(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基噻唑-2-基}酰胺的多晶型物

摘要

本发明涉及(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-(4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基)酰胺的特定固体形式及其溶剂化物。本发明还涉及用于制备所述固体形式的方法、包含所述固体形式的药物组合物的方法、以及利用所述固体形式和药物组合物治疗疾病的方法。

说明书

技术领域

本发明涉及(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-(4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二 甲基-乙基)-吡啶-4-基]噻唑-2-基)酰胺的特定固体形式及其溶剂化物。本发明还 涉及用于制备所述固体形式、包含所述固体形式的药物组合物的方法；以及利 用所述固体形式和药物组合物治疗疾病的方法。

背景技术

(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-(4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)- 吡啶-4-基]-噻唑-2-基)酰胺，在下文中称为化合物Ⅰ，

是一种α-选择性磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂。化合物Ⅰ最初描述于WO 2010/029082中，其中描述了其游离碱形式的合成。对用于原料药和药品开发 的化合物Ⅰ的其它固体形式存在着需求。现已发现化合物Ⅰ的新固体形式可以 制成一种或多种多晶型，包括溶剂化物形式。这些多晶型显示可用于获得新的 药理特性且可用于原料药和药物产品开发的新物理性质。

发明内容

在一个方面，本文中提供化学式Ⅰ的化合物的结晶形式、或者化学式Ⅰ的 化合物的结晶形式的溶剂化物、或者化学式Ⅰ的化合物的结晶形式的盐、或者 化学式Ⅰ的化合物的结晶形式的盐的溶剂化物。在一个实施方式中，化学式Ⅰ 的化合物的结晶形式具有多晶型S_A、S_B、S_C或S_D。

在另一方面，本文中提供一种包含化学式Ⅰ的结晶化合物的药物组合物。 在该药物组合物的一个实施方式中，化学式Ⅰ的结晶化合物具有多晶型S_A、S_B、 S_C或S_D。

在另一方面，本文中提供一种用于治疗由PI3K所介导疾病的方法，该方法包 括向需要这种治疗的患者给予有效量的化学式Ⅰ的结晶化合物，具体地S_A、S_B、 S_C或S_D。

在又一方面中，本文中提供化学式Ⅰ的结晶化合物，具体地S_A、S_B、S_C或 S_D用于制备治疗由PI3K所介导疾病的药物的用途。

在再一方面中，本文中提供一种用于治疗选自以下疾病的方法：良性或恶性肿 瘤；选自以下各项的癌症：肉瘤、肺癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌(包括散发 性乳腺癌和Cowden病患者)、胰腺癌、胃肠道癌、结肠癌、直肠癌、结肠上皮癌、 结肠直肠腺瘤、甲状腺癌、肝癌、肝内胆管癌、肝细胞癌、肾上腺癌、胃癌、胃癌、 神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、肾盂癌、膀胱癌；子 宫体癌、宫颈癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食道癌、白血病、急性髓细胞 性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞白血病、髓性白血病、脑癌、脑上皮癌、 口腔和咽癌、喉癌、小肠癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、结肠绒毛腺瘤、瘤形成、 上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳腺上皮癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化 病；肿瘤疾病，包括实体肿瘤；头颈部的肿瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板 增多症；伴有髓样化生的骨髓纤维化；Walden stroem病；以及真性红细胞增多症、 原发性血小板增多症、伴有髓样化生的骨髓纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病 （COPD）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、吕弗勒氏综合征、嗜酸性粒细胞性 肺炎、寄生虫引起的(具体地后生动物)侵染(包括热带嗜酸粒细胞增多症)、支气管 肺曲霉菌病、结节性多动脉炎(包括Churg-Strauss综合征)、嗜酸性肉芽肿、由药物 反应引起的影响气道的嗜酸性粒细胞相关疾病、银屑病、接触性皮炎、异位性皮炎、 斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癫风、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性 类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、自身免疫性血液病(例 如，溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少)、系统 性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重 症肌无力、史帝芬强生综合症、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎症性肠病(例如， 溃疡性结肠炎和克罗恩病)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性 超敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前和后)、肺间质纤 维化、银屑病关节炎、肾小球肾炎、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、深静脉 血栓形成、脑卒中、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、血栓栓塞、肺栓塞、血栓溶解疾 病、急性动脉缺血、外周血栓性闭塞、和冠状动脉疾病、再灌注损伤、视网膜病变 (如糖尿病视网膜病变或高压氧诱发的视网膜病变)、以及特征是眼内压升高或眼房 水分泌增加的疾病(例如青光眼)，包括向需要这种治疗的患者给予有效量的化学式 Ⅰ的结晶化合物，具体地多晶型S_A、S_B、S_C或S_D。

在另一方面，本文中提供化学式Ⅰ的结晶化合物，具体地多晶型S_A、S_B、S_C或S_D用于制备治疗上面所列出疾病的药物的用途。

附图说明

图1示出了多晶型A的X射线粉末衍射图。图2示出了多晶型A的FT-IR光 谱图。图3示出了的多晶型A的差示扫描量热法热分析图。图4示出了多晶型S_A的X射线粉末衍射图。图5示出了多晶型S_B的X射线粉末衍射图。图6示出了多 晶型S_C的X射线粉末衍射图。图7示出了多晶型S_D的X射线粉末衍射图。

具体实施方式

多晶型和性质

本发明涉及(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1- 二甲基-乙基)吡啶-4-基]噻唑-2-基}酰胺)的结晶形式。(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2- 酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)吡啶-4-基]噻唑-2-基}酰胺)， 也称为式I的化合物或者化合物Ⅰ，最初描述于WO2010/029082，该专利的内 容以参考的方式并入本文中。化合物Ⅰ是PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)的抑制剂， 并且在生物化学检测以及细胞检测中显示相对于β、δ和γ亚型而言提高的针 对PI3Kα的选择性。因此，化合物Ⅰ以及包含化合物Ⅰ的药物组合物可以用于 预防、减轻或治疗基于PI3K(具体地PI3Kα)的疾病。如本文中所述，化合物Ⅰ 的游离碱可以是以一种或多种多晶型形式而存在的结晶形式，包括溶剂化物形 式。这些多晶型(可替换地，在本领域被称为多晶型或结晶形式)就它们的X射 线粉末衍射图、光谱性质、理化性质和药代动力学性质、以及它们的热力学稳 定性而言是不同的。

由于若干原因，期望获得结晶化合物Ⅰ的不同的多晶型、其溶剂化物、其 盐和其盐的溶剂化物。例如，不同的多晶型在结晶时会包含不同的杂质，即包 含于多晶型A中的杂质也不必然包含于多晶型S_A、S_B、S_C或S_D中。因此，可 利用化合物I的不同多晶型的反复制备来提高最终所得结晶形式的纯度。另外， 不同的多晶型会显示不同的物理性质(如熔点、吸湿性、溶解性、流动特性或热 力学稳定性)，因此不同的多晶型允许选择用于给定用途或方面(例如用作药物 制备过程中、不同的给药形式(如片剂、胶囊剂、软膏剂、悬浮剂或溶剂)中、 或者制造具有最佳药代动力学性质的药物剂型过程中的中间体)的最适合形式。

