固体非均相手性催化剂的合成方法及其在立体选择性反应中的应用

摘要

本发明描述了制备可以用于缩合反应的固体非均相手性有机催化剂的方法。该催化剂可以以借助过滤的简单方式被回收并且还可以被再利用。

说明书

发明领域

本发明描述了用于合成非均相固体手性催化剂的方法和它们在立体选择反应中的应用。具体地，本发明描述了用于获得固定在氧化硅基体上的有机催化剂的方法。这些催化剂可以用于特定的立体选择反应，并且容易从反应混合物中被回收，并可以被再利用。

背景技术

有一组分子被称为手性分子，它们具有相同的化学式，但具有不同的空间分布。这些分子具有非常相似的物理和化学性质，这使得难以使用通常在化工中使用的方法(结晶、吸附等)将它们分离。另一方面，不像它们在物理和化学性质方面的差异，这些分子的生物性质可以是极为不同的。例如，一种具有某种三维排列的分子对生物机体可以是有害的，而另一种具有相反排列的却可以作为药物。像这样的现象在酶化学中是常见且广为人知的，在酶化学中，天然的化学是立体选择的，或者换言之，在酶化学中它偏向于形成手性分子可以呈现的两种三维排列中的仅仅一种。具有特定三维排列的各化合物被称为“对映体”。

大量市场上可得的药物使用手性分子作为活性成分。从1992年起，当对映体之一具有未知或有害的药理学活性时，外消旋混合物(50／50的对映体混合物)已被FDA禁止使用。目前，制药工业正在向着能够提供从对映体上讲纯的药物的方向努力。然而，含有外消旋混合物的药物仍在被出售。当证实对映体之一对机体具有副作用时，必须分离对映体混合物直至仅获得想要的活性对映体。

如上文提到的，对映体呈现非常相似的物理和化学性质，且这使得难以将它们分离。用于药品制备的优选方法包括使用非选择性催化剂合成外消旋混合物。在获得外消旋混合物后，使用非对映体的拆分进行一系列分离，直至达到想要的活性对映体纯度。为了进行分离，使用纯的对映体化合物(通常从一些天然来源获得)，使其与外消旋混合物反应，以获得非对映体。不像对映体，非对映体具有不同的物理性质，这使得它们可以被分离(通常通过结晶)。被分离之后，进行形成非对映体的反应的逆反应，以获得想要的对映体，并回收在分离中使用的辅助手性化合物，其可以被再循环。这一方法产生低收率以及无用的副产物。

已经提议了一种替代方法，在该方法中，在手性化合物的合成中使用立体选择催化剂。这一方法偏向于形成对映体中的一种，并且降低或消除了在反应发生后对纯化过程的需要。

大约最近十年，对立体选择催化剂有着活跃的研究。被最广泛研究的手性催化剂包括“有机金属”分子，这些分子在它们的配方中包括贵金属如Pt、Pd、Rh等。这一类型的催化剂通常对大气中的氧化剂是敏感的，导致涉及在它们的合成和在它们作为催化剂用于手性分子制备的过程中的处理的困难较大。此外，这一类型的催化剂是均相的，这使得必须在下游将催化剂和反应混合物分离。为了克服后一个困难，已经提议了将有机金属催化剂锚定在各种基底上[US6028025、US5990318]。

作为对这些有机金属催化剂的替代方案，还存在在其配方中不含有金属的手性有机分子，被称为“有机催化剂”[US8084641、US7541456、US7291739]。它们的主要优点之一是，尽管它们比有机金属催化剂的活性低，需要更长的反应时间，但它们对大气中的氧化剂是不敏感的。这些催化剂也是均相的，但是迄今为止很少有对于将这种固定在固体基体上的体系的尝试[US8148287，K.Sakthivel，W.Notz，T.Bui，C.F.Barbas III，J.Am.Chem.Soc.123，5260-5267，2001；F.Calderón，R.Fernández，F.Sánchez，A.Fernández-Mayoralas，Adv.Synth.Catal.347，1395-1403，2005；E.G.Doyagüez，F.Calderón，F.Sánchez，A.Fernández-Mayoralas，J.Org.Chem.72，9353-9356，2007]。专利US8148287描述了使用1，2，3-三唑作为无机和有机部分之间的连接而将有机催化剂锚定在硅泡沫体上。F.Calderón等和E.G.Doyagüez等已经开发了合成非均相手性催化剂的方法，其使用有机4-羟基脯氨酸作为催化剂，锚定在预先合成的氧化物介质(MCM-41、二氧化硅、ITQ2和ITQ6)上。通过羟基基团，将氨基酸锚定至固体基体。以类似的方式，K.Sakthivel等已经使用了将脯氨酸固定在硅胶介质上的方法，尽管不是用共价键将氨基酸锚定在介质上。最近有报导了，其中以单一步骤合成了锚定在介观结构化的催化剂(MCM-41)上的脯氨酸，然而，此方法包括使用预先合成的胶体二氧化硅作为锚定基材[E.A.Prasetyanto，S.C.Lee，S.M.Jeong，S.E.Park，Chem.Commun.1995-1997，2008]。在此方法中，氨基酸以脯氨酸的羧基锚定至MCM-41。通常用于固定有机催化剂的方法包括：通过与预先合成的氧化物表面形成共价键而锚定有机催化剂，其允许锚定最大约10重量％的有机催化剂。最近，在2009年，García-Doyagüez等提交了专利ES2349604，他们在其中描述了一种有机羟基脯氨酸聚合物的结构，并描述了其作为催化剂的用途。该发明使用基于乙烯基单体的有机聚合物，并且他们报道了醛醇缩合反应活性，最小反应时间为24小时，以及97％的转化率，获得了具有1：1的比率的对映体选择性，这种比率是最有活性的催化剂所具有的。

