对皮肤应答于外部刺激的镇静剂和用于镇静该应答的方法

摘要

本发明的目的是提供用于镇静皮肤对外部刺激的应答的药剂。通过发现促进朗格汉斯细胞中CD39基因表达的组分实现了所述目的。更具体地，本发明基于发现了羧甲基-β葡聚糖或其盐、聚氧乙烯(POE)/聚氧丙烯(POP)无规共聚物二甲醚、和玫瑰水的组合促进CD39基因表达。

说明书

技术领域

本发明涉及减少皮肤对外部刺激应答的药剂。

背景技术

皮肤是位于身体最外层的器官，并且连续暴露于来自外部的刺激如紫外线、物理刺激、化学刺激或生物侵入。皮肤具有由表皮、真皮和皮下组织组成的三层结构，并且在这些结构中，最外层表皮由角质形成细胞、朗格汉斯细胞和黑素细胞等组成并且发挥防止水丧失及外来物体进入并且保护身体免受紫外线和其他外部环境要素影响的功能。一旦接收到外部刺激，角质形成细胞释放刺激应答因子，并且随后接受释放的刺激应答因子信号的周围角质形成细胞分泌炎性细胞因子，这导致在刺激部位诱导免疫细胞和炎症出现(非专利文献1)。此外，已经从最近研究确定朗格汉斯细胞通过抗原加工及其抗原呈递能力在皮肤的免疫功能中发挥重要作用。朗格汉斯细胞迅速地接触并加工作为外来物体从外部进入的抗原，将它们运输至淋巴结并向T细胞呈递它们，随后诱导一系列免疫应答反应。因此，已经确定朗格汉斯细胞有助于发挥对抗化学刺激和生物侵入的功能。在另一方面，朗格汉斯细胞表达作为ATP酶发挥作用的CD39并且因此具有降低ATP(一种胞外刺激应答因子)量的能力(非专利文献2)。认定胞外ATP是炎症过程的信号之一。因而，认为通过介导胞外ATP降解而有助于减轻炎症，朗格汉斯细胞减少由紫外线或物理刺激引起的皮肤病症。已经报道，当朗格汉斯细胞的数目因锌缺乏而下降时，CD39分子镇静皮肤对外部刺激应答的功能下降，因而导致造成过多炎症的过多刺激应答(非专利文献3)。

因而，由于皮肤免疫功能增强，可以预期通过增加或活化朗格汉斯细胞实现炎症减少和减少晒伤及其他皮肤病症，正在开发使用朗格汉斯细胞数作为指标的药剂的筛选方法(专利文献1)和增加或活化朗格汉斯细胞的医药品或朗格汉斯细胞减少抑制剂(专利文献2)。

[现有技术文献]

[专利文献]

[专利文献1]日本公开号2000-236775

[专利文献2]日本公开号2000-239144

[专利文献3]日本公开号2004-83541

[非专利文献]

[非专利文献1]Holzer,A.M.和Granstein,R.D.,"Role of extracellularadenosine triphosphate in human skin(人皮肤中胞外三磷酸腺苷的作用)",J.Cutan.Med.Surg.,2004,8(2):90-96

[非专利文献2]Mizumonot,N.等人,“CD39is the dominant Langerhanscell-associated ectoTNPDase:Modulatory roles in inflammation andimmune responsiveness(CD39是优势的朗格汉斯细胞相关胞外TNPD酶：在炎症和免疫应答中的调节作用)”,Nat.Med.,2002,8(4):358-365

[非专利文献3]Kawamura,T.等人,"Severe dermatitis with loss ofepidermal Langerhans cells in human and mouse zinc deficiency(人类和小鼠锌缺乏症中的严重皮炎伴发表皮朗格汉斯细胞损失)",J.Clin.Invest.,2012,122(2):722-732

[非专利文献4]Koivukangas,V.和Oikarinen,A.:Suction Blister Modelof Wound Healing(伤口愈合的吸泡模型)(2003),Methods in MolecularMedicine,78:255-261

发明概要

[本发明欲解决的技术问题]

本发明的目的是开发用于通过介导朗格汉斯细胞活化来镇静皮肤对外部刺激应答的药剂或方法。

[用于解决技术问题的手段]