因此，在一个方面，本文中提供一种化学式Ⅰ的化合物的结晶形式、或者 化学式Ⅰ的化合物的结晶形式的溶剂化物、或者化学式Ⅰ的化合物的结晶形式 的盐、或者化学式Ⅰ的化合物的结晶形式的盐的溶剂化物。

化学式Ⅰ的化合物可具有多晶型A。可以参考来自分析测量的一个或多个 特征信号来定义多晶型A；所述分析测量包括但不必限于：图1的X射线粉末 衍射图、图2的FT-IR光谱、或者图3的差示扫描量热法热分析图。也可以参 考以下特征信号中的一种或多种信号来定义多晶型A：

多晶型A显示具有以2θ度数表示，在17.1°+/-0.3°和20.4°+/-0.3°角 度处的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一个实施方式中，多晶型A显示在 4.2°+/-0.3°和21.7°+/-0.3°角度处的特征峰。在再一个实施方式中，多晶型 A显示在18.2°+/-0.3°和20.1°+/-0.3°角度处的特征峰。在另一个实施方式 中，多晶型A显示在17.1°+/-0.3°、20.4°+/-0.3°、4.2°+/-0.3°、21.7°+/- 0.3°、18.2°+/-0.3°和20.1°+/-0.3°角度处的特征峰。在另一个实施方式中， 多晶型A显示大致按照图1和表1的X射线粉末衍射图。

多晶型A显示具有在大约1693和大约1668值(以cm^-1为单位)处的特征峰的 FT-IR光谱。在另一个实施方式中，多晶型A显示在大约1599和大约1540值处的 其它峰。在又一个实施方式中，多晶型A显示除了大约2925和2854处的其它峰 之外大致按照图2的FT-IR光谱。本申请的图2包括在大约2925和2854处的其它 峰，这些峰对应于FT-IR测量中所使用的矿物油(Schering-Plough公司)。

多晶型A显示在大约203℃温度处具有特征峰的差示扫描量热法热分析图。在 另一个实施方式中，多晶型A显示大致按照图3的差示扫描量热法热分析图。

在本发明的一个实施方式中，化学式Ⅰ的化合物具有多晶型S_A。多晶型S_A是 化学式Ⅰ的化合物的一种特定溶剂化物，该溶剂化物可以参考来自分析测量(包括 但不必限于图4的X射线粉末衍射图)的一个或多个特征信号来定义。也可以参考 以下特征信号中的一个或多个特征信号来定义多晶型S_A：

在一个实施方式中，多晶型S_A显示具有以2θ度数表示，在16.9°+/-0.3°和 17.7°+/-0.3°角度处的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一个实施方式中，多晶 型S_A显示具有以2θ度数表示，在13.3°+/-0.3°和18.2°+/-0.3°角度处的特征 峰的X射线粉末衍射图。在又一个实施方式中，多晶型S_A显示具有以2θ度数表 示，在20.3°+/-0.3°和16.5°+/-0.3°角度处的特征峰的X射线粉末衍射图。在 又一个实施方式中，多晶型S_A显示具有以2θ度数表示，在16.9°+/-0.3°、17.7 °+/-0.3°、13.3°+/-0.3°、18.2°+/-0.3°、20.3°+/-0.3°和16.5°+/-0.3°角 度处的特征峰的X射线粉末衍射图。在再一个实施方式中，多晶型S_A显示大致按 照图4和表2的X射线粉末衍射图。

在一个实施方式中，化学式Ⅰ的化合物具有多晶型S_B。多晶型S_B是化学式Ⅰ 的化合物的另一种特定溶剂化物，该溶剂化物可以参考来自分析测量(包括不必限 于图5的X射线粉末衍射图)的一个或多个特征信号来定义。也可以参考以下特征 信号中的一个或多个特征信号来定义多晶型S_B：

在一个实施方式中，多晶型S_B显示具有以2θ度数表示，在13.2°+/-0.3°和 18.3°+/-0.3°角度处的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一个实施方式中，多晶 型S_B显示具有以2θ度数表示，在17.0°+/-0.3°和15.7°+/-0.3°角度处的特征 峰的X射线粉末衍射图。在又一个实施方式中，多晶型S_B显示具有以2θ度数表 示，在20.4°+/-0.3°和16.4°+/-0.3°角度处的特征峰的X射线粉末衍射图。在 再一个实施方式中，多晶型S_B显示具有以2θ度数表示，在13.2°+/-0.3°、18.3 °+/-0.3°、17.0°+/-0.3°、15.7°+/-0.3°、20.4°+/-0.3°和16.4°+/-0.3°角 度处的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一个实施方式中，多晶型S_B显示大致按 照图5和表3的X射线粉末衍射图。

在一个实施方式中，化学式Ⅰ的化合物具有多晶型S_C。多晶型S_C是化学式Ⅰ 的化合物的另一种特定溶剂化物，该溶剂化物可以参考来自分析测量(包括但不必 限于图6的X射线粉末衍射图)的一个或多个特征信号来定义。也可以参考以下特 征信号中的一个或多个特征信号来定义多晶型S_C：

在一个实施方式中，多晶型S_C显示具有以2θ度数表示，在17.0°+/-0.3°和 18.2°+/-0.3°角度处的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一个实施方式中，多晶 型S_C显示具有以2θ度数表示，在16.5°+/-0.3°和13.2°+/-0.3°角度处的特征 峰的X射线粉末衍射图。在又一个实施方式中，多晶型S_C显示具有以2θ度数表 示，在14.5°+/-0.3°和15.6°+/-0.3°角度处的特征峰的X射线粉末衍射图。在 再一个实施方式中，多晶型S_C显示具有以2θ度数表示，在17.0°+/-0.3°、18.2 °+/-0.3°、16.5°+/-0.3°、13.2°+/-0.3°、14.5°+/-0.3°和15.6°+/-0.3°角 度处的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一个实施方式中，多晶型S_C显示大致按 照图6和表4的X射线粉末衍射图。

在一个实施方式中，化学式Ⅰ的化合物具有多晶型S_D。多晶型S_D是化学式Ⅰ 的化合物的另一种特定溶剂化物，该溶剂化物可以参考来自分析测量(可以包括但 不必限于图7的X射线粉末衍射图)的一个或多个特征信号定义。也可以参考以下 特征信号中的一个或多个特征信号来定义多晶型S_D：

