一种治疗非糜烂性胃食管反流病的药物及其应用

摘要

本发明涉及一种治疗非糜烂性胃食管反流病的药物，它是由下列重量份的原料药制成：柴胡10~14份、枳壳10~14份、黄连2~4份、吴茱萸2~4份、金沸草10~14份、代赭石13~17份、焦山栀4~8份、延胡索10~14份、川楝子7~11份、煅瓦楞27~33份、生姜2~4份、甘草4~8份。本发明还涉及上述药物在制备治疗非糜烂性胃食管反流病药物中的应用。本发明的药物针对非糜烂性胃食管反流病的病机“气机升降失调，胃气上逆”，具有疏肝理气、和胃降逆的功效。实验结果表明本发明药物不仅有效率高于目前市场常用药物，而且停药后复发率低，值得推广。

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗非糜烂性胃食管反流病的药物及其应用，具体地说，是以中草药味原料制备的中成药。

背景技术

胃食管反流病（GERD）是临床常见的消化系统疾病，是由于食管下端括约肌LES功能失调，或幽门括约肌的关闭功能不全，引起胃和（或）十二指肠的内容物非一过性地反流入食管，经过长期、反复的刺激而引起食管黏膜的充血、水肿、糜烂和纤维化等病变。GERD包括非糜烂性胃食管反流病（NERD）、糜烂性食管炎（RE）和barrett食管。具备GERD症状而无内镜下黏膜损害的为非糜烂性胃食管反流病，而具有食管黏膜有组织病理学损伤改变的称为糜烂性食管炎。有调查表明北京、上海两地的食管反流症状发生率高达8.97%。

GERD与多种因素有关，包括患者性别、年龄、种族、Hp感染状态、食物、体质指数、吸烟、饮酒、遗传因素等。郭慧平等进行的胃食管反流相关症状流行病学调查得出结论，胃食管反流相关症状的发生有明确诱因者为61.3%，常见诱因为：饮食（辛辣、油腻食物等）、生气、劳累、紧张等。危险因素：反流症状在经常排便困难、经常进食过饱、经常进食辛辣、油腻食物人群中的发生率明显高于普通人群（P<0.05）（郭慧平，潘国宗，等.北京成人胃食管反流相关症状流行病学调查，胃肠病学和肝胆病学杂志,1997,6:122-126）；Watanabe Y等研究一组黄油胃食管反流病的日本男人后认为，吸烟、饮酒与胃食管反流病的发生密切相关。（Watanabe Y,Fujiwara Y,et al.Cigarette smoking and alcoholconsumption associated with gastro-oesophageal reflux disease in Japanese man.Scand JGastroenterol.2003 Aug;38(8):807-811）。

对于该病的治疗目前以PPI质子泵抑制剂为主要手段。质子泵抑制剂PPIs是能够特异性和非竞争性的作用于H+/K+-ATP酶，其对基础胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很强的抑制作用，使胃液变成中性，即使再发生反流，中性的胃液对食管也不再产生损害，使用PPIS治疗胃食管反流病具有起效快的作用强的优点，但没有从根本上解决反流的问题，一旦停药症状马上复发，长期使会不仅会影响药物的敏感性，而且患者有明显的头痛、腹泻、恶心、呕吐、肌痛、皮疹等症状。非糜烂性胃食管反流病约占GRED的70%，其发病率、复发率高，对质子泵抑制剂（PPI）治疗反应差，长期严重影响患者生活质量，且症治费用高。

