用于抗疟疾治疗方法的取代的2-烷基-1-氧代-N-苯基-3-杂芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺

摘要

在一个方面，本发明涉及新型取代的2-烷基-1-氧代-N-苯基-3-杂芳基-2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；制备该化合物的合成方法；含有该化合物的药物组合物；以及治疗和/或预防疟疾的方法。

说明书

技术领域

本发明涉及新型抗疟疾试剂。具体地，本发明涉及用于制备预防或治疗 疟疾的药物制剂的试剂及其使用和制备的方法。

背景技术

疟疾是由原生动物恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）引起的一种毁 灭性的传染病。疟疾每年全球影响约2-5亿人，致死几乎1%的被感染者 （Madrid等，环取代的4-氨基喹啉的合成和它们的抗疟疾活性的评价 (Synthesis of ring-substituted4-aminoquinolines and evaluation of their  antimalarial activities)，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15,1015-8）。感染人类 的疟原虫有四种，其中最致命的是恶性疟原虫（P.falciparum）。大多数死亡 的发生是由于感染恶性疟原虫的并发症，其中感染了成熟期的寄生虫的红细 胞将粘附于毛细血管后微静脉（post-capillary venules）的血管内皮（vascular  endothelium）。血管闭塞和/或不适当的宿主免疫反应可能导致昏迷。一旦确 定为昏迷，即便采取了适当的医疗救助，通常患者只有10-50%的生存机会。

疟疾耐药性是当前病传染的主要原因，因此需要开发新型的有效的抗疟 疾试剂。通常采用基于喹啉的治疗方法治疗疟疾。然而，由于它们的广泛使 用，许多疟疾寄生虫现在对传统的基于喹啉的治疗方法法都有抵抗性。对通 常使用的疟疾药，例如氯喹（CQ），的耐药性太普遍以至于该药物在世界的 一些地区实际上没有用。尽管经常开发出显示有优越的抗疟疾特性的众多小 分子，但是这些化合物的大多数都未能用于临床，部分源于它们较差的药代 动力学和毒性特征。因此，有必要开发新抗疟疾对策，并且具体地，有效对 抗疟疾耐药性的新的治疗方法。本申请将对这样的需求进行阐述。

发明内容

根据本发明的发明目的，正如本文中具体呈现和广泛描述的，本发明的 一个方面涉及作为疟疾治疗方法有用的化合物、制备该化合物的方法、含有 该化合物的药物组合物以及治疗和/或预防疟疾的方法。

公开了一种化合物，该化合物具有如下面描述的式（I）或式（II）所示 的结构，或者该化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或者多晶型 物，以及该化合物的互变异构体、几何异构体或光学活性形式。

还公开了一种药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的一种或多种 所公开的化合物，或者该化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或 者多晶型物，以及该化合物的互变异构体、几何异构体或光学活性形式与药 学上可接受的载体。

还公开了制备所公开的化合物和相应的合成中间体的方法。

还公开了使用所公开的化合物的方法：治疗疟疾的方法、预防疟疾的方 法和寄生虫感染的灭活方法。

还公开了制备药剂（medicament）的方法，该方法包括将至少一种所公 开的化合物，或者它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或者多晶型 物，以及该化合物的互变异构体、几何异构体或光学活性形式或者至少一种 公开的产物，与药学上可接受的载体或稀释剂相结合。

还公开了试剂盒，该试剂盒含有所公开的化合物或所公开的方法的产 物，以及一种或多种：至少一种已知的预防疟疾的试剂；至少一种已知的治 疗疟疾的试剂；或者治疗疟疾的说明。

还公开了至少一种所公开的化合物，或者该化合物的药学上可接受的 盐、水合物、溶剂合物或者多晶型物（polymorph），以及该化合物的互变异 构体、几何异构体或光学活性形式，在制备预防或治疗疟疾的药物制剂的应 用。

当本发明的各方面可以在特定的法律条款（statutory class）下进行说明 和权利要求，例如系统法律条款时，这仅为了方便起见并且本领域技术人员 会明白本发明的每个方面都能够在任何法律条款下进行说明和权利要求。除 非另外的明文规定，根本不打算将此处说明的任何方法或方面解释为需要按 照特定的顺序实施它的步骤。因此，方法权利要求没有在权力要求书或说明 书中特别地表明限定步骤为特定的顺序，根本不打算在任何方面有意地推断 有顺序。这适用于为了解释任何可能的不可表达的基准，包括关于步骤或操 作流程的安排的逻辑事件、由语法组织或标点衍生的普通含义、或者在说明 书中说明的方面的编号或类型。

附图说明

图1显示了参照化合物（1247）以及方法6和8中描述的试验而得的本 发明的两种化合物（化合物2和化合物6）的体外效力（potency）和体内外 的药代动力学（pharmackinetic）性质。

图2显示了如方法6和8中所描述的本发明的化合物抵抗小鼠体内伯氏 鼠疟原虫（P.berghei）和恶性疟原虫的体内疗效。1A：经4天以每天一次口 服指定剂量的化合物或以指定剂量单次口服治疗（SD）后，感染了伯氏鼠疟 原虫的小鼠的寄生虫血症的减少%。mpk：毫克化合物每千克体重；1B：寄 生虫血症的减少量（寄生虫血症对数）对本发明的化合物的剂量变化的响应， 每个都对感染了伯氏鼠疟原虫和恶性疟原虫的小鼠给定4个连续的单日口服 剂量。

具体实施方式

参考以下本发明的详细说明和其中包括的实施例，将更容易理解本发 明。

在公开和说明本发明的化合物、组合物、制品（articles）、系统、设备 和/或方法之前，应当理解的是除非另外特别说明它们并不限于特定的合成方 法，或者除非另外特别说明并不限于特定的试剂，当然例如可以进行变化。 同样应当理解的是本文中使用的术语仅为了说明特定方面的目的，并非意图 进行限定。虽然任何与此处说明的相似或相同的方法和材料可以用于本发明 的实施或测验，但是现在也要说明实施例的方法和材料。通过引用将本文中 提及的所有出版物本文中并入到与引用的出版物有关联的公开和说明的方 法和/或材料中。本文中所讨论的出版物仅提供它们在本申请的申请日期前公 开的内容。本文中没有什么可以被理解为承认由于先前的发明本发明无权先 于这些出版物。另外，本文中提供的出版物的日期可以不同于实际的出版日 期，这要求单独的证明。

A.定义

如本文中所使用的，对化合物包括有机化合物的命名，可以采用通用名、 IUPAC、IUBMB或者CAS推荐命名来命名。当出现一个或多个的立体化学 特征时，可以采用用于立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则来指明立体化学 的优先级、E/Z特性等。如果通过或者采用命名惯例将化合物结构的系统减 少，或者采用如CHEMDRAW^TM（剑桥软件公司，U.S.A.）的商用可得软件 给出名字，本领域技术人员都可以容易地确定化合物的结构。

如本说明书和附加的权利要求书中所用的，除非文中另外清楚地规定, 单数形式的“一”（“a”）、“一”（“an”）和“所述”（“the”）包括复数的所指 物。因此，例如，参考“官能团”（a functional group）、“烷基”（an alkyl） 或者“残基”（a residue）包括两个或两个以上这样的官能团、烷基或残基等 的混合。

本文中表述的范围可以为从“约”（about）一个特定的数值，和/或到“约” 另一个特定的数值。当表述这样的范围时，进一步的方面包括从一个特定的 数值和/或到另一特定的数值。同样地，当表述数值为近似值时，通过使用先 行词“约”，可以理解的是特定的数值形成了进一步的方面。应当进一步理 解的是每个范围的端点都与另外的端点密切相关又相互独立。还应当理解的 是本文中有许多公开的数值，并且本文中还公开了每个数值为“约”即除了 数值本身以外的特定的数值。例如，如果公开数值“10”，那么也公开了“约 10”。还可以理解的是也公开了在两个特定的单位之间的每个单位。例如， 如果公开了10和15，那么也公开了11、12、13和14。

说明书和结尾的权利要求书中，组合物中特定的元素或组分的重量份表 示了在该元素或组分与组合物中任何其他元素或组分或重量份表示的成分 之间的重量关系。因此，在含有2重量份的组分X和5重量份的组分Y的 化合物中，X和Y以重量比为2:5出现，并且不管该化合物中是否含有其它 的组分都以此比例出现。

除非特别相反的说明，组分的重量百分数（wt.%）是基于含有该组分的 药剂或组合物的总重量。

如本文中所使用的，术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件 或情况可以发生也可以不发生，并且是指说明书包括所述事件或情况发生的 实例和不发生的实例。

如本文中所使用的，术语“患者”可以是脊椎动物如哺乳动物、鱼、鸟、 爬行动物或两栖动物。因此，本文中公开的方法的患者可以是人类、非人类 的灵长类、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、奶牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该 术未表明特定的年纪或性别。因此，成年的和新生的患者，以及胎儿、雄性 或雌性的，都算被涵盖。在一个方面，患者是哺乳动物，例如，灵长类（如 人类）。病人是指被疾病或失调苦恼的患者。术语“病人”包括人类和兽医 学的患者。

如本文中所使用的，术语“治疗”是指意图治愈、改善、稳定或预防疾 病、病理状态或失调的病人的医学管理。该术语包括积极治疗，即，治疗直 接明确地针对疾病、病理状态或失调的改善，并且也包括病因疗法，即，治 疗直接针对伴发疾病（associated disease）、病理状态或失调的原因的排除。 此外，该术语包括缓和治疗，即，治疗设计用于症状减缓而不是疾病、病理 状态或失调的治俞；预防治疗，即，治疗直接最小化或者部分地或全部地阻 止伴发疾病、病理状态或失调的发展；以及支持治疗，即，用于支持另外的 特色疗法的治疗直接针对伴发疾病、病理状态或失调的改善。在多个方面中， 该术语涵盖了患者的任何治疗，包括哺乳动物（如人类），并包括：（i）预防 疾病在易患病的患者中发生成为疾病但还没有被诊断出有疾病；（ii）阻止疾 病，例如，阻止其发展；或者（iii）减缓疾病，例如，使疾病消退。在一个 方面，患者是哺乳动物如灵长类，并且，在进一步的方面，患者是人类。术 语“患者”也包括家养的动物（如猫、狗等）、牲畜（如牛、马、猪、绵羊、 山羊等）和实验动物（如小鼠、兔子、大鼠、豚鼠、果蝇等）。

如本文中所使用的，术语“预防（prevent）”或“进行预防（preventing）” 是指排除（precluding）、避免（averting）、消除（obviating）、预防（forestalling）、 停止（stopping）或妨碍（hindering）某事的发生，特别地通过预先的行动。 应当理解的是除非特别另外指明，在使用减少、阻止或预防的地方，也清楚 地公开了另外两个词的使用。

如本文中所使用的，术语“诊断”是指已经经过技术人员如医师体检， 并被发现有可以被本文中公开的化合物、组合物和方法诊断或治疗的病情。

如本文中所使用的，短语“鉴定为需要对失调治疗”，或者类似的，是 指基于对失调治疗的需要选择病人。例如，基于技术人员的早期诊断鉴定患 者为有治疗失调的需要并且之后受到针对失调的治疗。考虑到一方面鉴定可 以由与进行诊断的人员不同的人员来执行。还可以考虑到在进一步的方面， 可以由随后执行给药的人来执行给药。

如本文中所使用的，术语“进行给药（administering）”和“给药 （administration）”是指给患者提供药物制剂的任何方法。对于本领域技术人 员这样的方法是熟知的并且包括，但并不限于，口服给药、经皮给药、通过 吸入给药、鼻腔给药、局部给药、阴道内给药、眼内给药、内膜给药（intraaural  administration）、颅内给药、直肠给药、舌下给药、口腔含化给药和胃肠外给 药，包括可注射的如静脉内给药、动脉内给药、肌肉给药和皮下给药。给药 可以是连续的或者间歇的。在多个方面中，可以治疗上给药制剂；即，给药 来治疗存在的疾病或病情。在进一步的多个方面中，可以预防上给药制剂， 即，给药来预防疾病或病情。

如本文中所使用的术语“接触”是指将公开的化合物与细胞、靶向受体 或其他生物实体带到一起，按照此方式该化合物可以影响靶向（如患者、细 胞等）的活性，或者直接地，即通过与靶向本身相互作用；或者间接地，即 通过与决定靶向活性的其他分子、辅助因子、因子或蛋白质相互作用。

如本文中所使用的，术语“有效量（effective amount）”和“量有效（amount  effective）”是指足以获得预期的结果或者对非期望的病情有效果的用量。例 如，“治疗有效量”是指足以获得预期的治疗结果或对非期望的症状有效果 的用量，但通常不足以引起不良的副作用。对任何特定的病人的特定的治疗 有效剂量水平将取决于多种因素包括正被治疗的失调和失调的严重性；所采 用的特定的组合物；病人的年纪、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药 的时间；给药的路径；所采用的特定的化合物的排泄速率；治疗的持续时间； 与所采用的特定的化合物结合或偶然使用的药物等医药领域所熟知的因素。 例如，在本领域技术人员中所熟知的以比获得期望的治疗效果需要的那些剂 量更小的化合物剂量水平开始，并逐渐地增加剂量直到获得期望的效果。如 所期望的，可以为了给药的目的将有效的每日剂量分为多剂量。因此，单剂 量组合物可以含有这样的用量或其约数来形成每日剂量。如果发生任何禁忌 症个别医师可以调整剂量。剂量可以变化，并且可以为了一天或多天以一种 或多种每日给药剂量给药。对于所给药物产品类别的合适剂量可以在文献中 找到指导。在进一步的多个方面中，可以以“预防上有效量”给药制剂；即， 对预防疾病或病情的有效量。术语“有效量”包括“预防有效量”和“治疗 有效量”。

术语“预防有效量”是指，当感染前进行给药，即在曝露于疟原虫时期 之前、期间和/或稍稍之后时，在阻止、降低疟原虫引发疾病的可能性或预防 疟疾感染或预防疟原虫引发疾病延迟发作中有效的本发明的化合物的浓度。

术语“预防”包括病因预防，即包括防止寄生虫的前红细胞发展的抗疟 疾活性；抑制预防，即包括抑制血液感染阶段发展的抗疟疾活性；以及终点 预防，即包括抑制肝内感染阶段发展的抗疟疾活性。该术语包括初级预防（即 预防初期感染），该预防在曝露于疟原虫时期之前、期间和/或之后进行给药 抗疟疾化合物，以及终点预防（即防止疟疾临床症状的复发或延迟发作）， 该预防朝向曝露于疟原虫时期终点和/或稍稍之后但在临床症状之前进行给 药抗疟疾化合物。通常地，针对P.falciparum（恶性疟原虫）感染，采用抑 制预防，然而针对P.vivax（间日疟原虫）或者恶性疟原虫和间日疟原虫的 组合，将采用终点预防。

同样地，术语“治疗有效量”是指在治疗疟疾感染中有效的化合物的浓 度，例如当在感染发生后进行给药时导致血液的显微镜检查中的寄生虫数量 减少。

如本文中所使用的，“EC_50，”意在指物质（例如，化合物或药物）的浓 度，该物质需要生物过程或过程组分，包括蛋白质、亚基、细胞器、核糖核 蛋白等在体外的50%扰动。在一个方面中，EC₅₀（ED50通常用于体内，并 以mg/Kg描述造成50%作用的给定剂量。ED90指造成90%作用）可以指物 质的浓度，该物质需要在体内的50%扰动，如本文别处进一步限定的。在进 一步的方面中，EC₅₀指激动剂（agonist）的浓度，该激动剂引起基线和最大 相响应之间的中途响应。在更进一步的方面中，该响应为体内的。

如本文中所使用的，“IC₅₀”意在指物质（例如，化合物或药物）的浓度， 该物质需要生物过程或过程组分，包括蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白 等的50%抑制。在一个方面中，IC₅₀可以指需要在体内50%抑制的物质的浓 度，如本文别处进行一步限定的。在进一步的方面中，IC₅₀指物质的最大半 （50%）抑制浓度（IC）。在更进一步的方面中，在体内测量该抑制。

术语“药学上可接受的”描述了非生物学的或其他不利的材料，即，不 会引起不利的生物作用的不可接受的水平或以有毒的方式的相互作用。

如本文中所使用的，术语“衍生物”是指具有从母体化合物（例如，本 文中公开的化合物）结构衍生而来的结构的化合物，并且这些结构与本文中 公开的结构非常相似，并且基于该相似点，本领域技术人员可以预期这些结 构展现出与声明的化合物相同或相似的活性和实用性，或者作为前体诱发与 声明的化合物相同或相似的活性和实用性。典型的衍生物包括盐、酯、酰胺、 酯的或酰胺的盐，以及母体化合物的N-氧化物。

如本文中所使用的，“药学上可接受的载体”是指无菌的含水或无水的 溶液、分散体、混悬剂或乳剂，以及用于在使用前重构（reconstiution）为无 菌注射液或分散体的无菌粉剂。合适的含水或无水的载体、稀释剂、溶剂或 载体（vehicle）的实例包括：水、乙醇、多元醇（polyol）（如丙三醇、丙二 醇、聚乙二醇等）、羧甲基纤维素和它们的合适的混合物，植物油（如橄榄 油）和可注射的有机酯如油酸乙酯（ethy oleate）。例如通过使用如卵磷脂的 涂覆材料、通过保持在分散体情况下所需的粒径和通过使用表面活性剂，可 以保持适当的流动性。这些组合物还可以包含佐剂（adjuvants）例如防腐剂、 润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含多种抗菌剂和抗真菌剂如尼泊金 （paraben）、氯丁醇、苯酚、山梨酸等可以确保阻止微生物的作用。还可以 令人满意的是包括等渗剂（isotonic agent）如糖类、氯化钠等。通过包含延 迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶可以带来延长的可注射的药物剂型的吸 收。可以通过在生物可降解的聚合物如聚乳酸-聚乙醇酸、聚原酸酯和聚酸 酐中形成药物的微胶囊颗粒（microencapsule matrices）制得可注射的药性持 久剂型（injectable depot form）。根据药物与聚合物的比例以及采用的特定聚 合物的性质，可以控制药物释放的速率。还可以通过将药物陷入与机体组织 相容的脂质体（liposomes）或微乳液中制得药性持久的可注射制剂（Depot  injectable formulation）。可注射制剂可以是被灭菌的，例如，通过细胞滞留 过滤器过滤或者通过包含无菌固体组合物形式的灭菌试剂，该组合物可以在 使用之前溶解或分散到无菌水或其他无菌的可注射的介质中。合适的惰性载 体可以包括糖类如乳糖。期望地，至少95重量%的活性成分颗粒具有在 0.01-10微米范围内的有效粒径。

如说明书和最后的权利要求书中所使用的，化学物种的残基是指在特定 的反应路线或随后的方程式或化学产品中得到的化学物种的产品部分，不管 该部分是否确实由该化学物种获得。因此，在聚酯中的乙二醇的残基是指聚 酯中的一个或多个-OCH₂CH₂O-单元，不管乙二醇是否被用于制备了该聚酯。 同样地，聚酯中的葵二酸残基是指聚酯中的一个或多个-CO(CH₂)₈CO-部分， 不管该残基是否是通过反应葵二酸或其酯获得的聚酯得到的。

