法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2008-12-10
专利权的终止(未缴年费专利权终止)
专利权的终止(未缴年费专利权终止)
2003-06-04
授权
授权
1999-02-17
实质审查请求的生效
实质审查请求的生效
1999-02-03
公开
公开
发明背景
在合成本发明要求保护的化合物中，某些中间体是公知的。例如，Holava和Partyka公开了3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲-2-酮(A)和3，4，4a，5，6，7-六氢-2H-苯并[6，7]环庚烷并[1，2c]哒嗪-2-酮(B)，Toma和Cignarella等人公开了2，4，4a，5-四氢-3H-茚并[1，2-c]哒嗪-3-酮(C)。
R.Danheiser教授在MIT中报告了(口头)由4-甲基-1-四氢萘酮(D)合成本发明所用相关中间体化合物7-溴-4-甲基-1-四氢萘酮(E)的方法。尽管Danheiser公开了所述文献中记载的化合物的合成方法，但本发明采用其相似方法制备出用于合成本发明化合物的以前未曾公知的化合物。
文献中未曾公开过三卤代苯并环烷酮类化合物。
作为二卤代苯并环烷酮类化合物，只有Owton，W.M.和Brunavs，M.在Synthetic Communications 21，981，(1991)中公开了6，7-二氟-和6，7-二氯四氢萘酮化合物，但它们是通过不同途径制备的。
二溴代苯并环烷酮类化合物是未知的。
除了8-溴-1-四氢萘酮以外，所有一溴代四氢萘酮类化合物均是已知的。
本发明所要求保护的化合物均未曾公开过。发明详述
本发明涉及下列式I表示的化合物：其中：
L是CO、CS或SO2；
R1和R2独立地选自下列任何一个基团：H、卤素、烷基(C1-C6)、卤代烷基(C1-C6)、硝基、氰基、羧基和烷酯基(C1-C6)；条件是，当L是SO2时，R1和R2不同时是氢；
R3独立地是下列任何取代形式中的一个、两个或三个：H、卤素、烷基(C1-C6)、卤代烷基(C1-C6)、硝基、羧基或烷酯基(C1-C6)；
X是式(CH2)n或Y-(CH2)n-1的双基，其中n是1-3的整数；和Y是O或S。
除非另有说明，从本发明目的出发并且当单独使用或与其他基团一起使用时，烷基是指1-6个碳原子，其可以是直链烷基，或当有至少3个碳原子时，可以是支链烷基。卤素是指氯、溴、氟或碘。烷氧基是指由具有1-6个碳原子的链烷醇衍生的基团，而卤代烷基是指含有1-3个碳原子的烷基的基团，例如三氟甲基。
本发明所述化合物是非甾类杂环化合物，其可作体外对子宫、乳房或骨骼孕激素受体具有较高亲和性的选择性孕激素和/或抗孕激素，而且经静脉内、皮下和口服施用具有生物活性。因而，它们可以用于有关避孕、绝经、子宫内膜异位、乳腺癌、cyclesynchrony、妊娠终止、分娩诱导或骨质疏松症的治疗。优选实施方案
更具体地讲，本发明涉及一系列非甾类杂环衍生物，其活性模仿体外对子宫、乳房或骨骼孕激素受体具有较高亲和性的孕激素和/或抗孕激素的活性。
本发明所述优选化合物是其中L是SO2，R1和R2中的至少一个是卤素，R3是卤素和/或CF3和X是(CH2)n，其中n＝1-3的化合物。另一组优选的本发明化合物包括其中L是CO或CS，R1和R2是氢，R3是3，4-二氯和X是(CH2)n，其中n＝1-3的化合物。
本发明所述化合物可通过下列反应路线1制备：
反应路线1
由反应路线1可以看出，用本领域公知的方法例如Holava和Partyka(J.Med.Chem.14，262，(1971))所述方法，可将适宜取代的苯并环烷酮(II)转变成所述环状酰腙化合物(III)。通常，此过程包括用二羟乙酸和碱将化合物II转变成αβ不饱和酮酸，随后于乙酸中通过与锌一起加热将所述不饱和化合物还原并用肼处理所述还原的酮酸，生成化合物III。
然后，按照常规方法例如J-L.Aubagnac，J.Elguero，R.Jacquier和R.Robert在Bull.Chem.Soc.France 2859，(1972)中所述方法，在适宜溶剂例如四氢呋喃(THF)中，通过与还原剂例如氢化锂铝或乙硼烷反应，可将所述取代的环状酰腙(III)转变成所述环状腙化合物(IV)。
在适宜溶剂例如吡啶中或者在含有碱例如三乙胺的有机溶剂如THF或甲苯中，可用适宜取代的苯甲酰卤或磺酰卤将所得环状腙(IV)酰化，形成所述非甾类杂环衍生物(I)。
用本领域技术人员公知的方法分离和纯化所述产物，例如将所述反应混合物倾入稀酸例如盐酸中并用有机溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取所述混合物，将有机层浓缩，令残余物结晶或者经硅胶色谱法纯化，将含有所述产物的级份蒸发并将所述残余物重结晶，得到所需化合物。
通过于甲苯中与Lawesons试剂或P2S5反应可将此方法获得的酰胺转变成硫代酰胺类化合物(L＝CS)。
某些所述卤代原料是文献中不曾公知的。这些化合物可按照反应路线2中所述方法制备。
反应路线2如上所示，在氯化铝存在下，加入1.2当量卤化剂，可得到两种异构化的一卤代苯并环烷酮类化合物，其中所述卤素被引入到所述酮基的间位。在氯化铝存在下，加入大于2当量的卤化剂，得到所述二卤代苯并环烷酮类化合物以及两种异构化的三卤代苯并环烷酮类化合物。另外，一卤代苯并环烷酮类化合物可以用不同的卤素卤化，得到混合取代的化合物例如：6-溴-5-氯-1-四氢萘酮或5-氯-7-碘-1-四氢萘酮。
本发明所述化合物的活性通过孕激素受体结合试验和离体促孕试验得以说明。
孕激素受体结合试验
所用方法基本上是J.L.McGuire，C.D.Bariso和A.P.Shroff在Biochemistry 13，319(1974)中所述的方法。
将新西兰兔(1.5-2.5kg)的子宫置于冷缓冲液A(0.01 M Tris-HCl，pH8.0，0.001M EDTA，0.25M蔗糖)中，将子宫切碎，清洗并于冷缓冲液A中匀化。将所述匀浆(2g湿组织/ml缓冲液)于4℃，200,000G下离心1小时。将高速离心的上清液级份用作受体制品。
