改进的溶剂萃取制备生物降解聚合物微球体的方法和同法制备治疗局部炎症的微球体的方法

摘要

一种用溶剂萃取法制备可生物降解的聚合物微球体的方法和一种同法制备用于治疗局部炎症的可生物降解的聚合物微球体的方法,它能有效治疗臭鼻症如窦炎和中耳炎。由于先将聚合物非溶剂加到了外层水相中,所以聚合物的固化可在短时间内完成,同时提高了所用治疗剂的包囊效力。

说明书

本发明涉及一种改进的用溶剂萃取法制备可生物降解的聚合物微球体的方法和一种制备用于治疗局部炎症特别是治疗窦炎和中耳炎的可生物降解的聚合物微球体的方法。

酯类，特别是含有单分子丙醇酸和乙醇酸的单独或混合聚酯，由于其较高的生物适应性、生物降解能力和人体适用性，这一点已由其在缝合术中的稳定作用而为人所知，在持续的药物输送系统的开发中已引起极大关注。通常，它们以微球体、移植片和纤维的形式使用。各种用可生物降解的聚酯制备微球体的方法已有报道。其中，溶剂蒸发法广泛采用。该方法是将聚合物溶于适当的溶剂中，然后将治疗剂溶解或分散，治疗剂本身已溶于含表面活性剂的水相中。然后，加热蒸发出聚合物的溶剂而得到微球体。

由于其特有的制备工艺，此方法仅可用于包囊疏水性药物，所以最近开发出了一种W/O/W型的乳液法，它是单独制备一种含水溶性药剂的水相，然后将其分散到有机相中，从而可提高药剂的包囊效力。另外，还公开了一种溶剂扩散法，它是将水溶性溶剂如丙酮加入到作为聚合物溶剂的有机溶剂中，以便很容易地使有机溶剂扩散到外层水相中。近来，已开发出一种溶剂萃取法，通过用不能溶解聚合物但可与聚合物溶剂较好混合的非溶剂萃取有机溶剂来固化聚合物。

因此，本发明的目的在于提供一种改进了的用溶剂萃取法制备可生物降解的聚合物微球体的方法和一种用同样的方法来制备用于治疗局部炎症的可生物降解的聚合物微球体的方法，该方法克服了常规技术中所遇到的上述问题。

本发明的另一目的在于提供一种改进了的用溶剂萃取法制备可生物降解的聚合物微球体的方法和一种用同样的方法制备用于治疗局部炎症的微球体的方法，该方法与常规的溶剂萃取法相比能够更有效地防止药剂包囊效力的降低。

本发明的另一目的在于提供一种改进了的用溶剂萃取法制备可生物降解的聚合物微球体的方法和用同样的方法制备用于治疗局部炎症的微球体的方法，该方法本质上是要开发一种连续释放的治疗剂以治愈局部炎症。

本发明的另一目的在于提供一种改进了的用溶剂萃取法制备可生物降解的聚合物微球体的方法和用同样的方法制备用于治疗局部炎症的微球体的方法，该方法能有效地治愈臭鼻症如窦炎和中耳炎。

根据本发明制备可生物降解的聚合物微球体的方法包括如下步骤：

首先通过混合内层水相和含有其中溶有可生物降解的聚合物的聚合物有机溶剂的有机相制备W/O型乳状液，然后将所得乳状液很好地分散；

制备其中溶有聚合物非溶剂的外层水相；

将上述W/O型乳状液加到外层水相中制备W/O/W型乳状液；

除掉聚合物有机溶剂。

根据本发明制备治疗局部炎症的可生物降解的聚合物微球体的方法包括如下步骤：通过混合含有水溶性β-乳胺抗生素试剂和/或β-青霉素酶抑制剂的内层水相和含有其中溶有可生物降解的聚合物的聚合物有机溶剂的有机相制备W/O型乳状液，然后将所得乳状液很好地分散；

制备其中溶有聚合物非溶剂的外层水相；

将上述W/O型乳状液加入到外层水相中制备W/O/W型乳状液；

除去聚合物有机溶剂。

本发明另外的优点、目的和特征通过以下描述将更加明白。

臭鼻症如窦炎和中耳炎通常是由外部侵入的细菌引起的并且不能有效地治愈，因为患处被骨头所包围。因此，由系统的治疗途径来治疗此病是很困难的。所以，为了有效地治愈上述病症，需要一种具有连续性和长时间疗效的药物。另外，治疗该病时，由于病症部位应该是开放的，故选用移植片是可能的。因此，为了保持开放状态并持续释放药物，推测使用将抗生素制成微球体的包囊方法。

本发明中，为了将水溶性治疗剂加到可生物降解的聚酯微球体中，特别是加到聚丙醇酸中，采用W/O/W型乳液法，并且采用溶剂萃取法以提高所用治疗剂的包囊效力。

也就是说，不同于常规方法中制成W/O/W型乳状液之后加入非溶剂以便除去聚合物溶剂，由现有技术看来本方法的改进之处在于在制成W/O/W型乳状液之前将非溶剂与外层水相混合。因此，根据本发明，聚合物固化要在短时间内完成，从而提高治疗剂的包囊效力。