作为对活化朗格汉斯细胞的指标实施深入研究的结果，本发明的发明人发现CD39基因表达可以用作其指标。当使用CD39基因表达作为指标实施筛选时，分别发现聚氧乙烯(POE)/聚氧丙烯(POP)无规共聚物二甲醚、羧甲基-β葡聚糖钠和玫瑰水能够增加应激条件下朗格汉斯细胞中受抑制的CD39基因表达。另外，令人惊讶地发现在组合使用聚氧乙烯(POE)/聚氧丙烯(POP)无规共聚物二甲醚、羧甲基-β葡聚糖钠和玫瑰水的情况下，朗格汉斯细胞中的CD39基因表达协同地增加，因而导致如下文描述的本发明。

因而，本发明涉及下文描述的内容。

(1)CD39基因表达促进剂，包含由羧甲基-β葡聚糖或其盐、聚氧乙烯(POE)/聚氧丙烯(POP)无规共聚物二甲醚和玫瑰水组成的三种组分。

(2)由羧甲基-β葡聚糖或其盐、聚氧乙烯(POE)/聚氧丙烯(POP)无规共聚物二甲醚和玫瑰水组成的三种组分用于制备CD39基因表达促进剂的用途。

(3)用于促进CD39基因表达的方法，所述方法包括向需要促进CD39基因表达的受试者施用包含由羧甲基-β葡聚糖或其盐、聚氧乙烯(POE)/聚氧丙烯(POP)无规共聚物二甲醚和玫瑰水组成的三种组分的组合物。

(4)对皮肤应答于外部刺激的镇静剂，包含由羧甲基-β葡聚糖或其盐、聚氧乙烯(POE)/聚氧丙烯(POP)无规共聚物二甲醚和玫瑰水组成的三种组分。

(5)由羧甲基-β葡聚糖或其盐、聚氧乙烯(POE)/聚氧丙烯(POP)无规共聚物二甲醚和玫瑰水组成的三种组分用于制备对皮肤应答于外部刺激的镇静剂的用途。

(6)用于镇静皮肤对外部刺激应答的方法，所述方法包括向需要减少皮肤对外部刺激应答的受试者施用包含由羧甲基-β葡聚糖或其盐、聚氧乙烯(POE)/聚氧丙烯(POP)无规共聚物二甲醚和玫瑰水组成的三种组分的组合物。

(7)皮肤免疫应答的镇静剂，包含由羧甲基-β葡聚糖或其盐、聚氧乙烯(POE)/聚氧丙烯(POP)无规共聚物二甲醚和玫瑰水组成的三种组分。

(8)由羧甲基-β葡聚糖或其盐、聚氧乙烯(POE)/聚氧丙烯(POP)无规共聚物二甲醚和玫瑰水组成的三种组分用于制备皮肤免疫应答的镇静剂的用途。

(9)用于镇静皮肤免疫应答的方法，所述方法包括向需要减少皮肤免疫应答的受试者施用包含由羧甲基-β葡聚糖或其盐、聚氧乙烯(POE)/聚氧丙烯(POP)无规共聚物二甲醚和玫瑰水组成的三种组分的组合物。

[本发明的效果]

本发明能够发挥至少一种以下效果：CD39基因表达、镇静皮肤对外部刺激的应答和镇静皮肤免疫应答。

附图简述

图1表示通过同时添加由聚氧乙烯(POE)14/聚氧丙烯(POP)7无规共聚物二甲醚(A)、羧甲基-β葡聚糖钠(B)和玫瑰水(C)组成的三种组分(A、B、C)，在朗格汉斯样细胞中显著地恢复已经通过添加作为应激激素的地塞米松而阻抑的CD39基因表达。

图2显示在应用表1中所示的含有羧甲基-β葡聚糖钠、聚氧乙烯(POE)14/聚氧丙烯(POP)7无规共聚物二甲醚和玫瑰水的化妆品期间CD39分子的量的变化。

用于实施本发明的最佳模式

本发明涉及包含由β-葡聚糖、聚氧乙烯(POE)14/聚氧丙烯(POP)7无规共聚物二甲醚和玫瑰水组成的三种组分的CD39基因表达促进剂、对皮肤应答于外部刺激的镇静剂和皮肤免疫应答的镇静剂。