NRED属中医学“吐酸”“嘈杂”“胃脘痛”“反胃”“噎膈”“胸痞”等范畴。病位在胃和食管，与肝之疏泄、脾胃之升降有着密切的关系。NRED经治疗后可暂时治愈，但由于引起胃食管反流的基本因素仍存在，故而易复发。如何防治本病的复发，成为本病的最大难点。中华中医药学会第二十二届全国脾胃病学术交流会暨2010年脾胃病诊疗新进展学习班论文汇编公开了《通降和胃中药治疗老年胃食管反流病178例临床观察》，该治疗GERD的药物基本组成为旋覆梗、代赭石、柴胡、延胡索、枳壳、黄连、吴茱萸、焦山栀、太子参，若见反酸不止、烧心连连，则加乌贼骨、煅瓦楞、白螺蛳壳等；若症见暖气频频，胃脘胀满，则加用苏梗、佛手、香橼皮、青皮、陈皮、大腹皮、砂仁、蔻仁等；若症见大便秘结，则加用全瓜萎、望江南等。其治疗GRED效果明显，但上述药物需要针对不同的病理因素需要在基础方上增减药物方可达到较好的疗效，增加了症断和治疗上的困难，而且该药物对NRED治疗后的复发情况尚不清楚。因此亟需一种无需辨证分型论治、疗效显著同时复发率低的治疗NRED的药物，但是目前关于这类药物还未见报道。 

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗非糜烂性胃食管反流病的药物。

本发明的再一的目的是，提供上述药物的用途。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种治疗非糜烂性胃食管反流病的药物，它是由下列重量份的原料药制成：柴胡10~14份、枳壳10~14份、黄连2~4份、吴茱萸2~4份、金沸草10~14份、代赭石13~17份、焦山栀4~8份、延胡索10~14份、川楝子7~11份、煅瓦楞27~33份、生姜2~4份、甘草4~8份。

所述的药物是由下列重量份的原料药制成：柴胡11~13份、枳壳11~13份、黄连2~4份、吴茱萸2~4份、金沸草11~13份、代赭石14~16份、焦山栀5~7份、延胡索11~13份、川楝子8~10份、煅瓦楞29~31份、生姜2~4份、甘草5~7份。

所述的药物是由下列重量份的原料药制成：柴胡12份、枳壳12份、黄连3份、吴茱萸3份、金沸草12份、代赭石15份、焦山栀6份、延胡索12份、川楝子9份、煅瓦楞30份、生姜3份、甘草6份。

所述的药物药剂是胶囊、颗粒、片剂、口服液、合剂或糖浆剂。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

如上任一所述的药物在制备治疗非糜烂性胃食管反流病的药物中的应用。

柴胡性微寒、微苦，主疏肝，能利肝胆、解气郁，枳壳味苦辛、微寒，辛开苦降，长于理气宽中，柴胡、枳壳为君药；黄连、吴茱萸寒热并用，降火开郁；旋覆梗辛苦咸、微温，入肺胃经，代赭石苦寒，质重沉降，有降逆下气之效，善降上逆之胃气，旋覆梗、代赭石一寒一温，镇肝降逆，两对药共为臣药助君药调理肝胆脾胃气机，共奏疏肝理气，和胃降逆之效；延胡索、川楝子、焦山栀三者合用，寒热互制，共同佐助君臣疏理肝气，降气和胃。煅瓦楞、生姜、甘草合用同为使药，既可补益脾胃，又可调和诸药。诸药合用，升降相宜，补泻兼施，从而达到疏肝理气、和胃降逆的作用。

本发明优点在于：

1、本发明的药物针对非糜烂性胃食管反流病的病机“气机升降失调，胃气上逆”，具有疏肝理气、和胃降逆的功效。

2、本发明的药物对于非糜烂性食管反流病的临床症状改善明显，具有有效率高、复发率低的特点。

3、本发明的药物由纯中药制成，无毒副作用，且可制成胶囊、颗粒、片剂、口服液、合剂或糖浆剂，易于被患者接受。

具体实施方式

下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

实施例1 治疗非糜烂性胃食管反流病药物的制备（一）

柴胡10份、枳壳14份、黄连2份、吴茱萸4份、金沸草10份、代赭石17份、焦山栀4份、延胡索14份、川楝子7份、煅瓦楞33份、生姜2份、甘草8份，常规方法煎服。

实施例2 治疗非糜烂性胃食管反流病药物的制备（二）

柴胡14份、枳壳10份、黄连4份、吴茱萸2份、金沸草14份、代赭石13份、焦山栀8份、延胡索10份、川楝子11份、煅瓦楞27份、生姜4份、甘草4份，常规方法煎服。

