盐酸戊乙奎醚在治疗感染中毒性休克经补充血容量等综合救治措施仍存在微循环障碍的情况的应用

摘要

本发明公开了盐酸戊乙奎醚在治疗感染性休克经补充血容量等综合救治措施仍存在微循环障碍的情况的应用。本发明所指感染中毒性休克是指由细菌攻击引起的休克，本发明的效果是通过盐酸戊乙奎醚水溶液对家兔感染中毒性休克所致微循环障碍的影响来证明的。

说明书

技术领域

本发明属于药品领域，具体涉及盐酸戊乙奎醚的新医药用途，特别是盐酸戊乙奎醚在治疗感染中毒性休克经补充血容量等综合救治措施仍存在微循环障碍的情况的应用，所述感染中毒性休克是指由细菌攻击引起的休克。

背景技术

盐酸戊乙奎醚，英文名Penehyclidine Hydrochloride，化学名3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，分子式C₂₀H₂₉NO₂·HCl，分子量351.92。

盐酸戊乙奎醚是一种新型抗胆碱药，具有选择性M₁、M₃和N₁、N₂受体拮抗作用，对中枢和外周均有很强的抗胆碱作用，而对M₂受体无明显作用，可有效避免阿托品因缺乏M受体亚型选择性所致的心动过速与阻断突触前膜M₂受体调节功能，且药效长而副作用较少，目前主要用于麻醉前用药和有机磷农药中毒抢救。

休克是一种极其危重而凶险的临床疾病，起病急，病情发展迅速，如不及时抢救和治疗，随时可危及患者生命。

休克的实质是机体受各种严重治病因素（感染、创伤、低血容量、过敏、中毒、心脏或神经肌肉疾患等），引起的急性有效血容量减少、心排血量下降、血管舒缩功能障碍，直接或间接导致组织器官血液灌注减少、无氧代谢增加和功能障碍的临床综合征。

休克常见的分类有：

（1）低血容量性休克：指血液有效成分丢失，包括失血性休克、失血浆性休克和失体液性休克。

（2）创伤性休克：除与失血、失液等引起的有效循环量减少有关外，组织创伤后分解产物的毒素作用和强烈的疼痛刺激也是重要的因素。

（3）感染中毒性休克：感染病灶的病原菌和毒素被血液吸收后所致的休克。

（4）神经源性休克：强烈刺激引起的神经反射性血管扩张，有效血容量下降所致的休克。

（5）心源性休克：心功能障碍引起的心排量下降性血压下降和微循环障碍。

（6）过敏性休克：机体对某些药物、食物、血清等过敏引起的休克。

休克的根本病理变化是组织灌流不足，其关键又在于微循环障碍。

微循环障碍在休克发病环节中是一个重要环节，细胞损伤不能利用氧和营养物质，导致能量衰竭是休克的实质。

现在临床用于抗休克的药物主要是对症治疗的药物，有或多或少的不良反应，主要如下：

1、补充有效血容量

晶体液：乳酸林格液、复方氯化钠、5%-10%葡萄糖盐水等含钠的溶液。晶体液的补充能恢复机体内环境稳定，适量输入含钠溶液还能改善和维护肾小管功能和肾小球的滤过率。

胶体液：低分子右旋糖酐、白蛋白、血浆、全血。其中，羟乙基淀粉静脉滴注后，较长时间停留于血液中，提高血浆渗透压，使组织液回流增多，迅速增加血容量，稀释血液，并增加细胞膜负电荷，使已聚集的细胞解聚，降低全身血粘度，改善微循环，主要用于低血容量性休克的治疗中，其主要的不良反应为：偶可发生输液反应，少数患者出现荨麻疹、瘙痒。右旋糖酐能够降低血液粘滞性，防止血栓形成，减少弥散性血管内凝血发生和改善微循环，还具渗透利尿作用，防止肾功能衰竭，其不良反应为：用药过程中可能发生过敏反应，如发生过敏反应应及时停药，使用过量可干扰凝血机制，加重病人心脏负担，禁用于出血性疾病或血小板减少症。全血和血浆能够维持有效血容量，改善贫血和组织缺氧，避免和改善器官功能障碍，但输血过程应慎重。

2、纠正酸中毒：酸中毒能加重微循环功能障碍，不利于血容量的恢复，必须要注意纠正酸中毒，常补5%碳酸氢钠。

3、血管活性药物：感染性休克患者是使用血管活性药的绝对指征，扩血管升压药，有助于改善微循环，保护脏器功能。

常用的血管活性药物有：

（1）血管收缩剂：去甲肾上腺素、血管加压素

（2）血管舒张剂

盐酸多巴胺：为α、β受体激动剂，使内脏血管扩张，肾血流量增加，心肌收缩增强，不良反应为：大剂量使用时可出现呼吸加速、心律失常。

酚妥拉明：药理作用阻断α-受体，改善微循环和降低心脏的阻力负荷，不良反应为：可有直立性低血压、鼻塞、恶心、呕吐、严重动脉硬化、心脏器质性损害等，肾功能减退者忌用。