表达受CD39基因表达促进剂促进的CD39表示一种称作胞外核苷三磷酸二磷酸水解酶-1(ENTPD1)的蛋白质，并且是将ATP/UTP和ADP/UDP分别水解成AMP和其他核苷的酶。CD39是具有两个膜贯通结构域的膜蛋白并且认为在朗格汉斯细胞以及其他细胞(包括T细胞亚类、B细胞和树突细胞)中表达。CD39具有降解胞外ATP的作用，并且作为这种作用的结果，已经确定表达CD39的细胞有镇静炎症的作用。

因CD39的酶活性而降解的ATP在细胞内部作为能量介质使用，但在细胞外部是发挥信息传输者作用的物质。例如，已知ATP在神经系统中充当神经递质。在另一方面，在皮肤中，ATP应答于机械刺激、化学刺激或紫外线刺激或作为细胞破坏的结果释放至细胞外部，并且认为通过作用于附近的免疫细胞促进细胞因子和趋化因子产生而诱导免疫细胞，有助于免疫、变态反应和炎症反应(非专利文献1)。因此，表达CD39的细胞能够通过降解胞外ATP，减少皮肤并且特别是表皮对外部刺激的过多应答或减少过多的免疫应答。

在皮肤中，表达CD39的细胞主要由朗格汉斯细胞和黑素细胞组成，并且促进皮肤中CD39的基因表达可能与活化、增殖、诱导这些细胞并且尤其朗格汉斯细胞相关或与抑制这些细胞并且尤其朗格汉斯细胞的减少相关。朗格汉斯细胞是源自骨髓的树突细胞，它们是存在于棘细胞层中至上层的移行细胞，并且除CD39之外，它们表达多种标志物如CD1a。朗格汉斯细胞的功能例子包括捕获并识别从外部进入的外来物体并向T细胞呈递这些外来物体、识别癌细胞、诱导免疫耐受和降解胞外ATP，并且朗格汉斯细胞主要参与皮肤中的免疫应答反应。在朗格汉斯细胞的许多功能当中，由CD39介导降解胞外ATP的作用使得减少皮肤中并且尤其表皮中的过多对外部刺激的应答以及减少皮肤中并且尤其表皮中的过多的免疫应答成为可能。本发明的CD39基因表达促进剂是指在表达CD39的细胞并且特别地朗格汉斯细胞中促进CD39基因表达的药剂。

因此，本发明的CD39基因表达促进剂也可以用作外部刺激应答的镇静剂。本发明的外部刺激应答的镇静剂减少皮肤中并且尤其表皮中由外部刺激所产生的应答。皮肤外部刺激的例子包括紫外线、机械刺激、热刺激、冷刺激、化学刺激和生物侵入。当皮肤经历这些外部刺激时，表皮的角质形成细胞向细胞外部释放刺激应答因子和特别是ATP，并如先前解释，胞外ATP充当信息传输者，导致诱导免疫、变态反应或炎症反应。机械刺激的例子包括刮划、刮擦和昆虫叮咬，这导致例如搔伤、裂伤、创伤、发红或肿胀出现，作为热刺激或冷刺激的结果，产生烧伤、冻损、皲裂、冻伤、冻疮等，作为紫外线刺激的结果，产生晒伤、烧伤等。化学刺激由相对于皮肤显示刺激性的化学物质(例如，酸、碱或有机溶剂)引起，并导致湿疹、皮疹或皮炎出现。生物侵入的例子是细菌性感染。

本发明的用于皮肤中外部刺激应答的镇静剂能够减轻或减少皮肤和尤其表皮中对这些外部刺激的应答，如由炎症引起的炎症或瘙痒、发红、疼痛、烧灼感或肿胀等，使得减轻、减少或治疗作为其结果所显示的症状成为可能。因而，本发明的用于皮肤中外部刺激应答的镇静剂可以是减轻、治疗或预防前述症状的药剂。此外，由于皮肤中的免疫应答可以因镇静皮肤外部刺激应答而减少，所以本发明的用于皮肤中外部刺激应答的镇静剂也可以是皮肤免疫应答的镇静剂。