在一个实施方式中，多晶型S_D显示具有以2θ度数表示，在9.3°+/-0.3°和 3.5°+/-0.3°角度处的特征峰的X射线粉末衍射图。在另一个实施方式中，多晶 型S_D显示具有以2θ度数表示，在7.0°+/-0.3°和4.9°+/-0.3°角度处的特征峰 的X射线粉末衍射图。在又一个实施方式中，多晶型S_D显示具有以2θ度数表示， 在18.1°+/-0.3°和20.8°+/-0.3°角度处的特征峰的X射线粉末衍射图。在又一 个实施方式中，多晶型S_D显示具有以2θ度数表示，在9.3°+/-0.3°、3.5°+/-0.3 °、7.0°+/-0.3°、4.9°+/-0.3°、18.1°+/-0.3°和20.8°+/-0.3°角度处的特征 峰的X射线粉末衍射图。在另一个实施方式中，多晶型S_D显示大致按照图7和表 5的X射线粉末衍射图。

在一个实施方式中，多晶型S_A、S_B、S_C或S_D含有小于10重量%的总杂质。 在另一个实施方式中，多晶型S_A、S_B、S_C或S_D含有小于5重量%的总杂质。在又 一个实施方式中，多晶型S_A、S_B、S_C或S_D含有小于2重量%的总杂质。

本文中使用的术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其药学上可接受的盐) 与一种或多种溶剂分子的分子配合物。这种溶剂分子是已知对接受者为无害的药学 领域中常用的溶剂分子，例如水、乙醇等。

制备

如上所述，本发明还涉及一种用于制备化学式Ⅰ的化合物的固体形式(优选结 晶形式)、其溶剂化物、其盐和其盐的溶剂化物的方法。可以凭经验以及许多在实 践中合适的方法来确定形成特定多晶型物的精确条件，包括如本文中所述的结晶条 件。

可利用包括以下步骤的方法来制备化学式Ⅰ的化合物的多晶型A：(a)将化学式 Ⅰ的化合物溶解于50-90%的丙酮水溶液；(b)添加水以获得较低的溶解度；以及(c) 将温度保持在超过30℃，以形成多晶型A。优选地，在上述步骤(a)中，将化学式 Ⅰ的化合物溶解于70%丙酮水溶液。

在该方法的一个实施方式中，温度是在30-70℃的范围内。

在该方法的另一个实施方式中，温度是在30-60℃的范围内。

在该方法的又一个实施方式中，温度是在50-55℃的范围内。

在该方法的再一个实施方式中，用多晶型A的一种或多种晶体对混合物进行 播种（seed）。

本文中使用的术语“晶种（seed）”可以用作名词，用以描述化学式Ⅰ的结晶 化合物的一种或多种晶体。术语“播种”也可以用作动词，用以描述将化学式Ⅰ的 结晶化合物的所述一种或多种晶体导入环境(包括但不限于例如溶剂、混合物、悬 浮液、或分散液)中由此导致更多的化学式Ⅰ的结晶化合物晶体形成的行为。

可以利用本文中实施例4至实施例7中叙述的方法来制备多晶型S_A、S_B、S_C和S_D。

治疗的方法

本发明还提供一种用于预防、减轻或治疗在需要这种治疗的受试者中由 PI3K(特别是PI3Kα)的活化所介导病情、病症或疾病(如上所述)的方法，该方法包 括向所述受试者给予有效量的化学式Ⅰ的结晶化合物，特别是多晶型S_A、S_B、S_C或S_D。

PI3K通路是由癌症中的若干不同机制所激活，例如由Engelman等人所描述(J. Clin.Oncol.28，2010，1-10)。不受任何理论所束缚，PI3K信号传导级联反应的抑 制剂可用于细胞增殖性疾病的治疗。

本文中使用的术语“患者”是指哺乳动物，优选人。

在一个方面，本文中提供一种用于治疗由PI3K所介导疾病的方法，该方法包 括向需要这种治疗的患者给予有效量的化学式Ⅰ的结晶化合物，特别是多晶型S_A、 S_B、S_C或S_D。

在该方法的一个实施方式中，PI3K是PI3Kα。

在该方法的另一个实施方式中，疾病是细胞增殖性疾病。

在该方法的又一个实施方式中，疾病是选自：良性或恶性肿瘤，或者选自以下 的癌症：肉瘤、肺癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌(包括散发性乳腺癌和Cowden 病患者)、胰腺癌、胃肠道癌、结肠癌、直肠癌、结肠上皮癌、结肠直肠腺瘤、甲 状腺癌、肝癌、肝内胆管癌、肝细胞癌、肾上腺癌、胃癌、胃癌、神经胶质瘤、胶 质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、宫颈癌、 阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食道癌；白血病；急性髓细胞性白血病、慢性髓 细胞性白血病、淋巴细胞白血病、髓性白血病、脑癌、脑上皮癌、口腔和咽癌、喉 癌、小肠癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、结肠绒毛腺瘤、瘤形成、上皮特征的瘤 形成、淋巴瘤、乳腺上皮癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病，肿瘤疾病 (包括实体肿瘤、头颈部的肿瘤)、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、伴有 髓样化生的骨髓纤维化、和Walden stroem病。

在该方法的再一实施方式中，疾病是选自：真性红细胞增多症、原发性血小板 增多症、伴有髓样化生的骨髓纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综 合征、吕弗勒氏综合征、嗜酸性粒细胞性肺炎、寄生虫(具体地后生动物)的侵染(包 括热带嗜酸粒细胞增多症)、支气管肺曲霉菌病、结节性多动脉炎(包括Churg-Strauss 综合征)、嗜酸性肉芽肿、由药物反应引起的影响气道的嗜酸性粒细胞相关疾病、 银屑病、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癫 风、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性 表皮松解症、自身免疫性血液病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性 贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿 病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史帝芬-强生综合症、特发性口炎性 腹泻、自身免疫性炎症性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩病)、内分泌性眼病、 格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性超敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝 硬化、葡萄膜炎(前和后)、肺间质纤维化、银屑病关节炎、肾小球肾炎、心血管疾 病、动脉粥样硬化、高血压、深静脉血栓形成、脑卒中、心肌梗塞、不稳定型心绞 痛、血栓栓塞、肺栓塞、血栓溶解疾病、急性动脉缺血、外周血栓性闭塞、冠状动 脉疾病、再灌注损伤、视网膜病变(如糖尿病视网膜病变或高压氧诱发的视网膜病 变)、以及特征是眼内压升高或眼房水分泌增加的疾病(如青光眼)。

在一个方面，本文中提供一种用于治疗上面所列出疾病的方法，该方法包括向 需要这种治疗的患者给予有效量的化学式Ⅰ的结晶化合物，特别是多晶型S_A、S_B、 S_C或S_D。在另一方面，本文中提供一种用于治疗细胞增殖性疾病的方法，该方法 包括向需要这种治疗的患者给予有效量的具有多晶型S_A、S_B、S_C或S_D的化学式Ⅰ 的化合物。细胞增殖性疾病可以是选自：良性或恶性肿瘤，或者选自以下的癌症： 肉瘤、肺癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌(包括散发性乳腺癌和Cowden病患者)、 胰腺癌胃肠道癌、结肠癌、直肠癌、结肠上皮癌、结肠直肠腺瘤、甲状腺癌、肝 癌、肝内胆管癌、肝细胞癌、肾上腺癌、胃癌、胃癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、 子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、宫颈癌、阴道癌、卵 巢癌、多发性骨髓瘤、食道癌、白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血 病；淋巴细胞白血病、髓性白血病、脑癌、脑上皮癌、口腔癌和咽癌、喉癌、小肠 癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、结肠绒毛腺瘤、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋 巴瘤、乳腺上皮癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病，肿瘤疾病，包括实 体肿瘤，头颈部的肿瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、伴有髓样化生 的骨髓纤维化、和Walden stroem病。

