六味安消药物组合物及其制剂在制备治疗酒精性肝炎药物中的应用

摘要

本发明公开了六味安消药物组合物及其制剂在制备治疗酒精性肝炎药物中的应用，所述的六味安消散药物组合物由藏木香、大黄、山柰、煅制北寒水石、诃子、碱花等六味药组成。临床试验表明该六味安消散药物组合物对酒精性肝损伤具有保护作用，可显著改善AST、ALT、GGT、TBiL等生化指标。

说明书

技术领域

本发明涉及六味安消药物组合物及其制剂在制备治疗酒精性肝炎药物中 的应用，属于医药领域。

背景技术

酒精性肝炎是酒精性肝病的一个临床分型,是短期内肝细胞大量坏死引 起的一组临床病理综合征，可发生在有或无肝硬化的基础上，主要表现为血 清ALT、AST升高和血清总胆红素明显增高，可伴有发热、外周血中性粒细胞 升高。

酒精性肝炎最主要的临床表现是迅速出现黄疸，其他的症状和体征包括 发热、腹水、近端肌肉松弛等，重症酒精性肝炎患者可出现肝性脑病。通常， 酒精性肝炎患者的肝脏增大、肝脏触痛阳性。实验室研究显示，酒精性肝炎 患者特征性表现为：AST常>2倍正常值上限，但很少>300U/ml。而血清ALT 较低，AST/ALT通常>2，但此特征不具特异性及灵敏性。同时外周血白细胞、 中性粒细胞计数、血清总胆红素和国际标准化比值(intemationalnormalized  ratio.INR)升高。血清肌酐水平升高，预示预后不良，因为这常常预示着肝 肾综合征的发生乃至死亡的临近。

六味安消散是藏医学经典验方，至今已有100余年的临床应用史，是由 藏木香、大黄、山柰、煅制北寒水石、诃子、碱花组成。功能主治为：和胃 健脾，消积导滞，活血止痛。用于脾胃不和，积滞内停所致的胃痛胀满，消 化不良，便秘痛经。同处方的六味安消胶囊记载于2010年版《中华人民共和 国药典》。

经专利检索，与六味安消散产品相关专利共7项，其中1项外观设计专 利，6项发明专利。发明专利中制剂类有5项，分别有丸剂、片剂、纳米制剂、 六味安消丸中药制剂、胃动力中药制剂的制备方法。片剂、丸剂中主要采用 蒸提技术，有效保留了挥发性成分，提高了药物稳定性。纳米制剂主要采用 纳米药材通过微波萃取、减压浓缩、超音速射流技术喷雾干燥制成。六味安 消丸中药制剂改变灭菌工艺，采用钴60照射工艺。胃动力中药制剂采用渗漉、 浓缩、干燥等技术精制而成，增强胃动力。质量控制类有1项，采用TLC法 对处方中各个药材进行鉴别，并采用HPLC法对大黄素、大黄酸、大黄酚、大 黄素甲醚、芦荟大黄素进行含量测定。

经查阅维普、CNKI等数据库，共检索到本产品相关文献24篇，其中临床 应用类有12篇，主要涉及便秘、消化性溃疡、胃食管反流病、糖尿病胃轻瘫、 止痛等方面的应用。机制研究有1篇。质量检测类有10篇，所测的主要成分 是土木香内酯、异土木香内酯、大黄素和大黄酚，所采用的方法主要是TLC、 HPLC，其中蒙药六味安消胶囊中蒽醌类成分含量测定文献中使用的分光光度 法测蒽醌类成分较新颖。生产炮制工艺1篇，其文献是玛诺西汤颗粒中藏木 香水煎煮控制对土木香内酯含量的影响。

上述专利及文献等未见六味安消药物组合物及其制剂在制备治疗酒精性 肝炎药物中的应用的相关研究报道。

发明内容

本发明的目的是提供六味安消药物组合物及其制剂在制备治疗酒精性肝 炎药物中的应用。本发明的技术方案如下：

六味安消药物组合物及其制剂在制备治疗酒精性肝炎药物中的应用，其 中所述的六味安消药物组合物由以下重量份的原料药组成：

藏木香50重量份、大黄200重量份、山柰100重量份、煅制北寒水石250 重量份、诃子150重量份、碱花300重量份。

所述的六味安消药物组合物及其制剂是按照原料药配方，经粉碎后加入 药剂学允许的各种辅料，制成药剂学上的片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂或丸 剂。

所述的六味安消药物组合物及其制剂是按照原料药配方制备活性成分， 再加入药剂学允许的各种辅料，制成药剂学上的片剂、颗粒剂、胶囊剂、散 剂或丸剂。

所述的制备活性成分的步骤如下：

（1）按原料药组成取藏木香、大黄、山柰、诃子共4味药材，用70%乙 醇回流提取2次，每次提取时间为2小时，每次溶剂用量为药材重量的10倍 体积，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A减压回收乙醇，浓缩，减压干燥， 得提取物A；

（2）将步骤（1）得到药渣A与原料药组成的碱花、原料药组成半数的 煅制北寒水石，用水煎煮提取2次，每次2小时，每次加水量为北寒水石重 量的20倍体积，滤过，提取液浓缩干燥，得提取物B；

（3）将提取物A、提取物B及原料药组成半数的煅制北寒水石粉碎并混 匀，即得。

在制备活性成分步骤中，所述的回收乙醇和浓缩工艺参数为60～70℃， -0.07～-0.09Mpa；减压干燥的工艺参数为70℃，-0.08～-0.09Mpa，其它未特 别说明的均为药学生产上惯用的参数或方法。

