一种治疗冠脉弥漫性病变心绞痛的中药复方

摘要

本发明一种治疗冠脉弥漫性病变心绞痛的中药复方，包括下列组分的原料，按重量为：黄芪15～45g、麦冬10～30g、川芎9～15g、水蛭6～9g、野葛根15～30g、连翘9～18g、黄连9～15g、栀子6～18g、桂枝9～27g、白芍9～27g和甘草6～12g；还可进一步包括下列原料中任意一种或几种的组合：五味子6～15g、黄芩6～15g、元胡10～30g、三七粉2～6g和党参12～30g。用于治疗冠脉弥漫性病变，能明显患者心肌缺血状态及心绞痛症状，解决了目前临床西医对本病不能行冠脉血流重建术的尴尬问题，治疗方法简便易行，无不良反应，疗效确切。

说明书

技术领域

本发明属于中药领域，涉及一种治疗冠脉弥漫性病变心绞痛的中药复方。

背景技术

冠脉弥漫性病变是指冠脉狭窄的长度大于20mm，是冠状动脉病变的复杂类型之一，患者会出现心绞痛和心功能下降，经皮冠状动脉介入（PCI）手术难度大，术中并发症发生率高，术后其再狭窄率高、同时也是 PCI术后再狭窄的独立危险因素。狭窄远端弥漫性病变或直径过细会限制冠状动脉搭桥术（CABG）后移植血管和吻合口远端自身血管血流，导致不良心脏事件的发生，因此，有些冠脉血管弥漫性病变患者由于上述原因，无法进行经皮冠状动脉介入（PCI）和冠脉搭桥（CABG）为主的冠脉血运重建术。有研究报道：弥漫斑块多为高危患者，动脉粥样硬化广泛，钙化明显，死亡率高。中医药在治疗心血管疾病方面有不可替代的作用，中药治疗冠脉弥漫性病变在临床研究中取得很多成果。

发明内容

    本发明的目的：主要针对临床上无法进行PCI或CABG冠脉血运重建术的冠脉弥漫性病变患者，通过对其病机作探讨，发明一种治疗冠脉弥漫性病变心绞痛的中药复方，并取得了良好的疗效，为该临床难题的解决提供了一种新方法。

本发明中药复方技术方案为：

一种治疗冠脉弥漫性病变心绞痛的中药复方，包括下列组分的原料，按重量为：黄芪15～45g、麦冬10～30g、川芎9～15g、水蛭6～9g、野葛根15～30g、连翘9～18g、黄连9～15g、栀子6～18g、桂枝9～27g、白芍9～27g和甘草6～12g。    

其中，优选：黄芪45g，麦冬30g，川芎15g，水蛭6g，野葛根15g，连翘15g，黄连9g，栀子9g，桂枝12g，白芍12g和甘草6g。

本发明中药复方，在上述组分基础上，还可进一步包括下列原料中任意一种或几种的组合，按重量为：五味子6～15g、黄芩6～15g、元胡10～30g、三七粉2～6g和党参12～30g。

 功能主治：本发明中药复方具有益气活血解毒、调和营卫的功效；用于治疗冠脉弥漫性病变，改善及延缓冠脉狭窄病情进展。主要治疗临床上气虚血瘀热毒证的冠脉弥漫性病变且不宜行PCI或CABG冠脉血运重建术的患者，能够缓解心绞痛症状，改善患者心肌缺血状态及提高生活质量。

 用法用量：水煎服；温水浸泡30-50分钟，加水没过药物约1-2厘米，药物煎煮2次，第一煎煮沸后约30分钟，第二煎煮沸后约20分钟，合并两次药液共400ml，加入三七粉，分早、晚餐后1小时温服，每次200ml，每日一剂。

本发明中药复方的组方依据：

补气是本病的治本之法，活血化瘀、清热解毒、调和营卫治疗心病的大法。在冠心病病情进展过程中，损伤冠脉内膜的局部炎性反应是诱发再狭窄的启动因素，并且其病理过程中痰瘀交结阻滞，瘀久化热，热毒内蕴，瘀热互结，损伤脉络。