在又一方面，本文中提供一种用于治疗下列疾病的方法：真性红细胞增多症、 原发性血小板增多症、伴有髓样化生的骨髓纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、急 性呼吸窘迫综合征、吕弗勒氏综合征、嗜酸性粒细胞性肺炎、寄生虫(具体后生动 物)的侵染(包括热带嗜酸粒细胞增多症)、支气管肺曲霉菌病、结节性多动脉炎(包 括Churg-Strauss综合征)、嗜酸性肉芽肿、由药物反应引起的影响气道的嗜酸性粒 细胞相关疾病、银屑病、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、 硬皮病、白癫风、超敏性血管炎，荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、 获得性大疱性表皮松解症、自身免疫性血液病(例如，溶血性贫血、再生障碍性贫 血、纯红细胞性贫血、特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、 韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史帝芬强生综合症、特 发性口炎性腹泻、自身免疫性炎症性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩病)、内分 泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性超敏性肺炎、多发性硬化症、原发 性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前和后)、肺间质纤维化、银屑病关节炎、肾小球肾炎、 心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、深静脉血栓形成、脑卒中、心肌梗塞、不稳 定型心绞痛、血栓栓塞、肺栓塞、血栓溶解疾病、急性动脉缺血、外周血栓性闭塞、 和冠状动脉疾病、再灌注损伤、视网膜病变(如糖尿病视网膜病变或高压氧诱发的 视网膜病变)、以及特征是眼内压升高或眼房水分泌增加的疾病(如青光眼)，该方法 包括向需要这种治疗的患者给予有效量的具有多晶型S_A、S_B、S_C或S_D的化学式Ⅰ 的化合物。

本发明还提供化学式Ⅰ的结晶化合物，特别是多晶型S_A、S_B、S_C或S_D用于 制备预防、减轻或治疗由PI3K特别是PI3Kα的激活所介导病情、病症或疾病的药 物的用途。

在一个方面，本文中提供化学式Ⅰ的结晶化合物，特别是多晶型S_A、S_B、S_C或 S_D用于制备治疗由PI3K所介导疾病的药物的用途。在该用途的一个实施方式中， 疾病是细胞增殖性疾病，如上面所列出的疾病。在另一方面，本文中提供化学式Ⅰ 的结晶化合物，特别是多晶型S_A、S_B、S_C或S_D用于制备治疗上面所列出疾病的药 物的用途。

药物组合物

本发明化合物适于用作药物组合物中的活性剂，该药物组合物尤其可有效地治 疗蛋白激酶相关疾病，特别是与PI3K相关的疾病(例如癌症)。各种实施方式中的 药物组合物具有药学上有效量的化学式Ⅰ的结晶化合物(特别是多晶型S_A、S_B、S_C、 或S_D)连同其它药学上可接受的赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。

术语化合物的“药学上有效量”或“药学上可接受的量”是指对于治疗或预防 PI3K相关疾病，例如预防蛋白激酶相关疾病，特别是PI3K相关病症和/或本文中 描述的疾病或病情的各种形态学症状和躯体症状而言是必需或足够的量。在一个实 施例中，本发明化合物的有效量是足以治疗受试者中PI3K相关疾病的量。有效量 可以根据如下因素而变化：受试者的尺寸和体重、疾病的类型、或者本发明的具体 化合物。例如，对本发明化合物的选择可以影响“有效量”。本领域技术人员将能 够研究本文中所包含的各因素，并且在无需做过度实验的情况下决定的本发明化合 物的有效量。

给药方案可以影响药学上有效的量。可以在PI3K相关病症的发病之前或之 后，将本发明化合物给予受试者。此外，可以每天给予或者顺序地给予若干分次剂 量以及交错剂量，或者剂量可以连续地输注、或者可以是单次快速静脉注射。此外， 可以根据治疗或预防情况的需要成比例地增加或减小本发明化合物的剂量。

在一个非限制性实施方式中，词组“药学上有效量”是指当给予受试者时， 有效地(1)至少部分地缓解、减轻、抑制、预防和/或治疗(i)由PI3K介导的或(ii) 与PI3K相关的或(iii)特征是PI3K活性异常的病情、或病症或疾病；或者(2)降 低或抑制PI3K的活性；或者(3)减小或抑制PI3K的表达的本发明化合物的量。 在另一个非限制性实施方式中，术语“药学上有效量”是指当给予细胞、或组 织、或非细胞生物材料、或介质时，有效地至少部分地降低或抑制PI3K的活 性、或者至少部分地减小或抑制PI3K表达的本发明化合物的量。

有效量可以根据如下因素而变化：受试者的尺寸和体重、疾病的类型、或者具 体有机化合物。例如，有机化合物的选择可以影响“有效量”。本领域技术人员将 能够研究前述因素，并且在无需做过度实验的情况下决定有机化合物的可接受量。

本发明化合物可用于本文中所描述状态、病症或疾病的治疗，或者用于治疗这 些疾病的药物组合物的制造。本发明化合物的使用方法包括：这些疾病的治疗、以 及包含本发明化合物的用于治疗这些疾病的药物制剂的制造。

术语“药物组合物”包括适于给予哺乳动物(例如人)的制剂。当本发明化合物 是作为药物给予哺乳动物(例如人)时，它们可以自身的形式或者以含有例如0.1% 至99.9%(更优选地0.5至90%)活性成分连同药学上可接受载体的药物组合物的形 式而给予。

词组“药学上可接受的载体”是本技术领域所承认的，并且包括适于将本发明 化合物给予哺乳动物的药学上可接受的材料、组合物或载剂。载体包括参与将主题 药剂从一个器官或身体一个部分带到或输送到另一器官或身体另一部分的液体或 固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体必须在与制剂的其它成分 相容且对患者无害方面是“可接受的”。可以用作药学上可接受载体的材料的一 些例子包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉； 纤维素、及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、和醋酸纤维素；粉状西 黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；油类，如花生油、棉 籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇类， 如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂； 缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙 醇；磷酸盐缓冲溶液；药物制剂中使用的其它无毒的相容性物质。

湿润剂、乳化剂和润滑剂(如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)、以及着色剂、脱模 剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于这些组合 物中。

药学上可接受抗氧化剂的例子包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸 盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈 酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、 α-生育酚等；以及金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、 酒石酸、磷酸等。