通过将3H-R5020与所述受体制品混合并加入已知量未标记化合物，进行竞争结合试验。将此混合物于4℃下孵育18小时，用葡聚糖包衣的活性碳将与所述受体结合的所述化合物与游离于溶液中化合物分离，测定与所述受体结合的同位素的量。与对照同位素的结合作用相比，阻抑作用达到20％或更高时，阻抑作用被认为是显著的。
相似的方法还可用于测定对源于乳房或骨组织的孕激素受体的结合亲和力。
离体抗孕激素试验
利用3H-胸苷与T47-D细胞的结合对所述化合物对T47-D细胞的增生作用进行试验。本发明化合物可用于治疗体内孕激素调节的生理疾病，其中显示出对T47-D细胞的生长的足够影响。
用相似的方法测定试验化合物对TE85人骨细胞的作用。
用常规灭菌技术处理的T47-D(人乳房细胞系)。将细胞保存在补充有胎牛血清(10％)和胰岛素(0.2I.U./ml)的RPMI 1640培养基中。用常规方法使细胞受胰蛋白酶作用并传代。
将细胞置于96孔微滴定培养皿中，于37℃95％空气/5％CO2气氛下，通过于RPMI培养基(无酚红、无胰岛素、5％活性炭处理的胎牛血清)中进行孵育。约48小时后，用含有溶于DMSO中的试验化合物(最终浓度为0.1％)的新鲜培养物替代被消耗的培养基，将所述细胞孵育约22小时，加入3H-胸苷并令所述孵育过程再进行约4小时，然后，通过加入过量未标记的胸苷使所述试验终止。清洗细胞，使其不含有可溶性胸苷，用常规方法进行胰蛋白酶作用并收集。用液体闪烁记数法测定结合到DNA中的3H-胸苷的量。主要基准是丙甲雌烯酮，一种有效的合成孕激素和RU486，一种抗孕激素。通常在0.1-1000nM浓度范围内对试验化合物进行筛选。若化合物可激活或抑制胸苷结合作用，则认为该化合物有活性。结果以与对照相比，将细胞增生提高两倍所需试验化合物的浓度(SC200)或者抑制丙甲雌烯酮诱导的细胞增生50％所需化合物的浓度(EC50)表示。当数值低于1000nM时，认为有活性。所用方法的应用方面可参见下列文献：C.Christensen，D.Gunter，D.Saunders和V.Malviya，Gynecol.Oncol.，28，25(1987)；J.Puzas，R.Drivdahl，G.Howard和D.Baylink，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，166，113(1981)；和I.Keydar，L.Chen，S.Karby，F.Weiss，J.Delarea，M.Raduy，S.Chaitcik和H.Brenner，Eur.J.Cancer，15，659(1979)。
表
表1给出了本发明实施例的分子式、熔点、所述结合试验的亲和性，该亲和性以由所述兔子宫胞液孕激素受体(PR)中置换50％3H标记的R5020所需化合物的浓度表示(IC50)，浓度单位为毫摩尔/升(×10-9M)，以及促进或抑制R 5020诱导的T47D人乳腺癌细胞(T47D)增生作用的能力。在T47D栏中，若没有数值记录，则表示未对该特定化合物进行试验。
表2和3给出了本发明几个实施例的分子式、熔点及活性，该活性以5个浓度下骨细胞增生作用的平均增长(CP)表示或者以由人骨孕激素受体(BPR)中置换50％I125标记的乙烯基去睾甾酮所需化合物的浓度表示(IC50)，浓度单位为毫摩尔/升(×10-9M)。在CP列中，若没有数值记录，则表示未对该特定化合物进行试验。
表1磺酰胺类# R1 R2 X R3 PR T47D 分子式 MP1 H Br (CH2)3 4-1 76 C19H18BrIN2O2S 180-12 H Br (CH2)2 4-1 10 C18H16BrIN2O2S 197-83 Br Br (CH2)2 4-1 2.4 +337 C18H15Br2IN2O2S 202-34 Cl H (CH2)2 4-1 8.3 -654 C18H10ClIN2O2S 194-65 Br H (CH2)2 2，5-diCl 34 -495 C18H15Cl3N2O2S 186-7+表示激动剂SC200nM(2倍于对照的刺激浓度)-表示对R5020诱导的增生作用的拮抗剂EC50nM
表2酰胺类# X R3 CP BPR 分子式 MP6 (CH2)2 3，4-diCl 115 C19H16Cl2N2O 154-57 (CH2)3 3，5-diCl 120 8.4 C20H18Cl2N2O 115-68 (CH2)3 3，4-diF 4.8 C20H18F2N2O 117-89 (CH2)3 3，4-diCl 123 107 C20H18Cl2N2O 136-710 (CH2)2 3，4-diF 112 C19H16F2N2O 146-711 (CH2)2 3，5-diCl 113 11.6 C19H16Cl2N2O 141-212 OCH2 3，4-diCl 107 3.6 C18H14Cl2N2O2 166-713 SCH2 3，4-diCl 50 C18H14Cl2N2OS 145-614 CH2 3，4-diCl 9.0 C18H14Cl2N2O 122-4
表3硫代酰胺类# X R3 CP BPR 分子式 MP15 (CH2)3 3，5-diCl 109 23.3 C20H18Cl2N2S 149-5016 (CH2)3 3，4-diF 111 C20H18F2N2S 134-617 (CH2)3 3，4-diCl 115 32 C20H18Cl2N2S 140-118 (CH2)2 3，4-diF C19H16F2N2S 170-119 (CH2)2 3，4-diCl 87 44.3 C19H16Cl2N2S 110-120 (CH2)2 3，5-diCl 103 10.2 C19H16Cl2N2S 162-321 OCH2 3，4-diCl 2.0 C18H14Cl2N2OS 187-822 CH2 3，4-diCl 0.5 C18H14Cl2N2S 138-40
