酸盐缓冲液中的5μg未标记的IgG(pH9.6)结合到96孔ELISA微量培养板(Corning,Corning,NY)上。用300μl磷酸缓冲盐水(PBS)中的0.2％吐温-20将每个孔冲洗3次。向每个孔中添加100μl该样品和重组受体标准物并在37℃下培养1-2小时。然后用相同方式冲洗这些孔，添加100μl辣根过氧化物酶标记过的IgG并在37℃下培养1小时。将这些孔再冲洗一次，在室温下用底物ABTS(Pierce,Rockford,IL)和30％H₂O₂(Fisher Scientific,Fair Lawn,NJ)显色20分钟。在405nm下测定显色。

当用TRRE培养基培养C75R细胞时，将可溶性p75 TNF-R释放到可通过ELISA测定的上清液中。所释放的受体量与所添加的C75R细胞量相对应。在仅用培养基培养的C75R细胞中也存在一定水平的自发TNF-R释放。假设这是由于内源蛋白水解酶、猴源人TRRE的同源物。

进行以下计算。A=(在用含TRRE的样品处理的C75R平板中的可溶性p75TNF-R的量)；即C75R平板中sTNF-R的总量。B=(在仅用含有与相应样品相同试剂但没有外源TRRE的培养基或缓冲液处理的C75R平板中自发释放的可溶性p75 TNF-R的量)；即C75R细胞中自发释放的sTNF-R。C=(在用通过THP-1释放的背景水平的可溶性p75 TNF-R的TRRE样品处理的COS-1平板中的可溶性p75 TNF-R的量)；即在COS-1平板中培养30分钟后在TRRE样品中转移(预先存在)的sTNF-R的降低值。这相当于C75R平板中降低背景水平的sTNF-R。仅通过最初样品中存在的TRRE活性产生的可溶性p75 TNF-R的净释放的计算如下：(仅通过TRRE的可溶性p75TNF-R的净释放)=A-B-C。

TRRE的单位活性定义如下：在该测定过程中1pg可溶性p75 TNF-R净释放为1单位(U)TRRE活性。

使用该测定，在以下实验中测定通过TRRE的受体流出时程。将TRRE培养基用C75R和COS-1细胞培养不同时间长度。然后收集上清液并通过ELISA测定可溶性p75 TNF-R的水平并计算该净TRRE活性。在5分钟内通过TRRE释放可检测水平的可溶性受体并增加至30分钟。较长时间的培养显示出，在30分钟之后TRRE水平保持相对恒定，这可能是由于底物用完。因此，确定30分钟为最佳培养时间。

TRRE的诱导情况和通过PMA刺激的已知MMP完全不同。为了诱导MMP，经常必须用LPS或PMA将单核细胞的U-937细胞、纤维肉瘤HT-1080细胞或腹膜渗出液巨噬细胞(PEM)刺激1-3天。另一方面，与该延长诱导相比，在PMA刺激30分钟后在培养上清液中非常快地释放TRRE。TRRE和sTNF-R在体外形成复合体的假说通过从可溶性p75 TNF-R亲和柱回收25％的TRRE活性得到证实。这意味着游离TRRE具有结合其催化产物sTNF-R的能力。剩余75％未结合到亲和柱的可能已结合到sTNF-R或可能没有足够的亲和力结合到sTNF-R上，即使它为自由形式时。实施例2：由THP-1细胞获得的TRRE的鉴定

从培养基中部分地将通过THP-1细胞的PHA刺激获得的TRRE提纯(WO9802140)。首先，在4℃下通过100％饱和硫酸铵沉淀浓缩培养基中的蛋白质。通过在10000×g下离心30分钟将该沉淀物造粒并在PBS中以约2倍体积该颗粒再悬浮。然后在4℃下将该溶液相对10mM Tris-HCl、60mM NaCl、pH7.0透析。将该样品吸附在一预先用50mM Tris-HCl、60mMNaCl、pH8.0平衡的阴离子交换色谱法的二乙氨基乙基(DEAE)-SephadexA-25柱(Pharmacia Biotech)(2.5×10cm)上。然后用离子强度线性梯度的60-250mM NaCl、50mM Tris-HCl、pH8.0将TRRE洗脱。在280nm下测定每组分的吸光度并测定TRRE活性。将具有最高比活性(最高值的TRRE单位/A280)的DEAE组分混合并将其用于本实施例中所述的TRRE的鉴定。

在下面实验中，使用免疫组织化学技术说明酶的底物特异性。使用异硫氰酸荧光素(FITC)接合的抗-CD54、FITC连接的羊抗兔和鼠抗体、鼠单克隆抗-CD30、抗-CD11b和抗-IL-1R(Serotec,Washington D.C.)。根据Yamamoto等人的(1978)细胞免疫学38:403-416获得兔多克隆抗-p55和p75 TNF-R。将THP-1细胞用1000和/或5000U/ml用DFAE-Sephadex柱洗脱的TRRE处理30分钟，然后以1×10⁵个细胞/100μl/管转移到12×75m聚苯乙烯管(Fischer Scientific,Pittsburgh,PA)中。然后通过在4℃、350×g下离心将这些细胞造粒，并直接用10μl FITC连接的抗-CD54(另外用冷PBS/0.5％钠稀释过)、间接用鼠单克隆抗-CD11b、IL-1R和CD30处理之后的FITC连接的抗-鼠抗体以及还间接用兔多克隆抗-p55和p75 TNF-R处理之后的FITC连接的抗兔抗体染色。

将用未经TRRE处理的每种抗体染色的THP-1细胞用作阴性对照。在4℃下将这些管培养45分钟，每个搅拌15分钟，用PBS/2％FCS冲洗两次，再造粒，然后再悬浮在200μl的1％低聚甲醇中。使用带具有488nm刺激的15mW氩激光器的荧光激活的细胞分级器(FACS)(Becton-Dickinson,San Jose,CA)分析标记THP-1的那些。根据向前和直角光散射控制荧光信号以消除来自分析的死细胞和聚集体。在585BP滤波器中检测门控的信号(104)并使用裂解Ⅱ软件分析。用值表示阳性细胞的百分数，它是用TRRE处理的染色THP-1细胞的平均通道荧光强度(MFI)除以未经TRRE处理的细胞(阴性对照细胞)的MFI计算获得的。

为了通过TRRE处理试验体外TNF溶胞测定，根据Gatanaga等人(1990b)所述方法进行该L929溶胞测定。简言之，L929细胞，一种贴壁的鼠成纤维细胞系，将其平板接种(在96孔平板中70000个细胞/0.1ml/孔)一夜。用100、500或2500U/ml经部分提纯的TRRE将单层L929细胞预热30分钟，然后将其与连续稀释的重组人TNF接触1小时。用带10％FCS的RPMI-1640冲洗该平板以除去TRRE和TNF之后将这些细胞在带10％FCS且含1μg/ml放线菌素D的RPMI-1640中在37℃、5％CO₂下培养18小时。然后将培养上清液吸出并向每个孔中加入50μl的1％结晶紫溶液。室温下将这些平板培养15分钟。将这些平板用自来水冲洗并经空气干燥之后，用结晶紫染色的细胞每个孔中通过100μl的在甲醇中的100mM HCl溶解。使用EAR 400 AT平板阅读器(SLT-Labinstruments,Salzburg,Austria)测定550nm下的吸光度。

为了研究TRRE是否还截短约55kDa大小的TNF-R，将经过部分提纯的TRRE点样到表达低水平p55和p75 TNF-R的THP-1细胞(通过Scatchard分析约1500个受体/细胞)上。以1000U/ml的最终TRRE浓度在30分钟内将从DEAE-Sephadex柱洗脱的TRRE添加到THP-1细胞(5×10⁶个细胞/ml)。通过可溶性p55和p75 TNF-R ELISA测定上清液中可溶性p55和p75 TNF-R的浓度。发现TRRE截短THP-1细胞上的p55和p75 TNF-R并分别释放2382和1662pg/ml的可溶性p55和p75 TNF-R。

因此，通过THP-1细胞的PHA刺激获得的TRRE能够酶裂并释放C75R细胞上的人p75 TNF-R、以及THP-1细胞上的人p55和p75 TNF-R。

通过例如1,10-菲咯啉、EDTA和EGTA的螯合剂获得TRRE活性的部分抑制(在2mM浓度下剩余TRRE活性％分别为41％、67％和73％)。另一方面，例如PMSF、AEBSF和3,4-DCl的丝氨酸蛋白酶抑制剂，以及例如TLCK和TPCK的半胱氨酸蛋白酶抑制剂对TRRE的抑制没有影响。在有Mn²⁺、Ca²⁺、Mg²⁺和Co²⁺的情况下TRRE被轻度激活(剩余TRRE活性％分别为157％、151％、127％和123％)，然而在有Zn²⁺和Cu²⁺的情况下发生部分抑制(剩余TRRE活性％分别为23％和47％)(WO9802140)。

可以将来自最有效DEAE组分(60mM-250mM NaCl)的TRRE组分进一步提纯。在一种分法(WO9802140)中，用一Centriprep-10过滤器(10000MW截止膜)(Amicon)将这些组分浓缩至500μL。在无变性天然条件下将这种经过浓缩的样品点样到6％PAGE上。将该凝胶水平切割成5mm的条，将每个洗脱到1ml PBS中。然后根据用于TRRE活性的该测定(实施例1)测定这些洗脱液。实施例3:TRRE活性减轻脓毒性休克

使用以下方案测定TRRE在防止以脓毒性休克模式死亡率中的效果。用致死剂量或亚致死剂量的LPS，然后用对照缓冲液或TRRE注射小鼠。如果TRRE阻断TNF诱导的血流中其它细胞因子的产生，那么然后以建立的间隔收集周围血液样品。评价动物的TRRE阻断休克临床影响的能力，然后使其安乐死并通过组织病理法检测组织。