如本文中所使用的，考虑术语“取代的”包括有机化合物所有允许的取 代基。在广泛的方面，允许的取代基包括有机化合物的无环的和环的、支链 的和无支链的、碳环的或杂环的，以及芳香的和非芳香的取代基。例如，列 举的取代基包括以下所描述的。所述允许的取代基对于合适的有机化合物可 以是一个或多个并且相同或不同的。为了公开的目的，杂原子，例如氮，可 以具有氢取代基和/或本文中描述的满足杂原子化合价的有机化合物的任何 允许的取代基。这样的公开并非有意被有机化合物允许的取代基以任何方式 限定。术语“取代”（substitution）或“取代以”（substituted with）还包括隐 含的条件，即这样的取代要与取代原子和取代基允许的化合价一致，并且取 代获得稳定的化合物，例如化合物不会自发地如通过重排、环化、消除等经 历转变。在某方面还考虑除非清楚地相反指明，各个取代基可以进一步任选 地被取代（即进一步取代或不取代）。

在定义的各种术语中，本文中使用“A¹”、“A²”、“A³”和“A⁴”作为表 示各种特定取代基的通用符号。这些符号可以是任何取代基，并非限于本文 中公开的这些，并且当在一个例子中定义它们为确定的取代基时，它们可以 在另一个例子中定义为其他取代基。

本文中所用的术语“烷基”是支链或无支链的饱和的1-24个碳原子的 烃基，如甲基、乙基、正丙基（n-propyl）、异丙基、正丁基（n-butyl）、异 丁基、仲丁基（s-butyl）、叔丁基（t-butyl）、正戊基（n-pentyl）、异戊基、仲 戊基（s-pentyl）、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十 四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基基团可以是环的或无环 的。烷基基团可以是支链的或无支链的。烷基基团可以是取代的或未取代的。 例如，烷基基团可以被一个或多个基团取代，包括但不限于如本文中所描述 的烷基、环烷基、烃氧基（alkoxy）、氨基、醚基、卤素、羟基、硝基、甲硅 烷基、硫代-氧代基或硫羟基。“低级烷基”基团是含有1-6个（例如1-4个） 碳原子的烷基基团。

贯穿说明书“烷基”通常用于指未取代的烷基基团和取代的烷基基团； 然而，取代的烷基基团还可以通过辨别烷基基团上的特定的取代基在本文中 特定地指出。例如，术语“卤代烷基（halogenated alkyl）”或“卤烷基 （haloalkyl）”特定地指被一个或多个卤素如氟、氯、溴或碘取代的烷基基团。 术语“烃氧基烷基”特定地指被一个或多个烃氧基基团取代的烷基基团，如 下所述。术语“烷基氨基”特定地指被一个或多个氨基基团取代的烷基基团， 如下所述，以及类似的。当在一个例子中使用“烷基”并且在另一个例子中 使用特定的术语如“烷基醇”时，并非意味着暗示术语“烷基”也不指特定 的术语如“烷基醇”等。

此惯例也用于本文中所描述的其它基团。即，当术语如“环烷基”指未 取代的和取代的环烷基部分时，另外取代部分可以在本文中被特定地认定； 例如，特定取代的环烷基可以被称为如“烷基环烷基”。同样地，取代的烃 氧基可以被特定地称为如“卤代烃氧基”，特定取代的烯基可以是如“烯基 醇”，以及类似的。还有，使用普通术语如“环烷基”和特定术语如“烷基 环烷基”的惯例并非意味着暗示普通术语也不包括特定的术语。

在本文中使用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子组成的非芳香的碳 基（carbon-based）环。环烷基基团的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、降冰片基（norbornyl）等。术语“杂环烷基”是以上限定 的环烷基中的一类，并且被包含在术语“环烷基”的含义中，其中环的至少 一个碳原子被杂原子替换，该杂原子如但不限于氮、氧、硫或磷。环烷基基 团和杂环烷基基团可以是取代的或未取代的。环烷基基团和杂环烷基基团可 以被一个或多个基团取代，包括但不限于本文中所描述的烷基、环烷基、烃 氧基、氨基、醚基、卤素、羟基、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代基或硫羟基。

本文中使用的术语“聚亚烷基基团”是具有两个或两个以上彼此连接的 CH₂基团。聚亚烷基基团可以用式-(CH₂)_a-表示，其中“a”是2-500的整数。

本文中使用的术语“烃氧基”和“烷氧基（alkoxyl）”是指通过醚连接 键合的烷基或环烷基基团；即，“烃氧基”基团可以限定为-OA¹，其中A¹是如上限定的烷基或环烷基。“烃氧基”也包括烃氧基的聚合物，正如所描 述的；即，烃氧基可以是聚醚例如-OA¹-OA²或-OA¹-(OA²)_a-OA³，其中“a” 是1-200的整数，并且A¹、A²和A³是烷基和/或环烷基基团。

本文中使用的术语“烯基”是带有包含至少一个碳-碳双键结构式的2-24 个碳原子数的烃基基团。不对称结构例如(A¹A²)C=C(A³A⁴)意在包括E和Z 异构体。这可以以本文中的结构式假定其中出现不对称的烯烃，或者可以通 过键符号C=C明确地标明。烯基基团可以被一个或多个取代基取代，包括 但不限于如本文中所描述的烷基、环烷基、烃氧基、烯基、环烯基、炔基、 环炔基、芳基、杂芳基、醛基、氨基、羧酸基、酯基、醚基、卤素、羟基、 酮基、氮化物（azide）、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代基或硫羟基。

本文中使用的术语“环烯基”是由至少三个碳原子组成并含有至少一个 碳-碳双键如C=C的非芳香碳基环。环烯基基团的实例包括但不限于：环丙 烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基（cyclopentadienyl）、环己烯基、 环己二烯基、降冰片烯基（norbornenyl）等。术语“杂环烯基”是如上限定 的环烯基中的一类，并且被包含在术语“环烯基”的含义中，其中环的至少 一个碳原子被杂原子替换，该杂原子如但不限于氮、氧、硫或磷。环烯基基 团和杂环烯基基团可以是取代的或未取代的。环烯基基团和杂环烯基基团可 以被一个或多个基团取代，包括但不限于本文中所描述的烷基、环烷基、烃 氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛基、氨基、羧酸基、 酯基、醚基、卤素、羟基、酮基、氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代基 或硫羟基。

本文中使用的术语“炔基”是带有包含至少一个碳-碳三键结构式的2-24 个碳原子数的烃基基团。炔基基团可以是未取代的或者被一个或多个基团取 代的，取代基团包括但不限于本文中所描述的烷基、环烷基、烃氧基、烯基、 环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛基、氨基、羧酸基、酯基、醚基、 卤素、羟基、酮基、氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代基或硫羟基。

本文中使用的术语“环炔基”是由至少三个碳原子组成并含有至少一个 碳-碳三键的非芳香的碳基环。环炔基基团的实例包括但不限于：环己炔基、 环辛炔基、环壬炔基等。术语“杂环炔基”是如上限定的环炔基中的一类， 并且被包含在术语“环炔基”的含义中，其中环的至少一个碳原子被杂原子 替换，该杂原子如但不限于氮、氧、硫或磷。环炔基基团和杂环炔基基团可 以是取代的或未取代的。环炔基基团和杂环炔基基团可以被一个或多个基团 取代，包括但不限于本文中所描述的烷基、环烷基、烃氧基、烯基、环烯基、 炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛基、氨基、羧酸基、酯基、醚基、卤素、 羟基、酮基、氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代基或硫羟基。

本文中使用的术语“芳基”是含有任何碳基芳香基团的基团，包括但不 限于苯、萘基、苯基、联苯基、苯氧基苯基（phenoxybenzene）等。术语“芳 基”也包括“杂芳基”，该杂芳基定义为含有芳基基团的基团且该芳基基团 有与该芳基基团的环结合的至少一个杂原子。杂原子的实例包括但不限于 氮、氧、硫或磷。同样地，术语“非杂芳基”也包含在术语“芳基”中，限 定了含有不含杂原子的芳香基团的基团。芳基基团可以是取代的或未取代 的。芳基可以被一个或多个基团取代，包括但不限于本文中所描述的烷基、 环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛基、氨 基、羧酸基、酯基、醚基、卤素、羟基、酮基、氮化物、硝基、甲硅烷基、 硫代-氧代基或硫羟基。术语“联芳基”是一类特定的芳基基团，并且被包 含在术语“芳基”的定义中。联芳基是指两个芳基基团通过融合的环结构键 合在一起，如在萘中，或者通过一个或多个碳-碳键连接，如联苯中。

本文中使用的术语“醛基”由式-C(O)H表示。贯穿本说明书“C(O)” 是用于羰基即C=O的速记符号。

本文中使用的术语“胺”和“氨基”由式-NA¹A²表示，其中A¹和A²可以独立地为氢或如本文中所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、 环炔基、芳基或杂芳基。

本文中使用的术语“烷基氨基”由式-NH(-烷基)表示，其中烷基为本文 中所描述的。代表性的实例包括但不限于：甲氨基基团、乙氨基基团、丙氨 基（propylamino）基团、异丙基氨基（isopropylamino）基团、丁基氨基基 团、异丁基氨基（isobutylamino）基团、仲丁基氨基（(sec-butyl)amino）基 团、叔丁基氨基（(tert-buyl)amino）基团、戊基氨基（pentylamino）基团、 异戊基氨基（isopentylamino）基团、叔戊基氨基（(tert-butyl)amino）基团、 己基氨基（hexylamino）基团等。

本文中使用的术语“二烷基氨基（dialkylalmino）”由式-N(-烷基)₂表示， 其中烷基如本文中所描述的。代表性的实例包括但不限于：二甲基氨基基团、 二乙基氨基基团、二丙基氨基基团、二异丙基氨基基团、二丁基氨基基团、 二异丁基氨基基团、二仲丁基氨基基团、二叔丁基氨基基团、二戊基氨基基 团、二异戊基氨基基团、二叔戊基氨基基团、二己基氨基基团、N-乙基-N- 甲基氨基基团、N-甲基-N-丙基氨基基团、N-乙基-N-丙基氨基基团等。

本文中使用的术语“羧酸基”由式-C(O)OH表所示。

本文中使用的术语“酯基”由式-OC(O)A¹或-C(O)OA¹表示，其中A¹可以为如本文中所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳 基或杂芳基基团。本文中使用的术语“聚酯”由式-(A¹O(O)C-A²-C(O)O)_a-或 -(A¹O(O)C-A²-OC(O))_a-表示，其中A¹和A²可以独立地为如本文中所描述的 烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团，并且“a” 是1-500的整数。“聚酯”作为术语用于描述由具有至少两个羧酸基团的化 合物和具有至少两个羟基基团的化合物反应产生的基团。

本文中使用的术语“醚基”由式A¹OA²表示，其中A¹和A²可以独立地 为本文中所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂 芳基基团。本文中使用的术语“聚醚”由式-(A¹O-A²O)_a-表示，其中A¹和 A²可以独立地为本文中所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔 基、芳基或杂芳基基团，并且“a”为1-500的整数。聚醚基团的实例包括聚 环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。

本文中使用的术语“卤素”是指卤素氟、氯、溴和碘。

本文中使用的术语“杂环”是指单环和多环芳香的或非芳香的环体系， 其中环组元的至少一个为非碳原子。杂环包括氮杂环丁烷、二噁烷、呋喃、 咪唑、异噻唑、异噁唑、吗啉、唑（oxazole）、唑（oxazole）包括1,2,3-噁 二唑、1,2,5-噁二唑和1,3,4-噁二唑、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、 嘧啶、吡咯、吡咯烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四嗪、包括1,2,4,5-四嗪、四 唑、包括1,2,3,4-四唑和1,2,4,5-四唑、噻二唑（thiadiazole）、包括1,2,3-噻二 唑、1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、包括1,3,5-三嗪和1,2,4- 三嗪、三唑、包括1,2,3-三唑、1,3,4-三唑等。

本文中使用的术语“羟基”由式-OH表示。

本文中使用的术语“酮基”由式A¹C(O)A²表示，其中A¹和A²可以独 立地为本文中所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基 或杂芳基基团。

本文中使用的术语“氮化物”由式-N₃表示。

本文中使用的术语“硝基”由式-NO₂表示。

本文中使用的术语“腈基”由式-CN表示。

本文中使用的术语“甲硅烷基”由式-SiA¹A²A³表示，其中A¹、A²和 A³可以独立地为氢或本文中所描述的烷基、环烷基、烃氧基、烯基、环烯基、 炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。

本文中使用的术语“硫代-氧代基”由式-S(O)A¹、-S(O)₂A¹、-OS(O)₂A¹或-OS(O)₂OA¹表示，其中A¹可以为氢或本文中所描述的烷基、环烷基、烯 基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。贯穿说明书“S(O)”是S=O 的速记符号。本文中使用的术语“磺酰基”是指由式-S(O)₂A¹表示的硫代- 氧代基团，其中A¹可以为氢或本文中所描述的烷基、环烷基、烯基、环烯 基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。本文中使用的术语“砜”是由式 A¹S(O)₂A²表示，其中A¹和A²可以独立地为本文中所描述的烷基、环烷基、 烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。本文中使用的术语“亚砜” 是由式A¹S(O)A²表示，其中A¹和A²可以独立地为本文中所描述的烷基、 环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。

本文中使用的术语“硫羟基”由式-SH表示。

本文中使用的“R¹”、“R²”、“R³”、“Rⁿ”，其n为整数，可以独立地具 有一个或多个上面所列举的基团。例如，如果R¹为直链的烷基基团，该烷 基基团的氢原子之一就可以任选地被羟基基团、烃氧基基团、烷基基团、卤 素等取代。根据所选的基团，第一基团可以合并入第二基团或者，作为另一 种选择，第一基团可以下坠到（即附着于）第二基团。例如，短语“含有氨 基基团的烷基基团”，氨基基团可以合并进该烷基基团的主骨架上。作为另 一种选择，氨基基团可以附着于烷基基团的主骨架上。所选的基团的性质将 决定第一基团是嵌入还是附着于第二基团上。

如本文中所描述的，本发明的化合物可以含有“任选地被取代”的部分。 通常，术语“被取代”，无论其之前是否加上术语“任选地”，都意味着指定 部分的一个或多个氢被适合的取代基替换。除非另外指明，“任选地被取代” 的基团可以在基团的每个可取代的位点含有适合的取代基，并且当任何所给 结构中一个以上的位点可以被一个以上的选自特定基团的取代基所取代时， 在每个位点的取代基可以是相同的或者不同的。由本发明设想的取代基的组 合为优选的导致形成稳定的或化学可行的化合物的那些取代基组合。还可以 考虑的是，在某方面，除非清楚地相反的指示，各个取代基可以进一步任选 地被取代（即进一步地被取代或未取代）。

如本文中使用的，术语“稳定的”是指当化合物遇到条件允许它们的生 产、检测和，在某方面，它们的回收、纯化以及用于一个或多个本文中公开 的目的时，化合物不会被实质性改变。

在“任选地被取代”的基团的可取代的碳原子上的合适的单价取代基可 以独立地为卤素；-(CH₂)_0–4R^o；-(CH₂)_0–4OR^o；-O(CH₂)_0-4R^o； -O-(CH₂)_0–4C(O)OR^o；-(CH₂)_0–4CH(OR^o)₂；-(CH₂)_0–4SR^o；可以被R^o取代的 -(CH₂)_0–4Ph；可以被R^o取代的-(CH₂)_0–4O(CH₂)_0–1Ph；可以被R^o取代的 -CH=CHPh；可以被R^o取代的-(CH₂)_0–4O(CH₂)_0–1-吡啶基；-NO₂；-CN；-N₃； -(CH₂)_0–4N(R^o)₂；-(CH₂)_0–4N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)C(S)R^o； -(CH₂)_0–4N(R^o)C(O)NR^o₂；-N(R^o)C(S)NR^o₂；-(CH₂)_0–4N(R^o)C(O)OR^o； -N(R^o)N(R^o)C(O)R^o；-N(R^o)N(R^o)C(O)NR^o₂；-N(R^o)N(R^o)C(O)OR^o； -(CH₂)_0–4C(O)R^o；-C(S)R^o；-(CH₂)_0–4C(O)OR^o；-(CH₂)_0–4C(O)SR^o； -(CH₂)_0–4C(O)OSiR^o₃；-(CH₂)_0–4OC(O)R^o；-OC(O)(CH₂)_0–4SR-；SC(S)SR^o； -(CH₂)_0–4SC(O)R^o；-(CH₂)_0–4C(O)NR^o₂；-C(S)NR^o₂；-C(S)SR^o；-SC(S)SR^o， -(CH₂)_0–4OC(O)NR^o₂；-C(O)N(OR^o)R^o；-C(O)C(O)R^o；-C(O)CH₂C(O)R^o； -C(NOR^o)R^o；-(CH₂)_0–4SSR^o；-(CH₂)_0–4S(O)₂R^o；-(CH₂)_0–4S(O)₂OR^o； -(CH₂)_0–4OS(O)₂R^o；-S(O)₂NR^o₂；-(CH₂)_0–4S(O)R^o；-N(R^o)S(O)₂NR^o₂； -N(R^o)S(O)₂R^o；-N(OR^o)R^o；-C(NH)NR^o₂；-P(O)₂R^o；-P(O)R^o₂；-OP(O)R^o₂； -OP(O)(OR^o)₂；SiR^o₃；-(C_1–4直链或支链的亚烷基)O-N(R^o)₂；或者-(C_1–4直链 或支链的亚烷基)C(O)O-N(R^o)₂，其中每个R^o可以被下面限定的取代并且独 立地为氢、C_1–6脂肪族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0–1Ph、-CH₂-(5-6元的杂芳环)，或 者具有0-4个杂原子的5-6元的饱和的、部分饱和的或芳香环，该杂原子独 立地选自氮、氧或硫，或者，尽管上面的限定，但是两个独立出现的R^o与 它们之间的原子一起合起来形成具有0-4个杂原子的3-12元的饱和、部分饱 和的或芳香单环或双环，该杂原子独立地选自氮、氧或硫，其可以被下面限 定的取代。

R^o上合适的单价取代基（或者通过将两个独立出现的R^o与它们之间的 原子一起合起来形成的环）独立地为卤素、-(CH₂)_0–2R^●、-(卤代R^●)、 -(CH₂)_0–2OH、-(CH₂)_0–2OR^●、-(CH₂)_0–2CH(OR^●)₂；-O(卤代R^●)、-CN、-N₃、 -(CH₂)_0–2C(O)R^●、-(CH₂)_0–2C(O)OH、-(CH₂)_0–2C(O)OR^●、-(CH₂)_0–2SR^●、 -(CH₂)_0–2SH、-(CH₂)_0–2NH₂、-(CH₂)_0–2NHR^●、-(CH₂)_0–2NR^●₂、-NO₂、-SiR^●₃、 -OSiR^●₃、-C(O)SR^●、-(C_1–4直链或支链的亚烷基)C(O)OR^●或-SSR^●，其中每 个R^●是未取代的或者前面加以“卤代”的是仅被一个或多个卤素取代，并 且是独立地选自C_1–6脂肪族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0–1Ph、或者具有0-4个杂原 子的5-6元的饱和的、部分饱和的或芳香的环，该杂原子独立地选自氮、氧 或硫。在R^o的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括=O和=S。

[01]在“任选地被取代”的基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括以 下：=O、=S、=NNR^*₂、=NNHC(O)R^*、=NNHC(O)OR^*、=NNHS(O)₂R^*、=NR^*、 =NOR^*、-O(C(R^*₂))_2–3O-、或-S(C(R^*₂))_2–3S-，其中每个独立出现的R^*可以选 自氢、可以被下面限定的所取代的C_1–6脂肪族，或者具有0-4个杂原子的未 取代的5-6-元的饱和部分饱和的或芳香的环，该杂原子独立地选自氮、氧或 硫。与“任选地被取代”的基团的邻近的可取代的碳相结合的合适的二价取 代基包括：-O(CR^*₂)_2–3O-，其中每个独立出现的R^*可以选自氢、可以被下面 限定的所取代的C_1–6脂肪族，或者具有0-4个杂原子的未取代的5-6-元的饱 和部分饱和的或芳香的环，该杂原子独立地选自氮、氧或硫。