含有与药物载体充分混合的、作为活性成分的本发明化合物的药物组合物可按常规药物制备方法制备。根据所需施用的制剂形式，例如静脉内施用、口服或非肠道施用，所述载体可以选用各种不同形式。在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常规药物介质，对于口服液体制剂(如悬浮液、酏剂和溶液)可使用例如水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、调色剂等；或者对于口服固体制剂(如粉剂、胶囊剂或片剂)可使用例如淀粉、蔗糖、稀释剂、颗粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体。为了便于施用，片剂和胶囊剂最好以口服单位剂型形式存在，显然其中要使用固体药物载体。如果需要，片剂可以用常规方法进行糖包衣或肠溶包衣。对于非肠道用制剂，为了增强溶解性或者为了防腐目的，尽管可以使用其他成分，但通常所述载体是由无菌水构成；同时还可以制备注射用悬浮剂，其中可以使用适宜的液体载体、悬浮剂等。通常，含有约1-500mg/kg/天并且优选约10-100mg/kg/天所述活性成分单位剂量例如片剂、胶囊剂、粉剂等的本发明所述药物组合物，可能会用于有关避孕、绝经、子宫内膜异位、乳腺癌、cyclesynchrony、妊娠终止、分娩诱导或骨质疏松症的治疗，最有可能用于子宫内膜异位、避孕和骨质疏松症的治疗。确切的药物剂量可根据患者的年龄和病情以及所治疗特定疾病的情况而定。实施例I.制备本发明最终产物中所用原料和中间体化合物的制备
下列A、B和C部分描述了用于制备本发明所述化合物的原料和中间体化合物的制备方法。
A.卤代苯并环烷酮类化合物的制备
在下列实施例中，N-溴代琥珀酰亚胺替代溴并且可用N-氯代琥珀酰亚胺或氯制备所述氯代化合物。由N-碘代琥珀酰亚胺可得到所述碘代类似物。
2，3-二氢-1-茚酮(VI)VIIa，X＝Br；VIIb，Y＝Br；VIIc，X＝Y＝Br6-溴-2，3-二氢茚-1-酮(VIIb)和4-溴-2，3-二氢茚-1-酮(VIIa)
将250ml三口圆底烧瓶安装水冷Liebig冷凝器、机械搅拌器和用干燥管保护的均压加液漏斗。向所述烧瓶中加入无水氯化铝(16.6g，0.125mol)并在搅拌下，于3分钟内，分两份加入用研钵和研杵研磨成精细粉末的2，3-二氢-1-茚酮(VI)(6.60g，0.05mol)，伴随着温和放热，释放出大量HCl气，所述混合物迅速变成深褐色均相浆状物，将其再搅拌10分钟。
于10分钟内，向充分搅拌下的混合物中滴加溴(3.1ml，0.06mol)。加完溴后，将熔融混合物于80℃水浴中加热5分钟。在很热的情况下，将所述混合物倾入100g碎冰和20ml浓盐酸中，然后将所述冰混合物搅拌10分钟，用100ml水稀释并用乙醚(2×100ml)萃取。合并的乙醚萃取液用水(2×100ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到10.6g红色油状物，将其于室温下静置析晶。
产物经GC-MS分析表明，产物是1∶1一溴代异构体的混合物。将所述产物于硅胶柱(45×10cm)上用正己烷/THF(8∶1)进行色谱分离，从而分离所述异构体。分离的异构体分别于己烷中重结晶，得到3.8g 6-溴-2，3-二氢茚-1-酮(VIIa)和4.0g 4-溴-2，3-二氢茚-1-酮(VIIb)。
VIIa：产率37.7％；mp 108-109℃，浅黄色棱晶；IR(KBr)1712cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.70-2.74(m，2H)，3.08-3.12(m，2H)，7.35-7.38(d，1H)，7.66-7.70(dd，1H)，7.87-7.88(d，1H)；ms m/z 211；元素分析C9H7BrO：计算值：C，51.22；H，3.34。实测值：C，51.10；H，3.25。
VIIb：产率35.8％；mp 90-92℃，浅黄色棱晶；IR(KBr)1709cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.71-2.75(m，2H)，3.06-3.09(m，2H)，7.25-7.30(dd，1H)，7.69-7.71(d，1H)，7.74-7.76(dd，1H)；ms m/z 211；元素分析C9H7BrO：计算值：C，51.22；H，3.34。实测值：C，50.38；H，3.24。7-溴-1-四氢萘酮(IXa)和5-溴-1-四氢萘酮(IXb)
1-四氢萘酮，(Vm) IXa，X＝Br；IXb，Y＝Br
于剧烈搅拌下3分钟内，将1-四氢萘酮(VIII)(7.3g，0.05mol)滴加到无水氯化铝(16.6g，0.125mol)中，于10分钟内向所得浆状物中加入溴(3.71ml，0.06mol)。加完溴后，将混合物加热至80℃5分钟，将仍呈熔融状的混合物倾入到含有20ml 12N HCl的150g碎冰中。如实施例1所述进行处理后，得到10.85g褐色油状物。所述移植物于硅胶柱(45×10cm)上用己烷∶THF(8∶1)进行色谱分离。分离的异构体分别于己烷中重结晶，得到4.2g 7-溴-1-四氢萘酮(IXa)和4.5g 5-溴-1-四氢萘酮(IXb)。
IXa：产率37.2％；mp 74-75℃，浅黄色棱晶；IR(KBr)1676cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.09-2.18(m，2H)，2.63-2.67(t，2H)，2.89-2.93(t，2H)，7.13-7.16(d，1H)，7.55-7.58(dd，1H)，8.14-8.15(d，1H)；ms m/z 225；元素分析C10H9BrO：计算值：C，53.36；H，4.03。实测值：C，53.14；H，3.96。
IXb：产率39.8％；mp 45-46℃，浅黄色棱晶；IR(KBr)1679cm-1；1H NMR(CDCL3)δ2.11-2.20(m，2H)，2.62-2.67(t，2H)，2.94-3.03(t，2H)，7.15-7.21(dd，1H)，7.71-7.74(dd，2H)，7.99-8.02(dd，1H)；ms m/z 225；元素分析C10H9BrO：计算值：C，53.36；H，4.03。实测值：C，52.97；H，3.94。5，7-二溴-1-四氢萘酮(IXc)、5，6，7-三溴-1-四氢萘酮(IXd)和5，7，8-三溴-1-四氢萘酮(Ixe)