详述如下：将成熟Balb/c小鼠放入限制性设备中并通过尾静脉静脉内注射0.1ml含10ng-10mg LPS的磷酸缓冲盐水(PBS)溶液。这些水平的LPS在这种小鼠中诱导轻微至致死水平的休克。休克致使血管渗透性改变、流体丢失和脱水，并且经常伴随有包括昏睡、驼背、静坐、皱褶毛皮、进食停止、发绀的症状，严重情况下在12-24小时就死亡。对照小鼠接受PBS的注射。在LPS注射之前或之后在1小时内将不同量(2000或4000U)的提纯过的人TRRE以0.1ml体积量注射4次。在LPS注射30、60和90分钟之后用27号针和1ml的Ⅳ型注射器从尾静脉收集血清(0.1ml)。将该血清肝素化并在-20℃下冷藏。通ELISA测试来自重复试验的样品中sTNF-R、TNF、IL-8和IL-6的存在。在下面的12小时内监控动物休克的临床影响。在处理3-12小时后将所选动物安乐死，将其尸体解剖并将各种器官和组织在福尔马林中修理，将其包埋在石蜡中，经切片并通过苏木素-曙红(H和E)染色。将组织片段经受组织病理和免疫病理检测。

图3显示了所得结果。(◆)仅LPS；(■)LPS+对照缓冲液；(●)LPS+TRRE(2000U)；(▲)LPS+TRRE(4000U)。

仅用LPS或LPS和对照缓冲液注射的小鼠在注射后很快死亡。在8小时(LPS)或9小时(LPS+对照缓冲液)之后50％试验动物死去，并且在15小时100％的动物都死去。相反，用如实施例1中所述获得的TRRE处理的动物活得更好。当注射LPS并伴随注射2000U的TRRE时，死亡后延且死亡率降低。在24小时内仅40％的动物死亡。当将4000U的TRRE与LPS一起注射时，在24小时内所有动物都存活。因此，TRRE能够对抗试验动物中通过LPS诱导的死亡率。实施例4:TRRE活性降低了肿瘤坏死活性

按以下方案测试TRRE对产生肿瘤并随后注射TNF的试验动物中肿瘤坏死的影响。在第0天，通过真皮内注射2×20⁵Meth A肿瘤细胞在第ⅤBALB/c小鼠的腹壁上产生皮肤Meth A肿瘤。在第7天，将这些小鼠分成3组，每组5只小鼠并进行如下处理：

·第1组：静脉内注射TNF(1μg/鼠)。

·第2组：静脉内注射TNF(1μg/鼠)并瘤内注射如实施例1中所获得的TRRE(注射TNF6、12小时之后，400U/鼠)。

·第3组：静脉内注射TNF(1μg/鼠)并瘤内注射对照培养基(注射TNF6、12小时之后)。

在第8天，测定肿瘤坏死具有如下结果：第1组：100％坏死(5/5)；第2组：20％(1/5)；第3组：80％(4/5)。注射TRRE大大降低了TNF诱导BALB/c小鼠中Meth A肿瘤坏死的能力。

由于添加TRRE活性切除了TNF的有益坏死活性，因此阻滞内源TRRE活性将启动TNF的有益影响。实施例5：影响TRRE活性的9个新型多核苷酸克隆

已发现大量细胞表达高水平的TRRE活性，特别是在PMA刺激之后。这些包括命名THP-1、U-937、HL-60、ME-180、MRC-5、Raji、K-562的细胞系。Jurkat细胞具有高的TRRE活性(在10-2PMA下850 TRRE U/mL)。在该实施方式中，获得该Jurkat T细胞(ATCC #TIB-152)的表达文库并将其用于获得9个增加TRRE活性的多核苷酸克隆。

通过转染进COS-1细胞的重复循环进行表达序列在该文库中的选择，之后通过如实施例1中的上清液测定裂解和释放TNF受体的存在。将标准技术用于遗传操作。简言之，使用一InVitrogen质粒提取药盒根据厂商说明提取106 Jurkat细胞的DNA。将cDNA插入ZAP ExpressTM/EcoR/载体中(目录号938201,Stratagene,La Jolla CA.)。将该文库分成48个DNA组并使用CaCl转染法转化进COS-1细胞。一旦这些细胞长得太大，进行该TRRE测定，并选择5个阳性组。分别获得这5个组中的DNA，并将每个组用15个平板转染到大肠杆菌中。由这些细胞制备DNA，然后将其再一次转染进COS-1细胞中。将这些细胞长大，再测定TRRE活性。选择2个阳性组并将其转染入大肠杆菌，获得98个克隆。由96个这些克隆制备DNA并转染到COS-1细胞中。再进行该TRRE活性，发现9个克隆在该测定中基本上增加了TRRE活性。将这些克隆命名为2-8、2-9、2-14、2-15、P2-2、P2-10、P2-13、P2-14和P2-15。

图4为显示在标准测定(实施例1)中用C75细胞测试这9个克隆时观察到的TRRE活性的直方图。

然后根据以下步骤将这9个克隆测序：

1、使用修饰过的碱裂解步骤制备质粒DNA。

2、使用DyeDeoxy末端反应(ABI)进行DNA测序。使用碱基特异性荧光染料作为标签。

3、通过ABI 377自动测序器在5.75％ Long Ranger^TM凝胶上分析测序反应。

4、使用Sequencher^TM 3.0软件进行以下数据分析。

将标准引物T7X、T3X、-40、-48 Reverse和BK Reverse(BKR)用于测序反应。对每个克隆而言，合成几个另外的内测序引物(下面所列)。

进行NCBI BLAST(Basic Local Alignment Search Tool)序列分析(Altschul等人(1990)分子生物学杂志215:403-410)，检测其它序列是否与这些序列非常相似。将这些克隆的DNA序列和其相应ORF(若有的话)与数据库中可获得的序列比较。

获得以下克隆并测序：

                 表1：影响TRRE活性的DNA序列克隆    序列命名序列编号：大约长度    (bp)表达命名    相关序列  (潜在同源性)2-9    AIM2    1    4047        -2-8AIM3T3(部分序列)    2    739  肌45S前rRNA    基因AIM3T7(部分序列)    3    2332-14    AIM4    4    2998 Mey3  人arfaptin2和其  它(参见下面)2-15    AIM5    5    4152        -P2-2    AIM6    6    3117 Mey5P2-10    AIM7    7    3306 Mey6  人胰岛素样生长因    子Ⅱ受体P1-13    AIM8    8    4218P2-14    AIM9    9    1187 Mey8        -P2-15    AIM10    10    3036  EiB-55kDa-相关的    蛋白

克隆2-9(AIM2)：用于测序的内部引物显示在SEQ ID NOS:11-38中。AIM2的序列呈现在SEQ ID NO:1中。AIM2序列的互补链为SEQ ID NO:147。AIM2序列中最长开放阅读框(ORF)为474个氨基酸长并呈现在SEQ IDNO:148中。

克隆2-8(AIM3)：获得长度739和233的两个部分序列并命名为AIM3T3和AIM3T7。用于测序的内部引物显示在SEQ ID NOS:39-46中。AIM3T3和AIM3T7的序列分别呈现在SEQ ID NOS:2和3中。BLAST检索证实，AIM3T3序列可能与小鼠(M.musculus)28S核糖体RNA(Hassouna等人核酸研究12:3563-3583,1984)和M.musculus 45S前rRNA基因(登记号X82564)同源。该AIM3T3序列的互补序列与前者相比从SEQ ID NO:2的nt221开始在408bp中显示出99％的相似性，与后者相比在相同长度中显示97％的相似性。

克隆2-14(AIM4)：用于测序的内部引物显示在SEQ ID NOS:14-65中。AIM4的序列呈现在SEQ ID NO:4中。AIM4序列的互补链为SEQ ID NO:149。AIM4序列中最长ORF为236个氨基酸长并呈现在SEQ ID NO:150中。AIM4相对人序列arfaptin 2、显示与SAICAR合成酶同源的ADE2H1mRNA，多嘧啶片段结合蛋白(异源性核内核糖核蛋白Ⅰ)mRNA、用于多嘧啶片段结合蛋白的几种PTB基因、用于por1蛋白的mRNA具有相当大的对比度。人arfaptin 2为通过直接结合到RAC1上与其相互作用的ADP-核糖基化因子的公认靶蛋白。RAC1涉及膜变皱。arfaptin 2具有可能的跨膜片段、潜在CK2磷酸化位点、PKC磷酸化位点和RGD细胞附着序列。

克隆2-15(AIM5)：用于测序的内部引物显示在SEQ ID NOS:66-80中。AIM5的序列呈现在SEQ ID NO:5中。BLAST搜索证明，AIM5序列呈现出一些与人起始因子5A(elF-5A)(Koettnitz等人(1995)基因159:283-284,1995)和人起始因子4D(Smit-McBride等人(1989)生物化学杂志264:1578-1583,1989)相似性。

克隆P2-2(AIM6)：用于测序的内部引物显示在SEQ ID NOS:81-93中。AIM6的序列呈现在SEQ ID NO:6中。AIM6序列中最长ORF为1038个氨基酸长并呈现在SEQ ID NO:151中。

克隆P2-10(AIM7)：用于测序的内部引物显示在SEQ ID NOS:94-106中。AIM7的序列呈现在SEQ ID NO:7中。AIM7序列中最长ORF为849个氨基酸长并呈现在SEQ ID NO:152中。该BLAST搜索证实，该克隆可能涉及到人胰岛素样生长因子Ⅱ受体(Morgan等人自然329:301-307,1987)或人阳离子非依赖型甘露糖6-磷酸酯受体mRNA(Oshima等人生物化学杂志263:2553-2562,1988)。AIM7序列显示出，与SEQ ID NO:7的nt 12开始2520个核苷酸的序列具有约99％的相同性，与后者在相同长度上具有99％的相似性。

克隆P2-13(AIM8)：用于测序的内部引物显示在SEQ ID NOS:107-118中。AIM8的序列呈现在SEQ ID NO:8中。AIM8序列中最长ORF为852个氨基酸长并呈现在SEQ ID NO:153中。