本发明的制剂包括适于口服给药、经鼻给药、局部给药、口腔给药、舌下给 药、直肠给药、阴道给药和/或胃肠外给药的制剂。这些制剂可以方便地采用单位 剂型的形式并且可以利用药学领域中众所周知的任何方法制备。可以与载体材料组 合以制造单个剂型的活性成分的量通常将是产生治疗效果的化合物的量。一般来 说，在100%的范围内，活性成分的量将是从大约1%到大约99%、优选从大约5% 至大约70%、最优选从大约10%至大约30%。

制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤：使本发明化合物与载体以及，任 选地一种或多种附加成分联合。通常，这些制剂是通过使本发明化合物与液体载体 或精细分割的固体载体或者两者均匀地且紧密地联合，然后如果需要将该产品成型 而制备。

适于口服给药的本发明制剂可以采用胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使 用矫味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂的形式；或者作 为水性或非水液体中的溶剂或悬浮剂；或者作为水包油型或油包水型液体乳剂；或 者作为酏剂或糖浆；或者作为锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或者蔗糖和阿 拉伯胶)和/或作为漱口剂等，各剂型含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本 发明的化合物也可以大丸剂、糖膏剂或糊剂的形式给药。

在用于口服给药的本发明固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖丸剂、粉剂、颗 粒剂等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体，如柠檬酸钠或磷酸氢 钙，和/或以下的任何一种混合：填充剂或增量剂（extender），如淀粉类、乳糖、 蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；粘合剂，诸如，例如羧甲基纤维素、海藻酸 盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如 琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠；溶解阻滞剂， 如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；湿润剂，诸如，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油 酯；吸附剂，如高岭土和膨润土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚 乙二醇、十二烷基硫酸钠、及其混合物；和着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况 下，药物组合物还可含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶 囊中的填充剂，其中使用中这样的赋形剂如乳糖（lactose或milk sugars）或以及高 分子量聚乙二醇等。

可通过，任选地与一种或多种附加成分一起，压制或模压来制造片剂。可使用 粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂 (例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压制 片。可通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物，而 制备模制片。

本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型(如糖丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂) 可任选地使用包衣和衣壳，如肠溶包衣以及制药领域中众所周知的其它包衣材料来 获得或制备。它们也可配制成提供其中活性成分的缓慢或受控释放，这利用例如处 于变化比例的羟丙基甲基纤维素来提供期望的释放特性、其它聚合物基质、脂质体 和/或微球。可以在即将使用前，通过例如经过细菌截留过滤器的过滤、或者通过 包含采用可溶解于无菌水的无菌固体组合物形式的灭菌剂、或者一些其它的无菌可 注射介质，而对它们进行灭菌。任选地，这些组合物也可含有遮光剂并且可以是仅 或者优先在胃肠道的某个部分，任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可使 用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡类。活性成分也可以采用微胶囊剂型，如果 适合，采用与一种或多种上述赋形剂一起的微胶囊剂型。

用于本发明化合物的口服给药的液体剂型包括：药学上可接受的乳剂、微乳剂、 溶液、悬浮液、糖浆、和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型还可含有本领域中常 用的惰性稀释剂(诸如，例如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、 碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(具体地， 棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃 甲醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯，及其混合物。

除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含辅助剂，如湿润剂、乳化剂和助悬 剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。

除了活性化合物之外，悬浮液还可含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂基醇、聚 氧乙烯山梨糖醇和山梨醇酐酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物（aluminum  metahydroxide）、膨润土、琼脂和西黄蓍胶、及其混合物。

用于直肠给药或阴道给药的本发明药物组合物的制剂可以采用栓剂的形式；可 通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体(包括 例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐)混合而制备该栓剂，该栓剂在室温下 为固体但在体温下为液体因此将在直肠或阴道腔中融化并释放出活性化合物。

适于阴道给药的本发明制剂还包括：含有本领域中认为是合适的载体的阴道栓 剂、卫生棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。

用于本发明化合物的局部给药或经皮给药的剂型包括：粉剂、喷雾剂、软膏、 糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可在无菌条件下，将活性化 合物与药学上可接受载体以及所需的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂进行混合。

除了本发明的活性化合物之外，软膏、糊剂、霜剂和凝胶剂中可含有赋形剂， 如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二 醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌、或者其混合物。

除了本发明化合物之外，粉剂和喷雾剂中可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、 氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉、或者这些物质的混合物。喷雾剂可以额外地含有常 用的抛射剂，如氯氟烃类以及挥发性未取代烃(如丁烷和丙烷)。

透皮贴剂具有提供本发明化合物对人体的受控释放的附加优点。可以通过将化 合物溶解或分散于适当介质中而制造这种剂型。吸收促进剂也可以用于增加化合物 透过皮肤的通量。通过提供速率控制膜或者将活性化合物分散于聚合物基质或凝胶 中，可以控制这种流速。

眼用制剂、眼部软膏、粉剂、溶液等也被认为是在本发明的范围内。

适于胃肠外给药的本发明药物组合物中包含一种或多种本发明化合物连同一 种或多种药学上可接受的无菌等渗水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳剂；或者是 可在即将使用前复原成无菌可注射溶液或悬浮液的无菌粉剂，该粉剂中含有抗氧化 剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质、或者助悬剂或增稠 剂。

可用于本发明药物组合物的合适的水性载体和非水载体的例子包括：水、乙醇、 多元醇类(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其合适混合物；植物油，如橄榄油， 和可注射有机酯类，如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)、在分散 剂的情况下通过维持所需的粒度、以及通过使用表面活性剂，而维持合适的流动性。

这些组合物也可含有辅助剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过包 含各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等)， 而确保预防微生物的作用。也理想的是将等渗剂(如糖类、氯化钠等)包含在组合物 中。另外，可通过包含延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)而实现可注射药物剂 型的延长吸收。

在一些情况下，为了延长药物的效果，理想的是减慢来自皮下或肌肉注射的药 物吸收。可通过使用水溶解性差的晶体或非晶体材料的液体悬浮液，而实现此目的。 于是，药物的吸收速率取决于其溶解速率，相应地取决于晶体尺寸和晶型。可替换 地，胃肠外给药的药物剂型的延迟吸收是通过将药物溶解或悬浮于油载剂中而实 现。

通过形成主题化合物在可生物降解聚合物(如聚交酯-聚乙交酯)中的微囊基质， 而制造可注射贮库剂型。基于药物与聚合物的比率以及所使用特定聚合物的性质， 可以控制药物释放速率。其它可生物降解聚合物的例子包括聚原酸酯和聚酸酐。也 可通过将药物包裹在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中，而制造可注射贮库制 剂。

本发明的制剂可以口服给药、胃肠外给药、局部给药、或者直肠给药。当然， 它们是通过适于各给药途径的剂型而给药。例如，它们采用片剂或胶囊的剂型给药； 通过注射、吸入、洗眼液、软膏、栓剂等而给药；通过注射、输注或吸入而给药； 通过洗剂或软膏的局部给药；通过栓剂的直肠给药。口服和/或静脉给药是优选的。