当使用均相有机催化剂时，报道的用于在醛醇缩合反应期间获得大于80％的转化率的反应时间在24至72小时之间变化[K.Sakthivel，W.Notz，T.Bui，C.F.Barbas III，J.Am.Chem.Soc.123，5260-5267，2001]，并且当使用通过在文献中可获得的传统锚定方法获得的非均相催化剂时，在大约24至48小时之间变化。[F.Calderón，R.Fernández，F.Sánchez，A.Fernández-Mayoralas，Adv.Synth.Catal.347，1395-1403，2005；E.G.Doyagüez，F.Calderón，F.Sánchez，A.Fernández-Mayoralas，J.Org.Chem.72，9353-9356，2007]。当使用按照本发明所述的方法获得的催化剂时，观察到的反应时间在2至6小时之间变化。

本发明报道了一种新型创新方法，其用于非均相手性催化剂的合成，其包括使用采用了经适当保护的有机催化剂、使用了经过官能化的单体而生成固体氧化硅基体，并且其允许获得具有按重量计大约30％有机催化剂的非均相固体手性催化剂。这一合成的方法包括四个经济上可行且易于执行的反应步骤。具有高收率并不需要复杂的纯化，并且仅在步骤三和四中需要用有机或水性溶剂简单洗涤固体产物。此外，由本发明获得的催化剂以立体选择的方式催化缩合反应。

发明内容

所提出的发明涉及发展了这样的一种方法，所述方法用于获得由一个α-氨基酸部分和另一个由氧化硅基体构成的无机部分所组成的非均相固体手性催化剂；以及该非均相固体手性催化剂在形成立体选择性的碳-碳键的反应中的应用。

所述用于形成催化剂的方法可以用于α-氨基酸如：缬氨酸、脯氨酸、丙氨酸、苯基甘氨酸、苯基丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和蛋氨酸。

一种用于合成非均相固体手性催化剂的方法，所述方法由以下描述的4个反应步骤构成：

具体实施方式

步骤I用于保护α-氨基酸的氨基的反应。

第一步骤由使用叔丁氧羰基(Boc)保护α-氨基酸的氨基的反应构成。

首先，在0℃至30℃，向α-氨基酸在蒸馏水和1，4-二烷(体积比为1：0.5至1：2)的混合物的0.1至2.0M溶液中，加入0.5至3.0当量的二碳酸二-叔丁基酯(Boc₂O)。接着，向反应混合物添加0.3至3.0当量的三乙胺(TEA)。在20℃至40℃连续搅拌反应混合物12至72小时。将反应混合物部分浓缩，并用乙酸乙酯萃取溶液。分离有机相，并用无水硫酸钠或硫酸镁干燥。随后，将溶液浓缩以获得粗产物。

步骤II在步骤I的产物即被叔丁氧羰基(Boc)保护的α-氨基酸和氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)之间的硅烷化反应。

将在0℃至40℃在氮固定下搅拌的被Boc保护的α-氨基酸在乙腈(CH₃CN)或甲醇(CH₃OH)中的0.1至2.0M溶液保持在0.5至3.0当量的碳酸钾(K₂CO₃)和0.5至3.0当量的O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲-四氟硼酸盐(TBTU)中。连续搅拌反应混合物10至60分钟。向反应混合物添加0.5至5.0当量的APTES。将反应混合物在20℃至40℃保持12至72小时。将反应混合物过滤，并用乙腈或甲醇洗涤滤液(filter)。将滤液真空浓缩，以获得粗产物，该粗产物对应于被Boc保护的和通过羧基(carboxile)与APTES氨基酸基团连接的α-氨基酸。