克隆P2-14(AIM9)：用于测序的内部引物显示在SEQ ID NOS:119-124中。AIM9的序列呈现在SEQ ID NO:9中。该最长ORF为约149个氨基酸长。

克隆P2-15(AIM10)：用于测序的内部引物显示在SEQ ID NOS:125-146中。AIM10的序列呈现在SEQ ID NO:10中。AIM10序列中最长ORF为693个氨基酸长并呈现在SEQ ID NO:154中。在NCBI无冗余数据库的BLASTN检索中序列10与E1b-55kDa-伴随蛋白的人mRNA，基因座HSA7509(登记号AJ007509,NID g3319955)对比。

如实施例3和4中详细所述，为了试验这些核酸诱导TRRE活性的能力、对抗脓毒性休克和/或影响肿瘤坏死，可以直接将克隆DNA注入实验动物中。或者，可以从用于相似试验的克隆DNA产生蛋白质或RNA。实施例6：新获得的克隆的表达

实施例5描述了提高细胞表面测定系统中TRRE活性的9个新型克隆。在pBK-CMB Phagmid载体中获得这些克隆。

在通过商业实验室Lark技术，Houston,TX的合同上进行以下工作。以以下方式将这些载体从穿梭载体取下并插入表达载体中。将重组质粒(含pBK-CMV的插入片段)用例如SpeⅠ、XbaⅠ、EcoRⅠ或其它的适宜限制性酶适宜地消化。还将杆状病毒转移载体(pAcGHLT-A杆状病毒转移载体PharMingen,San Diego,CA,Cat.No.21460P)在多克隆位点内或附近用适宜限制性酶切割，从而获得从穿梭载体取下的插入片段。

使用低熔点琼脂糖电泳法将亚克隆的感兴趣的片段从该消化液中分离并根据Lark SOP MB 020602使用Qiaquick Gel Extraction Kit从该凝胶提纯。如果必需的话，根据Lark SOP MB 090201用碱性磷酸酯酶将所得载体处理。将该片段连接在载体pAcGHLT-A的所选位点中。将重组质粒转化成大肠杆菌XL1 Blue MRF’细胞，将所转化的细菌细胞在含氨苄西林(100μg/ml)的LB琼脂板上选择。挑出耐氨苄西林的菌落并在含氨苄西林的LB肉汤培养基上生长以制备质粒。

使用碱性微量裂解物步骤制备质粒DNA(Lark SOP MB 010802)并用适宜限制性酶消化。证明所选亚克隆为正确大小。将亚克隆用其他适宜限制性酶消化，通过证明适宜大小片段的存在确定插入片段的正确取向。将一亚克隆在100ml含氨苄西林(100μg/ml)的LB肉汤培养基中生长并使用Qiagen Midi Plasmid Preparation Kit制备质粒DNA(Lark SOP MB011001)。通过在260nm下测定吸光度确定该DNA浓度，证实该DNA样品来自通过限制性消化的正确亚克隆。

现在使用融合到具有多聚组胺酸标记物、蛋白激酶A位点和凝血酶裂解位点的GST基因的感兴趣的编码序列生产Mey3、Mey5、Mey6、Mey8的表达构建体。该GST基因和融合蛋白现在在多角体蛋白启动子中。通过将转移载体(pAcGHLT)和线性化病毒DNA(Pharmingen,San Diego,CA,BaculoGold viral DNA,Cat.No.21100D)一起共插入易感昆虫细胞系S中，PharMingen(San Diego,CA)将带插入片段的该载体插入功能性杆状病毒颗粒中。该功能性病毒颗粒再在昆虫细胞上生长产生高滴度种子。然后在Tini细胞中感染大量培养的细胞进行蛋白质的生产。当蛋白质的产量达到最大且在病毒杀死细胞之前收获这些细胞。在谷胱甘肤琼脂柱上收集融合蛋白，并用谷胱甘肽将其冲洗和释放。

通过测定OD280将从亲和柱收集的蛋白质定量，使用SDS-PAGE并用带标记的抗-GST蛋白质印迹在凝胶上测定(PharMingen,San Diego,CA,mAbGST Cat.No.21441A)，以证明存在的所有链包括GST部分。

10个序列中有4个被克隆，在杆状病毒感染过的昆虫细胞中表达，然后将其提纯。

    表2：由Jurkat库克隆表达的蛋白质    名称    插入序列 蛋白质的量(mg/mL)    Mey3    AIM4    4.7,5.0    Mey5    AIM6    1.36,1.50    Mey6    AIM7    0.33    Mey8    AIM9    1.53

在Western分析中凝胶显示出GST蛋白质以及大量还对抗-GST抗体呈阳性的蛋白质的存在。Mey3重复地呈现出约32kDa、56kDa的蛋白质、约60-70kDa的谱带和大于70kDa的另一谱带的存在。Mey5始终具有约34kDa、38kDa、58kDa、约60-70kDa和大于70kDa其它的蛋白迁移。Mey6具有约34kDa、56kDa、58kDa的蛋白谱带和约60-70kDa的谱带。Mey8具有约36kDa、58kDa的蛋白谱带和约60-70kDa的谱带。所有显示的谱带对GST都为阳性。这些谱带可以代表所需融合蛋白或在生长和提纯过程中产生的降解/裂解产物。实施例7：影响TNF-R裂解活性的表达产物的试验

使用以下方法测定Mey3、5、6和8的TRRE活性。将C75R细胞和COS-1细胞以2.5×10⁵个细胞/ml/孔的密度接种到24孔培养平板中并在5％CO₂、37℃下培养一夜(12-16小时)。吸出孔中的培养基之后，将300μl的1ugMey3、5和8在C75R和COS-1平板的各孔中在5％CO₂、37℃下培养30分钟(分别相应于下述的A和C)。同时，将24孔平板中的C75R细胞还用300μl的鲜培养基或缓冲液培养(相应于下述的B)。收集上清液、离心，然后通过实施例1中所述的ELISA测定可溶性p75 TNF-R的浓度。

获得以下结果：

    表3：表达克隆的酶活性    克隆号 释放TNF受体的活性U/mg    Mey-3    341    Mey-5    671    Mey-6    452    Mey-8    191实施例8：表达产物在治疗脓毒性休克的有效性

使用实施例3中概括的方案测试来自新克隆的表达产物在防止脓毒性休克模型的致死率中的效果。

在注射致死剂量的LPS之前或之后1小时内静脉注射0.05ml体积中不同量的重组Mey3、5和8(10-100ug/鼠)。在LPS注射30、60和90分钟之后用27号针和1ml的注射器从尾静脉收集血清(0.1ml)。将该血清肝素化并在-20℃下冷藏。通过ELISA测试来自重复试验的样品中可溶性TNF-R、TNF配体、IL-8和IL-6的存在。在下面的12小时内监控动物休克的临床影响。在处理3-12小时后将所选动物安乐死，将其尸体解剖并将各种器官和组织在福尔马林中固定，将其包埋在石蜡中，经切片并通过苏木精一曙红(H和E)染色。对组织片段进行组织病理和免疫病理检测。

图5显示了所得结果。(◆)盐水；(■)BSA；(△)Mey-3(100μg)；(×)Mey-3(10μg)；(*)Mey-5(10μg)；(●)Mey-8(10μg)。

用单独的LPS或LPS、对照缓冲液或对照蛋白质(BSA)注射的小鼠很快死亡。该组中的所有动物在24小时内都死亡。与之相反，当注射LPS并伴随注射10-100ug的Mey3、5和8时，死亡延迟并且死亡率降低。用Mey3和Mey5处理过的动物没有一只在24小时内死亡。用Mey8处理过的动物仅有66％在24小时内死亡。因此，Mey3、5和8能够抵抗LPA在试验动物中诱导的死亡率。

                  序列表

(1)一般信息：  (ⅰ)申请人：Gatanaga,T.

         Granger,G.A.  (ⅱ)发明名称：改变肿瘤坏死因子受体释放酶活性的因子  (ⅲ)序列数：154  (ⅳ)通信地址：    (A)地址：MORRISON & FOERSTER    (B)街：755 PAGE MILL ROAD    (C)城市：Palo Alto    (D)州：CA    (E)国家：USA    (F)邮编：94304-1018  (ⅴ)计算机可从以下读出：    (A)介质类型：磁盘    (B)计算机：IBM兼容    (C)操作系统：Windows    (D)软件：FastSEQ for Windows Version 2.0b  (ⅵ)本申请数据：    (A)申请号：    (B)申请日：    (C)分类号：  (ⅶ)优先申请数据    (A)申请号：USSN 09/081,385    (B)申请日：014-11-1998  (ⅷ)代理信息：    (A)名称：    (B)登记号：    (C)参考号码：22000-20577.21  (ⅸ)电讯信息：    (A)电话：650-813-5600    (B)传真：650-494-0792    (C)电传：706141

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(2)SEQ ID NO:19信息：  (ⅰ)序列特征：

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(2)SEQ ID NO:20信息：  (ⅰ)序列特征：

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(2)SEQ ID NO:31信息：  (ⅰ)序列特征：

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(2)SEQ ID NO:33信息：  (ⅰ)序列特征：

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(2)SEQ ID NO:127信息：  (ⅰ)序列特征：

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(2)SEQ ID NO:128信息：  (ⅰ)序列特征：

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(2)SEQ ID NO:129信息：  (ⅰ)序列特征：

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(2)SEQ ID NO:131信息：  (ⅰ)序列特征：

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(2)SEQ ID NO:132信息：  (ⅰ)序列特征：

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(2)SEQ ID NO:133信息：  (ⅰ)序列特征：

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(2)SEQ ID NO:134信息：  (ⅰ)序列特征：

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(2)SEQ ID NO:137信息：  (ⅰ)序列特征：

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(2)SEQ ID NO:138信息：  (ⅰ)序列特征：