在另一方面，本发明的用于皮肤中外部刺激应答的镇静剂不直接抑制皮肤中的刺激应答级联，反而被认为通过促进具有ATP酶功能的CD39的基因表达，间接地减轻刺激应答。因此，外部刺激应答的镇静剂增强皮肤通常拥有的镇静过多对外部刺激应答的功能，因而使得它作为增强镇静刺激应答的功能的药剂发挥作用成为可能。基于日常使用增强镇静刺激应答的功能的药剂，甚至当炎症不出现时使用，而不是直接施用于出现炎症的部位，能够发挥抑制有外部刺激时的例如瘙痒、发红、疼痛、烧灼感、肿胀或皮疹等炎症应答的功能。因而，减少外部刺激应答的药剂可以并入医药品中，另也将它优选地并入意在基于日常使用的化妆品中。在将本发明的用于皮肤中外部刺激应答的镇静剂并入医药品中的情况下，与具有抗炎作用的另一种药剂一起配伍使得辅助或增强该药剂的抗炎作用成为可能。

本发明的皮肤免疫应答的镇静剂也是减少皮肤中免疫应答的药剂，并且能够有助于减少特别由朗格汉斯细胞减少或胞外ATP增加引起的免疫应答，并能够有助于减少过多炎症。过多炎症的例子包括慢性皮炎如遗传过敏性皮炎，银屑病或红皮病和急性皮炎如皮疹或其他接触性皮炎，脂溢性皮炎或日光性皮炎，并且使用并入了本发明的用于皮肤中免疫应答的镇静剂的医药品、准医药品或化妆品导致当皮肤受到各种类型外部刺激时对发红或瘙痒形式的过多应答的出现较不敏感，从而导致治疗或预防炎性皮肤病的发作。在皮肤病尤其如遗传过敏性皮炎的情况下，由于症状会因对伴随瘙痒的受累部位的搔划而恶化，所以降低过多炎症反应的出现可用于治疗。

本发明中使用的羧甲基-β葡聚糖是已经通过不溶性β葡聚糖的羧甲基化修饰成可水溶的β葡聚糖。羧甲基-β葡聚糖可以从源自任意植物、真菌或细菌的β葡聚糖或通过从中合成来产生。天然存在的β葡聚糖可以由蘑菇如姬松茸(Agaricus blazei)、灵芝(Ganoderma lucidum)或裂褶菌(Schizophyllum commune)或由酵母产生。羧甲基-β葡聚糖的重均分子量例如是与来源相对应的1,000至5,000,000道尔顿，并且在羧甲基-β葡聚糖从酵母获得的情况下，其重均分子量的上限优选地是5,000,000道尔顿，更优选地是3,000,000道尔顿并且甚至更优选地是2,000,000道尔顿，而下限优选地是10,000道尔顿，更优选地是100,000道尔顿并且甚至更优选地是500,000道尔顿。羧甲基-β葡聚糖也可以处于任意盐的形式，并且可以处于例如钠盐、钾盐、铵盐或三乙醇胺盐的形式。虽然处于CM-葡聚糖形式的羧甲基-β葡聚糖钠(Mibelle Biochemistry)可以用作市售羧甲基-β葡聚糖，但是市售羧甲基-β葡聚糖不限于此。虽然根据其中掺入它的化妆品或药物的药物形式变动，但是从展示充分功效的观点看，其并入量例如是以重量计0.0001%或更大，优选地是以重量计0.0002%或更大并且更优选地是以重量计0.002%或更大。在另一方面，从溶解性的观点看，羧甲基-β葡聚糖优选地以重量计0.5%或更小，更优选地以重量计0.1%或更小并且甚至更优选地以重量计0.01%或更小使用。

