加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法

摘要

本发明公开了一种加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法。该方法使用廉价易得的原料异香草醛的碘代物和易制备的4-三乙基硅基-3-丁炔-1-氨基为原料，通过还原氨化保护氮原子后，用钯催化的Larock环化反应可以制得苯丙呋喃化合物，后转化为苯丙呋喃酮结构后，经过关键的金属Sc(OTf)

说明书

技术领域

本发明涉及一种复杂结构天然产物的合成，具体涉及药物加兰他敏和天然产 物力克拉敏的催化不对称合成。

背景技术

加兰他敏，英文名为Galanthamine，化学名为{(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-六 氢-3-3-甲氧基-11-甲基-苯并呋喃-[3a,3,2-ef]-[2]并氮杂卓-6-醇}，分子式： C₁₇H₂₁NO₃。力克拉敏是加兰他敏的加氢产物。加兰他敏和力克拉敏都是从石蒜科 植物雪花莲、石蒜和近缘植物中分离得到的然活性生物碱。

天然的加兰他敏(Galanthamine)和力克拉敏(Lycoramine)分子结构和构型 如下所示：

药理研究显示，加兰他敏一方面具有强效的可逆性乙酰胆碱酯酶 (aeetylcholinesterase，AChE)抑制活性，另一方面又具有神经元烟碱受体构象调节 作用，因而较其他胆碱酯酶抑制剂如他克林(tacrine)等具有更好的疗效及安全性， 应用前景广阔。目前可用于重症肌无力、进行性肌营养不良、脊髓灰质炎后遗症、 儿童脑型麻痹、因神经系统疾患所致感觉或运动障碍、多发性神经炎等。加兰他 敏已在英国、爱尔兰、美国、中国等多个国家和地区上市。力克拉敏具有相似的 弱的胆碱酯酶抑制剂作用，但毒性也较弱。

此外由于加兰他敏具有可逆性和选择性的胆碱酯酶抑制作用，可穿透血-脑脊 液屏障，能改善学习记忆和认知功能，且作用时间长，毒性小，临床可用来治疗 老年痴呆症的记忆障碍，即阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，并获得很好 疗效。

天然加兰他敏和力克拉敏主要源于石蒜科植物，由于资源有限，加兰他敏含 量仅为万分之一左右，且提取工艺复杂，故加兰他敏的价格一直居高不下。因此， 许多研究人员致力于加兰他敏的全合成研究，以期降低成本，得到光学纯的加兰 他敏。

从1962年Barton和Kirby首次完成了加兰他敏的全合成(D.H.R.Barton,G. W.Kirby,J.Chem.Soc.C 1962,806.)后，大量加兰他敏的合成被报道，但主要都 是消旋合成。加兰他敏和力克拉敏具有一个手型全碳原子，而手型季碳的构建向 来都是合成中的难点，因此实现加兰他敏和力克拉敏的催化不对称合成在有机合 成中是极具挑战性和有意义的。Trost组(a)B.M.Trost,F.D.Toste,J.Am.Chem. Soc.2000,122,11262；b)B.M.Trost,W.Tang,Angew.Chem.2002,114,2919； Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2795；c)B.M.Trost,W.Tang,F.D.Toste,J.Am. Chem.Soc.2005,127,14785.)首次通过钯催化的不对称烯丙基化实现加兰他敏的 催化不对称合成。2011年，樊春安小组(P.Chen,X.Bao,L.-F.Zhang,M.Ding,X.-J. Han,J.Li,G.-B.Zhang,Y.-Q.Tu,C.-A.Fan,Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,8186.) 通过有机催化的不对称迈克尔加成反应为关键反应完成了(-)-加兰他敏的全合成， 此发明已经申请中国专利(CN 20110059950.8)。2012年，周其林和谢建华等人 (J.-Q.Chen,J.-H.Xie,D.-H.Bao,S.Liu,Q.-L.Zhou,Org.Lett.2012,14,2714.)利 用铑催化的不对称氢化为关键反应也完成了(-)-加兰他敏的全合成，此发明也已 申请中国专利(CN 201110418039.1)。