实施例3 治疗非糜烂性胃食管反流病药物的制备（三）

柴胡11份、枳壳13份、黄连2份、吴茱萸4份、金沸草11份、代赭石16份、焦山栀5份、延胡索13份、川楝子8份、煅瓦楞32份、生姜2份、甘草7份，常规方法煎服。

实施例4 治疗非糜烂性胃食管反流病药物的制备（四）

柴胡13份、枳壳11份、黄连4份、吴茱萸2份、金沸草13份、代赭石14份、焦山栀7份、延胡索11份、川楝子10份、煅瓦楞28份、生姜3份、甘草5份，常规方法煎服。

实施例5 治疗非糜烂性胃食管反流病药物的制备（五）

柴胡11份、枳壳11份、黄连3份、吴茱萸3份、金沸草13份、代赭石16份、焦山栀5份、延胡索11份、川楝子10份、煅瓦楞31份、生姜3份、甘草6份，常规方法煎服。

实施例6 治疗非糜烂性胃食管反流病药物的制备（六）

柴胡13份、枳壳13份、黄连2份、吴茱萸3份、金沸草11份、代赭石14份、焦山栀7份、延胡索12份、川楝子9份、煅瓦楞31份、生姜2份、甘草5份，常规方法煎服。

实施例7 治疗非糜烂性胃食管反流病药物的制备（七）

柴胡12份、枳壳12份、黄连3份、吴茱萸4份、金沸草11份、代赭石14份、焦山栀7份、延胡索12份、川楝子9份、煅瓦楞31份、生姜2份、甘草6份，常规方法煎服。

实施例8 治疗非糜烂性胃食管反流病药物的制备（八）

柴胡12份、枳壳12份、黄连3份、吴茱萸3份、金沸草12份、代赭石15份、焦山栀6份、延胡索12份、川楝子9份、煅瓦楞30份、生姜3份、甘草6份，常规方法煎服。

需要说明的是，实施例1-8所述的常规方法煎煮是中药汤剂常规的制作方法，即将所述的原料药加水煎煮成汤剂。

实施例9 治疗非糜烂性胃食管反流病药物片剂/胶囊的制备

取实施例1-8任一所述的药物，加8-12倍量水，煎煮1-3小时，滤出药汁。再加10倍量水，煎煮1.5-2.5小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2.5倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加入制药辅料，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊。

实施例10 治疗非糜烂性胃食管反流病药物颗粒的制备

   取实施例1-8任一所述的药物，加8-10倍量水，煎煮2.5-3.5小时，滤出药汁。再加10倍量水，煎煮2小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制粒，干燥，整粒，得20g颗粒，分装10g/袋。

实施例11治疗非糜烂性胃食管反流病药物合剂/口服液/糖浆剂的制备

取实施例1-8任一所述的药物，加8-10倍量水，煎煮3小时，滤出药汁。再加8倍量水，煎煮2小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制成合剂、口服液或糖浆剂。

实施例 12 

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年-2014年9月上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院胃食管反流病专科及消化科门诊就诊患者150名（年龄18-75岁），采用随机数字表法分为治疗组、对照组一和对照组二各50名，其中治疗组中男20例，女30例；平均年龄M=48.35岁，平均病程M=3.24年；对照组一中男18例，女32例；平均年龄M=49.53岁，平均病程M=3.22年；对照组二中男19例，女31例；平均年龄M=50.14岁，平均病程M=3.39年。三组一般情况比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 纳入标准

（1）参照中华医学会消化病分会中国胃食管反流病共识意见专家组《中国胃食管反流病共识意见（2006年10月三亚）》中的有关标准；

（2）存在典型的胃食管反流症状，至少持续3个月以上，或合并有食管外表现，胃食管反流病问卷（RDQ）评分>12分；

（3）胃镜检查阴性；

（4）质子泵抑制剂实验（PPI）阳性。

1.2.2 排除标准

（1）内镜检查有胃、十二指肠溃疡（无论活动期或静止期）或糜烂性十二指肠炎者；

（2）伴有消化道肿瘤者；

（3）有上消化道手术者。

1.3 治疗方法

治疗组使用实施例12制备的药物，煎煮至浓度为含生药量0.31g/mL，每日一剂，煎汁吞服，100mL/次，早晚各服一次。对照组一使用旋覆梗12g，代赭石15g，黄连3g，吴茱萸3g，柴胡6g，枳壳12g，焦山栀9g，黄芩15g，香附12g，丁香3g，延胡索10g，川楝子10g，甘草6g，煎煮至浓度为含生药量0.31g/mL，每日一剂，煎汁吞服，100mL/次，早晚各服一次。对照组二使用奥美拉唑（常州四药制药有限公司，批号：20110225）每次20mg，每日两次，饭前15~30 min口服。