步骤III在步骤II中的粗产物的无机聚合反应。

将在步骤II中获得的粗制化合物在乙醇(CH₃CH₂OH)或甲醇中的0.1至2.0M溶液加入至1.0至20当量的烷氧基硅中。此外，向此混合物中加入0.1至3.0当量的碱催化剂(如碳酸钾)或酸催化剂(如乙酸(CH₃CO₂H))。在40℃至80℃将反应混合物加热0.1至12小时。向温度为40至80℃的反应混合物中缓慢加入30至100当量的蒸馏水。在40至80℃连续搅拌反应混合物0.5至24小时(直至凝胶形成)。使反应混合物在20至30℃伴随通风的情况下静置24至72小时。在40℃至90℃将凝胶干燥24至72小时。将固体粉末化并用甲醇和二氯甲烷(CH₂Cl₂)洗涤，以获得被Boc保护的固体非均相手性催化剂。

步骤IV将在步骤III中的固体非均相手性催化剂去保护或活化。

步骤III(或步骤VI)的产物在二氯甲烷、氯仿(CHCl₃)或二氯乙烷(ClCH₂CH₂Cl)中(质量／体积比(g/mL)为1／10)的悬浮液中，加入盐酸(HCl／EtOAc)或三氟乙酸(CF₃CO₂H)在乙酸乙酯中的3M溶液(质量／体积比(g／mL)为1／0.1至1／5)。将0至25℃的反应混合物搅拌3至72小时。将反应混合物过滤，并用10或20％的Na₂CO₃或NaHCO₃的水溶液将固体中和。将活化的固体非均相手性催化剂过滤并用蒸馏水洗涤。在40℃至80℃将催化剂干燥10至72小时。

当本发明所述的方法工作时，必须进行所述步骤I、II、III和IV中的每一步。然而，本发明方法的基本步骤在步骤III中被指明，其中，进行烷氧基硅与被Boc保护并被硅烷化的α-氨基酸(步骤II的产物)的无机聚合。备选地，该方法可以用于合成非均相手性催化剂，其中被Boc保护的α-氨基酸(步骤II的产物)与来自二氧化硅固体基体的氨基共价键合，描述如下：

步骤V APTES的无机聚合。

将APTES在乙醇或甲醇中的0.1至2.0M溶液加入至0.1至3.0当量的碳酸钾和1.0至20当量的烷氧基硅中。在40℃至80℃将反应混合物加热0.1至12小时。向温度为40至80℃的反应混合物中缓慢加入30至100当量的蒸馏水。在40至80℃连续搅拌反应混合物0.5至24小时，直至凝胶形成。使反应混合物在20至30℃伴随通风的情况下静置24至72小时。将凝胶在40℃至90℃干燥24至72小时。将固体粉末化，以获得被表面氨基高度取代的有机硅氧化物粉末。

步骤VI固体基体(步骤V的产物)与被Boc保护的α-氨基酸(步骤I的产物)的反应。

将在0℃至40℃在氮固定下搅拌的被Boc保护的α-氨基酸在乙腈或甲醇中的0.1至1.5M溶液保持在0.5至3.0当量的K₂CO₃和0.5至3.0当量的(TBTU)中。连续搅拌反应混合物10至60分钟。以1／5至1／30的质量／体积比(g/mL)，向反应混合物添加在步骤V中获得的固体。将反应混合物在20℃至40℃保持12至72小时。将反应混合物过滤，并用乙腈或甲醇洗涤过滤物(filter)。将过滤物真空干燥，以获得粗产物。

将在步骤1V中获得的非均相手性催化剂脱保护的脱保护或活化反应如在步骤IV中所述。

应用

通过这些方法中任一种所获得的固体非均相手性催化剂可以在利用水性反应方法或有机方法形成手性性质的碳-碳键的反应，如醛醇缩合、曼尼希缩合、迈克尔加成、亨利反应中使用。反应可以在-78℃至40℃进行。

实施例

实施例1

合成基于L-脯氨酸的固体非均相手性催化剂。

步骤I

L-脯氨酸(1)氨基的Boc保护反应

在0℃的温度，向在蒸馏水和1.4-二烷的混合物(1：1)中的0.5M L-脯氨酸(1)溶液，加入1.1当量的Boc₂O。混合物均匀化后，缓慢加入1.1当量的TEA。在25℃将反应混合物连续搅拌12小时。将反应混合物部分地浓缩，并用乙酸乙酯萃取溶液。分离有机相，并用无水硫酸钠干燥。将溶液浓缩，以98％的收率获得N-Boc L-脯氨酸(2)。该产物不经纯化，或以它的粗制形式进行以下反应。