樊春安等报道的专利为12步反应，而周其林等报道的专利虽然是10步反应， 但起始原料就需要很多步才能得到，所以其实际路线并不短。众所周知，不对称 催化的催化剂价格昂贵，催化反应越在后期实现，整体成本越低，两篇专利报道 的方法中将不对称催化反应在合成的前期进行，欠缺经济性。

因此，需要发明更为经济，步骤更短的合成光学纯的加兰他敏和力克拉敏的 方法。

发明内容

本发明提供了一种合成路线更短、效率更高的加兰他敏和力克拉敏的催化不 对称合成方法。

为达上述目的，本发明一种加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法，采用如 下合成路线：

步骤一：将化合物1和2溶于甲醇中，加入NaBH₄得到还原氨化产物，再在三 乙胺和(Boc)₂O作用下得到N保护的化合物3；

步骤二：将化合物3溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在催化剂Pd₂(dba)₃·CHCl₃， 配体P(t-Bu)₃·HBF₄以及碱K₂CO₃作用下，得到苯并呋喃化合物4；

步骤三：化合物4溶于四氢呋喃中，在四丁基氟化铵作用下脱去三乙基硅基基 团，得到化合物5；

步骤四：化合物5溶于二氯甲烷中，经过间氯过氧苯甲酸氧化得到2位氧化为 羰基的化合物6；

步骤五：化合物6溶于乙醇中，通过Sc(OTf)₃和氮氧化物配体Cat.a对甲基乙 烯基酮的催化不对称迈克尔加成，立体选择性得到含有手性季碳的化合物7；

步骤六：化合物7溶于四氢呋喃中，低温下通过二异丙基氨基锂作用得到Adol 缩合化合物8；

步骤七：化合物8溶于无水乙腈中，加入三乙基硅氢和BF₃·Et₂O，将N的叔 丁氧羰酰基保护基脱除，同时还原半缩酮的羟基和六元环上的羰基，再将产物溶 于四氢呋喃与Na₂CO₃水溶液的混合溶液中，加入氯甲酸甲酯保护N原子，所得 产物溶于二氯甲烷中，用Dess Martin氧化剂氧化六元环羟基为羰基得到化合物9；

步骤八：将化合物9溶于二氯甲烷中，加入三乙胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯得 到烯醇硅醚结构的粗产物，再将粗产物溶于乙腈中，加入Pd(OAc)₂得到氧化产物 化合物9a，化合物9a再通过三仲丁基硼氢化锂还原后得到的产物再加入四氢铝锂 得到天然产物加兰他敏(-)-galanthamine；

步骤九：将化合物8溶于四氢呋喃中，加入三仲丁基硼氢化锂，得到羰基选择 性还原产物化合物10；

步骤十：化合物10溶于无水乙腈中，加入三乙基硅氢和BF₃·Et₂O，将N的叔 丁氧羰酰基保护基脱除，同时还原半缩酮的羟基得到化合物11；

步骤十一：化合物11溶于CHCl₃中，加入甲醛和甲酸，分离得到天然产物 力克拉敏(-)-lycoramine。

进一步优选地，步骤一中化合物1、2、NaBH₄的摩尔比为1：1：2.02，还原氨 化室温反应时间为1h，再加入三乙胺和(Boc)₂O，化合物1、2、NaBH₄、三乙胺 和(Boc)₂O的摩尔比为：1：1：2.02：1.2：1.01，在甲醇溶液中发生还原氨化反应 之后N保护，N保护过程室温反应2h。

步骤二中化合物3与Pd₂(dba)₃·CHCl₃和P(t-Bu)₃·HBF₄以及K₂CO₃的摩尔 比为1：0.035：0.14：5，溶剂N,N-二甲基甲酰胺的浓度为0.03M，在100℃搅 拌1h，通过Larock反应得到化合物4。

步骤三中化合物4和四丁基氟化铵的摩尔比为1：1.05，室温反应1h，脱去三 乙基硅基基团，得到化合物5；

步骤四中化合物5和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1：1.5，溶剂为二氯甲烷，室 温反应5h，得到2位氧化为羰基的化合物6。