（3）硝酸酯类扩血管药：硝酸甘油和硝普钠，硝普钠是通过体内释放出NO而起作用，对阻力血管和容量血管有同等松弛作用，它能够降低外周阻力，减轻心脏负荷，增加组织有效灌注，从而改善微循环，不良反应为：滴注太快，易出现急性血压下降，用药过程中易出现恶心、呕吐、精神不安、肌肉痉挛等。该药需现配现用，避光保存，且应避免与其他药物伍用，孕妇禁用，肾功能不全及甲状腺功能低下者慎用。

目前临床上针对感染中毒性休克的救治指南，包括液体复苏、血管活性药物的使用、抗感染、氧疗(包括机械通气)、严格控制高血糖、输血、血液净化等综合救治措施。下述实验中选用了临床上常用的救治方案与一线药物，其中，综合救治措施1为吸氧+复方氯化钠+盐酸多巴胺，综合救治措施2为青霉素钠+复方氯化钠+盐酸多巴胺。

发明内容

本发明的目的在于提供盐酸戊乙奎醚在治疗感染中毒性休克经补充血容量等综合救治措施仍存在微循环障碍的情况的应用。

本发明所述的感染中毒性休克是指由细菌攻击引起的休克。

本发明的所述的效果是通过盐酸戊乙奎醚对家兔感染中毒性休克所致微循环障碍的影响来证明的。

具体实施方式

盐酸戊乙奎醚在治疗感染中毒性休克经补充血容量等综合救治措施仍存在微循环障碍的情况的应用试验。

实验材料

1.1.1实验药物

盐酸戊乙奎醚注射液(长托宁)：抗胆碱药，抗休克治疗。规格：1ml:1mg。由成都力思特制药股份有限公司提供，批号为111201。临床静脉注射，首剂6mg，以后视情况每12h给予2mg维持，总剂量为10mg/d。

本实验中参考的成人临床用量为0.1667 mg/kg·d（10 mg/60kg·d），按人与动物用药量换算公式A=kW^2/3/10000进行计算，家兔的剂量为0.3632 mg/kg·d，药物用生理盐水稀释配制，浓度为0.018162 mg/ ml，给药体积为10ml/kg。

戊巴比妥钠（Pentobarbital sodium salt），规格5g，由Solarbio公司生产，批号：6900183。

复方氯化钠注射液（Compound Sodium Chloride Injection），内含氯化钠0.85%﹑氯化钾0.03%﹑氯化钙0.033%。由四川科伦药业有限公司生产，批准文号:国药准字H20043818，批号为M13070725。

盐酸多巴胺注射液（Dopamine Hydrochloride Injection），规格2ml:20mg，由江苏亚邦强生药业有限公司生产，批准文号：国药准字H32023366，批号为120411。

注射用青霉素钠（Benzylpenicillin Sodium for Injection），规格2.4g(400万单位)，由哈药集团制药总厂生产，批准文号：国药准字H23020930，批号为A130101017。

实验动物和场地

日本大耳白兔50只,体重2.4-2.8kg,随机分为5组(n=10)，雌雄各半，由四川省实验动物专委会养殖场提供，动物生产许可证号：SCXK（川）2008-14。兔全价颗粒饲料，由四川省实验动物专委会养殖场提供。自由饮用城市生活饮水。饲养环境为普通系统，温度16～26℃，相对湿度40～70%，自然通风、换气，自然光照。

实验场地：成都岐黄药物非临床研究有限公司，动物使用许可证号：SYXK（川）2010－096。

实验试剂和器材

A型脑膜炎奈瑟球菌（NM,Lot：NM—A 1987),由西南民族大学预防兽医学实验室提供。菌株培养于100ml肉汤内,36℃培养18h,然后接种于羊血琼酯平板,36℃,在5%CO₂下培养18h，收集菌体,用生理盐水洗2遍。比浊法测得菌体数量(菌液最终浓度1x10¹¹CFU/ml)，菌液保存于-20℃。

BP221S型电子天平（SARTORIUS）、JY601型电子天平（上海良平仪器仪表有限公司）、注射器若干、动静脉插管装置、ep2709—2微量输注泵（德国fresenius—kabi公司）、HEWLETT M1166A64S彩色插件式监护仪（美国惠普医疗器械公司）、WX-84型恒温彩色微循环显微仪（徐州医疗器械厂产）、Inspira ASVP动物呼吸机（Harvard Apparatus）、BI-2000医学图像分析系统（四川泰盟电子公司产）、TonocapTM监护仪( modelTC-200, Tonom etrics, Datex-Ohm eda Division)。