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(B)类型：核酸

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(2)SEQ ID NO:139信息：  (ⅰ)序列特征：

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(2)SEQ ID NO:140信息：  (ⅰ)序列特征：

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(2)SEQ ID NO:143信息：  (ⅰ)序列特征：

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(2)SEQ ID NO:144信息：  (ⅰ)序列特征：

(A)长度：20碱基对

(B)类型：核酸

(C)链：单

(D)拓扑学：线性

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(2)SEQ ID NO:145信息：  (ⅰ)序列特征：

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(B)类型：核酸

(C)链：单

(D)拓扑学：线性

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(2)SEQ ID NO:146信息：  (ⅰ)序列特征：

(A)长度：20碱基对

(B)类型：核酸

(C)链：单

(D)拓扑学：线性

(ⅹⅰ)序列说明：SEQ ID NO:146:GCAGTGAGGA AGGTAAGGAG                                20

(2)SEQ ID NO:147信息：  (ⅰ)序列特征：

(A)长度：4047碱基对

(B)类型：核酸

(C)链：双

(D)拓扑学：线性  (ⅱ)分子类型：基因组DNA  (ⅸ)特征：

(A)名称：编码序列

(B)位置：378…1799

(C)其它信息：

(ⅹⅰ)序列说明：SEQ ID NO:147:GGATCCAAAG GACGCCCCCG CCGACAGGAG AATTGGTTCC CGGGCCCGCG GCGATGCCCC     60CCCGGTAGCT CGGGCCCGTG GTCGGGTGTT TGTGAGTGTT TCTATGTGGG AGAAGGAGGA    120GGAGGAGGAA GAAGAAGCAA CGATTTGTCT TCTCGGCTGG TCTCCCCCCG GCTCTACATG    180TTCCCCGCAC TGAGGAGACG GAAGAGGAGC CGTAGCCGCC CCCCCTCCCG GCCCGGATTA    240TAGTCTCTCG CCACAGCGGC CTCGGCCTCC CCTTGGATTC AGACGCCGAT TCGCCCAGTG    300TTTGGGAAAT GGGAAGTAAT GACAGCTGGC ACCTGAACTA AGTACTTTTA TAGGCAACAC    360CATTCCAGAA ATTCAGG ATG AAT GGG GAT ATG CCC CAT GTC CCC ATT ACT      410

               Met Asn Gly Asp Met Pro His Val Pro Ile Thr

                1               5                  10ACT CTT GCG GGG ATT GCT AGT CTC ACA GAC CTC CTG AAC CAG CTG CCT     458Thr Leu Ala Gly Ile Ala Ser Leu Thr Asp Leu Leu Asn Gln Leu Pro

        15                  20                  25CTT CCA TCT CCT TTA CCT GCT ACA ACT ACA AAG AGC CTT CTC TTT AAT     506Leu Pro Ser Pro Leu Pro Ala Thr Thr Thr Lys Ser Leu Leu Phe Asn

    30                  35                  40GCA CGA ATA GCA GAA GAG GTG AAC TGC CTT TTG GCT TGT AGG GAT GAC     554Ala Arg Ile Ala Glu Glu Val Asn Cys Leu Leu Ala Cys Arg Asp Asp

45                  50                  55AAT TTG GTT TCA CAG CTT GTC CAT AGC CTC AAC CAG GTA TCA ACA GAT     602Asn Leu Val Ser Gln Leu Val His Ser Leu Asn Gln Val Ser Thr Asp60                  65                  70                  75CAC ATA GAG TTG AAA GAT AAC CTT GGC AGT GAT GAC CCA GAA GGT GAC     650His Ile Glu Leu Lys Asp Asn Leu Gly Ser Asp Asp Pro Glu Gly Asp

            80                  85                  90ATA CCA GTC TTG TTG CAG GCC GTC CTG GCA AGG AGT CCT AAT GTT TTC     698Ile Pro Val Leu Leu Gln Ala Val Leu Ala Arg Ser Pro Asn Val Phe

        95                  100                 105AGG GAG AAA AGC ATG CAG AAC AGA TAT GTA CAA AGT GGA ATG ATG ATG     746Arg Glu Lys Ser Met Gln Asn Arg Tyr Val Gln Ser Gly Met Met Met

    110                 115                 120TCT CAG TAT AAA CTT TCT CAG AAT TCC ATG CAC AGT AGT CCT GCA TCT     794Ser Gln Tyr Lys Leu Ser Gln Asn Ser Met His Ser Ser Pro Ala Ser

125                 130                 135TCC AAT TAT CAA CAA ACC ACT ATC TCA CAT AGC CCC TCC AGC CGG TTT     842Ser Asn Tyr Gln Gln Thr Thr Ile Ser His Ser Pro Ser Ser Arg Phe140                 145                 150                 155GTG CCA CCA CAG ACA AGC TCT GGG AAC AGA TTT ATG CCA CAG CAA AAT     890Val Pro Pro Gln Thr Ser Ser Gly Asn Arg Phe Met Pro Gln Gln Asn

            160                 165                 170AGC CCA GTG CCT AGT CCA TAC GCC CCA CAA AGC CCT GCA GGA TAC ATG     938Ser Pro Val Pro Ser Pro Tyr Ala Pro Gln Ser Pro Ala Gly Tyr Met

        175                 180                 185CCA TAT TCC CAT CCT TCA AGT TAC ACA ACA CAT CCA CAG ATG CAA CAA     986Pro Tyr Ser His Pro Ser Ser Tyr Thr Thr His Pro Gln Met Gln Gln

    190                 195                 200GCA TCG GTA TCA AGT CCC ATT GTT GCA GGT GGT TTG AGA AAC ATA CAT   1034Ala Ser Val Ser Ser Pro Ile Val Ala Gly Gly Leu Arg Asn Ile His

205                 210                 215GAT AAT AAA GTT TCT GGT CCG TTG TCT GGC AAT TCA GCT AAT CAT CAT   1082Asp Asn Lys Val Ser Gly Pro Leu Ser Gly Asn Ser Ala Asn His His220                 225                 230                 235GCT GAT AAT CCT AGA CAT GGT TCA AGT GAG GAC TAC CTA CAC ATG GTG   1130Ala Asp Asn Pro Arg His Gly Ser Ser Glu Asp Tyr Leu His Met Val

            240                 245                 250CAC AGG CTA AGT AGT GAC GAT GGA GAT TCT TCA ACA ATG AGG AAT GCT    1178His Arg Leu Ser Ser Asp Asp Gly Asp Ser Ser Thr Met Arg Asn Ala

        255                 260                 265GCA TCT TTT CCC TTG AGA TCT CCA CAG CCA GTA TGC TCC CCT GCT GGA    1226Ala Ser Phe Pro Leu Arg Ser Pro Gln Pro Val Cys Ser Pro Ala Gly

    270                 275                 280AGT GAA GGA ACT CCT AAA GGC TCA AGA CCA CCT TTA ATC CTA CAA TCT    1274Ser Glu Gly Thr Pro Lys Gly Ser Arg Pro Pro Leu Ile Leu Gln Ser

285                 290                 295CAG TCT CTA CCT TGT TCA TCA CCT CGA GAT GTT CCA CCA GAT ATC TTG    1322Gln Ser Leu Pro Cys Ser Ser Pro Arg Asp Val Pro Pro Asp Ile Leu300                 305                 310                 315CTA GAT TCT CCA GAA AGA AAA CAA AAG AAG CAG AAG AAA ATG AAA TTA    1370Leu Asp Ser Pro Glu Arg Lys Gln Lys Lys Gln Lys Lys Met Lys Leu

            320                 325                 330GGC AAG GAT GAA AAA GAG CAG AGT GAG AAA GCG GCA ATG TAT GAT ATA    1418Gly Lys Asp Glu Lys Glu Gln Ser Glu Lys Ala Ala Met Tyr Asp Ile

        335                 340                 345ATT AGT TCT CCA TCC AAG GAC TCT ACT AAA CTT ACA TTA AGA CTT TCT    1466Ile Ser Ser Pro Ser Lys Asp Ser Thr Lys Leu Thr Leu Arg Leu Ser

    350                 355                 360CGT GTA AGG TCT TCA GAC ATG GAC CAG CAA GAG GAT ATG ATT TCT GGT    1514Arg Val Arg Ser Ser Asp Met Asp Gln Gln Glu Asp Met Ile Ser Gly

365                 370                 375GTG GAA AAT AGC AAT GTT TCA GAA AAT GAT ATT CCT TTT AAT GTG CAG    1562Val Glu Asn Ser Asn Val Ser Glu Asn Asp Ile Pro Phe Asn Val Gln380                 385                 390                 395TAC CCA GGA CAG ACT TCA AAA ACA CCC ATT ACT CCA CAA GAT ATA AAC    1610Tyr Pro Gly Gln Thr Ser Lys Thr Pro Ile Thr Pro Gln Asp Ile Asn

            400                 405                 410CGC CCA CTA AAT GCT GCT CAA TGT TTG TCG CAG CAA GAA CAA ACA GCA    1658Arg Pro Leu Asn Ala Ala Gln Cys Leu Ser Gln Gln Glu Gln Thr Ala

        415                 420                 425TTC CTT CCA GCA AAT CAA GTG CCT GTT TTA CAA CAG AAC ACT TCA GTT    1706Phe Leu Pro Ala Asn Gln Val Pro Val Leu Gln Gln Asn Thr Ser Val

    430                 435                 440GCT GCA AAA CAA CCC CAG ACC AAT AGT CAC AAA ACC TTG GTG CAG CCT    1754Ala Ala Lys Gln Pro Gln Thr Asn Ser His Lys Thr Leu Val Gln Pro