步骤五中化合物6和甲基乙烯基酮以及Sc(OTf)₃和氮氧化物配体Cat.a的摩尔 比1：1.5：0.05：0.055，催化不对称迈克尔加成中，先将化合物6和Sc(OTf)₃以 及氮氧化物配体Cat.a加入到无水乙醇中搅拌0.5h，甲基乙烯基酮最后加入，温 度为10℃，反应时间为4天立体选择性得到含有手性季碳的化合物7。

步骤六中还原反应化合物7和二异丙基氨基锂的摩尔比为1：1.5，反应温度为 -100℃，二异丙基氨基锂分两次加入，第一次加入1.0摩尔比量反应0.5h后再加 入剩余0.5摩尔比量反应1h。

步骤七中化合物8和三乙基硅氢以及BF₃·Et₂O的摩尔比为1：10：6，无水乙 腈的浓度为0.025M；N保护中氯甲酸甲酯量为1:10摩尔比，溶剂四氢呋喃与 Na₂CO₃水溶液的混合溶液体积比例为1：2，0℃反应0.5h；所得产物溶于二氯甲 烷中，用1摩尔比量的Dess Martin氧化剂在0℃反应0.5h得到氧化产物。

步骤八中化合物9、三乙胺、三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩尔比为1：2：3，溶 剂为二氯甲烷，0℃反应0.5h；氧化反应中加入1.3摩尔比量的Pd(OAc)₂，溶剂为 无水乙腈，室温反应过夜；还原反应中，化合物9a与三仲丁基硼氢化锂和四氢铝 锂的摩尔比为1:3:7，溶剂为四氢呋喃，三仲丁基硼氢化锂为-78℃加入，室温反应 4h，四氢铝锂为0℃加入，50℃反应过夜。

步骤九中化合物8与三仲丁基硼氢化锂的摩尔比为1：2.6，反应温度为-78℃， 反应时间为2h，得到羰基选择性还原产物化合物10。

步骤十中化合物10、三乙基硅氢以及BF₃·Et₂O的摩尔比为1：10：6，将N 的叔丁氧羰酰基保护基脱除，同时还原半缩酮的羟基得到化合物11；

步骤十一中化合物11、甲醛、甲酸的摩尔比为1：20：100，溶剂为氯仿，分 离得到天然产物力克拉敏(-)-lycoramine。

本发明提供了一种合成光学纯的加兰他敏和力克拉敏的新方法。该方法使用 廉价易得的原料异香草醛的碘代物和易制备的4-三乙基硅基3-丁炔-1-氨基为原 料，通过还原氨化保护氮原子后，用钯催化的Larock环化反应可以制得苯丙呋喃 化合物，后转化为苯丙呋喃酮结构后，经过关键的金属Sc(OTf)₃和氮氧化物配体 催化的对甲基乙烯基酮的不对称迈克尔加成，可以以94％的ee值得到光学纯的关 键中间体，此中间体后经过底物手性诱导的不对称adol反应以及后续的三仲丁基 硼氢化锂的选择性还原，可以得到光学纯的加兰他敏和力克拉敏。其光学纯度经 过手性HPLC的分离得到的ee值以及旋光度的值可说明。

同现有技术相比具有以下优点：1)从简单原料分别9步反应可以得到加兰他 敏和力克拉敏，是目前合成步骤最短的方法。2)不对称催化的催化剂造价比较贵， 而本技术中将不对称催化反应在合成的后期进行，节约了成本，提高了经济性。3) 本技术使用全新的合成策略，路线具有很大的新颖性，且反应重复性高，可操作 性好。4)本合成方法中涉及的关键中间体，可以作为先导化合物库为活性化合物 筛选补充化合物库。