IXc，X＝Y＝Br，W＝Z＝H
IXd，X＝Y＝W＝Br，Z＝H；IXe，X＝Y＝Z＝Br，W＝H
如实施例1所述，将溴(7.42g，0.12mol)滴加到由无水氯化铝(16.6g，0.125mol)和1-四氢萘酮(VIII)(0.05mol)所得的浆状物中，得到15.0g褐色油状物，将其静置析晶处理。GC-MS显示，混合物含有87％二溴代产物和13％三溴代产物的1∶1混合物。经色谱分离并于己烷中重结晶，得到7.7g。
IXc：产率51％；mp 60-61℃，浅黄色棱晶；IR(KBr)1690cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.11-2.20(m，2H)，2.62-2.66(dd，2H)，2.93-2.97(t，2H，J＝6.2Hz)，7.88(d，1H，J＝2Hz)，8.13(d，1H，J＝2Hz)，ms m/z 304；元素分析C10H8Br2O：计算值：C，39.51；H，2.65。实测值：C，39.41；H，2.49。8-溴-1-苯并环庚酮(XIa)和6-溴-1-苯并环庚酮(XIb)X XIa，X＝Br；XIb，Y＝Br；XIc，X＝Y＝Br
按照如上详述的制备所述溴代四氢萘酮类化合物的一般方法，经常规处理后，由苯并环庚酮(X)(8.01g，0.05mol)、氯化铝(16.6g，0.125mol)和溴(3.07ml，0.06mol)的混合物制得11.87g褐色油状物。GC-MS显示，其为含有2％所述二溴代异构体的一溴代异构体的1∶1混合物。
XIa：产率30％；mp 38-38.5℃，灰白色粉末；ms m/z 239；元素分析C11H11BrO：计算值：C，55.25；H，4.64。实测值：C，54.83；H，4.62。
XIb：产率32％；透明油状物bp 101-105@0.12mmHg；ms m/z＝239；元素分析C11H11BrO：计算值：C，55.25；H，4.64。实测值：C，55.32；H，4.59。5，6-二溴-1-四氢萘酮XIIa和6，7-二溴-1-四氢萘酮XIIbXII XIIa，Y＝Br，X＝H
XIIb，X＝Br，Y＝H
按照如上详述的溴化四氢萘酮的相同方法，经常规处理后，由6-溴-1-四氢萘酮XII(2g，mmol)、氯化铝(16.6g，0.125mol)和溴(3.07ml，0.06mol)的混合物制得1.87g褐色油状物。
B.环状酰腙类化合物的制备3，4-二氮杂-1，2，3，9，9a-四氢芴-2-酮(XIII)
如Toma，L.，Cignarella，G.，Bariocco，D.和Ronchetti，F.在J.Med.Chem.33，1591-4，1990中所述制备所述标题化合物。3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲-2-酮(XIV)
如Holava，H.M.和Partyka，R.A.在J.Med.Chem.14，262，(1971)中所述制备所述标题化合物。3，4，4a，5，6，7-六氢-2H-苯并[6，7]环庚烷并[1，2-c]哒嗪-2-酮(XV)
如Holava，H.M.和Partyka，R.A.在J.Med.Chem.14，262，(1971)中所述制备所述标题化合物。8-溴-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲-2-酮(XVI)
所述标题化合物通过下列方法制备，即用二羟乙酸(20mmol)处理5-溴-1-四氢萘酮(IXb)(20mmol)，按照Holava，H M.和Partyka，R.A.在J.Med.Chem.14，262，(1971)中所述常规方法，于乙酸中将所述产物用过量锌还原并用过量肼处理，得到所述标题化合物。7，8-二溴-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲-2-酮(XVII)
所述标题化合物通过下列方法制备，即用二羟乙酸(10mmol)处理5，6-二溴-1-四氢萘酮(XIIa)(10mmol)，如Holava，H.M.和Partyka，R.A.在J.Med.Chem.14，262，(1971)中所述，于乙酸中将所述产物用过量锌还原并随后用过量肼处理，得到所述标题化合物。7-氯-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲-2-酮(XVIII)
所述标题化合物通过下列方法制备，即用二羟乙酸50mmol和碱处理6-氯-1-四氢萘酮(Rosowsky，A.，Chaykovsky，M.，Yeager，S.A.，等人J.Her.Chem.8，809，(1971))50mmol，然后如Holava，H.M.和Partyka，R.A.在J.Med.Chem.14，262，(1971)中所述，于乙酸中用过量锌还原并随后用过量肼处理，得到所述标题化合物。8-溴-3，4，4a，5，6，7-六氢-2H-苯并[6，7]环庚烷并[1，2-c]哒嗪-2-酮(XIX)
所述标题化合物通过下列方法制备，即用二羟乙酸处理6-溴-1-苯并环庚酮XIb，然后如Holava，H.M.和Partyka，R.A.在J.Med.Chem.14，262，(1971)中所述，于乙酸中用过量锌还原并随后用过量肼处理，得到所述标题化合物。
C.环状腙类化合物的制备3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲(XX)
将3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲-2-酮(XIV)(2.5g，12.5mmol)溶于THF并滴加1当量氢化锂铝(21ml，1M THF溶液)。于22℃30分钟后，滴加15％NaOH溶液并将胶凝状沉淀过滤。滤液用硫酸镁干燥并过滤，蒸发至干，得一油状物，无需纯化，将其用作所述原料。7-氯-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲(XXI)
