2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-(叔丁氧羰基)甲氧亚氨乙酸的制备方法

摘要

本发明属于化工和制药领域，涉及一种头孢克肟关键中间体2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸的制备方法；用易得的去甲基氨噻肟酸乙酯为原料，在聚乙烯醇存在下，用氢氧化锂水解、卤代乙酸叔丁酯醚化、精制得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸。该合成路线原料易得，成本低，操作方法简单，且产率较高，适用于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于化工和制药领域，涉及一种制备头孢克肟侧链酸2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)- [[ (叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸的制备方法。 

头孢克肟属于第三代口服头孢菌素品种，耐酶、抗菌谱广，临床上用于治疗各种敏感菌引起的疾病。目前已知的头孢克肟制备方法主要包括2条路线：（1）7-氨基-3-乙烯基头孢烯酸（7-AVCA）与2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)- [[ (叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸（见下式结构式1）活性物缩合，经酸性水解后，脱除7-位侧链羧基保护基叔丁基，制备头孢克肟；（2）7-AVCA与2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[ (甲氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸（见下式结构式2）活性物缩合，经碱性水解脱除甲基，制备头孢克肟。由于头孢菌素类药物在碱性条件下，易于开环聚合，应严格控制碱性水解条件，否则会影响产物的收率和质量。用2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸活性物制备头孢克肟，在酸性脱除保护基叔丁基过程中，产物以固体形式析出，避免开环聚合的副反应，有利于提高产品质量，生产过程易于控制。因此，2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸是制备高质量头孢克肟的重要原料之一。 

在已知的2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸制备方法中，US：4652651公开的方法：从去甲氨噻肟乙酸对硝基苄酯或烯丙酯出发，经过亲核取代反应引入烷氧羰基甲基，氢解或选择性水解，得到目标化合物。反应方程式见下式。在该制备过程中，去甲氨噻肟乙酸对硝基苄酯或烯丙酯原料不易得到，收率低，难于实现工业化生产。 

在WO8402703，WO8404305中公开了与US：4652651类似的制备方法，不同之处在于所使用的原料为去甲氨噻肟乙酸烷基磺酸酯，经醚化、选择性水解制备目标化合物。反应方程式见下式。该条合成路线的不足之处在于去甲氨噻肟乙酸烷基磺酸酯没有原料供应，制备过程中收率低；在水解过程中，需要碳酸镓催化，生产成本高。 

《中国新药杂志》2008第17卷第2期中《头孢克肟侧链活性酯的合成》报道了另一种制备方法；以去甲氨噻肟乙酯为原料，和卤代乙酸叔丁酯反应，碱性水解、酸析得到目标化合物，反应方程式见下式。在该种制备方法中，尽管去甲氨噻肟乙酯原料易得，但后续的碱性水解过程中，选择性差，去除乙基的同时，部分叔丁基也脱除，形成二元酸，分离困难，质量差收率低。 

发明内容

本发明解决的技术问题是克服现有的制备头孢克肟侧链酸技术的不足，提供一种从易得原料去甲氨噻肟乙酸乙酯出发，制备头孢克肟侧链酸2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸方法。对制备2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸的方法进行了探索，开发新的合成方法。在实验过程中，我们发现：去甲氨噻肟乙酯在聚乙烯醇存在下，用氢氧化锂醇溶液水解，无需分离直接与卤代乙酸叔丁酯发生选择性肟基醚化反应；精制后得到目标化合物。该制备过程与已知的方法不同，首先，不需要将去甲氨噻肟乙酯水解后，分离得到去甲氨噻肟乙酸，再进行醚化反应的2步制备过程。其次，反应条件温和，水解、醚化可以在-5℃至室温下1步完成，操作简单。产品质量好，易于产业化。 

制备过程包括：在聚乙烯醇400或聚乙烯醇600存在下，去甲氨噻肟乙酯在氢氧化锂醇溶液水解后，减压浓缩，加入极性非质子溶剂，直接用卤代乙酸叔丁酯醚化。也可以在聚乙烯醇400或聚乙烯醇600存在下，去甲氨噻肟乙酯在氢氧化锂的醇和极性非质子溶剂混合液水解后，不减压浓缩，直接加入卤代乙酸叔丁酯醚化，精制后，得到目标化合物。合成路线见下式。 

去甲氨噻肟乙酯（I）用氢氧化锂醇溶液水解过程中，使用的醇包括：甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，催化剂聚乙烯醇包括聚乙烯醇400或聚乙烯醇600。去甲氨噻肟乙酯的物质量与氢氧化锂的物质量之比为1：2.0-5.0，优选为1：3.0-4.0；去甲氨噻肟乙酯质量与醇体积比为1g：3-10mL，优选1g：4-6mL。聚乙烯醇400或聚乙烯醇600质量与去甲氨噻肟乙酯质量比(g/g)为0.2～2：1，优选0.5-1：1；反应温度为0-60℃，优选室温。 