具体实施方式

以下是本发明化合物的具体合成过程及结构表征数据。

化合物3的制备

将化合物1(2.51g,9.0mmol)和2(1.64g,9.0mmol)溶于25mL甲醇中，-10℃ 下，加入NaBH₄(692mg,18.2mmol,2.02equiv)，室温搅拌1h。再向反应液中加 入三乙胺(1.5mL,10.8mmol,1.20equiv)和(Boc)₂O(1.96g,9.1mmol,1.01 equiv)，室温继续搅拌2h。减压浓缩反应液，再加入30mL水，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，有机相合并用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸 乙酯,10:1)分离得到化合物3(4.9g)。

该步骤产率81％，相关分析数据如下

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)showed the presence of two rotamers in a ratio of 1/1.δ 6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,0.5H),6.63(d,J＝8.4Hz,0.5H),6.24(br  s,1H),4.51(s,1H),4.45(s,1H),3.89(s,3H),3.40(t,J＝7.7Hz,1H),3.31(t,J＝7.7 Hz,1H),2.53-2.45(m,2H),1.50(s,4.5H),1.38(s,4.5H),0.97(t,J＝8.0Hz,9H),0.56 (q,J＝8.0Hz,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ155.4,145.5,144.9,144.8,132.7, 132.5,118.9,118.1,110.3,110.1,105.4,105.1,85.8,85.1,83.1,80.0,56.3,56.2,55.1, 46.4,46.2,28.4,28.3,20.0,19.5,7.5,4.4；HRMS(ESI)m/zcalcd for C₂₃H₃₇INO₄Si(M +H)⁺546.1531,found 546.1522.

化合物4的制备

将化合物3(1.11g,2.0mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(66mL,0.03M)中， 室温于氩气保护下加入K₂CO₃(1.40g,10.1mmol,5.0equiv),P(t-Bu)₃·HBF₄(82.0 mg,0.28mmol,0.14equiv)和Pd₂(dba)₃·CHCl₃(73.5mg,0.071mmol,0.035equiv)， 反应液在100℃搅拌1h。然后向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(100mL× 3)萃取，有机相合并用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯, 15:1)分离得到化合物4(745mg).

该步骤产率89％，相关分析数据如下:

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)showed the presence of two rotamers in a ratio of 1/1.δ 6.92(d,J＝8.0Hz,0.5H),6.86(d,J＝8.0Hz,0.5H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),4.82(s, 1H),4.76(s,1H),4.00(s,1.5H),3.98(s,1.5H),3.76-3.70(m,2H),3.14-3.08(m,2H), 1.46(s,4.5H),1.41(s,4.5H),1.04-0.99(m,9H),0.93-0.88(m,6H)；¹³C NMR(100 MHz,CDCl3)δ156.3,156.0,154.8,154.7,148.0(2C),144.1(2C),129.4,129.0,128.7, 128.4,126.3,126.1,119.5,118.9,106.8,106.6,79.8,79.7,56.4,52.9,52.2,48.6,48.5, 28.5,28.4,26.4,25.8,7.3,3.2；HRMS(ESI)m/zcalcd for C₂₃H₃₅NNaO₄Si(M+Na)⁺440.2228,found 440.2232.

化合物5的制备

将化合物4溶于15mL四氢呋喃中，再加入TBAF·3H₂O(1.0g,3.15mmol, 1.05equiv)，室温搅拌1h。然后向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL× 3)萃取，有机相合并用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯, 5:1)分离得到化合物5(860mg)

该步骤产率95％，相关分析数据如下:

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)showed the presence of two rotamers in a ratio of 1.2/1. δ7.44(s,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,0.55H),6.91(d,J＝8.0Hz,0.45H),6.74(d,J＝8.0 Hz,1H),4.82(s,1.1H),4.75(s,0.9H),3.99(s,1.3H),3.98(s,1.7H),3.75-3.69(m,2H), 3.11-3.04(m,2H),1.46(s,5H),1.40(s,4H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ154.8, 154.6,144.9,144.1,144.0,141.1,140.9,127.8,127.5,126.5,126.3,119.8,119.2, 118.9,118.6,106.3,106.1,79.7,56.1,52.9,52.0,48.5,28.4,28.3,25.2,24.2；HRMS (ESI)m/zcalcd for C₁₇H₂₂NO₄(M+H)⁺304.1549,found 304.1537.