将7-氯-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲-2-酮(XVIII)溶于THF并滴加1当量氢化锂铝(1M THF溶液)。于22℃30分钟后，滴加15％NaOH溶液并将沉淀过滤。滤液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得一油状物，无需纯化，将其用作所述原料。8-溴-3，4，4a，5，，6，7-六氢-2H-苯并[6，7]环庚烷并[1，2-c]哒嗪(XXII)
将8-溴-3，4，4a，5，6，7-六氢-2H-苯并[6，7]环庚烷并[1，2-c]哒嗪-2-酮(XIX)(1g，3.4mmol)溶于THF并滴加2当量乙硼烷(1M THF溶液)。于22℃2小时后，反应用1ml 6M HCl骤冷并用50％NaOH溶液中和，然后用硫酸镁干燥并过滤。将滤液蒸发至干，得一油状物，无需纯化，直接使用。8-溴-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲(XXIII)
将8-溴-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲-2-酮(XVI)(1.0g，3.6mmol)溶于THF(100ml)并滴加2当量乙硼烷(1M THF溶液)。于22℃1小时后，反应于蒸汽浴中加热5分钟，然后用1ml 6M HCl骤冷并用15％NaOH溶液中和，然后用硫酸镁干燥并过滤。将滤液蒸发至干，得一油状物，无需纯化，直接使用。7，8-二溴-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲(XXIV)
将7，8-二溴-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲-2-酮(XVII)(0.71g，1.98mmol)悬浮于THF中并于22℃下滴加2当量乙硼烷(3.96ml 1M THF溶液)。将混合物稍加热至45℃，以使所有固体溶解，然后于室温下搅拌60小时。反应用1ml 6M HCl骤冷并用50％NaOH溶液中和，然后用硫酸镁干燥并过滤。将滤液蒸发至干，得一油状物，无需纯化，将其用作所述原料。3，4-二氮杂-1，2，3，9，9a-四氢芴(XXV)
将3，4-二氮杂-1，2，3，9，9a-四氢芴-2-酮(XIII)(3.5g，17.5mmol)溶于THF并滴加1当量氢化铝锂(1M THF溶液)。于22℃30分钟后，滴加15％NaOH溶液并过滤胶凝状沉淀。滤液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得一油状物，无需纯化，将其用作所述原料。3，4-二氮杂-9-氧杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲(XXVI)
如上所述，用2当量乙硼烷将如Cignarella，G.；Barlocco，D.；Curzu，M.M.；Pinna，G.A.；Cazzulani，P.；Cassin，M.；Lumachi，B.Eur.J.Med.Chem.25(9)，749-56，(1990)中所述制备的3，4-二氮杂-9-氧杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲-2-酮(15mmol)还原。3，4-二氮杂-9-硫杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲(XXVII)
如上所述，用2当量乙硼烷将如Nakao，Tohru；Tanaka，Hiroshi；Morimoto，Yasuto；Takehara，Shuzo；Demizu，Kenichi；Tahara，TetsuyaYakugaku Zasshi，110(12)，922-31，(1990)中所述制备的3，4-二氮杂-9-硫杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲-2-酮(10mmol)还原。
下列实施例只用于说明本发明，对本发明范围不起限定作用。
实施例实施例1：8-溴-3，4，4a，5，6，7-六氢-2-(4-碘苯磺酰基)-2H-苯并[6，7]环庚烷并[1，2-c]哒嗪
于50ml二氯甲烷和50ml吡啶中，将8-溴-3，4，4a，5，6，7-六氢-2H-苯并[6，7]环庚烷并[1，2-c]哒嗪(XIX)(1.0g，3.6mmol)和4-碘苯磺酰氯(1.1g，3.6mmol)混合，混合物于22℃下搅拌64小时，变成深红色。将混合物减压浓缩并将吡啶溶液倾入6M HCl和冰中，用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩并经硅胶过滤，用二氯甲烷洗脱，得到1.3g灰白色固体，将其于异丙醇/氯仿中重结晶，得到白色固体，mp180-181℃。元素分析C19H18BrIN2O2S：计算值：C，41.85；H，3.33；N，5.14。实测值：C，41.68；H，3.27；N，5.03。实施例2：8-溴-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢-3-(4-碘苯磺酰基)菲
于100ml吡啶中将8-溴-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲(XXI)(1.0g，3.77mmol)和4-碘苯磺酰氯(1.14g，3.77mmol)混合，混合物于22℃下搅拌16小时，变成深红色。然后将混合物倾入6M HCl和冰中，用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩并经硅胶过滤，用二氯甲烷洗脱，得到0.3g粗产物，将其于己烷中重结晶，得到0.28g灰白色固体，mp197-198℃。元素分析C18H16BrIN2O2S：计算值：C，40.76；H，3.04；N，5.27。实测值：C，40.59；H，2.89；N，5.06。实施例3：7，8-二溴-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢-3-(4-碘苯磺酰基)菲