本文中使用的词组“胃肠外的给药”和“胃肠外给药”表示除肠内和局部给 药以外的给药方式，通常是通过注射而给药，包括但不限于静脉、肌肉、动脉内、 鞘内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹腔内、经气管的、皮下、表皮下、关节内、 囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。

本文中使用的词组“全身给药”、“全身性地给药”、“外周给药”和“外周 地给药”表示除直接进入中枢神经系统之外的化合物、药物或其它物质的给药，以 便进入患者的体内因此经历代谢和其它类似过程的，例如皮下给药。

通过任何合适的给药途径将这些化合物给予人或其它动物，以用于治疗，所述 给药途径包括口服、鼻内（如通过例如喷雾剂）、直肠、阴道内、胃肠外、脑池内 和局部给药，如通过粉剂、软膏或滴剂，包括口腔和舌下给药。

无论所选择的给药途径如何，可利用本领域技术人员所了解的常规方法将本发 明化合物配制成药学上可接受的剂型。

可改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平，从而获得在不对患者有 毒的情况下有效地实现针对特定患者、组合物、给药方式的期望治疗反应的活性成 分的量。

所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所使用本发明的具体化合物或者其 酯、盐或酰胺的活性；给药途径；给药时间；所使用的具体化合物的分泌速率；治 疗的持续时间；与所使用具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料；正 在治疗的患者的年龄、性别、体重、身体状况、一般健康和以前的病史；以及医学 领域中众所周知的类似因素。

具有本领域普通技能的医生或兽医可以容易地决定和指定所需药物组合物的 有效量。例如，医生或兽医可以在低于达到期望治疗效果所需的水平下开始药物组 合物中所使用本发明化合物的给药，并且逐渐增加剂量直到达到期望的效果。

一般来说，本发明化合物的合适每日剂量将是有效地产生治疗效果的最低剂量 的化合物量。这种有效剂量通常将取决于上述因素。通常，当用于指定的镇痛作用 时，用于患者的本发明化合物的静脉和皮下给药剂量将在从大约0.0001到大约100 mg/千克体重/日、更优选从大约0.01至大约50mg/kg体重/日、更优选从大约1.0 至大约100mg/kg/日的范围内。有效量是指治疗PI3K相关病症的量。

若需要，有效每日剂量的活性化合物，可以在一天中以适当的间隔，作为2、 3、4、5、6或更多的亚剂量的形式，任选地在单位剂型中分开给药。

虽然本发明化合物可以单独给药，但优选的是以药物组合物的形式给予本发明 化合物。

本发明药物组合物包含一种或多种药理学活性物质。因此，在一个方面，本文 中提供一种包含化学式Ⅰ的结晶化合物的药物组合物。

在另一方面，本文中提供一种包含多晶型S_A、以及药学上可接受载体或稀释 剂的药物组合物。在另一个实施方式中，该药物组合物包含多晶型S_B、以及药学 上可接受的载体或稀释剂。在又一个实施方式中，该药物组合物包含多晶型S_C、 以及药学上可接受的载体或稀释剂。在再一个实施方式中，该药物组合物包含多晶 型S_D、以及药学上可接受的载体或稀释剂。

在一个实施方式中，基于组合物中化学式Ⅰ的化合物的总重量，药物组合物包 含小于0.1重量%的多晶型S_A、S_B、S_C或S_D。在另一个实施方式中，基于组合物 中化学式Ⅰ的化合物的总重量，药物组合物包含小于1重量%的多晶型S_A、S_B、 S_C或S_D。在又一个实施方式中，基于组合物中化学式Ⅰ化合物的总重量，药物组 合物包含小于10.0重量%的多晶型S_A、S_B、S_C或S_D。在再一个实施方式中，基 于组合物中化学式Ⅰ的化合物的总重量，药物组合物包含小于50.0重量%的多晶 型S_A、S_B、S_C或S_D。在另一个实施方式中，基于组合物中化学式Ⅰ的化合物的总 重量，药物组合物包含至少50.0重量%的多晶型S_A、S_B、S_C或S_D。在再一个实施 方式中，基于组合物中化学式Ⅰ的化合物的总重量，药物组合物包含至少75.0重 量%的多晶型S_A、S_B、S_C或S_D。在又一个实施方式中，基于组合物中化学式Ⅰ的 化合物的总重量，药物组合物包含至少99.0重量%的多晶型S_A、S_B、S_C或S_D。在 又一个实施方式中，基于组合物中化学式Ⅰ的化合物的总重量，药物组合物包含至 少99.9重量%的多晶型S_A、S_B、S_C或S_D。

在一个实施方式中，将药物组合物配制成用于口服给药。在另一个实施方式中， 将药物组合物配制成用于胃肠外给药。在又一个实施方式中，将药物组合物是配制 成用于局部给药。

药盒

本发明还提供由用户使用用于治疗疾病的药盒。这些药盒包括：(a)药物组合 物，该药物组合物包含化学式Ⅰ的结晶化合物以及药学上可接受的载体、载剂或稀 释剂；以及任选地(b)描述使用该药物组合物治疗特定疾病的方法的说明书。代表 性的药盒包括PI3K抑制剂化合物(例如，化学式Ⅰ的结晶化合物)以及药品说明书 或其它标签(包括对通过给予PI3K抑制量的化合物而治疗细胞增殖性疾病的指导)。

本申请中使用的“药盒”包括用于容纳单独的单位剂型的容器，例如分离的瓶 或者分离的箔包装。该容器可以采用由药学上可接受材料制成的本领域已知的任意 常规形状或形式，所述药学上可接受材料例如纸盒或纸板盒、玻璃或塑料瓶或广口 瓶、可再密封袋(例如，用于容纳片剂的“再装填”以便置于不同的容器中)、或者 具有根据治疗计划挤压出包装的单独剂量的泡罩包装。所使用的容器可以取决于相 关的具体剂型，例如常规纸板盒通常可以不用于容纳液体悬浮液。可行的是可以在 单个包装中同时使用多于一个的容器来销售单个剂型。例如，可将片剂容纳于瓶中， 可将瓶相应地置于盒内。

这种药盒的一个例子是所谓的“泡罩包装”。泡罩包装在包装行业中是众所周 知的并且被广泛地用于药物单位剂型(片剂、胶囊等)的包装。泡罩包装通常由覆盖 有箔(优选透明塑料材料的箔)的相对较硬材料的膜组成。在包装的过程中，在塑料 箔中形成凹穴。这些凹穴具有待包装的单个片剂或胶囊的尺寸和形状，或者可具有 容纳待包装的多个片剂和/或胶囊的尺寸和形状。接着，将片剂或胶囊相应地置于 凹穴中，将相对较硬材料的膜针对塑料箔密封，该密封发生在箔的与形成凹穴方向 的相反的一面处。因此，需要时，将片剂或胶囊单独地密封或者共同地密封在位于 塑料箔和膜之间的凹穴中。优选地，膜的强度是这样的，以使得可以通过用手施加 压力于凹穴上由此在凹穴的位置中膜中形成开口，从而可以从泡罩包装中取出片剂 或胶囊。然后，可以经由所述开口取出片剂或胶囊。