在R^*的脂肪族基团上的合适的取代基包括卤素、-R^●、-(卤代R^●)、-OH、 -OR^●、-O(卤代R^●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^●、-NH₂、-NHR^●、-NR^●₂或 -NO₂，其中每个R^●为未取代的或者前面加以“卤代”的是仅被一个或多个 卤素取代，并且是独立地为C_1–6脂肪族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0–1Ph，或者具有 0-4个杂原子的5-6元的饱和的、部分饱和的或芳香的环，该杂原子独立地 选自氮、氧或硫。

在“任选地被取代”的基团的可取代的氮上的合的适取代基包括或其中每个可以独 立地选自氢、可以被下面限定的所取代的C_1–6脂肪族、未取代的-OPh或具 有0-4个杂原子的未取代的5-6-元的饱和部分饱和的或芳香的环，该杂原子 独立地选自氮、氧或硫，或者，尽管上面的限定，但是两个独立出现的与它们之间的原子一起合起来形成具有0-4个杂原子的3-12-元的饱和、部分 饱和或芳香的单环或双环，该杂原子独立地选自氮、氧或硫。

在的脂肪族基团上的合适的取代基包括卤素、-R^●、-(卤代R^●)、-OH、 -OR^●、-O(卤代R^●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^●、-NH₂、-NHR^●、-NR^●₂或 -NO₂，其中每个R^●为未取代的或者前面加以“卤代”的是仅被一个或多个 卤素取代，并且是独立地为C_1–6脂肪族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0–1Ph或者具有0-4 个杂原子的5-6元的饱和的、部分饱和的或芳香的环，该杂原子独立地选自 氮、氧或硫。

术语“离去基团”是指具有电子撤销能力的原子（或原子团），该原子 带着成键电子一起可以被稳定的物种替换。合适的离去基团的实例包括卤素 和磺酸酯，包括但不限于三氟甲磺酸酯（triflate）、甲磺酸酯（mesylate）、甲 苯磺酸酯（tosylate）、对溴苯磺酸酯（brosylate）和卤素。

术语“可水解的基团”和“可水解的部分”（hydrolysable moiety）是指 能够进行水解的官能团，例如在碱性或酸性条件下。可水解的残基的实例包 括但不限于：酸性卤化物（acid halides）、活性羧酸（activated carboxylic acids） 和本领域所熟知的各种保护基团（见例如“有机合成中的保护基团 (Protective Groups in Organic Synthesis)”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts, Wiley-Interscience,1999）。

术语“有机残基”定义为含有残基的碳，即含有至少一个碳原子的残基， 并且包括但不限于本文上面限定的含碳基团、残基或自由基。有机残基可以 含有各种杂原子或者通过杂原子结合到另一个分子，该杂原子包括氧、氮、 硫、磷或类似的。有机残基的实例包括但不限于烷基或取代的烷基、烃氧基 或取代的烃氧基、单取代或双取代的氨基、酰胺基团等。有机残基可以优选 含有1-18个碳原子、1-15个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个 碳原子或1-4个碳原子。在进一步的方面中，有机残基可以含有2-18个碳原 子、2-15个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-4个碳原子或2-4个碳 原子。

术语“残基”的非常接近的同义词是在说明书和最后的权利要求书中使 用的术语“自由基”，是指本文中描述的分子的残片、基团或亚结构，不管 该分子是如何制备的。例如，在特定化合物中的2,4-噻唑烷二酮 （2,4-thiazolidinedione）自由基具有结构

不管噻唑烷二酮是否用于制备化合物。在某些具体实施方式中自由基（例如 烷基）可以通过结合到的一个或多个“自由基取代基”进一步地改性（即取 代的烷基）。在给定自由基中的原子数对于本发明并不重要，除非在本文其 他地方被相反地指出。

当在本文中限定和使用术语“有机自由基”时，“有机自由基”含有一 个或多个碳原子。有机自由基可以例如具有1-26个碳原子、1-18个碳原子、 1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子。在进一步的方 面中，有机自由基可以具有2-26个碳原子、2-18个碳原子、2-12个碳原子、 2-8个碳原子、2-6个碳原子或2-4个碳原子。有机自由基通常含有结合到至 少一些有机自由基的碳原子的氢。不含有无机原子的有机自由基的一个例子 是5,6,7,8-四氢-2-萘基自由基（5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl radical）。在一些 具体实施方式中，有机自由基可以含有结合子在其上的或结合在其中的1-10 个无机杂原子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机自由基的实例包括但不 限于烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单取代氨基、双取代氨基、 酰氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基酰胺基（alkylcarboxamide）、取代的 烷基酰胺基、双烷基酰胺基、取代的双烷基酰胺基、烷基磺酰基 （alkylsulfonyl）、烷基亚硫酰基（alkylsulfinyl）、硫代烷基、硫代氯代烷基、 烃氧基、取代的烃氧基、卤代烷基、卤代烃氧基、芳基、取代的芳基、杂芳 基、杂环的或取代的杂环自由基，其中的术语如本文中其他处所限定的。含 有杂原子的有机自由基的一些未限定的实例包括烃氧基自由基、三氟甲氧基 自由基（trifluoromethoxy radicals）、乙酰氧基自由基、二甲氨基自由基等。

当在本文中限定和使用术语“无机自由基”时，“无机自由基”不含碳 原子并因此仅由含有除碳原子外的其他原子。无机自由基包括选自氢、氮、 氧、硅、磷、硫、硒和卤素如氟、氯、溴及碘的原子的键合组合，这些原子 可以单独地或键合在一起出现在它们的化学稳定的组合中。无机自由基有10 个以下的、或优选1-6或1-4个上面所列举的键合在一起的无机原子。无机 自由基的实例包括但不限于氨基、羟基、卤素、硝基、硫羟基、硫酸酯、磷 酸酯等熟知的无机自由基。无机自由基没有结合在其中的周期表的金属元素 （如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属），尽管这些金属 离子对于阴离子无机自由基如硫酸酯、磷酸酯或类似的阴离子无机自由基时 常可以作为药学上可接受的阳离子。无机自由基不含有准金属元素如硼、铝、 镓、锗、砷、锡、铅或碲或者惰性气体元素，除非本文其他处另外特别指明。 [02]本文描述的化合物可以含有一个或多个双键并且，因此，潜在地引起顺 式/反式（E/Z）异构体，以及其他构象的异构体。除非相反的地说明，本发 明包括所有这样的可能异构体，以及这样的异构体的混合物。

除非相反的说明，具有仅显示为实线且不为楔形线或虚线的化学键的分 子式考虑每个可能的异构体，例如每个对映异构体和非对映异构体，以及异 构体的混合物，如外消旋的或非外消旋（scalemic）的混合物。本文中描述 的化合物可以含有一种或多种不对称中心并且，因此，潜在地引起非对映异 构体和光学异构体（optical isomers）。除非相反的说明，本发明包括所有此 类可能的非对映异构体以及它们的外消旋混合物、它们大体上纯的已确定的 对映体、所有可能的几何异构体和它们的药学上可接受的盐。立体异构体的 混合物和分离的特定的立体异构体也包括在内。在用于制备这样的化合物的 合成过程期间内或在采用本领域技术人员所熟知的外消旋作用或差向异构 作用的过程中，这样的过程的产物可以是立体异构体的混合物。

许多有机化合物存在光学活性形式，具有旋转平面-偏振光的平面的能 力。在描述光学活性的化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于 它的手性中心的绝对构型。化合物采用前缀d和l或（+）和（-）来指明平 面-偏振光的旋转符号（旋光度，表示为[α]_D），其中（-）或l表示化合物是 左旋的（levorotatory）。前缀为（+）或d的化合物是右旋的（dextrorotatory）。 对于给定的化学结构，这些称作立体异构体的化合物是完全相同的除了它们 彼此之间是不可叠加的镜像。特定的立体异构体还可以被称作对映体，并且 这样的异构体的混合物通常称作对映体混合物。50：50的对映体混合物被称 作外消旋混合物。本文中描述的许多化合物可以具有一个或多个手性中心并 且因此可以存在不同的对映体形式。如果需要，手性碳可以用星号（*）指 明。当在公开的分子式中到手性碳的键被描绘为直线时，应该理解的是手性 碳的所有（R）和（S）构象，以及因此的所有对映体和它们的混合物都包括 在该分子式之内。如本领域所用的，当想要指定关于手性碳的绝对构象时， 可以将到手性碳上键之一描画为楔形（到位于平面上方的原子的键）并且其 他的键可以描画为系列的或楔形的短平行线（到位于平面下方的原子的键）。 当指定时，可以使用Cahn-Inglod-Prelog系统分配对手性碳的（R）或（S） 构象，除非特别的限定，尽管在平面上方或下方的原子的指示并不一定意味 着绝对构象的定义。

根据本发明的一个特定方面，本发明的化合物包含带反式立体化学的外 消旋体。

根据本发明的另一个特定方面，本发明的化合物为右旋（d）且具有(+)- 符号的旋光度。

本文中描述的化合物包含有天然同位素丰度和非天然丰度的原子。所公 开的化合物可以是同位素标记的或同位素取代的同于已描述的化合物，但是 事实上一个或多个原子被具有不同于自然界通常存在的原子质量或质量数 的原子所替代。可以并入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、 氧、磷、氟和氯的同位素，分别如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、 ⁸F和³⁶Cl。化合物进一步含有它的前药（prodrugs），并且所述化合物或所述 前药的药学上可接受的盐都在本发明的范围内，所述前药含有其它原子的前 面提及的同位素和/或其他同位素。本发明的确定的同位素标记的化合物，例 如被合并入放射性同位素如³H和¹⁴C的那些，在药物和/或机体组织分布试 验中是有用的。氚标记，即³H和C-14，即¹⁴C，同位素是特别优选因它们 的容易制备和可检测性。进一步地，以更重的同位素如氘，即²H取代，可 以提供源于更好的代谢稳定性的某些治疗优势，例如增长体内半衰期或减少 所需剂量并且，因此，可以在某些情况下优选。本发明的同位素标记的化合 物和其前药通常可以通过以下进行的过程制备，通过为非同位素标记的试剂 取代易得的同位素标记的试剂。

本发明中描述的化合物可以作为溶剂合物（solvate）出现。在一些情况 中，用于制备溶剂合物的溶剂是水溶液，从而该溶剂合物通常被当做水合物 （hydrate）。所述化合物可以作为水合物出现，例如可以通过从溶剂或水溶 液中结晶获得。在这一点上，1、2、3或任意数目的溶剂合物或水分子可以 与根据本发明的化合物结合形成溶剂合物和水合物。除非相反的说明，本发 明包括所有这样可能的溶剂合物。

术语“共晶体（co-crystal）”意思是两个以上有其稳定性的分子物理通 过非共价相互作用的结合。这样的分子复合体的一个或多个组分在晶格中提 供了稳定的框架结构。在某些情况下，客体分子进入该晶格中作为脱水物 （anhydrates）或溶剂合物，如见“制药阶段组合物的晶体工程。制药共晶 体代表改进的医药新途径吗？”（Crystal Engineering of the Composition of  Pharmaceutical Phases.Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to  Improved Medicines?）Almarasson,O.等，英国皇家化学会，1889-1896,2004。 共晶体的实例包括对苯磺酸（p-toluenesulfonic acid）和苯磺酸 （benzenesulfonic acid）。

值得注意的是，本文中描述的某些化合物可以以互变异构体（tautomers） 的平衡态出现。例如，具有α-氢的酮可以以酮形式和醇形式的平衡态存在。

同样地，具有N-氢的酰胺可以酰胺形式和亚氨酸形式的平衡态存在。 除非相反的说明，本发明包括所有这样可能的互变异构体。

公知的是化学物质形成以不同序态（states of order）出现的固体，该序 态被称作多晶型物（polymorphic forms）或变型（modifications）。多晶型物 质的不同变型在它们的物理性质上可以差异很大。根据本发明的化合物可以 以不同的多晶型物出现，伴随着对特定变型可能成为亚稳态。除非相反的说 明，本发明包括所有可能的多晶型物。

在某些方面，化合物的结构可以由下式表示：

应当理解为等价于下式：

其中n通常为整数。即Rⁿ应理解为表示5个独立的取代基，R^n(a)、R^n(b)、R^n(c)、 R^n(d)、R^n(e)。通过“独立的取代基”，意味着每个R取代基可以独立地进行限 定。例如，如果在一个例子中R^n(a)是卤素，那么在该例子中的R^n(b)不一定 是卤素。

本文中公开的某些材料、化合物、组合物和组分可以商业上获得或使用 本领域技术人员所公知的技术轻易合成获得。例如，在制备公开的化合物和 组合物中使用的原材料和试剂即可以从商业供应商如Aldrich Chemical Co.、 （Milwaukee,Wis）、Acros Organics（Morris Plains，N.J.）、Fisher Scientific （Pittsburgh，Pa.）、或Sigma（St.Louis，Mo.）得到，或者通过本领域技术 人员所熟知的方法制备得到，根据文献中陈述的步骤如用于有机合成的 Fieser and Fieser’s试剂（Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis）， 卷1-17(John Wiley and Sons,1991)；碳化合物的Rodd’s化学（Rodd’s  Chemistry of Carbon Compounds），卷1-5和附页(Elsevier Science Publishers, 1989)；有机反应（Organic Reactions），卷1-40(John Wiley and Sons,1991)； March’s高等有机化学（Advanced Organic Chemistry），(John Wiley and Sons, 第四版)；以及Larock’s综合有机变换（Comprehensive Organic  Transformations）(VCH出版商公司,1989)。

除非另外清楚地说明，绝没有意图将本文中陈述的任何方法解释为需要 该方法的步骤以特定的次序进行。因此，在方法权利要求没有实际书面列举 遵照方法步骤的次序的地方或者在限定步骤为特定次序的权利要求书或说 明书中没有额外的特别说明的地方，在任何方面绝没有意图推测次序。这适 用于对任何可能的未明确的基础的解释，包括：关于步骤或操作流程安排的 事情的逻辑；由语法组织或标点衍生的普通含义；以及说明书中描述的具体 实施方式的编号或类型。

所公开的是用于制备本发明的组合物以及在本文公开的方法中使用的 组合物本身的组分。本文公开这些和其他材料，并且应该理解的是当这些材 料的组合、子集、相互作用、基团等被公开时，同时当这些化合物的各种个 别的和集体的组合和排列的每一个特定参照不能被明确地公开的时候，在本 文中特定考虑和描述每一个。例如，如果公开和讨论特定的化合物并且讨论 能够被制成许多包括该化合物的分子的许多变型，除非特定的相反的指示， 特别被考虑的是化合物的每一个组合和排列以及可能的变型。因此，如果公 开一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F，并且公开组合分子的实例， A-D公开，那么即使没有单独地列举每一个，但单独地和共同地考虑有意义 的组合，A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F被认为公开。同样 地，也公开了这些的任何子集或组合。因此，例如，A-E、B-F和C-E的子 群会认为被公开。该理念适用于本申请的所有方面，但不限于，在制备和使 用本发明的组合物的方法中的步骤。因此，如果存在多种附加的可以执行步 骤，应该理解的是每个这样附加的步骤可以按照本发明的方法的具体实施方 式的任何特定的实施方式或组合进行。

应该理解的是本文中公开的组合物具有某些功能。本文公开的是执行公 开的功能所需的某些结构，并且应该理解的是存在多种可以执行与公开的结 构相关的同样功能的结构，并且这些结构通常将获得同样的结果。

B.化合物

在一个方面，本发明涉及具有由下式表示结构的化合物，或该化合物的 药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或者多晶型物，以及该化合物的互变 异构体、几何异构体和光学活性形式：

其中Ar为单环杂芳基，选自2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪 唑基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡 啶基、嘧啶基和哒嗪基，并且在价态允许下被0-3个选自氟、氯、溴、碘、 氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙氧基的基团取代；其中R¹为选自氢、 甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基 和环丁基，并且在价态允许下被0-3个选自氟、氯、溴、碘、氰基、甲氧基 和乙氧基的基团取代；其中R²和R³为独立地选自氢、C1-C4的烷基、C1-C4 的烷氧基、氰基、氟、氯、溴和碘；其中R⁴为氢、C1-C4的烷基，或可水 解的残基；其中R^5a和R^5b为独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、C1-C4 的烷基、C1-C4的卤代烷基、C1-C4的多卤代烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4 的卤代烷氧基和C1-C4的多卤代烷氧基；其中R⁶选自氢、氟、氯、溴、碘、 氰基、C1-C4的烷基、C1-C4的卤代烷基、C1-C4的多卤代烷基、C1-C4的 烷氧基、C1-C4的卤代烷氧基和C1-C4的多卤代烷氧基；如果Ar为未取代 的噻吩基，则R¹不为异丙基。

在进一步的具体实施方式中，本发明涉及式（I）所示的化合物，其中 R⁴为氢。

为进一步的讨论，包含的标注α和β作为辅助帮助辨别和区分特定的碳 原子位置。这些标注的选择仅仅是任意而为，并不意在作为一种限定。

在进一步的具体实施方式中，本发明涉及式（I）所示的化合物以及该 化合物的互变异构体、几何异构体和光学活性形式，该化合物具有式（II） 所示的结构：

其中Ar¹为单环杂芳基，选自2-噻吩基、3-噻吩基、5-氰基-2-噻吩基、2-呋 喃基、3-呋喃基、咪唑基、4-异噁唑基、4-吡唑基、N-甲基-4-吡唑基、5-噻 唑基、5-异噻唑基、4-异噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基 和4-哒嗪基；其中R1为选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基，并且在价态允许下被0-3个选 自氟、氯、溴、碘、氰基、甲氧基和乙氧基的基团取代；其中R2和R3为 独立地选自氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、氰基、氟、氯、溴和碘； 其中在以标注α和β指示的碳原子上的环取代基有反式构象；其中Ar²具有 下式所示的结构：

其中，R^4a和R^4b为独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、C1-C4的烷基、 C1-C4的卤代烷基、C1-C4的多卤代烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的卤代 烷氧基和C1-C4的多卤代烷氧基；R⁵为选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、 C1-C4的烷基、C1-C4的卤代烷基、C1-C4的多卤代烷基、C1-C4的烷氧基、 C1-C4的卤代烷氧基和C1-C4的多卤代烷氧基；如果Ar¹为未取代的噻吩基， 则R¹不为异丙基。

在进一步的方面中，所述化合物具有选自下式所示的结构：

在进一步的方面中，所述化合物具有选自下式所示的结构：

在进一步的实施方式中，本发明涉及式（I）所示的化合物，其中Ar为 选自3-吡啶基、4-(1-甲基吡唑基)和4-吡唑基；R¹为选自CF₃和(CH₃)₂CH； R²和R³为独立地选自H、OCH₃和F；R^5a、R^5b和R⁶为独立地选自H、CN、 F、Cl和OCF₃。