营卫同出中焦，气血与营卫异名同类。营属阴，有营养及化生血液的功能；卫属阳，“卫气者，所以温分肉，充皮肤，肥腠理，司关阖者也。”卫气有防御外泄入侵，固摄调控血、津液的运行与输布，营养皮肤腠理，调控体温恒定的作用。心主血脉，运行气血，以营养全身脏腑、关节、肌肉等，心脏的功能与气血密切相关。心脏运行调节气血，营养全身；气血亦营养心脏，气血功能障碍造成心脏功能受损，两者俱荣俱损。心病日久必然造成心脏气血阴阳亏虚，造成虚损性疾病，《难经》云“损其心者，调其营卫”，这是治疗心脏虚损性疾病的治疗大法。本病病情复杂，病情严重，必须标本兼治，运用益气活血解毒，调和营卫治法，治疗冠脉弥漫性病变，缓解冠脉狭窄疾病的进展。

（一）组方分析：

本方重用黄芪为君，《本草求真》曰：“黄芪……为补气诸药之最，以有耆之称”。此处使用黄芪，用意有三：一是黄芪功补三焦而可资补先天元气，胸痹患者中年元气易亏。二是黄芪可补宗气，宗气即为胸中大气，“宗气积于胸中，出于喉咙，以贯心脉，而行呼吸焉。”（《灵枢??邪客》）。三是黄芪专通营卫之气，取“损其心者，调其营卫”之意。再者“人过四十，阴气自半”，故冠心病患者在气虚的基础上，多有阴虚的表现，还与下列原因有关：一者合并消渴，则多阴虚燥热；二者“阳气者，烦劳则张”，烦劳过度，相火妄动，心火上炎，耗伤阴气；三者合并肝火眩晕(高血压病)，久之耗伤阴液。故在补气基础上，临床应用亦加入养阴生津之品。麦冬味甘微苦，入心、肺二经，甘寒质润，养心阴，生津除烦安神，为臣药。

方中也多用活血化瘀之品，川芎有“血中气药”之称，活血行气，止痛，行一身血气；水蛭血肉有情之品，活血通络，逐瘀消癥；擅用野葛根，清热除燥、生津止渴；元胡活血行气止痛；三七粉冲服，可化瘀活血定痛，有化瘀不伤正之长处。诸多活血药与益气之黄芪配伍有两大益处：一是瘀祛血活而不耗伤正气；二是气足而血自活。故“气通而不滞，血活而不瘀，气通血活，何患疾病不除”。

连翘、黄连、栀子清热解毒，亦用以为臣。连翘味苦性寒，主入心经，既能清解心火，又可清解郁热。黄连有清泄君火之功、栀子有清泻三焦之火，导热下行之校，此种配伍应用实有“黄连解毒汤”之意，苦寒直折，清热解毒。

臣药桂枝、白芍用意遵旨桂枝汤中桂、芍，桂枝辛甘，性温，能助心阳，通血脉；白芍味酸，有养血敛阴之功，与桂枝同用，一阳一阴，共达调和营卫之功。甘草调和诸药为佐使，且甘草与桂枝辛甘化阳，甘草白芍酸甘化阴，助桂勺调和营卫。

本发明中药复方的加减应用：中药药物的加减应用是中药复方能多靶点调控机体病理生理过程的现实应用基础，其扩展了中药复方治疗疾病的广泛性和兼顾性，亦增加了中药复方治疗疾病的灵活性。

组方中的可选原料成分药理研究

五味子：五味子酚对大鼠离体心脏具有保护作用，能够保护心肌结构和功能，降低心肌耗氧量，延长供体心的保存时间。五味子木脂素可抑制中性粒细胞浸润，降低炎性反应，从而减轻心肌损伤。有扩张冠脉和增加冠脉流量作用，从而可以缓解心绞痛症状。