化合物6的制备

将化合物5(513mg,1.69mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入m-CPBA(629 mg,70％-75％w/w,2.55mmol,1.5equiv)，室温反应5h。然后向反应液中加入 Na₂S₂O₃(10mL)的饱和水溶液，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并用无水 Na₂SO₄干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯,5:1)分离得到化合物6(302 mg)

该步骤产率56％，相关分析数据如下:

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)showed the presence of two rotamers in a ratio of 3/2.δ 6.98(d,J＝8.4Hz,0.4H),6.87(d,J＝8.4Hz,0.6H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),4.78(d, J＝15.2Hz,0.4H),4.63(d,J＝15.2Hz,0.6H),4.47-4.28(m,1H),4.04(d,J＝15.2 Hz,1H),3.89-3.82(m,4H),3.24(t,J＝12.4Hz,0.4H),3.12(t,J＝12.8Hz,0.6H), 2.39-2.28(m,1H),1.85-1.68(m,1H),1.37(s,3.5H),1.33(s,5.5H)；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)δ175.5,175.4,154.5(2C),143.1,143.0,141.2,129.7,129.5,127.8, 127.2,123.6,123.0,112.3,112.0,80.1,80.0,56.4(2C),51.9,51.4,49.9,44.2,29.5, 28.7,28.3,28.2；HRMS(ESI)m/zcalcd for C₁₇H₂₂NO₅(M+H)⁺320.1498,found 320.1486.

化合物7的制备

Cat.a结构

将Cat.a(86mg,0.139mmol,0.055equiv)和Sc(OTf)₃(62mg,0.126mmol,0.05 equiv)在氩气保护下加入到8mL无水乙醇中，室温搅拌0.5h后，降温至10℃后 加入化合物6(800mg,2.5mmol)，4分子筛(250mg)和甲基乙烯基酮(312μL,3.75 mmol,1.5equiv)。反应液于10℃搅拌4天，然后减压浓缩后经柱层析(石油醚/ 乙酸乙酯,3:1)分离得到化合物7(827mg)

该步骤产率85％,94％ee,相关分析数据如下:

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)showed the presence of two rotamers in a ratio of 3/2.δ 7.00(d,J＝8.4Hz,0.4H),6.86(d,J＝8.4Hz,0.6H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),4.72(d, J＝15.3Hz,0.4H),4.54(d,J＝15.5Hz,0.6H),4.32(d,J＝14.7Hz,0.55H),4.19-4.07 (m,2H),3.92(s,3H),3.53(t,J＝13.3Hz,0.4H),3.42(t,J＝12.9Hz,0.6H),2.63(m, 1H),2.39(m,1H),2.16-1.81(m,7H),1.36(s,4H),1.32(s,5H)；¹³C NMR(100MHz, CDCl₃)δ206.4,206.3,178.4,178.2,154.5,154.3,143.2,143.1,140.6,140.5,129.9, 129.7,129.4,129.0,124.7,124.0,112.0,111.7,80.0,79.9,56.3,56.2,50.5,50.0,45.2, 44.8,37.6,33.3,32.2,30.0,28.3,28.2,28.0,27.5；HRMS(ESI)m/z calcd for  C₂₁H₂₈NO₆(M+H)⁺390.1917,found 390.1920.

同样的步骤不加入Cat.a可以得到消旋化合物7

化合物8的制备

将化合物7(400mg,1.03mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，氩气保护下降温至 -100℃加入LDA(2.5M,0.4mL,1.0equiv)，搅拌0.5h后再加入0.2mL二异丙基 氨基锂(0.5equiv)，继续-100℃搅拌1h。然后向反应液中加入1N HCl，用乙酸乙 酯萃取，有机相合并用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯, 1:1)分离得到化合物8(380mg)