445                 450                 455GGA ACA GGC ATA GAG GTC TCA GCA GAG CTG CCC AAG GAC AAG ACC TAAGA  1804Gly Thr Gly Ile Glu Val Ser Ala Glu Leu Pro Lys Asp Lys Thr460                 465                 470TCCAGCAGGG AACTATGTAG TCACCCCGAG AGGCCCAGCT CTCTCCGTGA GCTCTGGGCC   1864TAGGGTGGGG GTGGTTGTTG GTTCTGCGCG CACTGTTCCC CCTACATGAT GGGTCCATCC   1924CAGTTGGCTT CTCTCACTCG CTTCCTCCTG TGGAGAAGCC TGTCCAGGTG TCACTGCCTC   1984CAGGAAGCTG TCTCTGATTT CTCCAGTTGA ACAGTGAGAT TTGCCACACC TCACATGCAT   2044CGCTCTTGTC CCTGGAATTG TAACCATAGG TTTTCCTGTC TCCTGGAGGA CAAGGATGAG   2104GGCTTTCCAC TTGAGTCTCC CTGGTGGAGC CCAGCTCCTG ACATACCTGG TAAAAGTTCT   2164CAAGAGAAGA ACATGGAGGA GGAATGTGGA TAACAACCCT GGCTGCCTGT GTGTTCCAAG   2224CTAGGAAGAT GTAATGTCCC CACAAACGGG GTAAATGGCT TGCCTGCGTC ACAGCTGTCT   2284CAAGCCCAGG CCCTGGGCGC CAGCCCAAGC CCAAGGACTA GGTCCAGAGC CACACAGCGC   2344CAGGCCACAT CCGCCTCACC TGGGACCCTT TGTGGGGTAC AGTCTCCGGC CCCACCCAGA   2404CCTCCTGAAG GAGAGACCCC ATGGCAAGGA CTCAGCCACC TGCAGTTTCA TAAGCCCCCA   2464GTGGGTTCCT AGGCATGAAG ACCACCGGTT AGAGGCTGAA CTGGCAGGAA CCTGTCTCCA   2524GCCCCTTCTC ACCCCAGCCG GGCCCTGCCT CAGAGGCAGC ACCCAGGACG TGGCCATGAC   2584CCGTGGACTC CACTCAATCC CTCTTCTCCA GGAGCCATGC AAAGTGTCAG CCAGCCAGGC   2644CCCTGGAAGG CAGTCATCAC CTCTTAAGGC ATTGTGGGTG TCGGTCCTGC AACTGCCAGG   2704TGCAGCACAC GACCCGTGTC CGGTGTTCGA TAGCAGGGAG CCATGACCTG GCAACGATTC   2764CACGCTCAAA GGGGCACCCG GGGGGCCCTG GGTCGGGGCG GATCAGCTTT CCCTGGGCAC   2824ATCTGCCTCA TTCCAGATCT CCAGGGCTCA TGTCTGTGAC AGGGAGGGAA GGCTCTGCCC   2884TGGCCTTCCG TCAGCTCTGC CAGTGCAGGC TGGGCAGCCT GGGCTTTAGA GCTGGCTTCT   2944GCCCACACTT TCTCCGTGAA AGGAAAACAA CTATGAGTCT GCCAAACGCA TCTCAGATGC   3004GTTTTAAAAA ATTCTGGTCC CCGCTCTCTG TCCCATCATC CGCCTCGGGG ACTTCCTCTC   3064TCCGTGGTTC TCACCCCATA CTCTGTCACT GCCACATTTT CACCTGGGCC TGGCCTTTGT   3124CTCCACCTGA AACTCCTGAA AATCTTGAAA TGGATTTCTA GGTCACTGGG GACTCCGGCA   3184GCACATTCGG CTTCAGAATA AAGGGCGCCC GCGGTCCCCC AGCACCTCCC CAAGCCACAC   3244CCCTAGCTTC CCTCCCTATC CCTGCAGCCT GAGGGTCCCT TCAGCCACCC TTAAGTCCCC   3304ACCTGGGCTC CTGCCCCGCC CCTGGCTAGC AGCGCCTTCT CCACCGGGGC CCCCTCTGCT   3364CACAGAGCCC CCTCACCTCC CTGGGGATGA GGGGCCAGGC CATGACCCTG AAAGTCTAGC   3424CCTGGCCTTG ACCTCCCAGG AGCGCCCTCC CCGCCCTCTC CCGGCCCCGG CCCCGTCCTC   3484TGCTGCTGGC CTCTGGGTCG TGCCCCGCAG ACTGAGCTGC GCTTGGGGGT CCTGGCGGCC   3544TGGGCCGTCC CGCACCGAAC CCAGGCGGTC GGAGCCCGGC GGGAAGGCGC GAGGTCCTTC   3604TGGGGGCTCC TCCGACGCCT GAGGGCGCTG CTTCCCCGCG GCCGCCCCGG GTTTCTGCGG   3664AGCCGGGGCC TCCGCTCTCG GGTGACCCGG TGAGACCCCC GGGGAGGCCG CTGGGGAGGC   3724GCGGGCTCTG CTCCCGGGTC CCAAACGCAC TGGCTGCCCC TCAGGAGGGA CGGCGACCTC   3784CACCCACGGC GCTGGCGCCC GCACGGCCGC TCCTCCCGCT CCCGCAGCCT GGACGCCTCC   3844CGAGGCCGCC CCGCCGGGCC CCACGCGCGG CCCCATCCGC AGGCCAGGAC TGCCTTCCCG   3904GAGCTGGCGG CCCCCAGCCT GGAGGAGCCG GCCCCAGACG CCCTCCCAGC CCTCCCCAGC   3964CCACTCTGGC CCCGCAGCCC CCGCCTGGTC CGAGTGCGGG TCTCTGGCCC CGGCCTTTCC   4024CGGGGAAGGA AAGCAAAAAG CTT                                           4047

(2)SEQ ID NO:148信息： (ⅰ)序列特征：    (A)长度：474氨基酸    (B)类型：氨基酸    (C)链：单    (D)拓扑学：线性  (ⅱ)分子类型：蛋白质  (ⅴ)框架类型：内部

(ⅹⅰ)序列说明：SEQ ID NO:148:Met Asn Gly Asp Het Pro His Val Pro Ile Thr Thr Leu Ala Gly Ile 1               5                  10                  15Ala Ser Leu Thr Asp Leu Leu Asn Gln Leu Pro Leu Pro Ser Pro Leu

        20                  25                  30Pro Ala Thr Thr Thr Lys Ser Leu Leu Phe Asn Ala Arg Ile Ala Glu

    35                  40                  45Glu Val Asn Cys Leu Leu Ala Cys Arg Asp Asp Asn Leu Val Ser Gln

50                  55                  60Leu Val His Ser Leu Asn Gln Val Ser Thr Asp His Ile Glu Leu Lys65                  70                  75                  80Asp Asn Leu Gly Ser Asp Asp Pro Glu Gly Asp Ile Pro Val Leu Leu

            85                  90                  95Gln Ala Val Leu Ala Arg Ser Pro Asn Val Phe Arg Glu Lys Ser Met

        100                 105                 110Gln Asn Arg Tyr Val Gln Ser Gly Met Met Met Ser Gln Tyr Lys Leu

    115                 120                 125Ser Gln Asn Ser Met His Ser Ser Pro Ala Ser Ser Asn Tyr Gln Gln

130                 135                 140Thr Thr Ile Ser His Ser Pro Ser Ser Arg Phe Val Pro Pro Gln Thr145                 150                 155                 160Ser Ser Gly Asn Arg Phe Met Pro Gln Gln Asn Ser Pro Val Pro Ser

            165                 170                 175Pro Tyr Ala Pro Gln Ser Pro Ala Gly Tyr Het Pro Tyr Ser His Pro

        180                 185                 190Ser Ser Tyr Thr Thr His Pro Gln Met Gln Gln Ala Ser Val Ser Ser

    195                 200                 205Pro Ile Val Ala Gly Gly Leu Arg Asn Ile His Asp Asn Lys Val Ser

210                 215                 220Gly Pro Leu Ser Gly Asn Ser Ala Asn His His Ala Asp Asn Pro Arg225                 230                 235                 240His Gly Ser Ser Glu Asp Tyr Leu His Met Val His Arg Leu Ser Ser

            245                 250                 255Asp Asp Gly Asp Ser Ser Thr Met Arg Asn Ala Ala Ser Phe Pro Leu

        260                 265                 270Arg Ser Pro Gln Pro Val Cys Ser Pro Ala Gly Ser Glu Gly Thr Pro

    275                 280                 285Lys Gly Ser Arg Pro Pro Leu Ile Leu Gln Ser Gln Ser Leu Pro Cys

290                 295                 300Ser Ser Pro Arg Asp Val Pro Pro Asp Ile Leu Leu Asp Ser Pro Glu305                 310                 315                 320Arg Lys Gln Lys Lys Gln Lys Lys Met Lys Leu Gly Lys Asp Glu Lys

            325                 330                 335Glu Gln Ser Glu Lys Ala Ala Met Tyr Asp Ile Ile Ser Ser Pro Ser

        340                 345                 350Lys Asp Ser Thr Lys Leu Thr Leu Arg Leu Ser Arg Val Arg Ser Ser

    355                 360                 365Asp Met Asp Gln Gln Glu Asp Met Ile Ser Gly Val Glu Asn Ser Asn

370                 375                 380Val Ser Glu Asn Asp Ile Pro Phe Asn Val Gln Tyr Pro Gly Gln Thr385                 390                 395                 400Ser Lys Thr Pro Ile Thr Pro Gln Asp Ile Asn Arg Pro Leu Asn Ala

            405                 410                 415Ala Gln Cys Leu Ser Gln Gln Glu Gln Thr Ala Phe Leu Pro Ala Asn

        420                 425                 430Gln Val Pro Val Leu Gln Gln Asn Thr Ser Val Ala Ala Lys Gln Pro

    435                 440                 445Gln Thr Asn Ser His Lys Thr Leu Val Gln Pro Gly Thr Gly Ile Glu