添加的在本发明中所用的聚氧乙烯(POE)/聚氧丙烯(POP)无规共聚物二甲醚中使用的聚氧丙烯(POP)的平均摩尔数优选地是2至50，添加的聚氧乙烯(POE)的平均摩尔数优选地是8至100，并且添加的聚氧乙烯(POE)的平均摩尔数对添加的聚氧乙烯(POE)和聚氧丙烯(POP)的总摩尔数[POE/(POE+POP)]的比率优选地是0.5或更大。这里，POE和POP分别是聚氧乙烯和聚氧丙烯的缩写，并且此后以相同方式缩写。此外，从获得展示所需作用的聚合物的观点看，聚氧乙烯(POE)/聚氧丙烯(POP)无规共聚物二甲醚中所用的聚氧乙烯对聚氧丙烯的摩尔比处于1:5至5:1的范围内，优选地处于1:3至3:1的范围内并更优选地处于1:2至2:1的范围内。例如，可以使用其中POE:POP比率是2:1的聚合物。聚氧乙烯(POE)/聚氧丙烯(POP)无规共聚物二甲醚可以根据已知的方法产生(专利文献3)。例如，在已经通过加成聚合将环氧乙烷和环氧丙烷加成至具有羟基的化合物后，通过在碱性催化剂存在的情况下醚化烷基卤获得聚氧乙烯(POE)/聚氧丙烯(POP)无规共聚物二甲醚。虽然根据其中并入它的化妆品或药剂的药物形式变动，但是从展示充分功效的观点看，其并入量例如是以重量计0.01%或更大，优选地是以重量计0.05%或更大并且更优选地是以重量计0.1%或更大。在另一方面，从溶解性的观点看，并入的量优选地是以重量计3%或更小，更优选地是以重量计1%或更小并且甚至更优选地是以重量计0.5%或更小。在这种联系下，聚氧乙烯(POE)/聚氧丙烯(POP)无规共聚物二甲醚已知本身或与另一种成分组合时产生润湿效果，而对于聚氧乙烯(POE)/聚氧丙烯(POP)无规共聚物二甲醚，涉及CD39基因表达的效果不是已知的。

本发明中使用的玫瑰水指具有芳香的水质组分，其通过蒸汽蒸馏蔷薇属(Rosa)植物的花瓣获得。虽然用于玫瑰水的玫瑰的品种可以是任意品种，可以使用的品种例子包括大马士革玫瑰(Rosa damascena Miller)和百叶蔷薇(Rosa centifolia L)。通过以下方式获得玫瑰水：使玫瑰花瓣在高温和高压(例如，4个大气压和120℃)经历蒸汽蒸馏，随后过滤所产生的水层组分，此后原样使用滤液。从展示充分功效的观点看，其并入的量例如是0.01%(v/v)或更大，优选地是0.05%(v/v)或更大并且更优选地是0.1%(v/v)或更大。在另一方面，从溶解性的观点看，并入的量优选地是3%(v/v)或更小，更优选地是1%(v/v)或更小并且甚至更优选地是0.5%(v/v)或更小。

基于羧甲基-β葡聚糖或其盐的2%水溶液的并入量的值1，在本发明中使用的羧甲基-β葡聚糖或其盐、聚氧乙烯(POE)/聚氧丙烯(POP)无规共聚物二甲醚和玫瑰水的掺合率是1:1至100:1至100，优选地是1:1至20:1至20并且更优选地是1:10:10。

本发明的CD39基因表达促进剂、外部刺激应答的镇静剂和皮肤中免疫应答的镇静剂可以分别并入化妆品、医药品或准医药品中。这些药剂可以口服、肠胃外例如经皮肤施用。在经皮肤施用的情况下，药剂可以是皮肤外用剂的剂型。对于皮肤外用剂不存在特别限制，只要它可以施加至皮肤即可，并且可以施加的剂型的例子包括溶液剂、乳剂、固形剂、半固形剂、散剂、粉末分散剂、分离的水-油双层制品、分离的水-油-粉末三层制品、软膏剂、凝胶剂、气溶胶剂、摩丝、棒状剂和其他任意的剂型。在配制皮肤外用剂的情况下，可以使用皮肤外用剂中通常使用的基剂以及赋形剂如防腐剂、乳化剂或pH调节剂，并且也可以添加抗炎组分如类固醇或抗组胺剂。在并入化妆品中的情况下，本发明的药剂可以并入面部或身体用化妆品中，如化妆水(beauty wash)、乳液(milky lotion)、美容液(beautylotion)、霜膏、洗液、面膜、精粹液或凝胶，并入美容化妆品(makeupcosmetic)中，如粉底、化妆品基底(cosmetic base)或遮暇膏，或并入沐浴用物中。使用含有本发明组分的化妆品使得维持健康皮肤较不易出现发红、瘙痒或皮疹成为可能，因为本发明的组分能够减轻或预防炎症反应。

本发明还涉及化妆方法、镇静外部刺激应答的方法，维持健康皮肤的方法和治疗炎症的方法，所述方法包括施用本发明的CD39基因表达促进剂、用于皮肤外部刺激的应答的镇静剂和用于皮肤免疫应答的镇静剂，即由羧甲基-β葡聚糖或其盐、聚氧乙烯(POE)14/聚氧丙烯(POP)7无规共聚物二甲醚和玫瑰水组成的三种组分。在这些方法中，本发明三种组分的施用可以通过使用并入全部三种组分的皮肤外用剂或化妆品来实施，或可以通过连续使用并入了个别组分的皮肤外用剂或化妆品来实施。