醚化过程是将水解反应液减压浓缩至没有明显馏出为止，加入极性非质子溶剂，包括：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜。极性非质子溶剂质量为去甲氨噻肟乙酯质量的3-10倍，优选3-5倍。充分搅拌后，滴加卤代乙酸叔丁酯，卤代乙酸叔丁酯为溴代乙酸叔丁酯或氯代乙酸叔丁酯，优选溴代乙酸叔丁酯，滴加过程温度为-5℃至室温，卤代乙酸叔丁酯物质量与去甲氨噻肟乙酯物质量的比为1.0-1.3：1，优选1.1-1.2：1。加毕后继续在0-60℃反应至反应结束，优选室温反应。 

去甲氨噻肟乙酯水解醚化过程可以不经浓缩，在醇和极性非质子溶剂混合液中一步完成。聚乙烯醇400或聚乙烯醇600质量与去甲氨噻肟乙酯质量比为0.2-2：1，优选0.5-1：1；去甲氨噻肟乙酯质量与醇体积和极性非质子溶剂体积比为1g：0.5-2mL：3-5mL；优选1g：0.8-1mL：3～4mL；醇包括：甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，极性非质子溶剂，包括：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜。去甲氨噻肟乙酯的物质量与氢氧化锂的物质量之比为1：2.0～5.0，优选为1：3.0-4.0；反应温度为0℃～室温，优选室温。水解反应结束后，滴加卤代乙酸叔丁酯，卤代乙酸叔丁酯为溴代乙酸叔丁酯或氯代乙酸叔丁酯，优选溴代乙酸叔丁酯，卤代乙酸叔丁酯物质量与去甲氨噻肟乙酯物质量的比为1.0-1.3：1，优选1.1-1.2：1室温搅拌反应至醚化结束。 

精制过程包括0℃～室温，向反应液中加入水，加入体积为反应液体积的2-5倍，优选2-3倍，加入活性碳脱色，过滤，用无机酸调pH值为2-3，降温析晶，过滤，得到粗产物。将粗产物悬浮5-10倍水中，用碱液液调pH值为6.5-7.5，加入活性碳脱色，过滤，用无机酸调pH值为2-3，降温析晶，过滤，干燥，得到2-(2-氨基-4-噻唑)-2(Z)-[[(叔丁氧羰基)甲氧]亚氨]乙酸精品。 

本发明与现有技术相比具有原料易得，操作简单，收率高，环境污染少，适合于工业化生产。 

以下的实施例旨在说明本发明的本质，并非限制具体的实施过程。 

实施例1： 

将去甲氨噻肟乙酯21.5g（0.1mol）、10mL聚乙烯醇400、N,N-二甲基乙酰胺80mL、研磨细粉氢氧化锂9g（0.375moL）和20mL甲醇依次加入到反应瓶中，室温搅拌反应，TLC监测反应至反应结束。降温至-5～0℃，滴加21.45g（0.11moL）溴代乙酸叔丁酯，1h加毕，继续反应3h。

向反应液中缓慢加入200mL水，加入活性碳3g，搅拌脱色1h，过滤；用10%盐酸调pH = 3，慢速保温搅拌1h，过滤，得到浅黄色固体23.6g。将粗产物悬浮于200mL水中，室温下滴加10%氢氧化钠溶液调pH = 6.5～7.0，溶解，加入活性碳脱色1h，滤出活性碳，用10%盐酸调pH = 3，0～5℃析晶3h，过滤，烘干得到白色固体21.9g精品，熔点：170～172℃，收率为72.8%。 

实施例2： 

将去甲氨噻肟乙酯21.5g（0.1mol）、10mL聚乙烯醇600、N,N-二甲基甲酰胺70mL、研磨细粉氢氧化锂8g（0.33moL）和15mL甲醇依次加入到反应瓶中，室温搅拌反应，TLC监测反应至反应结束。降温至-5～0℃，滴加21.45g（0.11moL）溴代乙酸叔丁酯，1h加毕，继续反应3h。

向反应液中缓慢加入200mL水，加入活性碳3g，搅拌脱色1h，过滤；用10%盐酸调pH = 3，慢速保温搅拌1h，过滤，得到浅黄色固体25.3g。将粗产物悬浮于200mL水中，室温下滴加氨水溶液调pH = 6.5～7.0，溶解，加入活性碳脱色1h，滤出活性碳，用10%盐酸调pH = 3，0～5℃析晶3h，过滤，烘干得到白色固体21.2g精品，熔点：170～172℃，收率为70.4%。 

实施例3： 

将去甲氨噻肟乙酯21.5g（0.1mol）、10mL聚乙烯醇400、100mL甲醇依次加入到反应瓶中，室温下分批加入8.5g氢氧化锂，继续搅拌反应，TLC监测反应至反应结束。减压浓缩出甲醇，加入90mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌分散均匀。

降温至-5～0℃，滴加21.45g（0.11moL）溴代乙酸叔丁酯，1h加毕，继续反应3h。向反应液中缓慢加入200mL水，加入活性碳5g，搅拌脱色1h，过滤；用10%盐酸调pH = 3，慢速保温搅拌1h，过滤，得到浅黄色固体21.3g。将粗产物悬浮于200mL水中，室温下滴加氨水溶液调pH = 6.5～7.0，溶解，加入活性碳脱色1h，滤出活性碳，用10%盐酸调pH = 3，0～5℃析晶3h，过滤，烘干得到白色固体19.6g精品，熔点：170～172℃，收率为65.1%。