实施例

方案1.(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]酰胺}的合成

实施例1：

(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2- 基]酰胺}的合成

在氩气气氛中，将三乙胺(1.54mL，11.1mmol，3eq)添加到咪唑-1-羧酸 [5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]酰胺(步骤1.1)(1.26g，3.7mmol)和 L-脯氨酰胺(0.548g，4.8mmol，1.3eq)溶解于DMF(25mL)的溶液中。将反应 混合物于室温下搅拌14小时，通过添加NaHCO₃饱和溶液而淬灭反应，用乙 酸乙酯萃取。将有机相用NaHCO₃的饱和溶液清洗，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓 缩。利用硅胶柱层析法(DCM/MeOH，1:0→94:6)将残留物纯化，接着在Et₂O 中研碎，获得1.22g作为灰白色固体的标题化合物：ESI-MS：388.1[M+H]+； tR=2.35min(系统1)；TLC：Rf=0.36(DCM/MeOH，9:1)。

步骤1.1：咪唑-1-羧酸[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺

在回流下将5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(步骤1.2)(1g， 4.05mmol)和1,1’-羰基二咪唑(0.984g，6.07mmol，1.5eq)在DCM(50mL)中 的混合物搅拌4小时，并容许冷却。通过过滤而收集所产生的沉淀物，获得1.26 g作为白色固体的标题化合物：ESI-MS：340.2[M-H]-；tR=2.85min(系统1)。

步骤1.2：5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺

将N-[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺(步骤1.3)(2g，7 mmol)、6N HCl水溶液(10mL)和EtOH(50mL)的混合物在85℃下搅拌2小时， 容许冷却，通过添加NaHCO₃饱和溶液而淬灭反应，用DCM/MeOH(9:1，v/v) 进行萃取。将有机相用NaHCO₃饱和溶液清洗，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。 利用硅胶柱层析法将残留物纯化(DCM/MeOH，1:0→96:4)，获得1.21g作为黄 色固体的标题化合物：ESI-MS：248.1[M+H]+；TLC：Rf=0.36(DCM/MeOH， 9:1)。

步骤1.3：N-[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]乙酰胺

于90℃下在氩气气氛中，将2-乙酰胺基-4-甲基噻唑(1.2g，7.7mmol，1.1 eq)、碳酸铯(4.55g，14mmol，2eq)、四氟硼酸三叔丁基膦(0.406g，1.4mmol， 0.2eq)、醋酸钯(Ⅱ)(0.15g，0.7mmol，0.1eq)和4-溴-2-叔丁基-吡啶(步骤1.4)(1.5 g，7mmol)在DMF(50mL)中的混合物搅拌1.5小时，容许冷却，通过添加 NaHCO₃饱和溶液而淬灭反应，经过硅藻土层进行过滤。用乙酸乙酯萃取滤液。 将有机相用NaHCO₃饱和溶液清洗，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。利用硅胶柱 层析法(DCM/MeOH，1:0→97:3)对残留物进行纯化，获得2.02g作为黄色固体 的标题化合物：ESI-MS：290.1[M+H]+；TLC：Rf=0.35(DCM/MeOH，9:1)。

步骤1.4：4-溴-2-叔丁基吡啶

将2-叔丁基-1H-吡啶-4-酮(步骤1.5)(4.25g，28mmol)与POBr3(8.88g，31 mmol，1.1eq)的混合物加热到120℃，搅拌15分钟，容许冷却，通过添加NaHCO₃饱和溶液而淬灭反应，用DCM/MeOH(9:1，v/v)萃取。有机相用NaHCO₃饱和 溶液清洗，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯，95:5) 对残留物进行纯化，获得5.18g作为黄色油的标题化合物：ESI-MS： 214.0/216.0[M+H]+；tR=2.49min(系统1)；TLC：Rf=0.35(己烷/乙酸乙酯，1:1)。

步骤1.5：2-叔丁基-1H-吡啶-4-酮

在回流下将2-叔丁基-吡喃-4-酮(步骤1.6)(5.74g，37.7mmol)与30%的氢氧 化铵水溶液(100mL)的混合物搅拌1小时，容许冷却并浓缩。用MeOH(200mL) 将残留物研碎，过滤。将滤液浓缩，利用硅胶柱层析法将残留物纯化 (DCM/MeOH/NH3aq，94:5:1→92:7:1)，获得4.46g作为黄色固体的标题化合物： ESI-MS：152.0[M+H]+；tR=1.45min(系统1)；TLC：Rf=0.11(DCM/MeOH， 9:1)。

步骤1.6：2-叔丁基-吡喃-4-酮

于室温下，将5-羟基-1-甲氧基-6,6-二甲基-庚-1,4-二烯-3-酮(步骤1.7)(6.8 g，36.9mmol)和TFA(5.65mL，74mmol，2eq)在苯(250mL)中混合物搅拌14 小时，浓缩。利用硅胶柱层析法对残留物进行纯化(己烷/乙酸乙酯，1:0→75： 25)，获得5.74g作为黄色油的标题化合物：ESI-MS：153.1[M+H]+；tR=3.21 min(系统1)；TLC：Rf=0.22(己烷/乙酸乙酯，1:1)。

步骤1.7：5-羟基-1-甲氧基-6,6-二甲基-庚-1,4-二烯-3-酮

将LiHMDS(1M溶解于THF，100mL，2eq)逐滴添加到4-甲氧基-3-丁烯-2- 酮(10mL，100mmol，2eq)溶解于THF(400mL)的冷(-78℃)溶液中。在-78℃下 搅拌30分钟后，添加特戊酰氯(6.12mL，50mmol)溶解于THF(100mL)的溶液。 让所得混合物经过2小时升温到室温，通过添加NH₄Cl饱和溶液而淬灭反应。 真空下除去THF。将浓缩的混合物用Et₂O萃取。将有机相用盐水清洗，干燥 (Na₂SO₄)，过滤并浓缩。利用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯，1:0→85：15)对残 留物进行纯化，获得6.83g作为黄色油的标题化合物：ESI-MS：185.1[M+H]+； TLC：Rf=0.87(己烷/乙酸乙酯，1:1)。

方案2.(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}酰胺)的合成

实施例2：(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1- 二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)

以类似于实施例1中所描述的步骤制备标题化合物，但具有以下修改。在 步骤2.1(相当于实施例1的步骤1.1)中，在回流下将反应混合物搅拌14小时。 在步骤2.2(相当于实施例1的步骤1.2)，将反应混合物在85℃下搅拌1小时， 在淬灭后用乙酸乙酯进行萃取。在步骤2.3(相当于实施例1的步骤1.3)，将反 应混合物于120℃下搅拌2.5小时。在步骤2.4(相当于实施例1的步骤1.4)， 将反应混合物于83℃下搅拌1小时，在淬灭后用乙酸乙酯进行萃取。在步骤 2.5(相当于实施例1的步骤1.5)，将反应混合物在65℃下搅拌1小时，不执行 在甲醇中的研碎。在步骤2.6(相当于实施例1的步骤1.6)，不对粗产物进行纯 化。在步骤2.7(相当于实施例1的步骤1.7)，使用3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙酰 氯。