实验方法

家兔耳静脉注射戊巴比妥钠麻醉（30mg/kg）后, 仰卧固定（如出现苏醒情况，则追加原剂量20～40%）。行腹正中线切口1～2cm，取一段小肠系膜置于充满38℃Tyrode液的有机玻璃恒温水浴槽中并平铺在浴槽中央的有机玻璃凸形观察台上，压上固定板。利用WX-84型恒温彩色微循环显微仪上SONY摄像头采集显微镜下视频图像，通过视频采集卡输入微机，利用BI-2000医学图像分析系统对所采集的镜下视频图像进行实时分析。固定一视野，观察选定区域的微动脉管径、微动脉流速、毛细血管网交点计数等指标。于胃底切口置入二氧化碳监测导管( Tonom etrics^TM, Datex-Ohm eda D iv ision, Instrum entarium Corp), 随后关闭腹腔，记录CO₂张力。

暴露家兔右侧腹股沟,游离右侧股动脉,结扎远端,近端插入聚乙烯导管,连接动脉测压装置,持续监测平均动脉压。游离右侧股静脉,插入聚乙烯导管。

将动物随机分为5组，组别为：A组（空白对照）、B组（综合救治措施1）、C组（综合救治措施1+戊乙奎醚）、D组（综合救治措施2）、E组（综合救治措施2+戊乙奎醚）。稳定30min后，B、C、D、E组动物经静脉注射菌液（2.5 x10¹¹CFU/kg），A组动物经静脉注射等体积生理盐水（2.5ml/kg），以验证麻醉药物及实验操作对结果的影响。菌体攻击后，平均动脉压下降30% 视为达到休克标准。

B、C组行气管插管术，气管插管与动物呼吸机相连，调整动物呼吸机，使其潮气量为30ml，呼吸频率为30次/分，吸入气氧浓度为100%，并按25ml/kg/h的速度经右侧股静脉导管输入复方氯化钠+盐酸多巴胺（含盐酸多巴胺1.2mg/kg），持续泵注2h。D、E组按25ml/kg/h的速度经右侧股静脉导管输入青霉素钠+复方氯化钠+盐酸多巴胺（含青霉素钠20mg/kg，盐酸多巴胺1.2mg/kg），持续泵注2h。A组按25ml/kg/h的速度经右侧股静脉导管输入生理盐水，持续泵注2h。泵注开始30min后，C、E组经耳静脉给予戊乙奎醚，A、B、D组给予等体积生理盐水，给药体积均为10ml/kg。分别于经耳静脉给药前、给药后30min、给药后60min、给药后90min、给药后120min观察以上微循环指标变化。

统计方法：微动脉管径、微动脉流速、毛细血管网交点计数和CO₂张力为计量资料，应用SPSS 11.0软件提供的单因素方差分析方法。

统计学处理：应用SPSS 10.0 for windows软件进行统计学处理，所有数据以“均数±标准差(                                                )”表示。多组样本均数的比较采用单因素方差分析：首先对各组数据进行正态检验，符合正态分布时采用单因素方差分析（ONE-WAY ANOVA），不符合时采用非参数检验（Nonparametric Tests）。对各项观测指标及推导参数进行统计学处理的具体步骤为，以不同观察时间的实测值进行给药前后自身比较（组内方差分析或非参数检验），其百分率（=给药后某时间点某指标的值/正常值或基础值，下同）进行组间方差分析或非参数检验比较判断其显著性。P<0.05为差异有显著的统计学意义，P<0.01为差异有非常显著的统计学意义。

                

表1  各组家兔微动脉管径变化(，n = 10)

注：B、C、D、E组与A组比较，* p<0.05，**p<0.01；C组与B组比较，^△p<0.05，^△△p<0.01；E组与D组比较，^▲p<0.05，^▲▲p<0.01。

 

  表2  各组家兔微动脉流速变化(，n = 10)

注：B、C、D、E组与A组比较，* p<0.05，**p<0.01；C组与B组比较，^△p<0.05，^△△p<0.01；E组与D组比较，^▲p<0.05，^▲▲p<0.01。

 

表3  各组家兔毛细血管网交点计数变化 (，n = 10)

注：B、C、D、E组与A组比较，* p<0.05，**p<0.01；C组与B组比较，^△p<0.05，^△△p<0.01；E组与D组比较，^▲p<0.05，^▲▲p<0.01。

 

  表4  各组家兔CO₂张力变化(，n = 10)

注：B、C、D、E组与A组比较，* p<0.05，**p<0.01；C组与B组比较，^△p<0.05，^△△p<0.01；E组与D组比较，^▲p<0.05，^▲▲p<0.01。

 

结果表明：家兔感染中毒性休克经补充血容量等综合救治措施仍存在微循环障碍的情况下，应用盐酸戊乙奎醚可明显扩张微血管，降低血粘度，显著改善家兔肠系膜微循环障碍（p<0.01）。