艾司洛尔盐酸盐的合成和精制方法

摘要

一种艾司洛尔盐酸盐的合成和精制方法,将3－[4－(2,3－环氧丙氧基)苯基]丙酸甲酯,异丙胺、甲醇按一定比例混合,加热回流反应,蒸去甲醇及过量异丙胺,制得游离胺,加入醋酸乙酯,加热,通氯化氢气体,pH值3为止,冷却过滤得粗品;加入醋酸乙酯精制。本发明所用溶剂单一,毒性小,安全度高,成本低,收率高,易实现工业化生产。

说明书

本发明涉及一种用于治疗心血管疾病的β-受体阻滞荆艾司洛尔盐酸盐(化学名：3-[4-[2-羟基-3-(异丙胺基)丙氧基]苯基)丙酸甲酯盐酸盐)的合成和精制方法。

艾司洛尔盐酸盐是一种临床用于治疗心血管疾病的有效药物，起效快，疗效确切，英国药物化学杂志(J,Med.Chem,1982,25,1406-1412)报道了艾司洛尔游离胺成盐及精制方法，主要是采用甲醇-乙醚混合溶剂，该方法所用溶剂毒性大，易燃易爆，溶剂不易回收套用，成本高，不易实现工业化生产。

本发明的目的是针对上述问题，提供一种采用的溶剂毒性小，安全系数大，收率高容易实现工业化生产的艾司洛尔盐酸盐的精制方法。

本发明是这样实现的，将3-[4-(2,3-环氧丙氧基)苯基]丙酸甲酯，异丙胺，甲醇按1∶2-2.5∶2-2.5(W/V/V)的比例混合，加热回流反应4小时，蒸去甲醇及过量异丙胺，制得油状游离胺，将油状游离胺按1∶5-6(W/V)的比例加入醋酸乙酯，加热至40-50℃，通入干燥的氯化氢气体，直到PH值为3止，冷却过滤得艾司洛尔盐酯酸盐粗品；将粗品加入6-8倍的醋酸乙酯加热至45-50℃全溶后，加入2％活性炭，回流脱色15分钟，热滤；降温至0-5℃析出结晶，用少量冷醋酸乙酯洗涤，在50℃±5℃条件下烘干，得白色艾司洛尔盐酸盐。

本发明艾司洛尔盐酸盐成盐及精制方法，所用溶剂单一，为醋酸乙酯，溶剂毒性小，安全度高，易回收，成本低，操作简单，容易实现工业化生产。且收率较文献报道提高近64％。

本发明实施例：

实例1：

3-[4-(2,3-环氧丙氧基)苯基]丙酸甲酯50g(0.21Mol)与异丙胺100ml(1.1Mol)，甲醇100ml混合，加热回流反应4小时，蒸去甲醇及过量异丙胺，得油状物游离胺，加入醋酸乙醇250ml，于40-50℃通入干燥的HCl气，直至PH3，冷却过滤得粗品57.4g。

重结晶：将上述粗品用460ml醋酸乙酯加热至45-50℃全溶后，加1-2克活性炭回流脱色15分钟热滤，0-5℃析晶，用少量冷醋酸乙酯洗涤，50℃下烘干得白色艾司洛尔盐酸盐精品51.7g，收率73.6％(文献47％)mp 85-88℃(文献85-86℃)产品经元素分析、紫外、红外，核磁共振，质谱分析表明与结构相符。

实例2：

3-[4-(2,3-环氧丙氧基)苯基]丙酸甲酯118g(0.5Mol)与异丙胺236ml(2.7Mol)，甲醇250ml混合，加热回流反应4小时，反应毕减压蒸去甲醇及过量的异丙胺，得油状物，加入醋酸乙酯600ml，使之完全溶介，于40-50℃通入干燥的HCL气体至溶液PH3，冷却过滤得盐酸盐粗品130g。

重结晶将上述粗品用1.04L醋酸乙酯加热溶介，具体操作同实例1，得精品117g收率70.6％MP85-88℃。