在进一步的方面中，本发明的化合物是右旋的（d）且具有(+)-符号的旋 光度。

在一个方面中，所述化合物展现出对抗一种或多种疟原虫类的真核原生 生物的活性。

1.结构

公开的化合物可以有如本文中描述的取代基。

a.AR或者AR¹基团

在一个方面中，Ar或Ar¹为单环杂芳基，选自2-噻吩基、3-噻吩基、5- 氰基-2-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、4-异噁唑基、4-吡唑基、N- 甲基-4-吡唑基、5-噻唑基、5-异噻唑基、4-异噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、 4-吡啶基、5-嘧啶基和4-哒嗪基。在进一步的方面中，Ar或Ar¹为选自单环 杂芳基，选自2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、4-异噁唑基、4-吡唑基、N-甲 基-4-吡唑基、5-噻唑基、5-异噻唑基、4-异噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、 4-吡啶基、5-嘧啶基和4-哒嗪基。在更进一步的方面中，Ar¹为未取代的噻吩 基。在更进一步的方面中，Ar¹为选自5-氰基-2-噻吩基、3-吡啶基、4-异噁 唑基、N-甲基-4-吡唑基、4-吡唑基、4-异噻唑基、5-噻唑基、5-嘧啶基和4- 哒嗪基。在更进一步的方面中，Ar¹具有选自以下的结构：

在更进一步的方面中，Ar或Ar¹为选自3-吡啶基、4-(1-甲基吡唑基)和4-吡 唑基。

b.R¹基团

在一个方面中，R¹为选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基，并且在价态允许下被0-3个（如 0-1、0-2、0-3、1-2、1-3或2-3个基团）选自氟、氯、溴、碘、氰基、甲氧 基和乙氧基的基团取代。在进一步的方面中，R¹不为异丙基。在另一个进一 步的方面中，R¹为选自甲基、正丙基、异丙基和环丙基。在更进一步的方面， 中R¹为选自甲基、正丙基、异丙基和环丙基，且任选地被0-3个选自氟和甲 氧基的基团取代。在更进一步的方面中，R¹被0-3个选自氟和甲氧基的基团 取代。在更进一步的方面中，R¹为选自异丙基、三氟甲基、环丙基和甲氧基 甲基。在更进一步的方面中，R¹为异丙基或三氟甲基。在更进一步的方面中， R¹为选自以下的结构：

在另一个更进一步的方面中，R¹为选自CF₃、丙基、异丙基和环丙基，特别 地选自CF₃和(CH₃)₂CH。

c.R²基团

在一个方面中，其中R²为选自氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、氰 基、氟、氯、溴和碘。在进一步的实施方式中，R²为选自氢、C1-C4的烷基、 氰基、氟、氯、溴和碘。

在更进一步的方面中，R²为氢。在更进一步的方面中，R²为选自C1-C4 的烷基、氰基、氟、氯、溴和碘。在更进一步的方面中，R²为选自氢和氟。

在更进一步的实施方式中，R²为选自H、OCH₃和F。

d.R³基团

在一方面中，其中R³为选自氢、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、氰基、 氟、氯、溴和碘。在进一步的实施方式中，R³为选自氢、C1-C4的烷基、氰 基、氟、氯、溴和碘。在更进一步的方面中，R³为氢。在更进一步的方面中， R³为选自C1-C4的烷基、氰基、氟、氯、溴和碘。在更进一步的方面中， R³为选自氢、氯和氟。在更进一步的实施方式中，R³为选自H、OCH₃和F。 在更进一步的实施方式中，R²为H且R³选自为H和F。在更进一步的实施 方式中，R²选自F或OCH₃并且R³选自H和氟。在进一步的方面，R²和R³皆为氢。在另一个进一步的方面中，R²和R³皆为氟。

e.AR²基团

在一个方面中，Ar²具有下式所示的结构：

在进一步的方面中，Ar²为选自3-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、 3-氯-5-氰基苯基、3-氰基-4-氟代苯基、3-氰基-5-氟代苯基、3-氟-5-(三氟甲 氧基)苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基和4-氟-3-(三氟 甲基)苯基。

在更进一步的方面中，Ar²具有选自以下的结构：

f.R⁴/基团

在一个方面中，每个R^4a和R^4b、R^5a和R^5b为独立地选自氢、氟、氯、 溴、碘、氰基、C1-C4的烷基、C1-C4的卤代烷基、C1-C4的多卤代烷基、 C1-C4的烷氧基、C1-C4的卤代烷氧基和C1-C4的多卤代烷氧基。在进一步 的方面中，R^4a/R^5a为氢。在进一步的方面中，R^4a/R^5a为选自氟、氯、溴、碘、 氰基、C1-C4的烷基、C1-C4的卤代烷基、C1-C4的多卤代烷基、C1-C4的 烷氧基、C1-C4的卤代烷氧基和C1-C4的多卤代烷氧基。在更进一步的方面 中，R^4a/R^5a为选自氢、氟和氯。在进一步的方面中，R^4b/R^5b为氢。在进一步 的方面中，R^4b/R^5b为选自氟、氯、溴、碘、氰基、C1-C4的烷基、C1-C4的 卤代烷基、C1-C4的多卤代烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的卤代烷氧基和 C1-C4的多卤代烷氧基。在更进一步的方面中，R^4b/R^5b为选自氰基、三氟甲 基和三氟甲氧基。

在进一步的实施方式中，R^4a和R^4b、R^5a和R^5b为独立地选自H、CN、F、 Cl和OCF₃。在更进一步的实施方式中，R^4a、R^5a为H且R^4b和R^5b为选自氰 基和OCF₃。在更进一步的实施方式中，R^4a、R^5a为选自CN、F、Cl和OCF₃且R^4b和R^5b为选自H、氰基和OCF₃。

g.R⁵/R⁶基团

在一方面中，R⁵/R⁶为选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、C1-C4的烷基、 C1-C4的卤代烷基、C1-C4的多卤代烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的卤代 烷氧基和C1-C4的多卤代烷氧基。在进一步的方面中，R⁵为氢。在进一步 的方面中，R⁵/R⁶为选自氟、氯、溴、碘、氰基、C1-C4的烷基、C1-C4的卤 代烷基、C1-C4的多卤代烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的卤代烷氧基和C1-C4 的多卤代烷氧基。在更进一步的方面中，R⁵为选自氢和氟。在进一步的实施 方式中，R⁵/R⁶为选自H、CN、F、Cl和OCF₃。

在进一步的方面中，R^4a、R^4b和R⁵（R^5a、R^5b和R⁶）不同时为氢。在更 进一步的方面中，R^4a/R^5a为选自氢、氟和氯；其中R^4b/R^5b为选自氰基、三氟 甲基和三氟甲氧基；并且其中R⁵/R⁶为选自氢和氟。

考虑到每个公开的衍生物可以任选地进一步被取代。同样考虑到任何一 种或多种衍生物可以任选地被从本发明中忽略掉。应该理解的是所公开的化 合物可以通过公开的方法提供。同样应该理解的是所公开的化合物可以用于 所公开的应用方法中。

2.化合物实例

在一方面中，化合物可以呈现为表I中的一种或多种化合物，或它们的 子群：

表I

根据本发明的一个方面，所述化合物选自以下的组：

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1-oxo-3-(pyridin-3-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2 ,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-chloro-5-cyanophenyl)-1-oxo-3-(pyridin-3-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2 ,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异 喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyanophenyl)-1-oxo-3-(pyridin-3-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4-tetra  hydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyanophenyl)-1-oxo-3-(pyridin-3-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4-tetra  hydroisoquinoline-4-carboxamide）；

1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （l-oxo-3-(pyridin-3-yl)-2-((2,2,2-trifluoroethyl)-N-(3-(trifluoromethoxy)phenyl) -l,2,3,4-tetrahydroiso quinoline-4-carboxamide)；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(4-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl)-l-oxo-3-(pyridin-3-yl)-2-(2,2,2-triflu  oroethyl)-151,2,3,4-tetrahydroiso quinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-fluoro-5-(trifluoromethoxy)phenyl)-1-oxo-3-(pyridin-3-yl)-2-(2,2,2-triflu  oroethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-(环丙基甲基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-2-(cyc1opropylmethyl)-1-oxo-3-(pyridin-3-yl)-1,2 ,3,4-tetrahydroiso quinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-7-氟-3-(2-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三 氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-5-fluorophenyl)-7-fluoro-3-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-1-oxo-2-(2 ,2,2-trifluoroethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-7-甲氧基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-2-isobutyl-7-methoxy-l-oxo-3-(pyridin-3-yl)-1,2,3 ,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹 啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-2-isobutyl-l-oxo-3-(pyridin-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydr  oisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉 -4-酰胺 （N-(3-chloro-5-cyanophenyl)-2-isobutyl-l-oxo-3-(pyridin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahyd  roisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰 胺

（N-(3-cyanophenyl)-2-isobutyl-l-oxo-3-(pyridin-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquin  oline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹 啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-5-fluorophenyl)-2-isobutyl-l-oxo-3-(pyridin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydr  oisoquinoline-4-carboxamide）；

2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异 喹啉-4-酰胺 （2-isobutyl-l-oxo-3-(pyridin-3-yl)-N-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)-l,2,3,4-tetrah  ydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-4-酰胺 （N-(4-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl)-2-isobutyl-l-oxo-3-(pyridin-3-yl)-1,2, 3,4-tetrahydroiso quinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-fluoro-5-(trifluoromethoxy)phenyl)-2-isobutyl-l-oxo-3-(pyridin-3-yl)-1,2, 3,4-tetrahydroiso quinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-3-(5-氰基噻吩-2-基)-2-(环丙基甲基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-3-(5-cyanothiophen-2-yl)-2-(cyclopropylmethyl)-l -oxo-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基苯基)-6-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyanophenyl)-6-fluoro-2-isobutyl-3-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-1-oxo-l,2 ,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-1-oxo-2-(2,2,2-trifl  uoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-chloro-5-cyanophenyl)-3-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-1-oxo-2-(2,2,2-trifl  uoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyanophenyl)-3-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethyl )-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-5-fluorophenyl)-3-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-1-oxo-2-(2,2,2-trifl  uoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲氧基) 苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （3-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethy1)-N-(3-(trifluorome  thoxy)phenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2- 三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(4-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl)-3-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-1-oxo- 2-(2,2,2-trifluoroethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquino line-4-carboxamide）；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2- 三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-fluoro-5-(trifluoromethoxy)phenyl)-3-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-1-oxo- 2-(2,2,2-trifluoroethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

2-丁基-N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉 -4-酰胺 （2-butyl-N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-l-oxo-3-(pyridin-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrois  oquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-3-(5-氰基噻吩-2-基)-6-氟-2-异丁基-1-氧代-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-chloro-5-cyanophenyl)-3-(5-cyanothiophen-2-yl)-6-fluoro-2-isobutyl-l-o  xo-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-2-isobutyl-3-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-1-oxo-l,2 ,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-chloro-5-cyanophenyl)-2-isobutyl-3-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-1-oxo-l, 2,3,4-tetrahydroiso quinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢 异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyanophenyl)-2-isobutyl-3-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-1-oxo-l,2,3,4-tetra  hydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-5-fluorophenyl)-2-isobutyl-3-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-1-oxo-l,2 ,3,4-tetrahydroiso quinoline-4-carboxamide）；

2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-N-(3-(三氟甲氧基)苯 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （2-isobutyl-3-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-1-oxo-N-(3-(trifluoromethoxy)phenyl )-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(4-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl)-2-isobutyl-3-(1-methyl-lH-pyrazol-4- yl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-fluoro-5-(trifluoromethoxy)phenyl)-2-isobutyl-3-(1-methyl-lH-pyrazol-4- yl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

2-丁基-N-(3-氰基-4-氟代苯基)-3-(5-氰基噻吩-2-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢 异喹啉-4-酰胺 （2-butyl-N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-3-(5-cyanothiophen-2-yl)-1-oxo-l,2,3,4-te  trahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-6-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-5-fluorophenyl)-6-fluoro-2-isobutyl-3-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)- 1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1-oxo-3-(1H-pyrazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-chloro-5-cyanophenyl)-1-oxo-3-(lH-pyrazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3cyanophenyl)-1-oxo-3-(1H-pyrazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4-t  etrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-5-fluorophenyl)-1-oxo-3-(1H-pyrazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （l-oxo-3-(lH-pyrazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-N-(3-(trifluoromethoxy)phen  yl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(4-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl)-l-oxo-3-(1H-pyrazol-4-yl)-2-(2,2,2-tr  ifluoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-fluoro-5-(trifluoromethoxy)phenyl)-1-oxo-3-(lH-pyrazo1-4-yl)-2-(2,2,2-t  rifluoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-7-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-7-fluoro-2-isobutyl-3-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)- 1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)-1,2,3,4-四氢异 喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyanophenyl)-2-(2-methoxyethyl)-1-oxo-3-(thiophen-2-yl)-1,2,3,4-5 tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢 异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-2-isobutyl-l-oxo-3-(lH-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4-tetra  hydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异 喹啉-4-酰胺 （N-(3-chloro-5-cyanophenyl)-2-isobutyl-l-oxo-3-(lH-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4-tetra  hydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉 -4-酰胺 （N-(3-cyanophenyl)-2-isobutyl-l-oxo-3-(lH-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoq  uinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢 异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-5-fluorophenyl)-2-isobutyl-l-oxo-3-(lH-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4-tetra  hydroisoquinoline-4-carboxamide）；

2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢 异喹啉-4-酰胺 （2-isobutyl-l-oxo-3-(lH-pyrazol-4-yl)-N-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)-l,2,3,4-te  trahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(4-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenyl)-2-isobutyl-l-oxo-3-(lH-pyrazol-4-yl)- 1,2,3,4-tetrahydroiso quinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-fluoro-5-(trifluoromethoxy)phenyl)-2-isobutyl-l-oxo-3-(lH-pyrazol-4-yl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-7-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-chloro-5-cyanophenyl)-7-fluoro-2-isobutyl-3-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)- 1-oxo-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧代-3-(噻吩-2-基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-2-(2-methoxyethyl)-1-oxo-3-(thiophen-2-yl)-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-3-(异噻唑-4-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异 喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-2-isobutyl-3-(isothiazol-4-yl)-1-oxo-l,2,3,4-tetrah  ydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹 啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-2-isobutyl-l-oxo-3-(pyrimidin-5-yl)-1,2,3,4-tetrah  ydroisoquinoline-4-carboxamide）；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-3-(5-氰基噻吩-2-基)-6-氟-2-异丁基-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-5-fluorophenyl)-3-(5-cyanothiophen-2-yl)-6-fluoro-2-isobutyl-l-ox  o-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）；以及

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基-6,7-二氟-2-(2,2,2-三氟 乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1-oxo-3-(1H-pyrazol-4-yl-6,7-difluoro-2-(2,2,2-tri  fluoroethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxamide）。

根据另一个方面，本发明涉及选自以下组的本发明的化合物：

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异 喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；

1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-(环丙基甲基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-7-氟-3-(2-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三 氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-7-甲氧基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹 啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉 -4-酰胺；

N-(3-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰 胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹 啉-4-酰胺；

2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异 喹啉-4-酰胺；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基苯基)-6-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲氧基) 苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2- 三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2- 三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

2-丁基-N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉 -4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢 异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-N-(3-(三氟甲氧基)苯 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-6-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-7-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢 异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异 喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉 -4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢 异喹啉-4-酰胺；

2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢 异喹啉-4-酰胺；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-7-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-3-(异噻唑-4-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异 喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹 啉-4-酰胺；以及

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基-6,7-二氟-2-(2,2,2-三氟 乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺。

根据另一个方面，本发明涉及选自以下组的本发明的化合物：

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异 喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；

1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-7-氟-3-(2-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三 氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-7-甲氧基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3- 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉 -4-酰胺；

N-(3-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰 胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹 啉-4-酰胺；

2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异 喹啉-4-酰胺；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基苯基)-6-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲氧基) 苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2- 三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2- 三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢 异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-N-(3-(三氟甲氧基)苯 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-6-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-7-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢 异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异 喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉 -4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢 异喹啉-4-酰胺；

2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢 异喹啉-4-酰胺；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-7-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；以及

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基-6,7-二氟-2-(2,2,2-三氟 乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺。

根据另一个方面，本发明涉及选自以下组的本发明的化合物：

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；以及

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺。

根据另一个方面，本发明涉及选自以下组的本发明的化合物：

d-N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

d-N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；以及

d-N-(3-氰基-5-氟代苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺。

3.特定的实例

在各个特定的方面，可以选择化合物这样Ar¹为选自5-氰基-2-噻吩基、 3-吡啶基、4-异噁唑基、N-甲基-4-吡唑基、4-吡唑基、4-异噻唑基、5-噻唑 基、5-嘧啶基和4-哒嗪基。在各个特定的方面，可以选择化合物这样R¹为 异丙基或三氟甲基。在各个特定的方面，可以选择化合物这样R²为选自氢 和氟。在各个特定的方面，可以选择化合物这样R³为选自氢、氯和氟。在 各个特定的方面，可以选择化合物这样Ar²为选自3-(三氟甲氧基)苯基、3-(三 氟甲基)苯基、3-氯-5-氰基苯基、3-氰基-4-氟代苯基、3-氰基-5-氟代苯基、 3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基 和4-氟-3-(三氟甲基)苯基。

因此，在一个特定的方面中，本发明涉及具有下式所示结构的化合物或 者该化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或者多晶型物，以及该 化合物的互变异构体、几何异构体和光学活性形式：

其中Ar¹为选自5-氰基-2-噻吩基、3-吡啶基、4-异噁唑基、N-甲基-4-吡唑基、 4-吡唑基、4-异噻唑基、5-噻唑基、5-嘧啶基和4-哒嗪基；其中R¹为选自异 丙基或三氟甲基；其中R²为选自氢和氟；其中R³为选自氢、氯和氟；其中 在以标注α和β指示的碳原子上的环取代基有反式构象；并且其中Ar²为选 自3-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氯-5-氰基苯基、3-氰基-4-氟代 苯基、3-氰基-5-氟代苯基、3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯 基、4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基和4-氟-3-(三氟甲基)苯基。

在进一步的方面，本发明的化合物是右旋的(d)且具有(+)-符号的旋光度。 在更进一步的方面，该化合物展现出对抗一种或多种疟原虫类的真核原生生 物的活性。

在各个公开的方面，这样的化合物展现出：改善的物理化学性质（如溶 解性）、改善的效能、改善的口腔暴露、改善的小鼠口服效果、改善的代谢 稳定性和对潜在毒性的潜在的降低。值得注意的是，各个方面的化合物可以 通过公开的方法提供。还应该理解的是各个方面的化合物可以应用于公开的 应用方法中。

在进一步的方面，所述化合物可以呈现为表II中的一种或多种化合物， 或它们的子群：

表II

根据本发明的一个方面，所述化合物选自以下的组：

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；

1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-7-氟-3-(2-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三 氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹 啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉 -4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹 啉-4-酰胺；

2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异 喹啉-4-酰胺；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-3-(5-氰基噻吩-2-基)-2-(环丙基甲基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲氧基) 苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2- 三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-(2,2,2- 三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-3-(5-氰基噻吩-2-基)-6-氟-2-异丁基-1-氧代-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-N-(3-(三氟甲氧基)苯 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四 氢异喹啉-4-酰胺；

1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-7-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢 异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异 喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢 异喹啉-4-酰胺；

2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢 异喹啉-4-酰胺；

N-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4- 四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氰基苯基)-7-氟-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-3-(异噻唑-4-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异 喹啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-2-异丁基-1-氧代-3-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹 啉-4-酰胺；

N-(3-氰基-5-氟代苯基)-3-(5-氰基噻吩-2-基)-6-氟-2-异丁基-1-氧代 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺；以及