黄芩：黄芩苷能显著降低缺血再灌注模型大鼠心肌的脂质过氧化物丙二醛(MDA)的含量，升高组织内的超氧化物歧化酶(SOD) 和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH－Px)的活性，提示黄芩苷对再灌注损伤的心肌有保护作用，其机制可能与抗氧自由基引起的脂质过氧化反应有关。另一方面缺血再灌注损伤时细胞内的钙离子超载既是损害的结果，又是造成细胞进一步损害的重要原因。在神经胶质瘤大鼠模型的研究中发现，黄芩苷能明显降低由去甲肾上腺素(NE) 诱导的神经胶质瘤细胞内高钙离子浓度水平，且作用的强弱存在效应剂量关系。进一步研究还发现，黄芩苷的降钙机制可能与降低细胞膜磷脂酶C的活性有关。在对大鼠心肌缺血再灌注时，黄芩苷可通过抑制心肌细胞凋亡和炎性细胞浸润而保护缺血再灌注心肌。

元胡：1.抗心肌缺血作用：异丙肾上腺素诱发的心肌缺血损伤与氧自由基致脂质过氧化和心肌细胞内钙超负荷有关。延胡索乙素具有较强的抗脂质过氧化活性，有Ca²⁺拮抗作用。也有观点认为元胡抗心肌缺血损伤的作用与其所含的延胡索乙素、脱氢紫堇碱、黄连素和巴马汀对心肌细胞的直接保护作用有关，而并非通过抗氧化损伤机制。2.抗血栓作用：延胡索乙素左旋体（(-)-THP）对大鼠实验性脑血栓形成有明显的抑制作用，(-)-THP能抑制ADP、花生四烯酸和胶原诱导的血小板聚集。此外，(-)-THP可显著降低红细胞、血浆和全血比粘度，明显抑制大鼠体外血栓形成和血小板粘附，降低ADP所致的大鼠血栓性死亡率。3.改善微循环作用：(-)-THP可降低红细胞聚集性，改善红细胞的变形能力，从而使血液的内摩擦力减少，血液粘度下降，红细胞顺利通过毛细血管，保持正常的微循环灌注。邢淑华等用(-)-THP10 mg/kg静脉注射麻醉犬，结果观察到静脉注射后10min内犬冠脉血流量增加，(-)-THP改善冠脉血流作用可能是对α1和α2受体阻滞作用的复合效应。

三七粉：三七粉有效成分三七皂苷Rg1，可以抑制实验性血栓的形成和凝血酶诱导的血小板聚集, 其作用机理可能与降低血小板Ca2+i有关。三七总皂苷还可以升高血浆蛋白C活性，而蛋白C 是一种由肝脏合成的纤维素依赖性蛋白质，在人体内被激活后，具有抗凝活性和促纤溶活性, 因此三七皂苷具有明显抗凝、抑制血小板聚集、促进纤维蛋白溶解作用，从而对冠脉内斑块形成起到抑制作用。三七皂苷Rg1可通过纤溶系统功能，促进血管内皮细胞释放NO而发挥抗栓作用，NO具有扩张血管的功能, 可抗自由基损伤，减轻内皮细胞损伤所引起纤溶紊乱。同时NO还有抗血小板粘附聚集功能，这是血管内皮抗血小板粘附的主要原因。

 党参：降低排血前期（PEPI）左室排血时间（LVET）比值，增强左心功能，抑制血小板粘附和聚集；抑制血栓素B2合成而不影响6-Keto-PGF1a的合成。提示本品为较理想的防治冠心病的中药，对于心绞痛的治疗有一定作用。

本发明提供的一种治疗冠脉弥漫性病变心绞痛的中药复方有益效果为：

1）解决了目前临床西医对本病不能行冠脉血流重建术的尴尬问题，为患者解决心绞痛疾痛，治疗方法简便易行，无不良反应，疗效确切，其独特的辨证论治体系使治疗手段的实施更加个体化；