450                 455                 460Val Ser Ala Glu Leu Pro Lys Asp Lys Thr465                 470    (2)SEQ ID NO:149信息：  (ⅰ)序列特征：    (A)长度：2998碱基对    (B)类型：核酸    (C)链：双    (D)拓扑学：线性  (ⅱ)分子类型：基因组DNA  (ⅰⅹ)特征：    (A)名称：编码序列    (B)位置：26…799    (C)其它信息：  (ⅹⅰ)序列说明：SEQ ID NO:149:AAGCTTTTTG AATTCGGCAC GAGAT GCT ACA CAG GCT ATA TTT GAA ATA CTG      52

                        Ala Thr Gln Ala Ile Phe Glu Ile Leu

                         1               5GAG AAA TCC TGG TTG CCC CAG AAT TGT ACA CTG GTT GAT ATG AAG ATT     100Glu Lys Ser Trp Leu Pro Gln Asn Cys Thr Leu Val Asp Met Lys Ile10                  15                  20                  25GAA TTT GGT GTT GAT GTA ACC ACC AAA GAA ATT GTT CTT GCT GAT GTT     148Glu Phe Gly Val Asp Val Thr Thr Lys Glu Ile Val Leu Ala Asp Val

            30                  35                  40ATT GAC AAT GAT TCC TGG AGA CTC TGG CCA TCA GGA GAT CGA AGC CAA     196Ile Asp Asn Asp Ser Trp Arg Leu Trp Pro Ser Gly Asp Arg Ser Gln

        45                  50                  55CAG AAA GAC AAA CAG TCT TAT CGG GAC CTC AAA GAA GTA ACT CCT GAA     244Gln Lys Asp Lys Gln Ser Tyr Arg Asp Leu Lys Glu Val Thr Pro Glu

    60                  65                  70GGG CTC CAA ATG GTA AAG AAA AAC TTT GAG TGG GTT GCA GAG AGA GTA     292Gly Leu Gln Met Val Lys Lys Asn Phe Glu Trp Val Ala Glu Arg Val

75                  80                  85GAG TTG CTT TTG AAA TCA GAA AGT CAG TGC AGG GTT GTA GTG TTG ATG     340Glu Leu Leu Leu Lys Ser Glu Ser Gln Cys Arg Val Val Val Leu Met90                  95                  100                 105GGC TCT ACT TCT GAT CTT GGT CAC TGT GAA AAA ATC AAG AAG GCC TGT     388Gly Ser Thr Ser Asp Leu Gly His Cys Glu Lys Ile Lys Lys Ala Cys

            110                 115                 120GGA AAT TTT GGC ATT CCA TGT GAA CTT CGA GTA ACA TCT GCG CAT AAA     436Gly Asn Phe Gly Ile Pro Cys Glu Leu Arg Val Thr Ser Ala His Lys

        125                 130                 135GGA CCA GAT GAA ACT CTG AGG ATT AAA GCT GAG TAT GAA GGG GAT GGC     484Gly Pro Asp Glu Thr Leu Arg Ile Lys Ala Glu Tyr Glu Gly Asp Gly

    140                 145                 150ATT CCT ACT GTA TTT GTG GCA GTG GCA GGC AGA AGT AAT GGT TTG GGA     532Ile Pro Thr Val Phe Val Ala Val Ala Gly Arg Ser Asn Gly Leu Gly

155                 160                 165CCA GTG ATG TCT GGG AAC ACT GCA TAT CCA GTT ATC AGC TGT CCT CCC     580Pro Val Met Ser Gly Asn Thr Ala Tyr Pro Val Ile Ser Cys Pro Pro170                 175                 180                 185CTC ACA CCA GAC TGG GGA GTT CAG GAT GTG TGG TCT TCT CTT CGA CTA     628Leu Thr Pro Asp Trp Gly Val Gln Asp Val Trp Ser Ser Leu Arg Leu

            190                 195                 200CCC AGT GGT CTT GGC TGT TCA ACC GTA CTT TCT CCA GAA GGA TCA GCT     676Pro Ser Gly Leu Gly Cys Ser Thr Val Leu Ser Pro Glu Gly Ser Ala

        205                 210                  215CAA TTT GCT GCT CAG ATA TTT GGG TTA AGC AAC CAT TTG GTA TGG AGC     724Gln Phe Ala Ala Gln Ile Phe Gly Leu Ser Asn His Leu Val Trp Ser

    220                 225                 230AAA CTG CGA GCA AGC ATT TTG AAC ACA TGG ATT TCC TTG AAG CAG GCT     772Lys Leu Arg Ala Ser Ile Leu Asn Thr Trp Ile Ser Leu Lys Gln Ala

235                 240                 245GAC AAG AAA ATC AGA GAA TGT AAT TTA TAAGAAAGAA TGCCATTGAA TTTTTTA   826Asp Lys Lys Ile Arg Glu Cys Asn Leu250                 255GGGGAAAAAC TACAAATTTC TAATTTAGCT GAAGGAAAAT CAAGCAAGAT GAAAAGGTAA    886TTTTAAATTA GAGAACACAA ATAAAATGTA TTAGTGAATA AATGGTGAGG GTAGGCCTAT    946TCAGATGCAA GGCCAGCAAT GGGGCTCCCC ATTATCCCCA CCCCTTTGGT CCCAGTCCCC   1006TTCTCTGCAA TGGGCACGCA TAGAGGAGAG ACAAAGGGTA TTAGACGCAA CATCATTGGC   1066CCAGGGGAGT CCGAGAAGAG CTGCCATTGG CTGACAGGGC ATTTTCAGGC TCTGTCATTG   1126GTCAGGGAGC ACACCCCAGC CTGAAGAGTG ATGCCATTGG CCAGGGAGTG GTTTTGTCAT   1186AGCCGTTGGC TGTGAAGTGG AAGGAAAAGA TCTGGGAATG AAGCCCTGTG GCCAGGAAGA   1246TAGACAGGGC AGCAACTTCT GGGCCTCCAG GCCCTCTTCC CACCATAGCA ATGTGGGCAA   1306AACTGGTGTC AGGCCCCAGC CAGAAAAAGG AGCCCAAGCC AGAGGGCAAG TGACAAAGGA   1366TGTACCATGT CCAATCTCCC ACACCCTGGG GCTGCCCTTC CCAATGTCTT TCTTGATAGC   1426CAAGTTGGGC TGGGAGCAGC TCACTGCTCC TCTAGCCAGG AGGGTTTCTC AGCTCCTGGA   1486GGCCGCAGCT TGATGTTGAA CTGCTGCAGG GTCTGCTCCA GCTGTTTCTG GTTCCCAGCA   1546AAGTAGGCGG ACACAGCATT GTGGAAGAGC AGCAGCTGCT TGTGCATCAC CTTGATCTTG   1606TTTTCTTCCA GGAACTTGAG CTTGATGGCC ACATCTCCCC GCAGCTTCTC ATACTTGTCC   1666CGATGGGCCT GGAAAGTGGC CTGGGCACTC TCAAGTCGAC CACGTGTCCC TGCATCCCGG   1726GGGCCTAGAC TCAGCTCCTC TAAGTCTGTT CGGTAGGCAT CATATTCCAG CCTGGCAGCC   1786TCATACTGTT TCACAGTCAT GAGCGTGTCT TCCATGGTCT TGGTGACCAA TGTGTTGATG   1846CTAGAGACAA ACAAGTTCAC GGCTCCTAGC AGCGTTTCCC CATTCTTGCA TAGTAGTTTC   1906TGTGTCTCTG CATTGTAGCC AAATTCCTCC TGAAGCTCTG GGGACTTCTG GCTGAGGTCA   1966GCAAAGGCAT CACCCAGTGC ATGCTGGGTC TGCAGCAGGC TGTAGAGGTG GGCTGTCAGT   2026GCCCGGCCCA GCTGCAGGAC ACTCTCATAC TTGCGCTTCG TCTCACGCAG CAACTCAATC   2086TGCAGCTCTA GCTCCAGGAT TCCGGCGCCT CCACTCCGTC CCCCGCGGGT CTGCTCTGTG   2146TGCCATGGAC GGCATTGTCC CAGATATAGC CGTTGGTACA AAGCGGGGAT CTGACGAGCT   2206TTTCTCTACT TGTGTCACTA ACGGACCGTT TATCATGAGC AGCAACTCGG CTTCTGCAGC   2266AAACGGAAAT GACAGCAAGA AGTTCAAAGG TGACAGCCGA AGTGCAGGCG TCCCCTCTAG   2326AGTGATCCAC ATCCGGAAGC TCCCCATCGA CGTCACGGAG GGGGAAGTCA TCTCCCTGGG   2386GCTGCCCTTT GGGAAGGTCA CCAACCTCCT GATGCTGAAG GGGAAAAACC AGGCCTTCAT   2446CGAGATGAAC ACGGAGGAGG CTGCCAATAC CATGGTGAAC TACTACACCT CGGTGACCCC   2506TGTGCTGCGC GGCCAGCCCA TCTACATCCA GTTCTCCAAC CACAAGGAGC TGAAGACCGA   2566CAGCTCTCCC AACCAGGCGC GGGCCCAGGC GGCCCTGCAG GCGGTGAACT CGGTCCAGTC   2626GGGGAACCTG GCCTTGGCTG CCTCGGCGGC GGCCGTGGAT GCAGGGATGG CGATGGCCGG   2686GCAGAGCCCC GTGCTCAGGA TCATCGTGGA GAACCTCTTC TACCCTGTGA CCCTGGATGT   2746GCTGCACCAG ATTTTCTCCA AGTTCGGCAC AGTGTTGAAG ATCATCACCT TCACCAAGAA   2806CAACCAGTTC CAGGCCCTGC TGCAGTATGC GGACCCCGTG AGCGCCCAGC ACGCCAAGCT   2866GTCGCTGGAC GGGCAGAACA TCTACAACGC CTGCTGCACG CTGCGCATCG ACTTTTCCAA   2926GCTCACCAGC CTCAACGTCA AGTACAACAA TGACAAGAGC CGTGACTACC TCGTGCCGAA   2986TTCTTTGGAT CC                                                       2998