本方法所述的重量份与体积份的单位对应关系为g/ml或kg/l。

所述的六味安消药物组合物及其制剂与化学药或中药或天然药物在制备 治疗酒精性肝炎药物中的应用。

有益效果：在六味安消及其制剂的应用治疗领域，人们熟知其对于胃痛 胀满，消化不良，便秘，痛经等的治疗，疗效显著，临床应用广泛。

本发明克服了上述应用方面的技术偏见，通过临床观察发现，六味安消药 物组合物及其制剂对于酒精性肝炎的AST、ALT、GGT、TBiL等生化指标有明 显改善作用，总有效率高达75%以上。

具体实施方式

下述实施例用于举例说明本发明六味安消药物组合物及其制剂的制备， 但其并不对本发明的范围构成任何限制。

实验例1、六味安消药物组合物及其制剂的制备

1、处方：藏木香75g、大黄300g、山柰150g、煅制北寒水石375g、诃 子225g、碱花450g；

2、活性成分制备

（1）按原料药组成取藏木香、大黄、山柰、诃子共4味药材，用70%乙 醇回流提取2次，每次提取时间为2小时，每次溶剂用量为药材重量的10倍 体积，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A减压回收乙醇，浓缩，干燥，得 提取物A；

（2）将步骤（1）得到药渣A与原料药组成的碱花、原料药组成半数的 煅制北寒水石、用水煎煮提取2次，每次2小时，每次加水量为北寒水石重 量的20倍体积，滤过，提取液浓缩干燥，得提取物B；

（3）将提取物A、提取物B及原料药组成半数的煅制北寒水石粉碎并混 匀，即得。

3、制剂

（1）将上述活性成分制备成六味安消胶囊500粒，每粒相当于3.05g药 材，服用剂量为一次1粒，一日2～3次。

（2）将上述活性成分制备成六味安消薄膜衣片500片，每片相当于3.05g 药材，服用剂量为一次1片，一日2～3次。

（3）将上述活性成分制备成六味安消糖衣片500片，每片相当于3.05g 药材，服用剂量为一次1片，一日2～3次。

实验例2、治疗酒精性肝炎的临床观察

为了更好的理解本发明的实质，下面通过药理试验及临床观察试验，证 明六味安消药物组合物及其制剂在“治疗酒精性肝炎”方面的作用，说明其 在制药领域的新应用。

病例入组标准

根据2010年10月中华医学会肝病分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的酒 精性肝病的诊断标准入组：

1)长期饮酒史，一般超过5年，折合酒精量，男性≥40g／d，女性≥20g ／d，或2周内大量饮酒史(>80g／d)；

2)天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高幅度明显大于丙氨酸氨基转移酶 （ALT）升高幅度，且AST／ALT≥2；

3)排除其他病因引起的肝炎；

4)治疗前1个月均未用过明显降酶药物。

试验分组

入选病例依入院先后随机分为两组：试验组60例，对照组60例，分组治 疗均征得患者及家属同意，两组的性别、年龄、病程、影像学以及治疗前肝 酶学指标差异无统计学意义。

服药方案:治疗期间嘱患者绝对禁酒，适当减少热量摄入。试验组患者给 予实验例1的胶囊，口服，一次1粒，一日3次，疗程4周。对照组患者给予原 制剂六味安消散，金诃藏药股份有限公司，批号20121209，口服，一次3g， 一日3次，疗程4周。

观测指标

主要疗效评价指标

1)症状和体征：包括乏力、厌食、肝区不适、肝脾肿大等。

2)肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、 γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素（TBiL）。

安全性指标

血尿常规、肾功能

疗效判断标准

显效：主要症状和体征消失，肝功能恢复正常；

有效：主要症状和体征明显改善，ALT、AST、GGT、TBiL下降75%；

无效：未达到上述标准。

显效率与有效率合计为总有效率。

统计学处理：

应用SPSSl7.0统计软件进行统计学分析，两样本率的比较用χ2检验，指 标测定结果比较用t检验。临床观察试验结果及疗效比较见表1、表2。

表1临床观察试验结果

注：与治疗前相比，**P<0.01

表1结果显示：治疗后两组患者的4项肝功能指标均得到了极显著改善 （P<0.01），且试验组效果更为显著，提示两种六味安消制剂均可降低肝功 能生化指标，且实施例制备的六味安消胶囊效果更优。

表2两组临床疗效比较[n]

组别 n 显效 有效 无效 总有效率（%） 对照组 60 38 8 14 76.7 试验组 60 42 11 7 88.3*

χ²检验，与对照组比较，*P<0.05

表2显示：六味安消散总有效率为76.7%；实施例1六味安消胶囊组总有效 率为88.3%。提示六味安消散和实施例1六味安消胶囊均可用于治疗酒精性肝 炎，且实施例1六味安消胶囊治疗酒精性肝炎临床疗效显著优于六味安消散 （P<0.05）。

此外，患者服药前后肾功能、血尿常规均在正常范围内，且未见明显的 不良反应，提示该药临床应用安全性高。

以下实施例均能实现上述实验例的效果。

实施例1、六味安消散，每克相当于1g药材，用于酒精性肝炎，服用剂量： 每日2～3次，每次3g。

实施例2、六味安消胶囊，每粒相当于0.5g药材，用于酒精性肝炎，服用 剂量：每日2～3次，每次6粒。

实施例3、六味安消片，每片相当于0.51g药材，用于酒精性肝炎，服用 剂量：每日2～3次，每次6片。

实施例4、六味安消胶囊，每粒相当于3.05g药材，用于酒精性肝炎，服 用剂量为一次1粒，一日2～3次。

实施例5、六味安消薄膜衣片，每片相当于3.05g药材，用于酒精性肝炎， 服用剂量为一次1片，一日2～3次。

实施例6、六味安消糖衣片，每片相当于3.05g药材，用于酒精性肝炎， 服用剂量为一次1片，一日2～3次。