实施例

实施例1：人朗格汉斯细胞样细胞中每种组分的CD39表达促进效果

使用THP-1细胞(美国典型培养物保藏中心，VA，美国)作为人朗格汉斯细胞的替代细胞。在含有10%FBS的RPMI1640培养基中培养大约200,000个THP-1细胞至汇合。在培养后，分别添加10nM地塞米松作为应激激素，随后相应添加0.1%的聚氧乙烯(POE)14/聚氧丙烯(POP)7无规共聚物二甲醚(A)、0.01%羧甲基-β葡聚糖钠(CM-葡聚糖，MibelleBiochemistry)的2%水溶液(B)和0.1%玫瑰水(保加利亚玫瑰水，ToyotamaInternational)(C)。另外，添加三种类型的混合物组(ABC)，所述混合物组并入全部三组分中每种组分的三分之一。添加后培养24小时之后，使用Isogen(Wako Pure Chemical Industries)提取RNA，随后使用SuperscriptII和随机引物(Invitrogen)合成cDNA。用Prism7900HT(ABI)使用SYBRGreen(Invitrogen)和下文所示的引物实施RT-PCR。

CD39-正向：GGAGAATGACACAGGCGTGGTGCATC(SEQ ID NO:1)

CD39-反向：GTGGCTCCCAGGTAAACGGGTGTCT(SEQ ID NO:2)

RPS9-正向：TGCTGACGCTTGATGAGAAG(SEQ ID NO:3)

RPS9-反向：CGCAGAGAGAAGTCGATGTG(SEQ ID NO:4)

在这个RT-PCR期间，使用核糖体蛋白S9作为标准化因子。图1中显示结果。当添加地塞米松作为应激激素时，朗格汉斯细胞样细胞中CD39的表达减少。在分别添加聚氧乙烯(POE)14/聚氧丙烯(POP)7无规共聚物二甲醚(组A)、羧甲基-β葡聚糖钠(组B)和玫瑰水(组C)的情况下，某种程度地改善降低的CD39表达水平。在另一方面，在添加并入全部三组分中每种组分的三分之一的三类型混合物组(组ABC)情况下，降低的CD39表达水平恢复至与不添加地塞米松组的表达水平几乎相同的水平，并且与试验组(组A、B和C)相比，展示出统计显著的改善效果(p<0.01，Scheffe F检验)。

实施例2：在试验对象中涂布每种组分后CD39表达水平的变化

在涂布试验中使用含有0.1%聚氧乙烯(POE)14/聚氧丙烯(POP)7无规共聚物二甲醚，0.01%羧甲基-β葡聚糖钠(CM-葡聚糖，MibelleBiochemistry)的2%水溶液和0.1%玫瑰水(保加利亚玫瑰水，ToyotamaInternational)的化妆品(对于详细组成，参考表1)。将表1中描述的化妆品一日2次持续6周涂布至10位年龄20至30岁的健康男性受试者和12位年龄49至58岁的健康男性受试者。由医师使用吸疱法采集表皮样品。吸疱法根据非专利文献4在连续施加之前和之后实施，并且通过使连接至真空泵末端的注射器与皮肤接触、抽吸30分钟至60分钟并切下已经形成疱的表皮采集表皮样品。采集的表皮用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤，用丙酮固定并用10%山羊血清封闭，随后用抗-CD39抗体(ab97552，Abcam)和AlexaFluor488-标记的山羊抗小鼠抗体(Alexa Fluor488,Molecular Probes,A11001)免疫荧光染色。使用激光扫描共聚焦显微镜(Pascal，Zeiss)获得截面图像，并且使用图像分析软件(IP Labo4.0,Solution System)针对阳性部位的比例定量地分析所产生的图像。图2中显示结果。作为向前臂涂布包含聚氧乙烯(POE)14/聚氧丙烯(POP)7无规共聚物二甲醚、羧甲基-β葡聚糖钠的2%水溶液和玫瑰水的混合物的化妆品6周的结果，表皮中的CD39分子显著地增加(图2)。

[表1]

[配方例]

[表2]

[表3]