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基-6,7-二氟-2-(2,2,2-三氟 乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺。

C.制备化合物的方法

除文献中已知的其他标准操作之外，本发明的化合物可以通过采用如下 面的线路图中所示的反应，在实验部分举例说明或对本领域技术人员清楚地 制备。除文献中或本领域技术人员所公知的其他标准操作之外，用于生产本 发明的化合物的反应通过采用如下面的反应线路图中所示的反应制备。提供 以下实施例将使得本发明更充分地被理解，且只为说明，不应该理解为限定。

在一个方面中，本发明涉及制备取代的2-烷基-1-氧代-N-苯基-3-杂芳基 -1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺的方法，通过将任选地取代的异色满-1,3-二酮 （isochroman-1,3-dione）与(E)-N-杂芳叉-2-烷基丙烷基-1-胺 （(E)-N-heteroarylidene-2-alkylpropan-l-amine）的反应产生反式-2-烷基-1-氧 代-3-杂芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸 （anti-2-alky1-1-oxo-3-heteroaryl-l,2,3,4-tetrahy droisoquinoline-4-carboxylic  acid），随后以任选取代的苯胺（aniline）耦合（coupling）以提供反式-2-烷 基-1-氧代-N-苯基-3-杂芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺 （trans-2-alky1-1-oxo-N-phenyl-3-heteroaryl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-ca  rboxamide）。这样的反应序列一般如反应线路1所示，如下：

反应线路1

通常，在催化量（catylytic amount）的冰醋酸存在下任选地取代醛 （aldehyde）与伯胺反应以提供醛亚胺粗品（curde aldimine）1a其中Ar¹和 R¹如本文中所定义的，该醛亚胺在去除溶剂后可以不经进一步的纯化直接使 用。随后该醛亚胺1a可以与任选地取代的异色满-1,3-二酮反应，在浓缩后 提供反式-酸2a其中Ar¹和R¹、R²和R³如本文中所定义的。然后酸2a可以 与任选地取代的苯胺3a耦合，其中R^4a、R^4b和R⁵如本文中所定义的，以提 供酰胺，即本发明的化合物(II_g)和(II_j)的外消旋混合物。该酰胺粗品可以通过 硅胶纯化以产生纯的化合物。

为了制备酰胺的单个对映体，外消旋酸2a可以通过与合适的光学纯的 胺反应转变成相应的非对映异构体的盐的形式。所述非对映异构体的盐的形 式随后被分离，例如通过选择性的或部分的结晶，并且在酸性条件下从那里 释放出对映体酸2a。之后将酸2a的纯对映体转化为酰胺(IIg)和(IIj)的纯对映 体。另一种分离公开的化合物的对映体形式的方式包括将酸2a转变为它们 的相应甲酯，接着通过色谱分离采用手性固定相和酯的水解来给出酸2a的 单个对映体，如以下实施例6所例举的。

在另一个方面中，醛亚胺1a可以通过在三乙胺存在下胺的盐酸盐（amine  hydrochloride salt）和选定的醛在乙腈中的反应形成。纯的1a可以通过反应 混合物的初始过滤、浓缩、残余物在乙醚中再悬浮、过滤和最后浓缩获得以 给出纯的醛亚胺1a。将1a与适当取代的异色满-1,3-二酮在乙腈中于85℃下 反应15h，随后冷却和过滤以30-60%的产率给予反式-酸2a。将酸2a和适当 相应取代的苯胺的混合物在乙腈中于85℃下用三氯氧磷（phosphorous  oxychloride）处理3小时，随后通过基本的淬火、萃取和浓缩，在色谱纯化 后给出本发明的酰胺(II)。

根据另一个方面，本发明提供了一种制备式（Ⅱ）所示化合物的方法， 其中Ar¹为选自3-吡啶基、4-(1-甲基吡唑基)和4-吡唑基；R¹为选自CF₃、丙 基、环丙基和(CH₃)₂CH；R²和R³为独立地选自H、OCH₃和F；R^5a、R^5b和 R⁶为独立地选自H、CN、F、Cl和OCF₃，该方法包括将式2a所示的羧酸与 式3a所示的芳香胺（aryl amine）反应的步骤，其中Ar¹为选自3-吡啶基、 4-(1-甲基吡唑基)和4-吡唑基；R¹为选自CF₃、丙基、环丙基和(CH₃)₂CH； R²和R³为独立地选自H、OCH₃和F；R^4a、R^4b和R⁵为独立地选自H、CN、 F、Cl和OCF₃：

根据另一个方面，本发明提供了式2a所示的中间体，选自以下的组：

根据另一个方面，本发明提供了式2a所示的中间体，选自以下的组：

1-氧代-2-异丁基-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸 （1-oxo-2-isobutyl-3-(1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carbox  ylic acid）；

1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸 （1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-(1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoli  ne-4-carboxylic acid）；

1-氧代-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸 （1-oxo-2-isobutyl-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- 4-carboxylic acid）；

1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉 -4-羧酸 （1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-y1)-1,2,3,4-tetrahydr  oisoquinoline-4-carboxylic acid）；

1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸 （1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-(pyridin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4 -carboxylic acid）；

1-氧代-2-(环丙基甲基)-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸 （1-oxo-2-(cyc1opropylmethyl)-3-(pyridin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- 4-carboxylic acid）；

1-氧代-2-(1-丁基)-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸 （1-oxo-2-(1-butyl)-3-(pyridin-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxylic  acid）；

1-氧代-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧 酸

（1-oxo-2-isobutyl-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoq  uinoline-4-carboxylic acid）；

1-氧代-2-异丁基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧 酸

（1-oxo-2-isobutyl-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoq  uinoline-4-carboxylic acid）；

1-氧代-2-异丁基-3-(异噻唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸 （1-oxo-2-isobutyl-3-(isothiazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxyli  c acid）；

1-氧代-2-异丁基-3-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸 （1-oxo-2-isobutyl-3-(pyrimidin-5-y1)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-carboxyl  ic acid）；

1-氧代-2-异丁基-3-(5-氰基噻吩-2-基)-6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸 （1-oxo-2-isobutyl-3-(5-cyanothiophen-2-yl)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquino  line-4-carboxylic acid）；

1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-1,2,3,4-四氢异 喹啉-4-羧酸 （1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-7-fluoro-1,2,3,4-t  etrahydroisoquinoline-4-carboxylic acid）；

1-氧代-2-环丙基甲基-3-(5-氰基噻吩-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸 （1-oxo-2-cyc1opropylmethyl-3-(5-cyanothiophen-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydroisoqui  noline-4-carboxylic acid）；

1-氧代-2-(1-丁基)-3-(5-氰基噻吩-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸 （1-oxo-2-(1-butyl)-3-(5-cyanothiophen-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-c  arboxylic acid）；以及

2-异丁基-7-甲氧基-1-氧代-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸 （2-isobutyl-7-methoxy-1-oxo-3-(pyridin-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4- carboxylic acid）。

D.药物组合物

在一个方面中，本发明涉及含有所公开的化合物的药物组合物。即，提 供一种药物组合物，该药物组合物可以含有治疗有效量的至少一种所公开的 化合物或者至少一种所公开的方法制备的产品以及药学上可接受的载体。

在某些的方面，该公开的药物组合物含有作为活性组分的所公开的化合 物（包括它们药学上可接受的盐）、药学上可接受的载体以及，任选地，其 他治疗成分或佐剂。即溶组合物包括那些适于口服、直肠、局部和肠胃外（包 括皮下、肌肉和静脉）给药的，尽管在任何给定的情况中最合适的路径取决 于特定的宿主，以及被给药活性成分的病情的性质和严重性。该药物组合物 可以方便地以单位剂量的形式呈现并且通过本药剂学领域所熟知的任何方 法制备得到。

如本文中所用的，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无 毒性的碱或酸制备而得的盐。当本发明的化合物为酸性的，则其相应的盐可 以方便地由药学上可接受的无毒性的碱制备得到，包括无机碱和有机碱。由 这样的无机碱衍生而得的盐包括铝、铵、钙、铜(二价和一价的)、三价铁、 二价铁、锂、镁、锰（四价和二价的）、钾、钠、锌等盐。特别优选为铵、 钙、镁、钾和钠盐。由药学上可接受的有机无毒性的碱衍生而得的盐包括伯、 仲和叔胺、以及环胺和取代的胺（如天然产生的和合成取代的胺）的盐。可 以形成盐的其他药学上可接受的有机无毒性的碱包括离子交换树脂，例如精 氨酸（arginine）、甜菜碱（betaine）、咖啡因（caffeine）、胆碱（choline）、 N,N’-二苄基乙二胺（N,N’-dibenzylethylenediamine）、二乙胺（diethylamine）、 2-二乙基氨基乙醇（2-diethylaminoethanol）、2-二甲基氨基乙醇 （2-dimethylamino ethanol）、乙醇胺（ethanolamine）、乙二胺 （ethylenediamine）、N-乙基吗啉（N-ethylmorpholine）、N-乙基哌啶 （N-ethylpiperidine）、葡糖胺（glucamine）、胺基葡萄糖（glucosamine）、组 氨酸（histindine）、哈胺(hydrabamine)、异丙胺（isopropylamine）、赖氨酸 （lysine）、甲基葡萄糖胺（methylglucamine）、吗啉（morpholine）、哌嗪 （piperazine）、哌啶（piperidine）、聚胺树脂（polyamine resins）、普鲁卡因 （procaine）、嘌呤（purines）、可可碱（theobromine）、三乙胺（triethylamine）、 三甲胺（trimethylamine）、三丙胺（tripropylamine）、氨丁三醇（tromethamine） 等。

如本文中所用的，术语“药学上可接受的无毒性的酸”包括无机酸、有 机酸和由此制备的盐，例如乙酸（acetic）、苯磺酸（benzenesulfonic）、苯甲 酸（benzoic）、樟脑磺酸（camphorsulfonic）、柠檬酸（citric）、乙基磺酸 （ethanesulfonic）、反丁烯二酸（fumaric）、葡萄糖酸（gluconic）、谷氨酸 （glutamic）、氢溴酸（hydrobromic）、盐酸（hydrochloric）、羟乙磺酸 （isethionic）、乳酸（lactic）、马来酸（maleic）、苹果酸（malic）、扁桃酸 （mandelic）、甲基磺酸（methanesulfonic）、粘酸（mucic）、硝酸（nitric,）、 扑酸（pamoic）、泛酸（pantothenic）、磷酸（phosphoric）、琥珀酸（succinic）、 硫酸（sulfuric）、酒石酸（tartaric）、对甲苯磺酸（p-toluenesulfonic acid）等。 优选为柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。

事实上，本发明的化合物，或者本发明的化合物的药学上可接受的盐， 可以根据传统的药学组合技术与药物载体结合在混合物中作为活性组分。该 载体可以根据给药所需的制剂剂型，如口服或肠胃外（包括静脉的），采用 各种形式。因此，本发明的药物组合物可以呈现为适合于口服给药的独立单 元如胶囊、扁囊剂或片剂，每个含有预定量的活性组分。另外，所述组合物 可以呈现为粉剂、颗粒剂、溶液、水性液体中的悬浮剂、无水液体、水包油 乳剂或油包水乳剂。除了上面阐述的一般剂量形式以外，本发明的化合物， 和/或它们药学上可接受的盐，还可以通过受控制的释放手段和/或传输设备 给药。所述组合物可以任何药剂学的方法来制备。通常，这样的方法包括将 活性组分和构成一种或多种必要成分的载体结合起来的步骤。通常，所述组 合物通过将活性组分均匀且紧密地与液体载体、或者分散良好的固体载体或 者两者混合而制备。随后所得产品可以方便地成形为期望的外观。

因此，本发明的药物组合物可以包括药学上可接受的载体和化合物或本 发明的化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物，或它们的药学上可接 受的盐，还可以包含在与一种或多种其他治疗活性的化合物结合的药物组合 物内。

所用的药物载体可以是，例如，固体、液体或气体。固体载体的实例包 括乳糖（lactose）、石膏粉（terra alba）、蔗糖（sucrose）、滑石（talc）、明胶 （gelatin）、琼脂（agar）、果胶（pectin）、阿拉伯胶（acacia）、硬脂酸镁 （magnesium stearate）和硬脂酸（stearic acid）。液体载体的实例为糖浆（sugar  syrup）、花生油、橄榄油和水。气态载体的实例包括二氧化碳和氮气。

在制备口服剂量形式的组合物时，可以采用任何方便的药物介质。例如， 水、乙二醇、油类、醇类、调味剂（flavoring agents）、防腐剂（preservatives）、 着色剂（coloring agents）等可以用于形成口服液体制剂例如混悬剂、酏剂 （elixirs）和溶液；同时载体如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、 润滑剂、粘结剂、崩解剂（disintegrating agents）等可以用于形成口服固体 制剂如粉剂、胶囊和片剂。由于它们易于给药，片剂和胶囊是优选的口服剂 量单位其中采用固体药物载体。任选地，片剂可以通过标准的含水或无水技 术进行包覆。

含有本发明的组合物的片剂可以通过压缩（compression）或模塑 （molding）制备，任选地与一种或多种助剂或佐剂一起。压缩的片剂可以 通过在合适的机器中，压缩如粉末或颗粒的自由流动形式的活性组分，并任 选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合制备。模塑 的片剂（molded tablets）可以通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂沾 湿的粉末状化合物的混合物而制得。

本发明的药物组合物含有作为活性组分的本发明的化合物（或其药学上 可接受的盐）、药学上可接受的载体以及任选地一种或多种额外的治疗试剂 或佐剂。该即溶的组合物包括适于口服、直肠、局部和肠胃外（包括皮下、 肌肉和静脉）给药的组合物，尽管在任何给定的情况中最合适的路径取决于 特定的宿主，以及被给药活性成分的病情的性质和严重性。该药物组合物可 以方便地以单位剂量的形式出现并且通过任何本药剂学领域所熟知的方法 制备。

适用于肠胃外给药的本发明的药物组合物可以制备为活性化合物在水 中的溶液或悬浮剂。合适的表面活性剂可以包括如羟丙基纤维素 （hydroxypropylcellulose）。分散体还可以在甘油、聚乙二醇液体和在油中的 它们的混合物中制备而得。此外，可以包含有防腐剂以防止不利的微生物的 生长。

适用于可注射使用的本发明的药物组合物包括无菌水溶液或分散体。此 外，为了这样的无菌可注射溶液或分散体的临时制备，所述组合物可以为无 菌粉剂形式。在所有的情况中，为了易于注射，最终的可注射的形式必须是 无菌的并且必须是有效地流动的。所述药物组合物还必须在生产和储存的条 件下是稳定的；因此，优选应抗微生物如细菌和真菌的污染作用保存。载体 可以是溶剂或分散介质，含有如水、乙醇、多元醇（如甘油、丙二醇和液体 的聚乙二醇）、植物油和它们的合适的混合物。

本发明的药物组合物可以是适用于局部使用的形式，如喷雾剂 （aerosol）、霜、软膏、洗涤剂、扑粉（dusting powder）、含漱液（mouth washes）、 漱口剂等。此外，所述组合物可以为适于在经皮给药装置中使用的形式。这 些制剂可以利用本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐，通过传统的加 工方法来制备。例如，霜或软膏可以通过将亲水材料和水与约5重量%-约 10重量%的所述化合物混合来生产具有期望的稠度的霜或软膏。

本发明的药物组合物可以为适于直肠给药的形式，其中载体为固体。优 选地该混合物形成单位剂量的栓剂。合适的载体包括可可油（cocoa butter） 和其他本领域常用的材料。该栓剂可以方便地通过将所述组合物和软化的或 融化的载体进行第一混合，接着冷却并在模具中成型形成。

除了上述的载体成分之外，上述药物制剂可以含有，视情况而定，一种 或多种附加的载体成分如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘结剂、表面活性剂、 增稠剂、润滑剂、防腐剂（包括抗氧剂）等。进一步地，可以包括其他佐剂 使得该制剂与预期的接受者的血液等渗（isotonic）。含有本发明的化合物的 组合物或它们的药学上可接受的盐，还可以以粉剂或液体浓缩的形式制备。

然而，应该理解的是对于任何具体的病人的特定的剂量水平取决于多种 因素。这些因素包括病人的年纪、体重、总体健康状况、性别和饮食。其他 因素包括给药的时间和路径、排泄速率、药物组合和进行治疗的具体疾病的 种类和严重程度。

所公开的药物组合物还可以含有其他治疗活性的化合物，该化合物通常 为用于治疗上述病理学情况的治疗。

应该理解的是所公开的组合物可以由所公开的化合物制得。还应该理解 的是所公开的组合物可以用于所公开的应用方法中。

为了制备本发明的药物组合物，作为有效成分的有效量的特定的化合 物，任选地为盐的形式，与药学上可接受的载体或稀释剂结合为紧密的混合 物，其中载体或稀释剂可以根据给药所需的制剂的形式采用各种形式。这些 药物组合物适合于单一剂量的形式，该形式特别适于口服、直肠、经皮的、 通过肠胃外注射或通过吸入的给药。例如，在制备口服剂量形式的组合物时， 在口服液体制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液的情况下，可以采用 任何常用的药物介质例如水、乙二醇、油类、醇类等；或者在粉剂、丸剂、 胶囊和片剂的情况下，可以采用任何常用的固体载体如淀粉、糖类、高岭土、 稀释剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于易于给药，优选采用口服给药， 并且片剂和胶囊代表最为有利的口服剂量单位的形式，在该情况下显然采用 固体药物载体。对于肠胃外给药的组合物，载体通常将包括无菌水，至少占 大部分，虽然可以包括其他组分例如帮助溶解。例如可以制备可注射溶液， 其中载体包括生理盐水、葡萄糖溶液或生理盐水和葡萄糖溶液的混合物。可 注射的分散体也可以在采用合适的液体载体、分散剂等的情况下制备。还包 括的是固体形式的制剂，其被意图在使用前不久转变为液体形式的制剂。在 适用于经皮给药的组合物中，载体可以任选地包括渗透增强剂和/或合适的润 湿剂，任选地与任何性质的合适的添加剂以较小的比例结合，该添加剂不会 引入对皮肤有严重有害的影响。所述添加剂可以促进给药到皮肤和/或可以有 助于制备预期的组合物。这些组合物可以按照多种方式进行给药，例如以皮 肤药贴、点滴剂（spot-on）、软膏。

为了易于给药和剂量一致，以单位剂量的形式配制上述药物组合物是特 别有利的。如本文中所用的单位剂量的形式是指物理上地适合作为单位剂量 的单个的剂量，每个含有计算的预定量的活性成分的单位与所需药物载体结 合生产出期望的治疗效果。这样的单位剂量形式的实例为片剂（包括刻痕片 剂或包衣的片剂）、胶囊、丸剂、粉剂包（powder packets）、薄片（wafers）、 栓剂、可注射的溶液或分散体等，以及它们的被隔离的倍数体（segregated  multiples）。

为了增强药物组合物中所公开的化合物的溶解性和/或稳定性，采用α-、 β-或γ-环糊精或它们的衍生物可以是有利的，特别是羟烷基取代的环糊精， 如2-羟丙基-β-环糊精（2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin）或磺丁基-β-环糊精 （sulfobutyl-β-cyclodextrin）。同样地助溶剂如醇类可以改善根据本发明的化 合物在药物组合物中的溶解性和/或稳定性。

进一步的材料以及制备工艺等在P药剂学科学与实践（P The Science and  Practice of Pharmacy）（Remington：药剂学科学与实践(Remington:The  Science&Practice of Pharmacy)），第22版,2012,Lloyd,Ed.Allen,药物出版 社（Pharmaceutical Press）中有阐述，其将作为引用并入本发明中。