(2)SEQ ID NO:150信息：  (ⅰ)序列特征：    (A)长度：258氨基酸    (B)类型：氨基酸    (C)链：单    (D)拓扑学：线性  (ⅱ)分子类型：蛋白质  (ⅴ)框架类型：内部

(ⅹⅰ)序列说明：SEQ ID NO:150:Ala Thr Gln Ala Ile Phe Glu Ile Leu Glu Lys Ser Trp Leu Pro Gln 1               5                  10                  15Asn Cys Thr Leu Val Asp Met Lys Ile Glu Phe Gly Val Asp Val Thr

        20                  25                  30Thr Lys Glu Ile Val Leu Ala Asp Val Ile Asp Asn Asp Ser Trp Arg

    35                  40                  45Leu Trp Pro Ser Gly Asp Arg Ser Gln Gln Lys Asp Lys Gln Ser Tyr

50                  55                  60Arg Asp Leu Lys Glu Val Thr Pro Glu Gly Leu Gln Met Val Lys Lys65                  70                  75                  80Asn Phe Glu Trp Val Ala Glu Arg Val Glu Leu Leu Leu Lys Ser Glu

            85                  90                  95Ser Gln Cys Arg Val Val Val Leu Met Gly Ser Thr Ser Asp Leu Gly

        100                 105                 110His Cys Glu Lys Ile Lys Lys Ala Cys Gly Asn Phe Gly Ile Pro Cys

    115                 120                 125Glu Leu Arg Val Thr Ser Ala His Lys Gly Pro Asp Glu Thr Leu Arg

130                 135                 140Ile Lys Ala Glu Tyr Glu Gly Asp Gly Ile Pro Thr Val Phe Val Ala145                 150                 155                 160Val Ala Gly Arg Ser Asn Gly Leu Gly Pro Val Met Ser Gly Asn Thr

            165                 170                 175Ala Tyr Pro Val Ile Ser Cys Pro Pro Leu Thr Pro Asp Trp Gly Val

        180                 185                 190Gln Asp Val Trp Ser Ser Leu Arg Leu Pro Ser Gly Leu Gly Cys Ser

    195                 200                 205Thr Val Leu Ser Pro Glu Gly Ser Ala Gln Phe Ala Ala Gln Ile Phe

210                 215                 220Gly Leu Ser Asn His Leu Val Trp Ser Lys Leu Arg Ala Ser Ile Leu225                 230                 235                 240Asn Thr Trp Ile Ser Leu Lys Gln Ala Asp Lys Lys Ile Arg Glu Cys

            245                 250                 255Asn Leu

(2)SEQ ID N0:151信息：  (ⅰ)序列特征：    (A)长度：1038氨基酸    (B)类型：氨基酸    (C)链：单    (D)拓扑学：线性    (ⅹⅰ)序列说明：SEQ ID NO:151:Ile Gln Arg Phe Gly Thr Ser Gly His Ile Met Asn Leu Gln Ala Gln 1               5                  10                  15Pro Lys Ala Gln Asn Lys Arg Lys Arg Cys Leu Phe Gly Gly Gln Glu

        20                  25                  30Pro Ala Pro Lys Glu Gln Pro Pro Pro Leu Gln Pro Pro Gln Gln Ser

    35                  40                  45Ile Arg Val Lys Glu Glu Gln Tyr Leu Gly His Glu Gly Pro Gly Gly

50                  55                  60Ala Val Ser Thr Ser Gln Pro Val Glu Leu Pro Pro Pro Ser Ser Leu65                  70                  75                  80Ala Leu Leu Asn Ser Val Val Tyr Gly Pro Glu Arg Thr Ser Ala Ala

            85                  90                  95Met Leu Ser Gln Gln Val Ala Ser Val Lys Trp Pro Asn Ser Val Met

        100                 105                 110Ala Pro Gly Arg Gly Pro Glu Arg Gly Gly Gly Gly Gly Val Ser Asp

    115                 120                 125Ser Ser Trp Gln Gln Gln Pro Gly Gln Pro Pro Pro His Ser Thr Trp

130                 135                 140Asn Cys His Ser Leu Ser Leu Tyr Ser Ala Thr Lys Gly Ser Pro His145                 150                 155                 160Pro Gly Val Gly Val Pro Thr Tyr Tyr Asn His Pro Glu Ala Leu Lys

            165                 170                 175Arg Glu Lys Ala Gly Gly Pro Gln Leu Asp Arg Tyr Val Arg Pro Met

        180                 185                 190Met Pro Gln Lys Val Gln Leu Glu Val Gly Arg Pro Gln Ala Pro Leu

    195                 200                 205Asn Ser Phe His Ala Ala Lys Lys Pro Pro Asn Gln Ser Leu Pro Leu

210                 215                 220Gln Pro Phe Gln Leu Ala Phe Gly His Gln Val Asn Arg Gln Val Phe225                 230                 235                 240Arg Gln Gly Pro Pro Pro Pro Asn Pro Val Ala Ala Phe Pro Pro Gln

            245                 250                 255Lys Gln Gln Gln Gln Gln Gln Pro Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln

        260                 265                 270Ala Ala Leu Pro Gln Met Pro Leu Phe Glu Asn Phe Tyr Ser Met Pro

    275                 280                 285Gln Gln Pro Ser Gln Gln Pro Gln Asp Phe Gly Leu Gln Pro Ala Gly

290                 295                 300Pro Leu Gly Gln Ser His Leu Ala His His Ser Met Ala Plo Tyr Pro305                 310                 315                 320Phe Pro Pro Asn Pro Asp Met Asn Pro Glu Leu Arg Lys Ala Leu Leu

            325                 330                 335Gln Asp Ser Ala Pro Gln Pro Ala Leu Pro Gln Val Gln Ile Pro Phe

        340                 345                 350Pro Arg Arg Ser Arg Arg Leu Ser Lys Glu Gly Ile Leu Pro Pro Ser

    355                 360                 365Ala Leu Asp Gly Ala Gly Thr Gln Pro Gly Gln Glu Ala Thr Gly Asn

370                 375                 380Leu Phe Leu His His Trp Pro Leu Gln Gln Pro Pro Pro Gly Ser Leu385                 390                 395                 400Gly Gln Pro His Pro Glu Ala Leu Gly Phe Pro Leu Glu Leu Arg Glu

            405                 410                 415Ser Gln Leu Leu Pro Asp Gly Glu Arg Leu Ala Pro Asn Gly Arg Glu

        420                 425                 430Arg Glu Ala Pro Ala Met Gly Ser Glu Glu Gly Met Arg Ala Val Ser

    435                 440                 445Thr Gly Asp Cys Gly Gln Val Leu Arg Gly Gly Val Ile Gln Ser Thr

450                 455                 460Arg Arg Arg Arg Arg Ala Ser Gln Glu Ala Asn Leu Leu Thr Leu Ala465                 470                 475                 480Gln Lys Ala Val Glu Leu Ala Ser Leu Gln Asn Ala Lys Asp Gly Ser

            485                 490                 495Gly Ser Glu Glu Lys Arg Lys Ser Val Leu Ala Ser Thr Thr Lys Cys

        500                 505                 510Gly Val Glu Phe Ser Glu Pro Ser Leu Ala Thr Lys Arg Ala Arg Glu

    515                 520                 525Asp Ser Gly Met Val Pro Leu Ile Ile Pro Val Ser Val Pro Val Arg

530                 535                 540Thr Val Asp Pro Thr Glu Ala Ala Gln Ala Gly Gly Leu Asp Glu Asp545                 550                 555                 560Gly Lys Gly Leu Glu Gln Asn Pro Ala Glu His Lys Pro Ser Val Ile

            565                 570                 575Val Thr Arg Arg Arg Ser Thr Arg Ile Pro Gly Thr Asp Ala Gln Ala

        580                 585                 590Gln Ala Glu Asp Met Asn Val Lys Leu Glu Gly Glu Pro Ser Val Arg

    595                 600                 605Lys Pro Lys Gln Arg Pro Arg Pro Glu Pro Leu Ile Ile Pro Thr Lys

610                 615                 620Ala Gly Thr Phe Ile Ala Pro Pro Val Tyr Ser Asn Ile Thr Pro Tyr625                 630                 635                 640Gln Ser His Leu Arg Ser Pro Val Arg Leu Ala Asp His Pro Ser Glu

            645                 650                 655Arg Ser Phe Glu Leu Pro Pro Tyr Thr Pro Pro Pro Ile Leu Ser Pro

        660                 665                 670Val Arg Glu Gly Ser Gly Leu Tyr Phe Asn Ala Ile Ile Ser Thr Ser

    675                 680                 685Thr Ile Pro Ala Pro Pro Pro Ile Thr Pro Lys Ser Ala His Arg Thr

690                 695                 700Leu Leu Arg Thr Asn Ser Ala Glu Val Thr Pro Pro Val Leu Ser Val705                 710                 715                 720Met Gly Glu Ala Thr Pro Val Ser Ile Glu Pro Arg Ile Asn Val Gly

            725                 730                 735Ser Arg Phe Gln Ala Glu Ile Pro Leu Met Arg Asp Arg Ala Leu Ala

        740                 745                 750Ala Ala Asp Pro His Lys Ala Asp Leu Val Trp Gln Pro Trp Glu Asp

    755                 760                 765Leu Glu Ser Ser Arg Glu Lys Gln Arg Gln Val Glu Asp Leu Leu Thr

770                 775                 780Ala Ala Cys Ser Ser Ile Phe Pro Gly Ala Gly Thr Asn Gln Glu Leu785                 790                 795                 800Ala Leu His Cys Leu His Glu Ser Arg Gly Asp Ile Leu Glu Thr Leu

            805                 810                 815Asn Lys Leu Leu Leu Lys Lys Pro Leu Arg Pro His Asn His Pro Leu