标题化合物：ESI-MS：442.0[M+H]⁺；t_R=3.02min(系统1)；TLC：R_f= 0.35(DCM/MeOH，9:1)。

实施例3：多晶型A的制备

将(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙 基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}酰胺)(10.0g)悬浮于乙醇/水(85:15v/v；75mL)中，将 混合物加热到75℃。将溶液澄清过滤到第二烧瓶中，然后第一烧瓶用乙醇/水 (4:6v/v；20mL)接着用水(10mL)清洗。将该澄清溶液在75℃下再搅拌30分 钟。然后经过2小时将该澄清溶液冷却到2℃，将所得粘稠悬浮液在2℃下再 搅拌1小时。然后将该混合物过滤，用乙醇/水(1:1v/v；20mL)接着用乙酸乙酯 (10mL)清洗烧瓶和滤饼。将湿滤饼加回到烧瓶内，悬浮于乙酸乙酯(75mL)中。 将混合物加热到78℃，在回流下搅拌1小时。在此期间，蒸馏出15mL乙酸乙 酯。然后经过2小时将该混合物冷却到2℃，将悬浮液于2℃下再搅拌1小时。 将混合物过滤，用冷的乙酸乙酯(12mL)清洗烧瓶和滤饼。然后，将滤饼在1-50 mbar真空下于50℃下干燥，获得多晶型A(7.3g)。

实施例4：多晶型S_A的制备

将化合物1的多晶型A(800mg)添加到1.5g水和3.5g丙酮的混合物中， 在小玻璃瓶中于20℃下不断地搅拌90小时。通过过滤而收集固体多晶型S_A。 利用X射线粉末衍射法对该产物进行分析，形成图4中所示的图形。

实施例5：多晶型S_B的制备

使化合物1的多晶型A在乙醇或者乙醇/水(1:1)溶剂混合物中于25℃下平 衡24小时。通过过滤而收集固体多晶型S_B。利用X射线粉末衍射法对该产物 进行分析，形成图5中所示的图形。

实施例6：多晶型S_C的制备

将化合物1的多晶型A(300mg)添加到5g异丙醇中，在小玻璃瓶中于60 ℃下不断地搅拌1周。通过过滤而收集固体多晶型S_C。利用X射线粉末衍射法 对该产物进行分析，形成图6中所示的图形。

实施例7：多晶型S_D的制备

于25℃下使化合物1的多晶型A在四氢呋喃中平衡24小时。通过过滤而 收集固体多晶型S_D。利用X射线粉末衍射法对产品进行分析，形成图7中所 示的图形。

表格

表1.图1的最显著峰的列表(多晶型A)

2θ(度) 强度(%) 4.2 79 8.5 19 9.3 25 10.5 13 15.5 12 16.8 36 17.1 100 18.2 36 20.1 54 20.4 87 21.0 34 21.3 27 21.7 50 22.7 10 24.9 10 25.1 15 25.6 11 26.2 20 26.5 16 27.0 33 27.9 10 31.2 11 33.0 11

在图形中在2θ为17.1°的衍射角下观察到最强的线，该线具有100%的相对 强度。利用带CuKα辐射源的Bruker X射线衍射仪获得X射线粉末衍射测量值； 步骤：0.017°；范围：2.00°-40.00°；恒定的扫描速率：0.3秒/步骤；所有的2 θ值为+/-0.3°。

表2.图4的最显著峰的列表(多晶型S_A)

2θ(度) 强度(%) 4.7 36 9.4 17 9.9 12 10.4 11 13.3 59 14.2 37 14.4 18 15.7 36 16.5 47 16.9 100 17.2 43 17.7 73 18.2 68 18.4 22 18.6 26 18.9 33 19.2 29 20.3 38 20.8 17 21.2 19 21.7 26 21.9 18 22.4 33 23.3 14 23.6 18 24.2 26 25.2 40

在图形中在2θ为16.9°的衍射角下观察到最强的线，该线具有100%的相 对强度。利用带CuKα辐射源的Bruker X射线衍射仪获得X射线粉末衍射测 量值；步骤：0.017°；范围：2.00°-40.00°；恒定的扫描速率：0.3秒/步骤； 所有的2θ值为+/-0.3°。

表3.图5的最显著峰的列表(多晶型S_B)

2θ(度) 强度(%) 4.2 21 9.3 19 9.5 20 10.4 20 13.2 100 15.7 57 16.4 52 16.6 30 17.0 80 17.2 38 17.8 45 18.3 95 18.4 53 18.5 36 19.0 21 19.8 27 20.4 45 20.8 28 21.2 35 21.7 20 22.1 36 22.8 35 23.6 29 24.2 22 24.7 21 25.6 52

在图形中在2θ为13.2°的衍射角下观察到最强的线，该线具有100%的相对 强度。利用带CuKα辐射源的Bruker X射线衍射仪获得X射线粉末衍射测量值； 步骤：0.017°；范围：2.00°-40.00°；恒定的扫描速率：0.3秒/步骤；所有的 2θ值为+/-0.3°。

表4.表6的最显著峰的列表(多晶型S_C)

2θ(度) 强度(%) 4.8 16 9.5 15 10.4 14 13.2 65 14.0 15 14.5 55 15.6 58 15.8 45 16.5 77 16.7 52 17.0 100 17.2 44 17.9 79 18.2 86 18.4 50 18.6 44 19.1 33 19.3 34 19.6 45 19.8 25 20.5 58 20.8 31 21.2 30 22.1 54 22.7 45 23.6 25 24.6 24

在图形中在2θ为17.0°的衍射角下观察到最强的线，该线具有100%的相 对强度。利用带CuKα辐射源的Bruker X射线衍射仪获得X射线粉末衍射测 量值；步骤：0.017°；范围：2.00°-40.00°；恒定的扫描速率：0.3秒/步骤； 所有的2θ值为+/-0.3°。

表5.图7的最显著峰的列表(多晶型S_D)

2θ(度) 强度(%) 3.5 32 4.9 21 7.0 23 9.3 100 14.2 14 14.6 10 15.5 11 17.4 14 18.1 19 18.4 18 19.8 14 20.8 15

在2θ为9.3°的衍射角下观察到最强的线，该线具有100%的相对强度。 利用带CuKα辐射源的Bruker X射线衍射仪获得X射线粉末衍射测量值；步 骤：0.017°；范围：2.00°-40.00°；恒定的扫描速率：0.3秒/步骤；All2θ 值+/-0.3°。

生物活性

化学式Ⅰ的化合物的生物活性描述于WO2010/029082。此化合物显示针对 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的活性。