1.4 观察方法

1.4.1 临床症状体征

治疗前后参照《中国胃食管反流病共识意见》及《中药新药临床研究指导原则》中的有关标准，采用积分法观察主要症状体征情况。包括烧心、泛酸、烧胸骨后痛或不适、反胃、咽部不适或疼痛、吞咽困难、暖气、上腹胀、上腹痛，分为无、轻、中、重4级，分别为0分、1分、2分、3分。用药8周为一个疗程，用药8周后进行疗效评价。

1.4.2 临床疗效 

参照《中药新药临床研究指导原则》中的有关标准判定临床疗效。

（1）痊愈：临床症状体征消失，积分减少≥95%；

（2）显效：临床症状体征基本消失（虽偶有症状但很快消失），积分减少70%~94%；

（3）有效：临床症状体征未消失，但较以前减轻，积分减少30%~69%；

（4）无效：临床症状体征未消失，程度未减轻，积分减少＜30%。

1.5 远期疗效评价标准

复发：停药4周及8周时各随访1次，随访时填写的胃食管反流病问卷（RDQ）积分>疗程结束时（8周）RDQ积分，且≥12；未复发：停药14d及28d时各随访1次，随访时填写的RDQ积分较疗程结束时（8周）RGD积分不增加。

1.6 统计学方法

观察数据采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。计量资料以                                                ±s表示，统计资料采用t检验，组间比较采用重复测量数据资料的方差分析；等级资料采用Mann-Whitney检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 总有效率比较

治疗组痊愈7例，显效18例，有效22例，无效3例；对照组一痊愈4例，显效15例，有效23例，无效8例；对照组二痊愈5例，显效15例，有效23例，无效7例。治疗组总有效率为94.0%，对照组一总有效率为84.0%，对照组二总有效率为86.0%，经卡方检验三组比较两两之间无统计学差异（P>0.05）。

2.2 各症状发生的频率

采用胃食管反流病症状评分量表对各个症状治疗前后积分进行评定，积分评定如表1所示。

表1

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通过对烧心、泛酸、胸骨后痛或不适、反胃、咽部不适或疼痛、吞咽困难、暖气、上腹胀、上腹痛共九个常见的症状进行统计，其中发生频率最高的四种症状烧心、泛酸、咽喉不适、暖气，频率分别为81%、78%、77%、73%；吞咽困难发生频率最低，为7%。

2.3 各症状改善情况

治疗组一对烧心、泛酸、胸骨后痛或不适、反胃、吞咽困难、暖气、上腹胀、上腹痛症状有明显的改善（P<0.05），而对咽部不适疼痛改善不明显（P>0.05），见表2；对照组一对烧心、泛酸、胸骨后痛或不适、反胃、暖气、上腹胀、上腹痛有明显的改善（P<0.05），而对咽部不适疼痛、吞咽困难改善不明显（P>0.05），见表3；对照组二对烧心、泛酸、胸骨后痛或不适、咽部不适或疼痛、上腹胀、上腹痛症状有明显的改善（P<0.05），而对反胃、吞咽困难、暖气改善不明显（P>0.05），见表4。

表2 治疗组前后各个症状评分比较（±s）

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表3 对照组一治疗前后各个症状评分比较（±s）

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表4 对照组二治疗前后各个症状评分比较（±s）

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2.4 停药复发率

停药4周后随访，治疗组、对照组一、对照组二复发率分别为10.3%、22.6%、52.6%。停药8周后随访，治疗组、对照组一、对照组二复发率分别为13.6%、32.2%、65.9%。其中治疗组、对照组一、对照组二复发率两两相比具有可比性（P<0.05）。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。