该步骤产率95％，相关分析数据如下

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)showed the presence of two rotamers in a ratio of 3/2.δ 6.85-6.68(m,2H),4.88(d,J＝15.1Hz,0.4H),4.67(d,J＝15.6Hz,0.6H),4.37(d,J＝ 14.1Hz,0.6H),4.27(d,J＝14.8Hz,0.4H),4.12(d,J＝15.6Hz,0.6H),4.03(d,J＝ 15.8Hz,0.4H),3.83(s,3H),3.46-3.21(m,1H),3.04(d,J＝17.1Hz,1H),2.86(d, J＝17.0Hz,1H),2.46-2.27(m,3H),2.06-1.86(m,2H),1.75(m,1H),1.41(s,3.5H), 1.34(s,5.5H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ207.0,154.8,145.2,143.9,130.7,129.3, 122.4,121.6,111.3,111.0,110.0,109.6,80.0,55.9,51.5,51.1,50.6,47.0,45.2,44.8, 35.1,34.0,33.3,30.4,30.0,28.4,28.3；HRMS(ESI)m/z calcd for C₂₁H₂₈NO₆(M+H)⁺390.1917,found 390.1911.

化合物9的制备

将化合物8(99mg,0.25mmol)加入到无水乙腈(10mL)中，0℃下加入三乙基 硅氢(410μL,2.5mmol,10equiv)，10分钟后再加入BF₃·Et₂O(190μL,1.5mmol,6 equiv)，0℃下继续搅拌0.5h然后升值室温反应3h。反应液直接减压蒸馏除去溶 剂后，溶于四氢呋喃(1.5mL)/2M aqueous Na₂CO₃(3mL)的混合溶液中，然后于 0℃加入氯甲酸甲酯(120μL,1.57mmol,10equiv)，反应液于0℃搅拌0.5h后， 升至室温搅拌过夜。然后加入水，混合物用乙酸乙酯萃取三次，减压蒸馏除去溶 剂后得粗产物。粗产物溶于二氯甲烷(3mL)中，于0℃下加入Dess Martin氧化 剂(65mg,0.15mmol,1.0equiv)，继续搅拌0.5h。加入饱和Na₂S₂O₃水溶液淬灭后， 用乙酸乙酯萃取，合并机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压浓 缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯,1:1.5)分离得到化合物9(39mg)

该步骤产率75％，文献报道:相关分析数据如下

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)showed the presence of two rotamers in a ratio of 1.2/1.δ6.82-6.67(m,2H),4.89(d,J＝15.2Hz,0.45H),4.73(br s,1.55H),4.41(d,J ＝14.0Hz,0.55H),4.25(d,J＝15.2Hz,0.45H),4.15(d,J＝15.6Hz,0.55H),4.07(d, J＝15.6Hz,0.45H),3.82(s,3H),3.63(s,3H),3.36-3.21(m,1H),3.02(d,J＝17.6Hz, 1H),2.64(d,J＝17.6Hz,1H),2.37-2.30(m,2H),2.12-1.97(m,2H),1.85-1.74(m, 2H)；HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₈H₂₂NO₅(M+H)⁺332.1498,found 332.1497.

加兰他敏(-)-galanthamin的制备

将化合物9(27mg,0.082mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)中，于0℃下加入三 乙胺(50μL,2.0equiv)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(45μL,3.0equiv)，继续搅拌0.5h 后，加入水淬灭。用乙酸乙酯萃取三次，合并机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水 Na₂SO₄干燥，减压浓缩后得到粗产物。将粗产物溶于无水乙腈(2mL)中，0℃下 加入Pd(OAc)₂(24mg,1.3equiv)，然后反应液升至室温搅拌过夜后，加水淬灭。用 乙酸乙酯萃取三次，合并机相，用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压 浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙酯,1:1.5)分离得到化合物9a(18mg,67％yield)。化 合物9a在-78℃下通过三仲丁基硼氢化锂还原后得到的产物在常温加入四氢铝锂 升至45℃反应可以转化为加兰他敏(-)-galanthamine(9.6mg)。

该步骤产率40％，文献报道:相关分析数据如下

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H), 6.08-5.99(m,2H),4.61(br s,1H),4.14(t,J＝4.3Hz,1H),4.10(d,J＝15.2Hz,1H), 3.83(s,3H),3.69(d,J＝15.1Hz,1H),3.28(m,1H),3.06(m,1H),2.69(m,1H),2.41 (s,3H),2.12-1.98(m,2H),1.58(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ145.8, 144.2,133.0,129.1,127.7,126.8,122.1,111.2,88.7,62.1,60.6,55.9,53.8,48.2,42.0, 33.8,29.9；HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₇H₂₂NO₃(M+H)⁺288.1600,found 288.1597.