本发明中，可提及的聚合物非溶剂有乙醛、乙腈、丙酮、丙烯醛、烯丙醇、苯胺、苯甲醇、丁醇、二硫化碳、环己醇、二氯苯、二甘醇、二乙砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二噁烷、二丙砜、乙基乙酰胺、乙醇、乙酰胺、乙酸乙酯、乙二胺、环氧乙烷、乙基甲酰胺、甲酸、糠醇、庚醇、己二醇、己醇、碘苯、甲醇、甲胺、苯甲酸甲酯、亚甲基甘醇酸酯、甲基乙基砜、甲酸甲酯、甲基丙基砜、辛醇、1,5-戊二醇、苯肼、丙醇、异丙醇、丙二醇、吡啶、氧化苯乙烯(styreneoxidil)等等。其中优选使用乙酸乙酯来制造所需的超微球体。其浓度相对于外层水相来说为0.5-10％重量。

本发明中，聚丙醇酸的浓度优选为1-15％重量。

本发明中，加到有机溶剂中的表面活性剂可以是脂肪酸、链烯、烷基碳、硅氧烷、硫酸酯、脂肪族醇的硫酸酯、硫酸化脂肪和磺化油、磺酸盐、脂肪族磺酸酯、烷基芳基磺酸酯、本素磺酸酯、磷酸酯、聚氧乙烯、聚甘油、多元醇、咪唑啉、链烷醇酰胺、杂胺(hetamine)、磺基甲胺、磷脂和山梨糖醇酯20、山梨糖醇酯40、山梨糖醇酯60及山梨糖醇酯80等等。其中优选使用山梨糖醇酯类，其含量为1-10％。本发明中，优选二氯甲烷作为聚合物有机溶剂，内层水相与有机相的此率为1∶1-1∶20。

本发明中，0.1-5重量份的聚乙烯醇作为外层水相的表面活性剂加到100重量份的水中，外层水相与有机相的体积比优选200∶1。

可用于本发明的治疗剂为β-乳胺抗生素如α-氨基苄青霉素、羟氨苄青霉素及它们的盐，和β-青霉素酶抑制剂如青霉烷砜酸(舒巴坦)和克拉维酸。将以上两种试剂有效地结合起来可以降低微生物的抗药性。

另外，在本发明中，制造W/O/W型乳状液时，要使用搅拌器、均化器、超声装置等。

接着来介绍本发明的实施例。然而下列实施例不局限于所公开的描述。

实施例Ⅰ：

将作为内层水相的羟氨苄青霉素钠溶解于蒸馏水中到饱和浓度，将作为有机相的10重量份的聚丙醇酸和5重量份的山梨糖醇酯80溶解到100重量份的二氯甲烷中。然后将2重量份的乙酸乙酯溶于98重量份由0.5重量份聚乙烯醇溶于100重量份蒸馏水中所形成的水溶液中，由此形成外层水相。用涡流搅拌器将内层水相和有机相按体积比1∶12.5进行混合得到W/O型乳状液，然后用超声装置将所得混合物好好分散。之后，用均化器以1000-8000转/分(rpm)将外层水相均匀搅拌，并将上述W/O型乳状液以1∶200的体积比缓慢加入到外层水相中得到W/O/W型乳状液。将此复合乳状液搅拌约30分钟以除去聚合物有机溶剂并过滤，然后在真空炉中干燥一天，从而制得可生物降解的聚合物微球体。

实施例Ⅱ：

将作为内层水相的青霉烷砜酸钠溶于蒸馏水中至饱和浓度，将作为有机相的10重量份的聚丙醇酸和5重量份的山梨糖醇酯80溶于100重量份的二氯甲烷中。然后将2重量份的乙酸乙酯溶于98重量份由0.5重量份聚乙烯醇溶于100重量份蒸馏水中所形成的水溶液中，由此形成外层水相。用涡流搅拌器将内层水相和有机相按体积比1∶16.7进行混合得到W/O型乳状液，然后用超声装置将所得混合物好好分散。之后，用均化器以1000-8000转/分(rpm)将外层水相均匀搅拌，并将上述W/O型乳状液以1∶200的体积比缓慢加入到外层水相中得到W/O/W型乳状液。将此复合乳状液搅拌约30分钟以除去聚合物有机溶剂并过滤，然后在真空炉中干燥一天，从而制得可生物降解的聚合物微球体。

对比实施例：

常规方法(溶剂萃取法)中制备W/O/W型乳状液时没有在其中加入非溶剂，非溶剂是在后一阶段加入的，而本发明的方法(改进的溶剂萃取法)中聚合物非溶剂自开始就存在于外层水相中，将二者相互比较，有关试剂胶囊比率(％)和试剂包囊效力(％)如下：

试剂包囊比率(％)=(微球体中试剂的量/所取微球体的量)×100

试剂包囊效力(％)=(微球体中试剂的量/起始加入的试剂量)×100

微球体制备方法试剂-包囊比率(％)试剂-包囊效力(％)常规溶剂萃取法12.3341.1实施例117.9359.4

尽管本发明优选的实施方案为了作为证明而公开，但本领域的技术人员都会理解各种改变，添加和取代都是可以的，而不会脱主所附的权利要求书中所述的本发明的范围和精神。