给药的准确剂量和频率取决于特定病人所用的特定公开的化合物、所治 疗的特定病情、所治疗病情的严重程度、年纪、体重、性别、失调的程度和 总体健康状况以及个体可能接受的其他药物治疗，如本领域技术人员所熟知 的。另外，明确的是根据所治疗患者的反应和/或根据医师开的本发明化合物 的处方的评估，可以降低或增加所述有效的每日剂量。

根据给药的方式，所述药物组合物含有0.05-90重量%，优选0.1-70重 量%，更优选0.1-50重量%的活性组分，以及1-99.95重量%，优选30-99.9 重量%，更优选50-99.9重量%的药学上可接受的载体，所有的百分数都基于 所述组合物的总重量。

可以与载体材料结合以得到单一剂量形式的所公开的化合物的用量可 以根据所治疗的疾病、哺乳动物的种类和给药的具体方式而变化。然而，作 为一般的指导，对于本发明的化合物合适的单位剂量可以，例如优选含有 0.1mg-约1000mg的活性化合物。优选的单位剂量为1mg-约500mg。更优选 的剂量为1mg-约300mg。更进一步优选的剂量为1mg-约100mg。这样的单 位剂量可以每天给药一次以上，例如每日2、3、4、5或6次，但优选每日1 或2次，这样对于70kg的成人每次给药的总剂量在患者每kg体重的0.001mg- 约15mg的范围。优选的剂量为每次给药患者每kg体重的0.01mg-约1.5mg， 并且这样的治疗可以延长到数周或数月，以及在某些情况下，数年。然而， 应该理解的是对任何特定病人的特定的剂量水平将取决于多种因素包括所 采用的特定的组合物的活性；治疗个体的年龄、体重、总体健康状况、性别 和饮食；给药的时间和路径；排泄的速率；之前以已给药的其他药物；以及 正进行治疗的特定疾病的严重程度，如本领域技术人员所熟知的。

通常的剂量可以是每天一次一片1mg-约100mg的片剂或1mg-约 300mg，或者，每天数次，或者每天一次一颗随时间释放的胶囊或片剂且含 有按比例地更高含量的活性成分。随时间释放的效果可以通过在不同pH值 溶解的胶囊材料、通过由渗透压缓慢释放的胶囊或者通过其他所熟知的受控 制的释放方式来获得。

在某些情况下可以有必要采用不在这些范围内的剂量，这是为本领域技 术人员所清楚的。另外，值得一提的是临床医生或主治医师知道结合病人个 体反应如何和何时开始、中断、调整或结束治疗。

如已经所述的，本发明涉及一种药物组合物，该组合物含有治疗有效量 的根据本发明的化合物和药学上可接受的载体。另外，本发明还涉及制备这 样的药物组合物的方法，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的 根据本发明的化合物紧密混合。

如已经所述的，本发明还涉及一种药物组合物，该组合物含有根据本发 明的化合物和一种或多种其他的在治疗、预防、控制、改善或降低疾病或病 情危险中的药物，所公开的化合物或所述其他的药物对所述病情具有实用性 以及对使用这样的组合物用于制备药剂具有实用性。

根据提供的特定的方面，根据本发明的药物组合物进一步含有在治疗疟 疾中有用的助剂（co-agent），例如在用于疟疾治疗和/或预防中有用的物质， 如助剂包括但不限于青蒿素（artemisinin）或者青蒿素衍生物（如青蒿素甲 醚（artemether）或二氢青蒿素（dihydroartemisinin））、氯喹（chloroquine）、 甲氟喹（mefloquine）、奎宁（qmmne）、阿托伐醌/氯胍（atovaquone/proguanil）、 强力霉素（doxycycline）、氢化氯喹（hydroxychloroquine）、咯萘啶 （pyronaridine）、苯芴醇（lumefantrine）、乙胺嘧啶-磺胺多辛 （pyrimethamine-sulfadoxine）、奎纳克林（quinacrine）、氯喹（chloroquine）、 伯氨喹（primaquine）、强力霉素（doxycycline）、阿托伐醌（atovaquone）、 盐酸氯胍（proguanil hydrochloride）、哌喹（piperaquine）、二茂铁喹 （ferroquine）、他非诺喹（tafenoquine）、青蒿氧烷（arterolane）、螺[3H-吲哚 -3,1'-[1H]吡啶并[3,4-b]吲哚]-2(1H)-酮 （Spiro[3H-indole-3,1'-[1H]pyrido[3,4-b]indol]-2(lH)-one）(CAS注册号： 1193314-23-6)、5,7'-二氯-6'-氟-2',3',4',9'-四氢化-3'-甲基-,(1'R,3'S)-] （5,7'-dichloro-6'-fluoro-2',3',4',9'-tetrahydro-3'-methyl-,(l'R,3'S)-]）、硫、 [4-[[2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基[1,2,4]三氮唑[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基]苯基]六氟-] （[4-[[2-(1,1-difluoroethyl)-5-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]amino] phenyl]pentafluoro-]）(CAS注册号：1282041-94-4)、吗啉和4-[2-(4-顺式-二 螺[环己烷-1,3'-[1,2,4]三噁茂烷-5',2''-三环[3.3.1.13,7]葵烷]-4-基苯氧基)乙基]-] （4-[2-(4-cis-dispiro[cyclohexane-1,3'-[1,2,4]trioxolane-5',2"-tricyclo[3.3.1.13,7] decan]-4-ylphenoxy)ethyl]-]）(CAS注册号：1029939-86-3)。

E.应用所述化合物和组合物的方法

所公开的化合物具有多种实用性，并且预计可以使用公开的式（I）和 （II）的公开的化合物完成所公开的方法。

根据本发明，本发明的化合物和它们的药物制剂可以进行单独给药或者 与在疟疾治疗中有用的助剂结合，如在疟疾的治疗和/预防中有用的物质，例 如助剂包括但不限于青蒿素或者青蒿素衍生物（如青蒿素甲醚或二氢青蒿 素）、氯喹、甲氟喹、奎宁、阿托伐醌/氯胍、强力霉素、氢化氯喹、咯萘啶、 苯芴醇、乙胺嘧啶磺胺多辛、奎纳克林、氯喹、伯氨喹、强力霉素、阿托伐 醌以及盐酸氯胍、哌喹、二茂铁喹、他非诺喹、青蒿氧烷、螺[3H-吲哚-3,1'-[1H] 吡啶并[3,4-b]吲哚]-2(1H)-酮(CAS注册号：1193314-23-6)、5,7'-二氯-6'-氟 -2',3',4',9'-四氢化-3'-甲基-,(1'R,3'S)-]、硫、[4-[[2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基[1,2,4] 三氮唑[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基]苯基]六氟-](CAS注册号：1282041-94-4)、吗啉 和4-[2-(4-顺式-二螺[环己烷-1,3'-[1,2,4]三噁茂烷-5',2''-三环[3.3.1.13,7]葵 烷]-4-基苯氧基)乙基]-](CAS注册号：1029939-86-3)。

本发明包括根据本发明的化合物或它们的药物制剂的给药方式，其中本 发明的化合物或它们的药物制剂以有效量在先于、同时或随后与其他治疗方 案或在疟疾治疗中有用的助剂一起（如多种药物治疗方案）给药给个体。与 所述助剂同时给药的本发明的化合物或它们的药物制剂可以以相同的或不 同的组合物且通过相同或不同的给药路径进行给药。

1.治疗方法

本文中所公开的化合物用于治疗、预防、改善、控制或降低疟疾的危险。

a.治疗疟疾的方法

在一个方面中，本发明涉及一种治疗疟疾的方法，该方法包括给药于灵 长类治疗有效量的至少一种有下式所示结构的化合物，或该化合物的药学上 可接受的盐、水合物、溶剂合物或者多晶型物，以及该化合物的互变异构体、 几何异构体和光学活性形式，从而用于治疗灵长类中的疟疾的步骤：

其中Ar¹为单环杂芳基，选自2-噻吩基、3-噻吩基、5-氰基-2-噻吩基、2-呋 喃基、3-呋喃基、咪唑基、4-异噁唑基、4-吡唑基、N-甲基-4-吡唑基、5-噻 唑基、5-异噻唑基、4-异噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基 和4-哒嗪基；其中R¹为选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和环丁基，并且在价态允许下被0-3个选 自氟、氯、溴、碘、氰基、甲氧基和乙氧基的基团取代；其中R²和R³独立 地为选自氢、C1-C4的烷基、氰基、氟、氯、溴和碘；其中以标注α和β指 示的碳原子上的环取代基为反式构象；其中Ar²具有下式所示的结构：

其中R^4a和R^4b为独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、C1-C4的烷基、 C1-C4的卤代烷基、C1-C4的多卤代烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的卤代 烷氧基和C1-C4的多卤代烷氧基；其中R⁵为选自氢、氟、氯、溴、碘、氰 基、C1-C4的烷基、C1-C4的卤代烷基、C1-C4的多卤代烷基、C1-C4的烷 氧基、C1-C4的卤代烷氧基和C1-C4的多卤代烷氧基；如果Ar¹为未取代的 噻吩基，则R¹不为异丙基。

在进一步的方面，在给药步骤前已诊断该灵长类为患有疟疾。在进一步 的方面，该方法还包括鉴定处于需要治疗疟疾的灵长类的步骤。在进一步的 方面，该方法还包括一种或多种奎宁、奎纳克林（quinacrine）、氯喹、伯氨 喹、甲氟喹、强力霉素、阿托伐醌以及盐酸氯胍的给药。在进一步的方面， 该方法还包括一种或多种青蒿素或者青蒿素衍生物（如青蒿素甲醚或二氢青 蒿素）、氯喹、甲氟喹、奎宁、阿托伐醌/氯胍、强力霉素、氢化氯喹、咯萘 啶、苯芴醇、乙胺嘧啶磺胺多辛、奎纳克林、氯喹、伯氨喹、强力霉素、阿 托伐醌、盐酸氯胍、哌喹、二茂铁喹、他非诺喹、青蒿氧烷、螺[3H-吲哚-3,1'-[1H] 吡啶并[3,4-b]吲哚]-2(1H)-酮(CAS注册号：1193314-23-6)、5,7'-二氯-6'-氟 -2',3',4',9'-四氢化-3'-甲基-,(1'R,3'S)-]、硫、[4-[[2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基[1,2,4] 三氮唑[1,5-a]嘧啶-7-基]氨基]苯基]六氟-](CAS注册号：1282041-94-4)、吗啉 和4-[2-(4-顺式-二螺[环己烷-1,3'-[1,2,4]三噁茂烷-5',2''-三环[3.3.1.13,7]葵 烷]-4-基苯氧基)乙基]-](CAS注册号：1029939-86-3)的给药。

b.预防疟疾的方法

在一方面中，本发明涉及一种预防疟疾的方法，该方法包括给药处于感 染疟疾危险的灵长类以预防上有效量的至少一种本发明的化合物的步骤。

在进一步的方面，所述预防上有效量为亚治疗有效量（sub-therapeutically  effective amount）。在进一步的方面，所述灵长类为人类。

c.灭活寄生虫感染的方法

在一个方面中，本发明涉及一种灭活细胞中的寄生虫感染的方法，该方 法包括将有效量的至少一种本发明的化合物与所述细胞进行接触的步骤。

在进一步的方面，灭活是指杀死寄生虫。在进一步的方面，灭活是指防 止寄生虫增殖。在进一步的方面，灭活是指防止寄生虫传染。

在进一步的方面，所述寄生虫为疟原虫属（genus Plasmodium）的真核 原生生物（eukaryotic protist）。在进一步的方面，该寄生虫为恶性疟原虫 （Plasmodium falciparum）。在进一步的方面，该寄生虫为间日疟原虫 （Plasmodium vivax）、卵形疟原虫（Plasmodium ovale）或者三日疟原虫 （Plasmodium malariae）。在进一步的方面，该寄生虫为诺氏疟原虫 （Plasmodium knowlesi）。

在进一步的方面，所述剂量为治疗有效量。在进一步的方面，所述剂量 为预防有效量。

在进一步的方面，所述细胞为灵长类细胞。在进一步的方面，该细胞为 红血细胞。在进一步的方面，该细胞为人类细胞。在进一步的方面，该细胞 在接触步骤前已从灵长类中分离出。在进一步的方面，接触是通过给药与灵 长类。

2.药剂的生产

在一个方面中，本发明涉及一种生产药剂的方法，以用于疟疾的治疗和 /或预防。

3.化合物的应用

在一个方面中，本发明涉及所公开的化合物或所公开的方法制得的产物 的应用。在进一步的方面，该应用涉及生产用于疟疾的治疗和/或预防的药剂。

4.试剂盒

在一个方面中，本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒包括所公开的化合物 或所公开的方法的产物，以及一种或多种的：至少一种已知的预防疟疾的试 剂；至少一种已知的治疗疟疾的试剂；或者治疗疟疾的说明。在进一步的方 面，将至少一种化合物或至少一种产物与至少一种试剂共配制 （co-formulated）。在进一步的方面，将至少一种化合物或至少一种产物与至 少一种试剂共包装（co-packaged）。在进一步的方面，该试剂盒还包括一种 或多种奎宁、奎纳克林、氯喹、伯氨喹、甲氟喹、强力霉素、阿托伐醌以及 盐酸氯胍。

所述试剂盒还可以包括与化合物和/或与其他组分共包装、共配制和/或 共交付的产物。例如，制药商、药品分销商、医师、配料车间（compounding  shop）或药剂师可以为交付给病人提供包括所公开的化合物和/或产物以及其 他组分的试剂盒。

可以预计的是所公开的试剂盒可以与所公开的制备方法、所公开的应用 方法和/或所公开的组合物结合使用。

5.非医疗的应用

本发明还提供了将所公开的化合物和产物作为在开发和标准化用于评 估候选药物在实验室动物（如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠）上的效果 的体外和体内测试体系中的药理学工具的应用，作为寻找用于治疗疟疾的新 型治疗试剂的一部分。

F.实施例

提出以下实施例从而提供本领域普通技术人员以本文中权利要求的化 合物、组合物、制品（articles）、设备和/或方法如何制备和评估的完整的公 开和说明，并且意在以下的实施例为本发明的典型示例且不意图限制发明人 关于其发明的范围。关于数字（如量、温度等）已付出努力保证准确性，但 应考虑某些误差和偏差。除非另外表明，份量为重量份，温度为℃或室温， 并且压力为或接近大气压。

制备本发明的化合物的多个方法将通过以下实施例进行阐述。原料和必 要的中间体在一些例子中是商购可得的，或者可以根据文献中的步骤或本文 中阐明的进行制备。如所指明的，获得的一些实施例当作一种或多种对映体 或非对映体的外消旋混合物。所述化合物可以被本领域技术人员分离为隔离 的独立的对映体。分离可以通过将化合物的外消旋混合物耦合为对映体的纯 的化合物以形成非对映体混合物，接着通过标准方法如分步结晶或色谱分离 分离独立的非对映体来进行。化合物的外消旋或非对映的混合物还可以直接 通过采用手性固定相的色谱法进行分离。

1.醛亚胺1A的制备

向在甲醇中的乙醛（1当量（equiv.））和胺（1当量）的溶液加入催化 量的冰醋酸（几滴），并在25℃下按照反应线路1所概括的搅拌该混合物。 4h后，减压下去除甲醇，并且所得醛亚胺1a的粗品无需进一步纯化用于下 个步骤。

2.酸2A的一般制备过程

将在乙酸（10mL）中的醛亚胺1a（1当量）和高邻苯二酸酐（0.45g， 2.80mmol，1当量）的溶液在120℃下加热16h，然后如反应线路1所概括 的减压浓缩。将残留物在EtOAc中固化以得到酸2a。在大多数情况下，尽 管一些酸需要进一步的纯化，但是该酸直接用于下一步。其产率通常为 55-65%。

3.酰胺(II_J)的一般制备过程

如反应线路1所概述的，向在二氯甲烷中的2a（1当量）和胺（1.2当 量）的溶液加入三乙胺（2当量）。将该反应混合物冷却到0℃下并加入丙基 磷酸酐（propylphosphonic acid anhydride）（T3P）（2.5当量）。然后将反应混 合物加热至室温并搅拌16h。反应完成后，用二氯甲烷将反应物稀释并依次 用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水进行洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥。随后减 压下去除溶剂得到产物粗品，可用在聚酯醚（pet-ether）中的30-60%乙酸乙 酯作为洗脱液在硅胶上纯化该产物粗品，以获得产率为35-40%的纯IIj。

作为外消旋混合物（除非指定）测定的所选公开化合物的数据总结在表 III中：

表III

4.寄生虫和基于细胞的分析方法

a.恶性疟原虫的药物敏感性测试（ST.JUDE,PF3D7A）

如先前在Mallari,J.P.,Guiguemde,W.A.,和Guy,R.K.,的《缩氧硫脲 （thiosemicarbazones）和嘌呤衍生的腈类的抗疟疾活性》（Mallari,J.P., Guiguemde,W.A.,and Guy,R.K.,Antimalarial activity of thiosemicarbazones  and purine derived nitriles.）Bioorg Med Chem Lett19(13),3546(2009)中所描 述的培养寄生虫。对于EC₅₀的测定，将有最后5μg/ml庆大霉素的20μlRPMI 1640（L-谷氨酰胺（L-glutamine）和HEPES，Invitrogen）用液体分配器（Matrix  Wellmate，Thermo Scientific）分配到分析孔板（384-孔黑色聚苯乙烯微孔板， 干净的底部，组织培养处理，Corning）的每个孔中。将DMSO抑制剂储备 液点种(pin-transfered)（V&P Scientific）到该分析板中并且在Envision孔板 检测仪（Perkin Elmer）中的双相关通道（485nm/535nm，612nm/665nm） 中测定本底荧光（background fluorescence）。然后将20μl的同步培养悬浮液 （1%环状体，10%血球比率（hematocrit））加入到每个孔中，从而分别制得 分别5%和1%的血球比率和寄生虫血症。将分析孔板孵育72h并根据改良的 方案来测定寄生虫症（Smilkstein,M.等,用于高通量抗疟疾药物筛选的简单 且廉价的基于荧光的技术（Simple and inexpensive fluorescence-based  technique for high-throughput antimalarial drug screening.）Antimicrob Agents  Chemother48(5),1803(2004)）。简单地说，将5μl的RPMI中混入DNA染 液（5X SYBR Green I,1μM YOYO-3,1体积%Triton X-100,1mg/ml皂素 （saponin））加入到每个孔中，以2000rpm摇动分析孔板30s，在黑暗中孵 育4h，然后如之前所述进行读数。

b.恶性疟原虫的药物敏感性测试（AVERY LAB,PF3D7B）

采用384孔微型轨道分配器（384well mini track dispenser）将化合物转 移入384孔聚-D-赖氨酸涂覆的孔板（PerkinElmer）中。将25μl的分析介质 加入到每个孔中，随之加入20μl在0.75%血球比率（3D7或Dd2）中的2或 3%的同步环形期的寄生虫（synchronized ring stage parasite）。最后的分析参 数为50μl总体积、0.3%的血球比率和0.4%的DMSO浓度。将板在潮湿气氛、 37℃、5%的O₂和5%CO₂下孵育72h。