步骤II

化合物(2)与APTES的硅烷化反应

在0℃在氮固定下，将1.0当量的碳酸钾和1.5当量的TBTU加入至化合物(2)在乙腈中的0.2M溶液中。将混合物连续搅拌60分钟，然后加入1.0当量的APTES。将反应混合物在25℃保持12小时。将反应混合物浓缩，并向所得的粘稠产物中添加乙酸乙酯，并将悬浮液过滤。将所得的溶液浓缩，获得淡黄色粘稠液体(3)。

步骤III

化合物(3)的聚合反应

向在乙醇中的0.3M化合物(3)中，加入0.5当量的碳酸钾和3.0当量的原硅酸四乙酯(TEOS)。在70℃将反应混合物加热2小时。向温度为70℃的反应混合物中缓慢加入30当量的蒸馏水。在70℃连续搅拌反应混合物直至凝胶形成。使反应混合物在25℃伴随通风的情况下静置24至72小时。在60℃将凝胶干燥48小时。将固体粉末化并用甲醇和二氯甲烷洗涤，以获得对应于化合物(4)的黄色粉末。

步骤IV

化合物(4)的脱保护或活化反应

将0.1mL的三氟乙酸加入到化合物(4)在二氯甲烷中的悬浮液(对10mL溶剂使用1g固体)中。将反应混合物保持在0℃并搅拌3小时。将反应混合物过滤，并用10％的Na₂CO₃水溶液将固体中和。将活化的固体非均相手性催化剂过滤并用蒸馏水洗涤。在80℃将催化剂干燥48小时，获得淡黄色的细粉末。如果愿意的话，催化剂(5)可以在没有被预先干燥的情况下用于水性反应中。

通过固体的¹³C核磁共振，表征固体或化合物非均相手性催化剂(5)，其中，观察到了对应于预期的催化剂的信号：¹³C CP MAS NMR(16kHz，CDCl₃，ppm)：δ=9.7(C_A)，24(C_B)，30.7(C_C)，41.1(C_D)，46.5(C_E)，60.9(C_F)，174.8(C_G)。元素分析表明了在非均相手性催化剂中存在31.5％有机催化剂重量。

实施例2

合成基于L-脯氨酸的固体催化剂。

如实施例1中所述实施步骤1，以获得N-Boc L-脯氨酸(2)。随后，完成N-Boc L-脯氨酸(2)与9-溴基壬醇的酯化，以获得化合物(6)。反应以如下方式进行：

N-Boc L-脯氨酸的酯化

在0℃在氮固定下，将1.0当量的碳酸钾和1.5当量的TBTU加入到N-Boc(2)在乙腈中的0.2M溶液中。搅拌反应混合物60分钟。向反应混合物中加入1.0当量的9-溴基壬醇。连续搅拌反应混合物12小时。将反应混合物浓缩，并用使用以硅胶作为固定相并以乙基己醇／乙酸酯(3／1)作为流动相的色谱柱，将产物纯化，以92％的收率获得化合物(6)。

按如下对化合物(6)施加步骤II：

化合物(6)与APTES的硅烷化反应

在室温在氮固定下，将1.0当量的碳酸钾和1.0当量的APTES加入到化合物(6)在甲醇中的0.2M溶液中。在60℃将反应混合物加热12小时。将反应混合物浓缩，并且化合物(8)不经纯化便用于以下反应中。

对化合物(7)进行实施例1的无机聚合步骤III，但使用6.0当量的TEOS。

按如下对化合物(7)进行步骤III：

化合物(7)的聚合反应

向0.3M的在乙醇中的化合物(7)中，加入0.5当量的碳酸钾和6.0当量的TEOS。在70℃将反应混合物加热2小时。向温度为70℃的反应混合物中缓慢加入30当量的蒸馏水。在70℃连续搅拌反应混合物直至凝胶形成。使反应混合物在25℃伴随通风的情况下静置24至72小时。在60℃将凝胶干燥48小时。将固体粉末化并用甲醇和二氯甲烷洗涤，以获得对应于化合物(8)的黄色粉末。