2）治疗冠脉弥漫性病变，能明显改善患者心绞痛症状及中医症状、改善心脏射血分数及心电图；

3）改善冠脉弥漫性病变患者心肌缺血状态，提高其心功能及生活质量。

具体实施方式

下面通过临床试验数据和具体实施例，来进一步说明本发明中药复方的有益效果。

临床试验

一、诊断标准

西医诊断标准参照国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》制定的冠心病心绞痛诊断标准并冠状动脉CT血管造影结果显示冠脉弥漫性狭窄，患有高血压、糖尿病者均通过药物控制在正常范围。中医辨证分型标准参照《中药新药临床研究指导原则》中胸痹(冠心病心绞痛) 标准、国家中医药管理局医政司胸痹急症协作组关于《胸痹心痛（冠心病心绞痛）急症诊疗规范》及全国高等中医药院校规划教材《中医内科学》及临床经验制定的气虚血瘀，热毒伤络证候诊断标准，主证：胸痛、胸闷、心悸、气短。次症：疲倦乏力、口干、口苦、五心烦热、便秘。舌脉：舌紫暗或暗红，苔黄厚腻，脉弦滑或滑数。具备主症2项，次症3项，参照舌脉。

二、病例选择及分组

符合上述冠心病心绞痛诊断标准并冠脉CT血管造影结果显示冠脉弥漫性狭窄及中医辨证分型标准者；年龄18-75岁；自愿接受临床观察的患者并签署知情同意书。

排除标准：排除冠心病急性心肌梗死以及其他心脏疾病、非心脏疾病所致胸痛者，排除合并重度高血压、重度心肺功能不全、重度心律失常。

60例均为2012年2月至2013年10月在山东中医药大学附属医院心内科符合纳入标准的患者。采用随机数字表法分为对照组和治疗组。对照组30例，其中男性16例，女性14例，平均年龄(61.67±6.56)岁，病程（7.50±6.36）年；治疗组30例，其中男性15例，女性15例，平均年龄（64.00±9.57）岁，病程（8.25±6.71）年。两组患者性别、平均年龄、平均病程、心绞痛症状分级、冠状动脉病变情况等方面比较，差异无统计学意义( P ＞0.05)。

表1  2组患者心绞痛症状分级分布情况比较

                       表2  2组患者冠状动脉病变情况比较

表3  2组患者弥漫性病变血管分布情况比较

三、治疗方法

两组均给予饮食控制、ACEI或ARB、β受体阻滞剂、他汀类药物、低分子肝素、小剂量肠溶阿司匹林、硝酸脂类药物等治疗。

对照组在常规治疗基础上加通心络胶囊（石家庄以岭药业药业有限公司，国药准字Z19980015 ），4粒，Tid，PO；

治疗组在常规治疗基础上口服下述配方一的本发明中药复方，水煎服，每日2次，每次200ml。心绞痛发作时可给予硝酸甘油（北京益民药业有限公司生产 国药准字H11021022），每片0.5mg，舌下含化。

配方一：黄芪45g，麦冬30g，川芎15g，水蛭6g，野葛根15g，连翘15g，黄连9g，栀子9g，桂枝12ｇ，白芍12ｇ和甘草6g。

两组疗程均为4周，参加研究的患者治疗观察期间，两组病例不得再加服其他治疗冠心病心绞痛的西药、中成药。治疗前后检测血、尿、肝肾功能并记录不良事件。

四、研究内容及方法

（１）观察指标及方法 

     观察两组治疗前后胸痛、胸闷、心悸、气短等主症及疲倦乏力、口干、口苦、五心烦热、便秘等次症的变化，主症按轻、中、重分别计2、4、6分 ，次症按轻、中、重分别计1、2、3分，舌脉根据无、有分别计0、1分。心电图观察ST-T变化及心律失常等变化，常规心脏超声测量舒张末期左心室内径，收缩末期左心房内径，Siopsons法测量左心室射血分数（LVEF）。     

（２）疗效评定标准：①心绞痛症状疗效判定标准、心电图疗效判定标准及中医证候疗效判定标准：参考2002年国家药品监督管理局组织编写的《中药新药临床研究指导原则》；②中医证候积分参照《中药新药临床研究指导原则》并作适当修改，主症：胸痛、胸闷、心悸、气短；次症：按疲倦乏力、口干、口苦、五心烦热、便秘。

（３） 统计学方法

数据采用SPSS18.0软件进行统计学处理，计量资料用均数±标准差(??`x±s) 表示，采用t检验，计数资料采用x²检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