于100ml吡啶中将7，8-二溴-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲(XVII)(0.7g，1.9mmol)和4-碘苯磺酰氯(0.65g，2.1mmol)混合，混合物于22℃下搅拌16小时，变成深红色。将混合物倾入6M HCl和冰中，用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩并经硅胶过滤，用二氯甲烷洗脱，得到粗产物，将其于己烷中重结晶，得到0.1g白色固体，mp 202-203℃。元素分析C18H15Br2IN2O2S：计算值：C，35.44；H，2.48；N，4.59。实测值：C，35.54；H，2.47；N，4.61。实施例4：7-氯-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢-3-(4-碘苯磺酰基)菲
于50ml二氯甲烷和50ml吡啶中，将7-氯-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲(XXI)(1.1g，5.0mmol)和4-碘苯磺酰氯(1.2g，3.9mmol)混合，混合物于22℃下搅拌20小时，变成深红色。将混合物减压浓缩并将吡啶溶液倾入6M HCl和冰中，用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩并经硅胶过滤，用二氯甲烷洗脱，得到灰白色固体，将其于己烷中重结晶，得到0.5g白色固体，mp194-196℃。元素分析C18H10ClIN2O2S：计算值：C，44.42；H，3.31；N，5.76。实测值：C，44.73；H，3.24；N，5.31。实施例5：7-氯-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢-3-(2，5-二氯苯磺酰基)菲
于100ml吡啶中将7-氯-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲(XXI)(1.0g，4.7mmol)和2，5-二氯苯磺酰氯(1.2g，4.9mmol)混合，混合物于22℃下搅拌16小时，变成深红色。将混合物倾入6M HCl和冰中，用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩并经硅胶过滤，用二氯甲烷洗脱，得到0.5g粗产物，将其于己烷/氯仿中重结晶，得到0.25g灰白色固体，mp186-187℃。元素分析C18H15Cl3N2O2S：计算值：C，50.31；H，3.52；N，6.52。实测值：C，50.23；H，3.45；N，6.44。实施例6：3-(3，4-二氯苯甲酰基)-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲
于100ml吡啶中将3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲(XXI)(2.67g，14.3mmol)和3，4-二氯苯甲酰氯(3.0g)混合并于22℃下搅拌16小时。将混合物倾入二氯甲烷中并用2M HCl洗涤两次，然后用硫酸镁干燥并过滤。将滤液浓缩并经硅胶过滤，用二氯甲烷洗脱，得到3.7g灰白色固体，mp154-5℃。元素分析C19H16Cl2N2O：计算值：C，63.52；H，4.49；N，7.80。实测值：C，63.18；H，4.39；N，7.52。实施例7：2-(3，5-二氯苯甲酰基)-3，4，4a，5，6，7-六氢-2H-苯并[6，7]环庚烷并[1，2c]哒嗪
于75ml二氯甲烷中，将3，4，4a，5，6，7-六氢-2H-苯并[6，7]环庚烷并[1，2c]哒嗪(XV)(2.0g，10mmol)和3，5-二氯苯甲酰氯(2.1g，10mmol)混合并加入5ml三乙胺。混合物于22℃下搅拌16小时，并减压蒸发至干。所述残余物溶于二氯甲烷并用稀HCl洗涤，硫酸镁干燥，过滤并于硅胶上进行色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到2.5g白色固体，mp115-116℃。元素分析C20H18Cl2N2O：计算值：C，64.35；H，4.86；N，7.50。实测值：C，64.38；H，4.56；N，7.56。实施例8：2-(3，4-二氟硫代苯甲酰基)-3，4，4a，5，6，7-六氢-2H-苯并[6，7]环庚烷并[1，2c]哒嗪
于75ml二氯甲烷中，将3，4，4a，5，6，7-六氢-2H-苯并[6，7]环庚烷并[1，2c]哒嗪(XV)(2.0g，10mmol)和3，4-二氟苯甲酰氯(2.1g，10mmol)混合并加入5ml三乙胺。混合物于22℃下搅拌16小时，并减压蒸发至干。所述残余物溶于二氯甲烷并用稀HCl洗涤，硫酸镁干燥，过滤并于硅胶上进行色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到2.8g浅黄色固体，mp117-118℃。元素分析C20H18F2N2O：计算值：C，70.58；H，5.33；N，8.23。实测值：C，70.59；H，5.26；N，8.35。实施例9：2-(3，4-二氯苯甲酰基)-3，4，4a，5，6，7-六氢-2H-苯并[6，7]环庚烷并[1，2c]哒嗪
于100ml二氯甲烷中，将3，4，4a，5，6，7-六氢-2H-苯并[6，7]环庚烷并[1，2c]哒嗪(XV)(2.24g，11.2mmol)和3，4-二氯苯甲酰氯(2.34g，11.2mmol)混合并加入10ml三乙胺。混合物于22℃下搅拌16小时，并减压蒸发至干。所述残余物溶于二氯甲烷并用稀HCl洗涤，硫酸镁干燥，过滤并于硅胶上进行色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到2.0g浅黄色固体，mp136-137℃。元素分析C20H18Cl2N2O：计算值：C，64.35；H，4.86；N，7.50。实测值：C，64.29；H，4.80；N，7.39。实施例10：3-(3，4-二氟苯甲酰基)-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲
于75ml二氯甲烷中，将3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲(XIV)(1.83g，9.82mmol)和3，4-二氟苯甲酰氯(1.73g，9.82mmol)混合并加入5ml三乙胺。混合物于22℃下搅拌16小时，并减压蒸发至干。所述残余物溶于二氯甲烷并用稀HCl洗涤，硫酸镁干燥，过滤并于硅胶上进行色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到1.4g白色固体，mp146-147℃。元素分析C19H16F2N2O：计算值：C，69.93；H，4.94；N，8.58。实测值：C，69.78；H，4.72；N，8.79。实施例11：3-(3，5-二氯苯甲酰基)-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲
于250ml二氯甲烷中，将3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲(XIV)(2.67g，14.3mmol)和3，5-二氯苯甲酰氯(3.0g)混合并加入10ml三乙胺。混合物于22℃下搅拌1小时，并减压蒸发至干。所述黄色残余物溶于二氯甲烷并用稀HCl洗涤，硫酸镁干燥，过滤并于硅胶上进行色谱纯化，用乙醚/二氯甲烷(2∶1)洗脱，得到3.0g白色固体，mp141-142℃。元素分析C19H16Cl2N2O：计算值：C，63.52；H，4.49；N，7.84。实测值：C，63.45；H，4.14；N，7.70。实施例12：3-(3，4-二氯苯甲酰基)-3，4-二氮杂-9-氧杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲
于200ml二氯甲烷中，将3，4-二氮杂-9-氧杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲XXVI(1.73g，9.2mmol)和3，4-二氯苯甲酰氯(1.93g)混合并加入150ml三乙胺。混合物于22℃下搅拌14小时，并减压蒸发至干。所述黄色残余物溶于二氯甲烷并用稀HCl洗涤，硫酸镁干燥，过滤并于硅胶上进行色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到1.2g灰白色固体，mp166-167℃。元素分析C18H14Cl2N2O2：计算值：C，59.85；H，3.91；N，7.75。实测值：C，59.83；H，3.86；N，7.73。实施例13：3-(3，4-二氯苯甲酰基)-3，4-二氮杂-9-硫杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲
于100ml二氯甲烷中，将3，4-二氮杂-9-硫杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲XXVII(1.33g，6.6mmol)和3，4-二-氯苯甲酰氯(1.38g，6.6mmol)混合并加入100ml三乙胺。混合物于22℃下搅拌48小时，并减压蒸发至干。所述黄色残余物溶于二氯甲烷并用稀HCl洗涤，硫酸镁干燥，过滤并于硅胶上进行色谱纯化，用乙醚/二氯甲烷(2∶1)洗脱，得到1.0g灰白色固体，将其于苯-己烷中重结晶，得到0.84g白色固体，mp145-146℃。元素分析C18H14Cl2N2OS：计算值：C，59.85；H，3.91；N，7.75。实测值：C，59.83；H，3.86；N，7.73。实施例14：3-(3，4-二氯苯甲酰基)-3，4-二氮杂-1，2，3，9，9a-四氢芴
于100ml二氯甲烷中，将3，4-二氮杂-1，2，3，9，9a-四氢芴(XXV)(1.6g，9.3mmol)和3，4-二氯苯甲酰氯(1.95g，9.3mmol)混合并加入10ml三乙胺。混合物于22℃下搅拌16小时，并减压蒸发至干。所述残余物溶于二氯甲烷并用稀HCl洗涤，硫酸镁干燥，过滤并于硅胶上进行色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到1.1g灰白色固体，mp122-124℃。元素分析C18H14Cl2N2O：计算值：C，62.60；H，4.09；N，8.12。实测值：C，62.50；H，4.11；N，7.90。实施例15：2-(3，5-二氯硫代苯甲酰基)-3，4，4a，5，6，7-六氢-2H-苯并[6，7]环庚烷并[1，2c]哒嗪
于200ml甲苯中，将实施例7中所述2-(3，5-二氯苯甲酰基)-3，4，4a，5，6，7-六氢-2H-苯并[6，7]环庚烷并[1，2c]哒嗪(1.22g，3.27mmol)和五硫化二磷(2.14g，3.9mmol)混合并加热至100℃1小时。将混合物冷却并经硅胶层过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发至干并经柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到1.2g黄色固体，将其于乙醚中重结晶，得到所需化合物(1.0g)，mp149-150℃。元素分析C20H18Cl2N2S：计算值：C，61.40；H，4.66；N，7.19。实测值：C，61.67；H，4.65；N，7.06。实施例16：2-(3，4-二氟硫代苯甲酰基)-3，4，4a，5，6，7-六氢-2H-苯并[6，7]环庚烷并[1，2c]哒嗪
于200ml甲苯中，将实施例8中所述2-(3，4-二氟硫代苯甲酰基)-3，4，4a，5，6，7-六氢-2H-苯并[6，7]环庚烷并[1，2c]哒嗪(1.5g，4.4mmol)和五硫化二磷(1.74g，5.3mmol)混合并加热回流1小时。将混合物冷却并经硅胶层过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发至干并经柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到1.3g黄色固体，将其于乙醚中重结晶，得到所需化合物(0.83g)，mp134-136℃。元素分析C20H18F2N2S：计算值：C，67.40；H，5.09；N，7.86。实测值：C，67.28；H，5.03；N，7.94。实施例17：2-(3，4-二氯硫代苯甲酰基)-3，4，4a，5，6，7-六氢-2H-苯并[6，7]环庚烷并[1，2c]哒嗪