化合物10的制备

将化合物8(82mg,0.21mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)中，在-78℃下加入三 仲丁基硼氢化锂(1.0M,0.55mL,2.6equiv)，继续搅拌2h，加水淬灭，用乙酸乙酯 萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚/乙酸乙 酯,1:2)分离得到化合物10(75.0mg)

该步骤产率91％，相关分析数据如下

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)showed the presence of two rotamers in a ratio of 1.2/1.δ6.78-6.63(m,2H),4.80(d,J＝15.6Hz,0.45H),4.61(d,J＝15.6Hz,0.55H), 4.23(d,J＝14.4Hz,0.55H),4.15-4.00(m,2.45H),3.81(s,1.6H),3.78(s,1.4H),3.56 (m,1H),3.31(m,1H),2.76(br s,1H),2.45(m,1H),2.28(m,1H),2.03(m,1H),1.87 (m,1H),1.72-1.70(m,3H),1.59(m,1H),1.41(s,4H),1.34(s,5H)；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)δ154.9,154.7,144.5,144.0,143.8,134.8,134.6,129.7,121.6,120.9, 111.1,110.8,110.4,79.8,65.4,55.8,51.5,51.3,51.1,45.7,45.1,38.2,29.1,28.6,28.4, 28.3,27.5,27.3,27.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C₂₁H₃₀NO₆(M+H)⁺392.2073,found 392.2081.

化合物11的制备

通过化合物8到9第一步相同的步骤经柱层析(二氯甲烷/甲醇,10:1)可以得到化 合物11

该步骤产率88％，相关分析数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.63(d,J＝8.2Hz,1H),6.58(d,J＝8.2Hz,1H), 4.35(t,J＝2.6Hz,1H),4.08(m,1H),3.93,3.88(ABq,J＝15.6Hz,2H),3.84(s,3H), 3.34(m,1H),3.15(m,1H),2.50(m,1H),2.38(br s,2H,-OH,-NH-),1.95-1.58(m, 7H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ146.4,144.0,136.5,132.7,120.4,110.6,89.9, 65.4,55.9,53.7,47.3,37.5,31.5,29.7,27.6,24.0；HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₆H₂₂NO₃(M+H)⁺276.1600,found 276.1599.

力克拉敏(-)-lycoramine的制备

将化合物11(23mg,0.084mmol)溶于CHCl₃(2mL)中，加入甲醛(37％in  water,130μL,20equiv)和甲酸(0.32mL,100equiv)，升温至60℃搅拌过夜。 反应液用饱和Na₂CO₃溶液淬灭，乙酸乙酯萃取六次，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后的粗产物溶于甲醇/H₂O(6/1,2.1mL)中，加入K₂CO₃(23mg,2 equiv)，室温搅拌2h后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无 水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后经柱层析(二氯甲烷/甲醇,20:1)分离得到力克拉敏 (-)-lycoramine(20.5mg)

该步骤产率84％，文献报道：相关分析数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.65(d,J＝8.2Hz,1H),6.60(d,J＝8.2Hz,1H), 4.37(t,J＝3.0Hz,1H),4.08(m,1H),4.04(d,J＝15.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.65(d, J＝15.0Hz,1H),3.24(m,1H),3.07(m,1H),2.70(br s,1H,-OH),2.50(m,1H),2.38 (s,3H),2.00-1.66(m,6H),1.57(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ146.0,144.2, 136.2,128.0,122.0,110.7,89.9,65.4,60.2,55.9,53.9,46.7,41.5,31.5,30.9,27.6, 23.7；HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₇H₂₃NO₃(M+H)⁺290.1756,found 290.1749.

以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明 的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本 发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护 范围内。