五、疗效分析

（１）两组患者治疗前后心绞痛症状疗效比较： 治疗组显效22例（73.3%），有效8例（26.7%），无效0例，总有效率100%；对照组显效10例（33.3%），有效18例（60%），无效2例（6.7%），总有效率93.3%；经ridit分析检验，两组心绞痛症状疗效比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组优于对照组。

（２）两组治疗前后心电图疗效的比较： 治疗组显效11例（36.7%），有效15例（50%），无效4例（13.3%），总有效率86.7%；对照组显效5例（16.7%），有效7例（23.3%），无效18例（60%），总有效率40%；经ridit分析检验，两组心电图疗效比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组优于对照组。

（３）两组治疗前后中医证候综合疗效的比较：治疗组显效28例（93.3%），有效2例（6.7%），总有效率100%；对照组显效0例，有效30例（100%），总有效率100%，经ridit分析检验，两组中医证候综合疗效比较差异有统计学意义（P＜0.01），治疗组优于对照组。

（４）两组治疗前后LVEF及中医证候积分比较： 两组治疗后左室射血分数均增加，与治疗前比较差异均有统计学意义（*P＜0.05）；治疗后治疗组射血分数明显高于对照组，差异有统计学意义（ΔP＜0.05）。治疗后两组中医证候积分均下降，与治疗前比较差异均有统计学意义（*P＜0.05）；治疗后治疗组中医证候积分明显低于治疗组组，两组比较差异有统计学意义（ΔP＜0.05）。

表4  两组治疗前后LVEF及中医证候积分比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，ΔP<0.O5。

（5）两组不良反应比较

两组患者治疗过程中均未发现不良反应。治疗前后两组患者肝肾功能、血、尿、大便常规均未发现异常。

冠脉弥漫性病变的患者病情复杂严重，冠脉介入治疗或冠脉旁路移植术难度大，预后差。由上述统计数据可见，本发明中药复方通过益气活血清热解毒法可以改善冠脉弥漫性病变患者心肌缺血状态，提高其心功能及生活质量。

下面选取典型病例及优选配方对本发明中药复方进行具体说明。

实施例1

高某，男，56岁，2010年因胸痛、胸闷于当地医院住院治疗，行冠脉CT显示患者冠脉弥漫性钙化，3冠脉主支弥漫性狭窄。诊断为冠心病，内科保守治疗，给予抗血小板、扩张冠脉血管，调节血脂等对症治疗，好转后出院。患者既往高血压8年，血压160/90mmHg，未予重视。患者平素间断口服倍他乐克缓释片控制心率，降低心肌耗氧量，洛丁新、代文等降压药控制血压，阿司匹林抗血小板，来适可调节血脂，延缓动脉斑块进展。

2012年9月4日一诊：患者近来因劳累出现胸痛、胸闷、气短，劳累后加重，发作较前频繁，疼痛较剧烈，服用硝酸甘油疗效差，伴有全身乏力，心慌，头晕，偶有腹胀，纳眠差，不易入睡，因惊醒，舌质紫暗舌苔黄厚，脉弦滑数。辅助检查：冠脉CT示，冠脉弥漫性病变，弥漫性钙化，3支冠脉狭窄严重，最狭窄处前降支狭窄＞75%。中医诊断：胸痹（气阴两虚，瘀热互结）西医诊断：1.冠心病2.高血压（2级，极高危）。

治疗上以活血化瘀，清热解毒，调和营卫为原则，服用本发明配方二中药复方。

配方二：黄芪30g、麦冬15g、川芎15g、水蛭6g、野葛根30g、连翘12g、黄连12g、栀子12g、桂枝12 g、白芍12 g、五味子9g、黄芩12 g、元胡30g、三七粉3g和甘草9g。

水煎服，每日一剂，分早晚两次温服，服用7天。

2012年9月11日二诊：患者自述胸痛、胸闷缓解，疼痛程度下降，服药期间发作2次，每次持续20秒左右，休息可缓解。气短、乏力、头晕等症状亦减轻，纳眠好转，二遍可，舌质紫暗舌苔黄，脉沉弦。继续服用本发明配方三中药复方。