于150ml甲苯中，将实施例9中所述2-(3，4-二氯苯甲酰基)-3，4，4a，5，6，7-六氢-2H-苯并[6，7]环庚烷并[1，2c]哒嗪(1.5g，4.0mmol)和五硫化二磷(2.7g，6mmol)混合并加热至100℃30分钟。将混合物冷却并经硅胶层过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发至干并经柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到1.3g黄色固体，将其于乙醚中重结晶，得到所需化合物(1.0g)，mpl40-141℃。元素分析C20H18Cl2N2S：计算值：C，61.40；H，4.66；N，7.19。实测值：C，61.78；H，4.69；N，7.09。实施例18：3-(3，4-二氟硫代苯甲酰基)-3，4-二氮杂-1，2，3，9，l0，10a-六氢菲
于150ml甲苯中，将实施例10中所述3-(3，4-二氟苯甲酰基)-3，4-二氮杂-l，2，3，9，10，10a-六氢菲(1.0g，3.06mmol)和五硫化二磷(2.05g，4.6mmol)混合并加热回流1.5小时。将混合物冷却并经硅胶层过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发至干并经柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到0.8g黄色固体，mp170-171℃。元素分析C19H16F2N2S：计算值：C，66.65；H，4.71；N，8.18。实测值：C，66.32；H，4.76；N，8.19。实施例19：3-(3，4-二氯硫代苯甲酰基)-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲
于150ml甲苯中，将实施例10中所述3-(3，4-二氯苯甲酰基)-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲(1.06g，2.95mmol)和五硫化二磷(1.17g，3.83mmol)混合并加热回流1.5小时。将混合物冷却并经硅胶层过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发至干并经柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到0.8g黄色固体，mp110-111℃。元素分析C19H16Cl2N2S：计算值：C，60.80；H，4.30；N，7.46。实测值：C，60.74；H，4.11；N，7.47。实施例20：3-(3，5-二氯硫代苯甲酰基)-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲
于150ml甲苯中，将实施例11中所述3-(3，5-二氯苯甲酰基)-3，4-二氮杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲(1.5g，4.2mmol)和五硫化二磷(1.69g，4.2mmol)混合并加热至80℃1小时。将混合物冷却并经硅胶层过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发至干并经柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，于乙醚/己烷中重结晶，得到1.1g黄色固体，mp162-163℃。元素分析C19H16Cl2N2S：计算值：C，60 80；H，4.30；N，7.46。实测值：C，60.78；H，4.26；N，7.22。实施例21：3-(3，4-二氯硫代苯甲酰基)-3，4-二氮杂-9-氧杂-1，2，3，9，10，10a-六氢菲
于100ml甲苯中，将实施例12中所述3-(3，4-二氯苯甲酰基)-3，4-二氮杂-9-氧杂1，2，3，9，10，10a-六氢菲(0.6g，1.66mmol)和五硫化二磷(0.96g，2.1mmol)混合并加热回流1.5小时。将混合物冷却并经硅胶层过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发至干并经柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到0.5g黄色固体，mp187-188℃。元素分析C18H14Cl2N2OS：计算值：C，57.30；H，3.74；N，7.43。实测值：C，57.09；H，3.75；N，7.29。实施例22：3-(3，4-二氯硫代苯甲酰基)-3，4-二氮杂-1，2，3，9，9a-四氢芴
于100ml甲苯中，将实施例14中所述3-(3，4-二氯苯甲酰基)-3，4-二氮杂-1，2，3，9，9a-四氢芴(0.63g，1.8mmol)和五硫化二磷(1.05g，2.3mmol)混合并加热回流1.5小时。将混合物冷却并经硅胶层过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发至干并经柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到0.5g黄色固体，mp138-140℃。元素分析C18H14Cl2N2S：计算值：C，59.84；H，3.91；N，7.76。实测值：C，59.77；H，3.97；N，7.76。
机译： 1-芳基磺酰基，芳基羰基和芳基硫代羰基哒嗪衍生物及其制备方法
机译： 1-芳基磺酰基，芳基羰基和芳基硫代羰基哒嗪衍生物及其制备方法
机译： 1-芳基磺酰基，芳基羰基和芳基（硫代）羰基哒嗪衍生物及其制备