按如下对化合物(8)进行步骤IV：

化合物(8)的脱保护或活化反应

将0.1mL的三氟乙酸加入到化合物(8)在二氯甲烷中的悬浮液(对10mL溶剂使用1.0g固体)中。将反应混合物保持在0℃并搅拌3小时。将反应混合物过滤，并用10％的Na₂CO₃水溶液将固体中和。将活化的固体非均相手性催化剂过滤并用蒸馏水洗涤。在80℃将催化剂干燥48小时，获得淡黄色的细粉末。如果愿意的话，催化剂(9)可以在没有被预先干燥的情况下用于水性反应中。

通过固体¹³C核磁共振，表征催化剂(9)，其中，观察到了对应于预期的催化剂的信号：¹³CP MAS NMR(16kHz，CDCl₃，ppm)：δ=9.8(C_a)，20.5(C_b)，28.7(C_c)，43.9(C_d)，49.1(C_e)，51.8(C_f)，59.7(C_g)，67.5(C_h)，162(C_i)。元素分析表明了在最终固体中存在21％有机催化剂。

这一实施例显示，尽管α-氨基酸的修饰包括其他的反应步骤，但本发明中所述的步骤I、II、III和IV总是存在，以进行带有经修饰的α-氨基酸的固体催化剂的合成。为了获得固体非均相手性催化剂，已经包括了步骤I、II、III和IV中的每一个，或者也已经进行了在本发明的方法中所述的步骤I、V、VI和IV。

实施例3

催化剂(5)在4-硝基苯甲醛与丙酮的醛醇缩合中的应用。

通过催化剂(5)催化的醛醇缩合

在25℃，向4-硝基苯甲醛(10，0.661mmol)在pH=7(0.05M)的磷酸盐缓冲剂的0.3M溶液中，加入丙酮(11，3.305mmol)和0.1g的催化剂(5)。在25℃将反应混合物连续搅拌两小时。将悬浮液过滤，将溶液部分地浓缩并用乙酸乙酯萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过色谱柱将产物纯化，获得化合物β-羟基丙酮(12)，具有98％的收率和79％对应于(S)对映体的过量对映体。

实施例4

催化剂(5)在3-硝基苯甲醛与丙酮的醛醇缩合中的应用。

在此使用3-硝基苯甲醛的反应中，采用如实施例3中相同的反应条件，进行3h。获得相应的β-羟基丙酮产物，具有92％的收率和64％过量(S)对映体。

实施例5

催化剂(5)在靛红与丙酮的醛醇缩合中的应用。

在此使用靛红的反应中，采用如实施例3中相同的反应条件，进行3h。获得相应的β-羟基丙酮产物，具有76％的收率和84％过量(R)对映体。

实施例6

催化剂(9)在4-硝基苯甲醛与丙酮的醛醇缩合中的应用。

在此使用催化剂(9)的反应中，采用如实施例3中相同的反应条件，进行4h。获得相应的β-羟基丙酮产物，具有75％的收率和69％过量(S)对映体。

实施例7

催化剂(9)在3-硝基苯甲醛与丙酮的醛醇缩合中的应用。

在此使用催化剂(9)和3-硝基苯甲醛的反应中，采用如实施例3中相同的反应条件，进行4h。获得相应的β-羟基丙酮产物，具有67％的收率和55％过量(S)对映体。

实施例8

催化剂(9)在靛红与丙酮的醛醇缩合中的应用。

在此使用催化剂(9)和靛红的反应中，采用如实施例3中相同的反应条件，进行6h。获得相应的β-羟基丙酮产物，具有58％的收率和76％过量(R)对映体。

实施例9

催化剂(5)在4-硝基苯甲醛与丙酮的醛醇缩合中的再利用。

如在实施例3中所述，使用催化剂(5)，进行4-硝基苯甲醛与丙酮的醛醇缩合反应。将催化剂(5)过滤，用丙酮洗涤，并在25℃，与丙酮(3.305mmol)一起加入4-硝基苯甲醛(0.661mmol)在pH=7(0.05M)的磷酸盐缓冲剂的0.3M新制溶液中。将此再利用过程重复若干循环，获得示于表1中的结果。

表1.催化剂(5)与4-硝基苯甲醛和丙酮一起的再利用

实施例10

催化剂(9)在4-硝基苯甲醛与丙酮的醛醇缩合中的再利用。

如在实施例3中所述，使用催化剂(9)，进行4-硝基苯甲醛与丙酮的醛醇缩合反应。将催化剂(9)过滤，用丙酮洗涤，并在25℃，与丙酮(3.305mmol)一起加入4-硝基苯甲醛(0.661mmol)在pH=7(0.05M)的磷酸盐缓冲剂的新制0.3M溶液中。将此再利用过程重复若干循环，获得示于表2中的结果。

表2.与4-硝基苯甲醛和丙酮的催化剂(9)的再利用