配方三：黄芪45g、麦冬15g、川芎15g、水蛭6g、野葛根30g、连翘12g、黄连12g、栀子9g、桂枝15g、白芍15 g、五味子9g、黄芩9 g、元胡30g、三七粉3g、党参12g和甘草9g。

水煎服，每日一剂，分早晚两次温服，服用7天。

2012年9月18日三诊：患者自述胸痛明显缓解，一般体力活动下不引起心绞痛，胸闷、气短、乏力症状明显好转，纳眠可，二遍调，舌暗苔薄，脉弦。继续服用本发明配方四中药复方。

配方四：黄芪30g、麦冬15g、川芎15g、水蛭6g、野葛根30g、连翘12g、黄连12g、栀子9g、桂枝15g、白芍15 g、五味子6g、元胡30g、三七粉3g、党参12g和甘草9g。

水煎服，每日一剂，分早晚两次温服，继服14天，巩固疗效。半月后电话随访，状况良好。

实施例２

张某，女，62岁，2006年因胸痛、胸闷于当地医院治疗，诊断为冠心病，行冠脉CT示，冠脉弥漫性钙化，弥漫性狭窄，左主干狭窄＞50%。患者高血压病史10年，最高血压180/100mmHg，糖尿病3年。患者平素口服倍他乐克控制心率，拜新同、代文控制血压，二甲双胍调节血糖，阿司匹林抗血小板聚集，病情控制尚可。

2012年9月27日一诊

患者近来无明显诱因出现胸闷、胸痛，休息时亦可出现，伴有气短、乏力，头晕，偶有咳嗽，腹胀，食欲尚可，眠少，易惊醒，小便可，大便偏干，舌苔紫暗薄黄，脉弦数。辅助检查：冠脉CT显示，冠脉弥漫性钙化斑块，冠脉弥漫性狭窄，最窄处＞70%。中医诊断：胸痹（气阴两虚，瘀热互结）西医诊断：1.冠心病2.高血压（3级，极高危）3.糖尿病。

治疗上以活血化瘀，清热解毒，调和营卫为治法，服用本发明配方五中药复方。

配方五：黄芪30g、麦冬15g、川芎15g、水蛭6g、野葛根30g、连翘12g、黄连12g、栀子12g、桂枝12 g、白芍12 g、五味子9g、黄芩12 g、元胡30g、三七粉3g、党参12g和甘草9g。

水煎服，每日一剂，分早晚两次温服，服用7天。

2012年10月4日二诊

患者自述胸闷、胸痛症状缓解，疼痛剧烈程度及发作次数均减少，心慌、气短、乏力症状明显改善，纳眠可，二遍可，舌质紫暗舌苔薄黄，脉弦。继续服用本发明配方六中药复方。

配方六：黄芪30g、麦冬15g、川芎15g、水蛭6g、野葛根30g、连翘12g、黄连12g、栀子6g、桂枝15 g、白芍15g、五味子9g、黄芩12 g、元胡30g、三七粉3g、党参12g和甘草9g。

水煎服，每日一剂，分早晚两次温服，服用7天。

2012年10月11日三诊

患者自述偶有胸闷、胸痛症状，一般活动下不引起心绞痛，心绞痛发作次数明显减少及疼痛程度下降，心慌，气短症状明显改善，无头晕、头疼，纳眠可，二遍调，舌苔暗苔薄白，脉弦。继续服用本发明配方七中药复方。

配方七：黄芪30g、麦冬15g、川芎15g、水蛭6g、野葛根30g、连翘12g、黄连12g、栀子6g、桂枝15 g、白芍15g、五味子9g、黄芩12 g、元胡30g、三七粉3g和甘草9g。

水煎服，每日一剂，分早晚两次温服，继服14天，巩固疗效。

半月后电话随访，患者自述病情恢复良好，疗效满意。

以上2例病例，表明本发明中药复方能明显改善冠脉弥漫性病变患者心肌缺血状态，提高其心功能及生活质量。