孵育后将孔板置于室温中，并采用Biomek FX（Beckman Instruments） 将30μl的PBS加入到所有的孔中。随后将60μl的上层液体从孔中吸出，并 加入30μl的DAPI染色缓冲液（4’,6-二脒基-2-苯基吲哚 （4',6-diamidino-2-phenylindole），(Invitrogen)在含0.001%皂素和0.01%Triton  X-100的PBS中）。然后在OPERA^TMHTS共聚焦成像系统（confoca1  imagingsystem）(Perkin Elmer)中显像之前，将孔板在黑暗中室温下孵育至 少5h。

然后采用PerkinElmer Acapella斑点检测软件分析所获得的数字图像， 其中确认和计数为着色寄生虫建立的满足标准的斑点。采用DMSO和2μM 青蒿素控制数据计算寄生虫增殖的抑制%。

c.恶性疟原虫的药物敏感性测试（DERISI LAB,PF3D7C）

采用Biomek FX自动化液体操控装置(Beckman Instruments)转入化合物 并在2%血球比率和0.8%寄生虫存在下，在200μl总分析体积、潮湿气氛中、 37℃、5%的O₂和5%的CO₂下，在96-孔圆底孔板(Fisher)中孵育72h。孵育 后，吸出170μl上层液体，并将细胞用150μl的1X PBS进行清洗。将15μl 的再悬浮的细胞转入384-孔平底未灭菌孔板（Corning）中，该孔板中已含 有15μl的SYBR Green溶菌缓冲液（lysis buffer）（2X SYBR Green，20mM Tris 碱pH7.5，20mM EDTA，0.008%w/v皂素，0.08%w/v Triton X-100）。将孔 板孵育15min，然后在LJL生物系统分析仪AD96-384分光光度计上进行读 数。

d.哺乳动物细胞药物敏感性测试

细胞株（cell lines）Raji、HEK293、Hep G2和BJ从American Type Culture  Collection购买，并且根据推荐规范进行了培养。将分别为1200、400、400、 1000的指数生长的细胞植入到白色聚苯乙烯平底无菌384-孔组织培养处理 的孔板（Corning）中的每个孔（25μl），并在37℃在湿度5%的CO₂孵化器 内过夜孵化。在第二天，点种（V&P Scientific）DMSO抑制剂储备液。将该 孔板再移回孵化器中孵化72h，并向每个孔中加入25μl的Cell Titer Glo (Promega)前在室温下平衡20min。在轨道摇床上以500rpm摇动孔板2min。 15min后在Envision孔板检测仪(Perkin Elmer)上读取发光。

e.布氏锥虫（Trypanosoma brucei）药物敏感性测试

在37℃下、在补充以青霉素/链霉素（50μg/ml，Invitrogen）的HMI-9 介质（HyClone）中的5%CO₂、10%高温灭活的FBS（Omega Scientific）和 10%的Serum Plus（JHR Biosciences）下生长适于布氏锥虫的培养基，得到1 ×10⁶个细胞/mL的浓度，然后稀释到1×10⁴个细胞/mL，将100μL稀释的 培养基加入到白色聚苯乙烯平底无菌96-孔组织培养处理的孔板（Greiner） 的每个孔中，然后通过采用200nL带槽疏水涂覆针(slotted hydrophobic coated  pins)（V&P Scientific）的点种加入1μL的DMSO抑制剂。将孔板在37℃下、 5%CO₂下孵育48h，然后在向每个孔中加入50μl的Cell Titer Glo(Promega) 之前，在室温下平衡30min。在轨道摇床上以500rpm摇动孔板2min。8min 后在Envision孔板检测仪(Perkin Elmer)上读取发光。

f.弓形虫（Toxoplasma gondii）药物敏感性测试

在384-孔板中生长10000U-2OS人类宿主细胞/孔24h，接着引入测试化 合物和5000新鲜收获的表达荧光素酶的RH株弓形虫寄生虫，最终的体积 为40μl。(Matrajt,M.等，弓形虫中的氨基终端控制的转基因蛋白表达水平 (Amino-terminal control of transgenic protein expression levels in Toxoplasma  gondii).Mol Biochem Parasitol120(2),285(2002).)将44h宿主感染、入笼的 DMNPE（DMNPE-caged）荧光素（Sigma-Aldrich,St.Louis,MO）加入到每 个孔中，达最终的浓度为10μM，并在4h后采用Analyst HT(Molecular  Devices,Sunnyvale,CA)来读取发光。

g.硕大利什曼原虫（Leishmania major）药物敏感性测试

在指数生长状态下(～2.0-3.0×10⁷个寄生虫/ml)收获的硕大利什曼原虫 前边毛体，并采用MAPC2大体积分配器(Titertek,Huntsville,AL)接种（5,000 个寄生虫/22μl）到384孔微孔板的每个孔中。在单一浓度（10μM）初始分 析测试组和控制组的化学品（3μl）并且采用装配有384-孔分配头的Velocity 11V-prep(Menlo Park,CA)液体控制系统加入到各个微孔板的孔中，接着通 过离心机在50g下1min。阴性（载体）控制组含有1%的DMSO和阳性控制 组含有10%的DMSO（最终的孔浓度）。将分析孔板在28℃下、5%CO₂存在 下孵育44h。将5μl的阿尔玛蓝（Alamar Blue）试剂加入到每个分析孔板的 孔中，并在28℃下、以5%CO₂孵育4h。在Molecular Devices SpectraMax M5 (Sunnyvale,CA)上采集数据（激发光A₅₆₀；发射光A₅₉₀）。独立的分析孔板 Z-素数（Z-primes）（用于初期筛选）由载体和阳性控制组计算而得，并且如 果计算出的Z-素数>0.5时仅使用由孔板得到的数据。定义初始活性物 （primary actives）为在10μM显示读出信号≥50%抑制的化学品。对于随后 的EC₅₀测定，在28℃下、5%CO₂存在下用20个标点浓度范围的化合物从 0-25μM处理硕大利什曼原虫前边毛体。加入5μl的阿尔玛蓝到每个孔中， 在28℃下、5%CO₂的存在下孵育孔板4h，并且如上述采集数据。

5.酶和蛋白质的分析

a.血红素结晶分析

在100μl含有50μM单油酸甘油酯（mono oleoyl-glycerol）（Sigma）和 50μM牛氯化血红素（bovine hemin ch10ride）（Sigma）的pH4.8的乙酸钠中 分析药物。将孔板在台式板摇床上摇动5min，并在37℃下孵育4-6h。在连 续加入100μl的2%十二烷基硫酸钠（SDS）、200mM碳酸氢钠溶液以及之 后的20μl的1M NaOH后，在HTS7000Plus96-孔孔板读数器(PerkinElmer) 中读数孔板。采用公式将每次测量的OD₄₀₅值转换为可溶血红素的纳摩尔数 (nmol)：血红素晶体的纳摩尔数=OD₄₀₅×20.338-1.6369/5。然后将在药物 存在下形成的血红素晶体的纳摩尔数除以在3个平均的载体控制孔中形成的 血红素晶体的纳摩尔数，以确定每个药物的相对抑制%。每个药物都一式三 份重复试验至少2次。

b.PFDHOD抑制分析

采用Biomek FX自动化液体操控装置(Beckman Instruments)在384孔板 格式（format）中初始分析化合物。采用交叉验证装置（cross-validated set） 在0.1、1.0和10μM的化合物浓度下筛选恶性疟原虫的二氢乳清酸脱氢酶 （dihydroorotate dehydrogenase）（PfDHODH）抑制活性。将分析缓冲溶液 (0.048ml)(100mM HEPES pH8.0，150mM NaCl，10%甘油，0.05%Triton  X-100，20μM CoQ₀，200μM L-二氢乳清酸，120μM2,6-二氯酚靛酚 （2,6-dich10roindopheno1）)转入到每个孔中，接着向每个化合物中加入储备 溶液（0.5μl的100X DMSO储备）。通过加入25X(2μl)酶的储备溶液（在分 析孔板中最终50nM）开始分析。允许分析在室温下进行20min，然后加入 10%十二烷基硫酸钠(5μl)以终止反应。将孔板以3000rpm在室温下旋转 1min，并使用Envision孔板读数仪(PerkinElmer)在595nm测量每个孔中的吸 光度。采用之前描述的方案重新分析采样记录（hits）来测定EC₅₀。(Phillips 等，具有抗疟疾寄生虫恶性疟原虫的强效和高选择性的基于三唑并嘧啶的二 氢乳清酸脱氢酶抑制剂（Triazolopyrimidine-based dihydroorotate  dehydrogenase inhibitors with potent and selective activity against the malaria  parasite Plasmodium falciparum）J.Med.Chem.51(12),3649(2008))。本次分 析在Beckman DU650分光光度计中采用前述用于孔板分析的同样缓冲液和 试剂（最终体积为0.5mL）进行，不同的是酶浓度为10nM、聚乙二醇辛基 苯基醚（triton）的浓度增至0.1%且用速率分析法（rate assay）代替终点分 析法（endpoint assay）。

c.FALCIPAIN(PFFP-2)抑制分析

如之前所述测定抗falcipain-2的EC₅₀s。(henai,B.R.等，用于抑制半胱 氨酸蛋白酶活性和通过肽基乙烯砜发育恶性疟原虫的结构和活性的关系 （Structure-activity relationships for inhibition of cysteine protease activity and  development of Plasmodium falciparum by peptidyl vinyl sulfones），Antimicrob  Agents Chemother47(1),154(2003).)。简单地说，将等量（1nM）的重组物 PfFP-2与不同浓度的化合物（在DMSO中）在100mM乙酸钠（pH5.5）、 10mM二硫苏糖醇（dithiothreitol）中室温下孵育30min，然后加入底物 （substrate）苯甲酸基羰基-Leu-Arg-7-氨基-4-甲基-香豆素 （benzoxycarbonyl-Leu-Arg-7-amino-4-methyl-coumarin）(最终浓度，25μM)。 在Labsystems Fluoroskan II分光荧光计中室温下连续监测荧光30min。由 GraphPad Prism软件从活性对酶浓度的作图确定EC₅₀s。

d.PFDHFR抑制分析

3D7序列的恶性疟原虫二氢叶酸还原酶（Dihydrofolate reductase） (PfDHFR)根据之前报道的方法来制备得到（Hekmat-Nejad,M.and Rathod,P. K.，恶性疟原虫：具有乙嘧啶-敏感性和乙嘧啶-耐受性的二氢叶酸还原酶的 WR99210的动力学作用（Plasmodium falciparum:kinetic interactions of  WR99210with pyrimethamine-sensitive and pyrimethamine-resistant  dihydrofolate reductase），Exp.Parasitol.87(3),222(1997)；Sirawaraporn,W. 等，恶性疟原虫的胸苷酸合成酶-二氢叶酸还原酶的二氢叶酸还原酶领域。 基因合成、表达和抗叶酸耐受突变体。（The dihydrofolate reductase domain of  Plasmodium falciparum thymidylate synthase-dihydrofolate reductase.Gene  synthesis,expression,and anti-folate-resistant mutants），J.Biol.Chem.268(29), 21637(1993)））。采用之前报道的经改进的分析法量化DHFR抑制（Mui,E.J. 等，新型三嗪JPC-2067-B抑制体内和体外的弓形虫（Novel triazine  JPC-2067-B inhibits Toxoplasma gondii in vitro and in vivo），PLoS Negl Trop  Dis2(3),e190(2008)）。标准酶分析法含有磷酸钾缓冲液pH7.0(20mM)、 EDTA(0.1mM)、甘油（10体积%）、DTT（10mM）、NADPH（0.1mM）、 二氢叶酸(0.1mM)以及充足的酶，以在OD₃₄₀（呈直线约10min（接近 0.02-0.05/min））中产生变化。所有的分析都是在Corning3635孔板中、在 25℃、在配置有Gen5软件的BioTek Synergy4上进行的。OD₃₄₀是在10min 内每间隔35秒进行记录，并且使用1-7min间的点确定速率。抑制剂溶液是 由DMSO中的1mM储备溶液制得。在500和5000nM重复3次进行初始的 筛选。对每个浓度重复4次确定IC50s。采用非线性拟合方法，用Prism5.03 从11个不同浓度的抑制剂中产生曲线。

e.线粒体碎片的制备

约氏疟原虫（P.yoelii）寄生虫从如Srivastava及其合作人描述的远交群 雌性CF-1获得（Srivastava,I.K.,Rottenberg,H.,和Vaidya,A.B.，阿托伐醌， 一种光谱抗寄生虫药物，瓦解疟原虫中线粒体膜电位（Atovaquone,a broad  spectrum antiparasitic drug,collapses mitochondrial membrane potential in a  malarial parasite），J.Biol.Chem.,272(7),3961(1997).)。

通过由Krungkrai等改进的程序制备线粒体碎片（Krungkrai,J.,Krungkrai, S.R.,Suraveratum,N.,和Prapunwattana,P.，线粒体泛醌-细胞色素c还原酶 和细胞色素c氧化酶：在疟原虫中的化学疗法目标（Mitochondrial  ubiquinol-cytochrome c reductase and cytochrome c oxidase:chemotherapeutic  targets in malarial parasites），Biochem Mol Biol Int42(5),1007(1997)； Krungkrai,J.,疟原虫的线粒体的多重角色（The multiple roles of the  mitochondrion of the malarial parasite），Parasitology129(Pt5),511(2004).）。 将已感染的血红细胞分散至含有0.075%皂素的125ml的RPMI1640介质中， 并在37℃下孵育20min。在孵育后，通过离心机在8,000X g下离心10min 获取寄生虫。将完整的寄生虫在含1mM PMSF的磷酸盐缓冲盐水（PBS） 中洗涤4次，并在8,000X g下离心10min。通过将颗粒重新悬浮在含有75mM 蔗糖、225mM甘露醇、5mM的MgCl₂、5mM的KH₂PO₄、1mM的EDTA、 1mM的PMSF和5mM的HEPES且在pH7.4的裂解缓冲液（lysis buffer） 中瓦解寄生虫。然后将细胞在冷却的玻璃杜恩斯均质器中均质化。用离心机 在800X g下离心5min去除细胞碎片。然后在20000X g下离心30min收取 线粒体颗粒。将颗粒在裂解缓冲液中重新悬浮，并混合成终浓度为30%的甘 油。在-80℃下冷冻等分的线粒体颗粒直至被需要。

f.使用疟原虫D10研究线粒体电子转移

采用之前报道的方法探究是否化合物抑制了线粒体电子转移——通过 已知的抗疟疾化学疗法阿托伐醌功能的作用机理（Painter,H.J.,Morrisey,J. M.,Mather,M.W.,和Vaidya,A.B.，线粒体电子转移在血液感染阶段恶性疟 原虫中的特殊作用（Specific role of mitochondrial electron transport in  blood-stage Plasmodium falciparum），Nature446(7131),88(2007).）。电子转 移在恶性疟原虫的红细胞阶段中的主要功能显示为泛醌的再生，一种二氢乳 清酸脱氢酶（DHOD）的辅助因子，DHOD是涉及嘧啶生物合成的重要的酶。 测定在恶性疟原虫D10和其转基因菌株D10_yDHOD（以酵母DHOD转染 的D10）中的抗疟疾活性。D10_yDHOD菌株产生表型凭此嘧啶生物合成路 径不依赖于线粒体电子转移。具有在D10_yDHOD中削减的活性的化合物很 可能把线粒体电子转移或寄生虫DHOD作为目标。通过瓦解线粒体膜电位 DHFR抑制剂氯胍在1μM与电子转移抑制剂发生协同作用；因此，对于把 电子转移作为目的的化合物，将在D10_yDHOD内复原抗疟疾活性。随后的 酶抑制分析将用于证实化合物的靶向。

g.细胞色素BC₁复合物分析

基本上按照在Smilkstein,M.J.等，一种无需传统电子转移的药物选择恶 性疟原虫（A drug-selected Plasmodium falciparum lacking the need for  conventional electron transport），Mol Biochem Parasitol159(1),64(2008)中所 描述的引导酶分析。简单地说，采用Agilent Diode Array8453分光光度计在 550-542nm下检测细胞色素c的减少。吸收池初始含有50μM已氧化的细胞 色素c(马心（horse heart）,Sigma-Aldrich)、50μM癸基泛醇（decylubiquinol）、 2mM的KCN、100mM的KCl、50mM的Tricine(pH=8.0)。在用癸泛醌 矫正细胞色素c的本底减少后，通过加入40μg的溶于2mg/ml十二烷基麦 芽糖苷的线粒体蛋白开始反应。在加入线粒体蛋白后测量抑制剂存在和不存 在下的细胞色素c减少的初始速率。

h.热熔体转变分析

简单地说，在96-孔板中进行化合物-蛋白质相互作用的初始筛选 （Crowther,G.J.等，疟原虫蛋白的热熔体分析的缓冲区优化以用于探测小分 子配体（Buffer optimization of thermal melt assays of Plasmodium proteins for  detection of small-molecule ligands），J.Biomol.Screen14(6),700(2009)），在 化合物的浓度为25μM和蛋白质的浓度为100μg/ml，采用标准缓冲液（100 mM的HEPES，150mM的NaCl，pH7.5），除了少许发现的蛋白质外在替 代的缓冲液中产生更好的熔化曲线。任何在初始监测中表现出将蛋白融化温 度提高(T_m)≥2℃的化合物随后在100、50、25、12.5、6.25、3.1和1.6μM浓 度下被测试蛋白的剂量依赖稳定性。然后将在蛋白T_m引起剂量依赖性增强 的化学品作为验证点。表IV提供了蛋白名称/功能和在本研究中该蛋白质靶 标的PlasmoDB.org标示符。蛋白质-配体相互作用在37℃的离解常数(Kd's) 如表V所示，并且是通过M.C.Lo等的方法计算得到（Krungkrai,J.，疟原 虫的线粒体的多重角色（The multiple roles of the mitochondrion of the malarial  parasite），Parasitology129(Pt5),511(2004)），除了蛋白质伸展热容的改变 由氨基酸长度估算得到（Robertson,A.D.和Murphy,K.P.,蛋白质的结构和 蛋白质稳定性的能量学（Protein Structure and the Energetics of Protein  Stability），Chem Rev97(5),1251(1997)），如D.Matulis等所提出的（Matulis, D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.,和Todd,M.J.,碳酸酐酶的热动力学稳定性：采 用ThermoFluor测量亲和力和化学计量学（Thermodynamic stability of  carbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometry using  ThermoFluor），Biochemistry44(13),5258(2005)）。

表IV

表V

i.化合物的溶解性测试

在Biomek FX实验室自动化工作站（Beckman Coulter,Inc.,Fullerton, CA）上采用μSOL Evolution软件（(pION Inc.,Woburn,MA）进行溶解性分 析。详细的方法如下所描述。将10μl化合物储备（stock）加入到190μl的 l-丙醇中来制得参照储备孔板。将来自此参照储备孔板的5μl与70μl的l- 丙醇和75μl柠檬酸磷酸盐缓冲盐水（等渗的，pH3,5和7.4）混合以制备参 照孔板，并读参照孔板的UV光谱(250nm-500nm)。将6μl的10mM的测试 化合物储备加入到在96-孔储备孔板中的600μl缓冲溶液中并混合。密封该 储备孔板并在室温下孵育18小时。然后将悬浮液通过96-孔过滤孔板(pION Inc.,Woburn,MA)进行过滤。将75μl的滤液与75μl的l-丙醇混合以制得样品 孔板，并读样品孔板的UV光谱。基于样品孔板和参照孔板的UV光谱的 AUC(曲线下面积)通过μSOL Evolution软件进行计算。所有化合物一式三份 进行测试。