        820                 825                 830Ala Thr Tyr His Tyr Thr Gly Ser Asp Gln Trp Lys Met Ala Glu Arg

    835                 840                 845Lys Leu Phe Asn Lys Gly Ile Ala Ile Tyr Lys Lys Asp Phe Phe Leu

850                 855                 860Val Gln Lys Leu Ile Gln Thr Lys Thr Val Ala Gln Cys Val Glu Phe865                 870                 875                 880Tyr Tyr Thr Tyr Lys Lys Gln Val Lys Ile Gly Arg Asn Gly Thr Leu

            885                 890                 895Thr Phe Gly Asp Val Asp Thr Ser Asp Glu Lys Ser Ala Gln Glu Glu

        900                 905                 910

                                                                                                                                    Val Glu Val Asp Ile Lys Thr Ser Gln Lys Phe Pro Arg Val Pro Leu

    915                 920                 925Pro Arg Arg Glu Ser Pro Ser Glu Glu Arg Leu Glu Pro Lys Arg Glu

930                 935                 940Val Lys Glu Pro Arg Lys Glu Gly Glu Glu Glu Val Pro Glu Ile Gln945                 950                 955                 960Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Gly Arg Glu Arg Ser Arg Arg Ala Ala

            965                 970                 975Ala Val Lys Ala Thr Gln Thr Leu Gln Ala Asn Glu Ser Ala Ser Asp

        980                 985                 990Ile Leu Ile Leu Arg Ser His Glu Ser Asn Ala Pro Gly Ser Ala Gly

    995                 1000                1005Gly Gln Ala Ser Glu Lys Pro Arg Glu Gly Thr Gly Lys Ser Arg Arg

1010                1015                1020Ala Leu Pro Phe Ser Glu Lys Lys Lys Lys Lys Gln Lys Ala1025                1030                1035

(2)SEQ ID NO:152信息：  (ⅰ)序列特征：    (A)长度：849氨基酸    (B)类型：氨基酸    (C)链：单    (D)拓扑学：线性    (ⅹⅰ)序列说明：SEQ ID NO:152:Ile Arg His Glu Val Ser Phe Leu Trp Asn Thr Glu Ala Ala Cys Pro 1               5                  10                  15Ile Gln Thr Thr Thr Asp Thr Asp Gln Ala Cys Ser Ile Arg Asp Pro

        20                  25                  30Asn Ser Gly Phe Val Phe Asn Leu Asn Pro Leu Asn Ser Ser Gln Gly

    35                  40                  45Tyr Asn Val Ser Gly Ile Gly Lys Ile Phe Met Phe Asn Val Cys Gly

50                  55                  60Thr Met Pro Val Cys Gly Thr Ile Leu Gly Lys Pro Ala Ser Gly Cys65                  70                  75                  80Glu Ala Glu Thr Gln Thr Glu Glu Leu Lys Asn Trp Lys Pro Ala Arg

            85                  90                  95Pro Val Gly Ile Glu Lys Ser Leu Gln Leu Ser Thr Glu Gly Phe Ile

        100                 105                 110Thr Leu Thr Tyr Lys Gly Pro Leu Ser Ala Lys Gly Thr Ala Asp Ala

    115                 120                 125Phe Ile Val Arg Phe Val Cys Asn Asp Asp Val Tyr Ser Gly Pro Leu

130                 135                 140Lys Phe Leu His Gln Asp Ile Asp Ser Gly Gln Gly Ile Arg Asn Thr145                 150                 155                 160Tyr Phe Glu Phe Glu Thr Ala Leu Ala Cys Val Pro Ser Pro Val Asp

            165                 170                 175Cys Gln Val Thr Asp Leu Ala Gly Asn Glu Tyr Asp Leu Thr Gly Leu

        180                 185                 190Ser Thr Val Arg Lys Pro Trp Thr Ala Val Asp Thr Ser Val Asp Gly

    195                 200                 205Arg Lys Arg Thr Phe Tyr Leu Ser Val Cys Asn Pro Leu Pro Tyr Ile

210                 215                 220Pro Gly Cys Gln Gly Ser Ala Val Gly Ser Cys Leu Val Ser Glu Gly225                 230                 235                 240Asn Ser Trp Asn Leu Gly Val Val Gln Met Ser Pro Gln Ala Ala Ala

            245                 250                 255Asn Gly Ser Leu Ser Ile Met Tyr Val Asn Gly Asp Lys Cys Gly Asn

        260                 265                 270Gln Arg Phe Ser Thr Arg Ile Thr Phe Glu Cys Ala Gln Ile Ser Gly

    275                 280                 285Ser Pro Ala Phe Gln Leu Gln Asp Gly Cys Glu Tyr Val Phe Ile Trp

290                 295                 300Arg Thr Val Glu Ala Cys Pro Val Val Arg Val Glu Gly Asp Asn Cys305                 310                 315                 320Glu Val Lys Asp Pro Arg His Gly Asn Leu Tyr Asp Leu Lys Pro Leu

            325                 330                 335Gly Leu Asn Asp Thr Ile Val Ser Ala Gly Glu Tyr Thr Tyr Tyr Phe

        340                 345                 350Arg Val Cys Gly Lys Leu Ser Ser Asp Val Cys Pro Thr Ser Asp Lys

    355                 360                 365Ser Lys Val Val Ser Ser Cys Gln Glu Lys Arg Glu Pro Gln Gly Phe

370                 375                 380His Lys Val Ala Gly Leu Leu Thr Gln Lys Leu Thr Tyr Glu Asn Gly385                 390                 395                 400Leu Leu Lys Met Asn Phe Thr Gly Gly Asp Thr Cys His Lys Val Tyr

            405                 410                 415Gln Arg Ser Thr Ala Ile Phe Phe Tyr Cys Asp Arg Gly Thr Gln Arg

        420                 425                 430Pro Val Phe Leu Lys Glu Thr Ser Asp Cys Ser Tyr Leu Phe Glu Trp

    435                 440                 445Arg Thr Gln Tyr Ala Cys Pro Pro Phe Asp Leu Thr Glu Cys Ser Phe

450                 455                 460Lys Asp Gly Ala Gly Asn Ser Phe Asp Leu Ser Ser Leu Ser Arg Tyr465                 470                 475                 480Ser Asp Asn Trp Glu Ala Ile Thr Gly Thr Gly Asp Pro Glu His Tyr

            485                 490                 495Leu Ile Asn Val Cys Lys Ser Leu Ala Pro Gln Ala Gly Thr Glu Pro

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530                 535                 540Val Leu Lys Tyr Val Asp Gly Asp Leu Cys Pro Asp Gly Ile Arg Lys545                 550                 555                 560Lys Ser Thr Thr Ile Arg Phe Thr Cys Ser Glu Ser Gln Val Asn Ser

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(2)SEQ ID NO:153信息：  (ⅰ)序列特征：    (A)长度：852氨基酸    (B)类型：氨基酸    (C)链：单    (D)拓扑学：线性    (ⅹⅰ)序列说明：SEQ ID NO:153:Met Ala Arg Leu Ser Arg Pro Glu Arg Pro Asp Leu Val Phe Glu Glu 1               5                  10                  15Glu Asp Leu Pro Tyr Glu Glu Glu Ile Met Arg Asn Gln Phe Ser Val

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450                 455                 460Glu Tyr Phe Asp Gly Ser Glu Pro Val Gln Asn Arg Val Tyr Lys Ser465                 470                 475                 480Leu Lys Val Trp Ser Met Leu Ala Asp Leu Glu Glu Ser Leu Gly Thr

            485                 490                 495Phe Gln Ser Thr Lys Ala Val Tyr Asp Arg Ile Leu Asp Leu Arg Ile

        500                 505                 510Ala Thr Pro Gln Ile Val Ile Asn Tyr Ala Met Phe Leu Glu Glu His

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        580                 585                 590Tyr Leu Leu Tyr Ala Gln Leu Glu Glu Glu Trp Gly Leu Ala Arg His

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850

(2)SEQ ID NO:154信息：  (ⅰ)序列特征：    (A)长度：693氨基酸    (B)类型：氨基酸    (C)链：单    (D)拓扑学：线性    (ⅹⅰ)序列说明：SEQ ID NO:154:Met Phe Ser Ala Leu Lys Lys Leu Val Gly Ser Asp Gln Ala Pro Gly 1               5                  10                  15Arg Asp Lys Asn Ile Pro Ala Gly Leu Gln Ser Met Asn Gln Ala Leu

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450                 455                 460Gln Asp lle Thr Leu Ser Ser Glu Glu Glu Ala Glu Val Ala Ala Pro465                 470                 475                 480Thr Lys Gly Pro Ala Pro Ala Pro Gln Gln Cys Ser Glu Pro Glu Thr

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530                 535                 540Gly Lys Gly Glu Gln Ala Ser Ser Ser Glu Ser Asp Pro Glu Gly Pro545                 550                 555                 560Ile Ala Ala Gln Met Leu Ser Phe Val Met Asp Asp Pro Asp Phe Glu

            565                 570                 575Ser Glu Gly Ser Asp Thr Gln Arg Arg Ala Asp Asp Phe Pro Val Arg

        580                 585                 590Asp Asp Pro Ser Asp Val Thr Asp Glu Asp Glu Gly Pro Ala Glu Pro

    595                 600                 605Pro Pro Pro Pro Lys Leu Pro Leu Pro Ala Phe Arg Leu Lys Asn Asp

610                 615                 620Ser Asp Leu Phe Gly Leu Gly Leu Glu Glu Ala Gly Pro Lys Glu Ser625                 630                 635                 640Ser Glu Glu Gly Lys Glu Gly Lys Thr Pro Ser Lys Glu Lys Lys Lys

            645                 650                 655Lys Thr Lys Ser Phe Ser Arg Val Leu Leu Glu Arg Pro Arg Ala His

        660                 665                 670Arg Phe Ser Thr Arg Val Gly Tyr Gln Val Ser Val Pro Asn Ser Pro

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