6.体内方法

a.小鼠体内初步安全性

化合物以在1%甲基纤维素中的悬浮剂对6周大的CD-1雌性小鼠进行 给药。动物以10ml/kg的给药速率接受化合物的单一i.p.丸剂剂量。所有例 子中最高的初始剂量为500mg/kg。根据死亡的出现或严重不良反应，来减 少剂量直至确定最大非致死剂量。

b.小鼠体内药代动力学简图

实验的6周大的CD-1小鼠（n=5只小鼠/组）接受到本发明的化合物的 单一丸剂剂量25mg/kg，i.p.，分散在1%甲基纤维素中）。通过侧面尾静脉穿 刺收取血样（25μl），并按1:1的比例与含0.1%皂素的去离子化水混合，和 在-70℃下冰冻储存直至使用。经蛋白沉淀和液/液萃取后，在结合到HPLC色 谱(Agilent HP1100系列,安捷伦科技,Spain)的API4000质谱(Applied  Biosystems Sciex,Foster City,CA)上，通过LC/MS ESI条件经选择离子检测 分析样品。通过与标准曲线对比进行定量。采用Professional  Version5.0(Pharsight Corporation,Mountain View,CA)和GraphPad 4.0(GraphPad Software)通过非隔室模型分析法(NCA)分析血液浓度对时间 数据。

c.小鼠体内疗效分析

用从感染供体获得的6.4×10⁶约氏疟原虫17X-寄生虫红细胞体内（i..v.） 感染8周大的CD-1雌性小鼠(Harlan,Gannat,France)组，并且随机地分布为 n=5只小鼠/组的组（第0天）。从感染1小时后开始每12h以5、25、50和 100mg/kg进行i.p.给药本发明的化合物，该化合物悬浮在水1%甲基纤维素 中。将每24h以1、2和4mg/kg进行p.o.给药的盐水溶液中的氯喹作为药效 控制。所有化合物和控制载体以20ml/kg的体积进行口服给药。感染后每24h 测量外周血(2μl/小鼠)中的寄生虫血症。通过采用核酸染料YOYO-1 （Jiménez-Díaz,M.B.等通过采用自发荧光和YOYO-1的流式细胞术改进疟 原虫感染鼠红细胞的检测特异性(Improvement of detection specificity of  Plasmodium-infected murine erythrocytes by flow cytometry using  autofluorescence and YOYO-1)，Cytometry Part A67(1),27(2005)）的流式细 胞术检测（0.01%的检测限）感染的红细胞。将疗效表示为疟原虫血症相对 于载体-处理控制组的减少百分数。

对本领域技术人员显而易见的是，在不超出本发明的范围或精神的基础 上，可以对本发明进行各种改进和变换。从本文公开的本发明的说明书和实 施例的考虑本发明的其他具体实施方式对本领域技术人员是显而易见的。需 要说明的是本说明书和实施例仅作为代表性的例举，而通过以下权利要求来 指明本发明准确的范围和精神。

d.在感染小鼠体内的药代动力学分析

评估全血中化合物水平以确定标准药代动力学参数。在不同的时间(化 合物第一次给药后0.25、0.5、1、3、6、8、10和23小时)采集外周血样（25 μl），与25μl皂素溶液（在水中0.1%）混合并立即用干冰冰冻。将冰冻的样 品储存在-80℃下直至分析。将载体处理的小鼠进行同样的血样处理方法 （regimen）。将血样在标准的液-液萃取条件下处理。进行通过HPLC/MSMS 的分析以定量。分析中的定量下限值（LLOQ）为1ng/ml。通过采用WinNonlin  ver.5.2(从Pharsight获得)的非隔室模型分析法(NCA)分析血液浓度对时间， 曝露值(Cmax和AUC0-t)和tmax为预估的。

e.体内药效分析(恶性疟原虫)

在“4-天测试”中研究化合物抗恶性疟原虫3D7的治疗效果。简单地说， 用每只小鼠20×10⁶个恶性疟原虫感染的红细胞感染植入人体红细胞的三只 小鼠组。采用静脉接种感染。随机地分配小鼠至其相应的实验组。在感染后 第3天开始治疗并在第6天停止。根据每只小鼠的体重计算每日给每只小鼠 的给药体积（20ml/Kg）。测量从感染后第3、4、5、6和7天获取的外周血 的2μl样品中的疟原虫血症。通过显微镜和流式细胞术评定对恶性疟原虫 3D70087/N9的治疗效果的定量分析。用TER-119-Phycoerythrine(鼠红细胞 标记物)和SYTO-16(核酸染料)染色外周血样品，然后通过流式细胞分析仪 (FACSCalibur,BD)获得。在100X放大倍率下显微分析从在第5和7天(分别 在开始治疗后48和96h)获取的样品的Giemsa-染色的血涂片。

f.体内功效研究（伯氏鼠疟原虫）

采用“4-天测试”研究本发明的化合物抗伯氏鼠疟原虫的治疗效果。简 单地说，用1.5×10⁶个伯氏鼠疟原虫感染的红细胞感染CD1小鼠。采用静脉 接种感染。随机地分配所有小鼠至其相应的剂量组。在感染后第3天开始治 疗并在第6天停止。评估从在感染后第3、4、5、6和7天获取的外周血的 样品中的疟原虫血症。通过显微镜和流式细胞术评定对伯氏鼠疟原虫的治疗 效果的定量分析。将来自感染伯氏鼠疟原虫的小鼠的外周血的固定样品用 YOYO-1(核酸染料)进行染色。然后，在流式细胞分析仪(FACSCalibur,BD) 中获得所有样品。用从第5和7天(分别在开始治疗后48和96h)获取的样品 的Giemsa-染色的血涂片进行显微分析，并且在100X放大倍率下进行观测。

g.小鼠体内初步安全性

以在1%甲基纤维素中的悬浮剂对6周大的CD-1雌性小鼠给药化合物。 动物以10ml/kg的给药速率接受化合物的单一i.p.丸剂剂量。所有例子中最 高的初始剂量为500mg/kg。根据死亡的出现或严重不良反应，来减少剂量 直至确定最大非致死剂量。

7.本发明的化合物对映体的对映混合物和特定对映体的相关活性

制备化合物（2）和（6）作为外消旋体（racemate），通过上面线路1所 示的路线，并特别在下面线路2和3中描述。制备对映体并分离以分析它们 的抗疟疾活性。

a.制备化合物（2）的对映混合物并分离对映体

线路2

(1H-吡唑-4-基亚甲基)-(2,2,2-三氟-乙基)-胺 （(1H-Pyrazol-4-ylmethylene)-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-amine）(1a1)(当R¹为 CF₃且Ar1为4-吡唑基时式1a的中间体)

向2,2,2-三氟乙胺盐酸盐（2,2,2-Trifluoroethylamine hydrochloride） （Sigma-Aldrich）（15.2g，113.2mmol）在乙腈（36mL）中的溶液中加入 3-吡唑甲醛盐酸盐（3-pyrazole carboxaldehyde hydrochloride）（可以根据 Traydakov,等Synthetic Communications,2011,41,2430-2434中所述的方法制 备得到)(10g，75.75mmol)，并接着在0℃下加入三乙胺（triethylamine）（31.5 ml，226.4mmol）。允许将所得反应混合物加热至室温，然后在室温下（RT） 搅拌15小时。将反应混合物过滤，并用乙腈洗涤固体。然后将滤液在真空 下浓缩。残留物悬浮在乙醚中，过滤并浓缩以得到12g(90%)为白色泡沫的瓦 片状化合物（tile compound）。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.10–4.30(m, 2H),7.70–8.32(m,2H),8.37(s,1H),13.22(br,1H).¹³C NMR(400MHz, DMSO-d6)δ60.70(q,J=116Hz,*CH2CF3),120.0,126.0(q,J=1100Hz, CH2*CF3),131.2,138.9,160.4.MS(ESI,[M+H]+),178.4。

1-氧代-3-(吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸 （1-oxo-3-(1H-pyrazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquin  oline-4-carboxylic acid）(2a2)（当R1为CF3、Ar1为4-吡唑基，R2和R3 为H时式2a的中间体）

将1a2（13.1g，74mmol）在乙腈（260mL）中的溶液冷却至-20℃，并 缓慢加入高邻苯二酸酐(Alfa Aesar)(10g，61.67mmol)。将反应混合物在-20 ℃下搅拌40min，期间形成黄色沉淀。然后允许将该反应混合物加热至室温， 搅拌20min然后加热至回流（82-83℃）15小时。待反应冷却至室温后，过 滤白色固体，并用正己烷洗涤，然后真空干燥得到12.2g(58.4%)为白色固体 的瓦片状化合物(2a2)。mp>217℃，分解（decompo.）。¹H NMR(400MHz,甲 醇-d4)δ3.84(m,1H),4.15(d,J=1.6Hz,1H),4.71(m,1H),5.53(d,J=1.6Hz, 1H),7.28(s,1H),7.35(d,J=7.5Hz,1H),7.50(t,J=7.5Hz,1H),7.58(t,J= 7.5Hz,1H),8.07(d,J=7.5Hz,1H)。¹³C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ46.5 (q,J=136Hz,CF₃*CH₂),51.0,56.1,117.0,119.4,125.0(q,J=1112Hz,CF3), 127.8,128.3,128.4,129.8,132.0,133.0,135.1,165.28,172.24.MS(ESI,[M +H]+),340.0。

N-(3-氰基-4-氟代苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺

（N-(3-cyano,4-fluorophenyl)-1-oxo-3-(1H-pyrazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-ethy l)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-4-carboxamide）（2）

将2a2(448mg，1.32mmol)和5-氨基-2-氟苯腈 (5-amino-2-f1uorobenzonitrile)(Sigma-Aldrich)(269mg，1.98mmol)在20mL乙 腈中的溶液用氧氯化磷（phosphorus oxychloride）(0.136mL，1.45mmol)处 理，并加热至回流3小时。用冰水淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取两次。 合并的有机层用饱和碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过色 谱柱纯化粗产物(硅胶，含20-100%乙酸乙酯的己烷)，获得420mg(70%)为灰 白色泡沫的瓦片状化合物。¹H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ3.81(m,1H),4.27 (s,1H),4.71(m,1H),5.27(s,1H),7.30-7.40(m,2H),7.43(m,1H),7.45-7.53 (m,3H),7.54-7.60(m,1H),7.86(m,1H),7.95(m,1H)。¹³C NMR(500MHz,甲 醇-d4)δ45.7(q,J=150Hz,*CH₂CF₃),52.5,56.9,100.9,113.3,116.6,116.8, 119.5,124.3,124.9(q,J=1114Hz,CH₂*CF₃),127.2,128.0,128.6,128.8,133.1, 129.3,134.6,135.7,158.5,160.5,165.3,169.4.MS(ESI,[M+H]+),458.5。

1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸 甲酯

（1-oxo-3-(1H-pyrazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquin  oline-4-carboxylic acid methyl este）(2a2的甲酯)

在室温下向2a2(2g，5.89mmol)在甲醇（30mL）中的溶液中加入0.25mL 的浓硫酸。然后将反应混合加热至回流15小时（64-65℃）。用饱和碳酸钠 淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取（3×100mL）。合并的有机层硫酸钠上干 燥，过滤并真空浓缩，得到1.75g(84%)为灰白色泡沫的瓦片状化合物。在从 2:1的己烷:异丙醇中重结晶得到白色固体，m.p.=161-162℃1H NMR(300 MHz,CDCl₃-d6)δ3.46(m,1H),3.94(d,J=1.8Hz,1H),4.81(m,1H),5.39(d, J=1.8Hz,1H),7.14–7.30(m,3H),7.42–7.58(m,2H),8.17(m,1H)。MS (ESI,[M+H]+),354.6。

分离(+)-2和(-)-2

将2a2的外消旋甲酯经受准备好的超流体色谱(SFC)分离，在250X30 mm Chiarpac AD-H柱上，用含30%MeOH的CO₂的混合物以100mL/min的 流速进行洗脱，得到2a2的甲酯的对映体。随后酯水解(LiOH、MeOH、H₂O)， 每个酸对映体转变为它们相应的酰胺，通过上述方法以获得2.l-(N-(3氰基,4- 氟代苯基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4- 酰胺的对映体,[α]_D=-154.3，c=1.0,MeOH(RT=18.5min,OJ-H250X4.6mm 柱，用含0.1%DEA的80-20己烷-EtOH进行洗脱)，d-N-(3-氰基,4-氟代苯 基)-1-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺, [α]_D=+151.6，c=1.0，MeOH(RT=25.5min)。

b.制备化合物（6）的对映混合物和分离对映体

线路3

吡啶-3-基亚甲基-(2,2,2-三氟乙基)-胺 （Pyridine-3-ylmethylene-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-amine）（1a2）(当R¹为CF₃且Ar1为3-吡啶基时式1a的中间体)

向2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(3.98g,29.4mmol)在乙腈(9mL)中的溶液中加 入3-吡啶甲醛（3-pyridinecarboxaldehyde）(Sigma-Aldrich)（2.1g，19.6 mmol），接着在0℃下加入三乙胺（4ml，29.43mmol）。将所得混合物在室 温下搅拌15小时。将反应混合物过滤，并用乙腈洗涤固体。然后将滤液在 真空下浓缩。将残留物用乙醚取出，过滤并浓缩得到3.12g(84%)为白色泡沫 的瓦片状化合物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.40(m,2H),7.52(m,1H), 8.18(m,1H),8.61(s,1H),8.70(dd,J=1.8,4.8Hz,1H),8.92(d,J=1.8,1H). MS(ESI,[M+H]⁺),189.5。

1-氧代-3-吡啶-3-基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸 （1-oxo-3-pyridin-3-yl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline- 4-carboxylic Acid）（2a5）(当R1为CF₃,、Ar1为3-吡啶基、R²和R³为H时 式2a的中间体)

将1a5(3.12g，16.5mmol)在乙腈（58mL）中的溶液冷却至-20℃，并缓 慢加入高邻苯二酸酐(2.22g，13.75mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌 40min，期间形成黄色沉淀。然后允许反应混合物加热至室温，搅拌20min 然后加热至回流（82-83℃）15小时。待冷却至室温后，过滤白色固体，并 用正己烷洗涤，然后真空干燥得到1.5g(31%)的瓦片状化合物（2a5）。mp> 217℃,分解。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.03(m,1H),4.29(s,1H),4.66 (m,1H),5.59(s,1H),7.22-7.32(m,2H),7.40(m,1H),7.42-7.54(m,2H),7.98 (dd,J=2,6.9Hz,1H),8.35(d,J=2Hz,1H),8.41(dd,J=2,4.8Hz,1H). MS(ESI,[M+H]⁺),351.6。

N-(3-氰基-4-氟)-1-氧代-3-吡啶-3-基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异 喹啉-4-酰胺（N-（3-cyano-4-fluoro)-1-oxo-3-pyridin-3-yl-2- （2,2,,2-trifluoro-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-4-carboxamide）（6）

将化合物2a5(462mg，1.32mmol)和5-氨基-2-氟苯腈(269mg，1.98mmol) 在20mL乙腈中的溶液用氧氯化磷(0.136mL，1.45mmol)处理，然后加热至 回流3小时。冷却反应混合物并用冰水淬灭，再用乙酸乙酯萃取两次。合并 的有机层用饱和碳酸钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并真空浓缩。通过色谱 柱纯化粗产物(硅胶，含20-100%乙酸乙酯的己烷)，获得543mg(88%)为灰白 色泡沫的瓦片状化合物。¹H NMR(300MHz,Methanol-d₄)δ4.11(m,1H),4.19 (s,1H),4.56(m,1H),5.55(s,1H),7.22(m,1H),7.30-7.40(m,2H),7.45-7.60 (m,3H),7.84(m,1H),8.00(m,1H),8.13(m,1H).8.41(m,1H),8.46(m,1H). MS(ESI,[M+H]⁺),469.6。

1-氧代-3-吡啶-3-基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸甲酯 （1-oxo-3-pyridin-3-yl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline- 4-carboxylicacid methyl ester）(2a5的甲酯)

将浓硫酸(8.39g，0.0856mol)在0℃下逐滴加入到在干燥甲醇（100mL） 中的2a5(10g，0.0285mol)的搅拌溶液。加完后，将反应混合物在该温度下 保温1h，然后加热至回流6h。然后冷却反应至室温，并真空浓缩。将所得 浆体悬浮在饱和碳酸氢钠溶液中，并用氯仿萃取(3x500mL)。合并的有机相 用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物用硅胶柱纯化，得到8g为 白色固体的瓦片状化合物，76.93%。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(dd, J=1.36,4.68Hz,1H),8.34(d,J=2.20Hz,1H),7.98(dd,J=1.56,7.48Hz, 1H),7.43-7.52(m,2H),7.39-7.41(m,1H),7.25-7.28(m,2H),5.58(s,1H), 4.68-4.79(m,1H),4.48(s,1H),3.93-4.04(m,1H),3.66(s,3H).LC-MS(APCI, [M+H]⁺⁾,365.2。

分离(+)-6和(-)-6

将2a5的外消旋甲酯经受准备好的SFC色谱分离，在250X30mm Chiarpac AD-H柱上，用含30%MeOH的CO₂的混合物以100mL/min的流速 进行洗脱，得到2a5甲酯的两个对映体。随后酯水解(LiOH、MeOH、H₂0)， 每个酸对映体转变为它们相应的酰胺，通过上述方法获得（6）的对映体。 l-N-(3-氰基-4-氟)-1-氧代-3-吡啶-3-基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉 -4-酰胺，[α]_D=-152.7，c=1.0，MeOH(RT=11.0min,OJ-H250X4.6mm柱用 含0.1%乙二胺的80-20己烷-EtOH进行洗脱)。d-N-(3-氰基-4-氟)-1-氧代-3- 吡啶-3-基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-酰胺，[α]_D=+145.8，c= 1.0，MeOH(RT=14.8min)。

c.本发明的特定对映体的抗疟疾活性

对映体的抗疟疾活性的分析如4a中所述，并由下表VI所示。

表VI

这些数据表明，对于本发明的上述化合物，d-异构体提供外消旋体的大 多数抗疟疾活性。

8.体内数据

本发明的化合物的体内测试如下：

a.小鼠代谢研究

本发明的化合物的代谢按照上述方法6中所述的方法进行分析，结果如 图1所示。将药代动力学参数对比在Guiguemde等，2010,Nature465,311-315 中作为抗疟疾试剂所描述的参照化合物（1247）的参数，该试剂作为体外有 效被报道，但是在肝代谢的体外模型中显示出较低的溶解性和较差的稳定 性。另外，参照化合物1247具有非常低的峰值曝露和较差的稳定性和体内 完全曝露。

这些数据显示本发明的化合物不仅显示合理的体外效力，而且还具有大 大改善的溶解性（100倍）、在体外肝代谢模型中的稳定性（对分析检测限值 稳定）和显著改善的峰值曝露（100倍）、完全曝露（55-77倍）和体内稳定 性（1-2倍）。

b.小鼠抗疟疾活性

本发明的化合物的抗疟疾活性按照上述方法6中所述的方法进行分析， 其结果所图2A和2B所示。为了对比，分析参照化合物（1247）并发现完 全没有活性。

图2A的结果清楚地证明本发明的两种化合物通过口服路径是高效力和 有效的，并且两种化合物抗人类疟疾（Pf）比抗啮齿类疟疾（Pb）有更显著 的效力。

这些结果清楚地表明通过观察本发明的化合物的口服路径在曝露上的 改善导致在通过口服路径减少疟疾上的功效。因此，这些数据一起清楚地显 示了本发明的化合物相对于参照化合物在曝露上的改善，参照化合物具有符 合抗疟疾药物要求的药代动力学参数。