一种大容量莪术油注射液及其制备方法

摘要

本发明公开了一种大容量莪术油注射液及其制备方法，主要包括如下组分：（1）以莪术油为活性成分，（2）以15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯（又名聚乙二醇－12－羟基硬脂酸酯，简称HS15）为增溶剂，（3）以依地酸钙钠为金属离子络合剂，（4）以维生素E为抗氧剂，（5）以葡萄糖为辅料，（6）以活性炭除热原，（7）以盐酸溶液为pH调节剂，（8）以注射用水为溶剂。与市售大容量莪术油注射液相比本发明采用了全新的处方和工艺，制成的产品不仅符合莪术油注射液药典标准而且还极大地提高了其临床用药的安全性。

说明书

技术领域

本发明涉及医药制剂工艺领域，特别涉及一种大容量莪术油注射液及其制备方法。

背景技术

莪术油是来源于姜科植物莪术、温郁金等根茎中提取的挥发油，现代医学研究证实，莪术油具有抗病毒、抗菌、抗肿瘤、抗血栓、保肝，治疗银屑病、宫颈糜烂、消化性溃疡、增强免疫等广泛药理活性。莪术油注射液作为抗病毒药常应用于临床，1988年至2004年7月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关莪术油注射液的病例报告221例。病例报告中患者年龄主要集中在10岁以下儿童，占62.4%；用药原因以呼吸道感染为主；主要不良反应表现有过敏样反应64例次（占21%），皮疹45例次（占15%）。此外，呼吸困难17例次（占6%），过敏性休克12例次(占4%），死亡1例，由此可见莪术油注射不良反应主要集中在过敏反应上。

申请号201310194657.1的专利申请公开了一种莪术油注射剂及其制备方法，虽已研究证实，采用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯（又名聚乙二醇－12－羟基硬脂酸酯，简称HS15）做增溶剂制成的莪术油注射液安全性优于市售的莪术油注射液，但其澄明度还不够理想。

发明内容

本发明目的在于提供一种全新处方和制备工艺的大容量莪术油注射液，该大容量莪术油注射液不仅质量稳定而且还具有良好的临床用药安全性。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种大容量莪术油注射液，其特征在于，包括：（1）作为活性成分的莪术油，（2）作为增溶剂的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，（3）作为金属离子络合剂的依地酸钙钠，（4）作为抗氧剂的维生素E，（5）作为辅料的葡萄糖，（6）作为除热原剂的活性炭，（7）作为pH调节剂的盐酸溶液，（8）作为溶剂的注射用水。

在本发明所述的上述药物组合物中，莪术油为0.4g/L，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯为2.0g/L～4.0 g/L，依地酸钙钠为0.1g/L，维生素E为80mg/L，葡萄糖为50g/L，活性炭为0.2g/L，盐酸溶液调节药物溶液的pH值为4.0～5.0。

在本发明的药物组合物中，调节药物溶液pH值的盐酸溶液浓度为1.0mol/L。

所述大容量莪术油注射液的制备方法包括如下工艺步骤：

1）量取80%配方量的注射用水，先加入配方量的葡萄糖，搅拌溶解，再加入配方量的依地酸钙钠，搅拌溶解，然后加入配方量的活性炭，煮沸15分钟，过滤，冷却到30～40℃，得溶液A；

2）称取配方量的莪术油与维生素E，搅拌均匀，再加入配方量的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌均匀，得溶液B；

3）将溶液A缓慢加入溶液B中，边加边搅拌，混合搅拌均匀，然后补加注射用水，边加边搅拌，定容至配方量后搅拌均匀；

4）用1.0mol/L盐酸溶液调pH值至4.0～5.0，过滤至澄明度合格后灌封；

5）121℃旋转灭菌8分钟，温度降到30～40℃后，再在2～8℃冷却5～6小时，即得，制得的注射液置于阴凉处遮光保存。

实验证明，采用本发明配方制得的大容量莪术油注射液，经与专利申请号201310194657.1中实施例1的产品进行对比，本发明的大容量莪术油注射液在澄明度上明显优于上述对照产品。

具体实施方式

实施例1  

量取20L注射用水，先加入1250g葡萄糖，搅拌溶解，再加入2.5g依地酸钙钠，搅拌溶解，然后加入5.0g活性炭，煮沸15分钟，过滤，冷却到30～40℃，得溶液A；称取10.0g莪术油与2.0g维生素E，搅拌均匀，再加入50g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌均匀，得溶液B；将溶液A缓慢加入溶液B中，边加边搅拌，混合搅拌均匀，补加注射用水，边加边搅拌，定容至25L后搅拌均匀；用1.0mol/L盐酸溶液调pH值至4.47，过滤至澄明度合格后灌封；121℃旋转灭菌8分钟，温度降到30～40℃后，再在2～8℃冷却5～6小时，即得，并阴凉遮光保存。

（规格：250ml∶莪术油0.1g与葡萄糖12.5g）

实施例2

量取20L注射用水，先加入1250g葡萄糖，搅拌溶解，再加入2.5g依地酸钙钠，搅拌溶解，然后加入5.0g活性炭，煮沸15分钟，过滤，冷却到30～40℃，得溶液A；称取10.0g莪术油与2.0g维生素E，搅拌均匀，再加入75g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌均匀，得溶液B；将溶液A缓慢加入溶液B中，边加边搅拌，混合搅拌均匀，补加注射用水，边加边搅拌，定容至25L后搅拌均匀；用1.0mol/L盐酸溶液调pH值至4.66，过滤至澄明度合格后灌封；121℃旋转灭菌8分钟，温度降到30～40℃后，再在2～8℃冷却5～6小时，即得，并阴凉遮光保存。

（规格：250ml∶莪术油0.1g与葡萄糖12.5g）

实施例3

量取20L注射用水，先加入1250g葡萄糖，搅拌溶解，再加入2.5g依地酸钙钠，搅拌溶解，然后加入5.0g活性炭，煮沸15分钟，过滤，冷却到30～40℃，得溶液A；称取10.0g莪术油与2.0g维生素E，搅拌均匀，再加入100g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌均匀，得溶液B；将溶液A缓慢加入溶液B中，边加边搅拌，混合搅拌均匀，补加注射用水，边加边搅拌，定容至25L后搅拌均匀；用1.0mol/L盐酸溶液调pH值至4.55，过滤至澄明度合格后灌封；121℃旋转灭菌8分钟，温度降到30～40℃后，再在2～8℃冷却5～6小时，即得，并阴凉遮光保存。

（规格：250ml∶莪术油0.1g与葡萄糖12.5g）

实施例4

量取20L注射用水，先加入1250g葡萄糖，搅拌溶解，再加入2.5g依地酸钙钠，搅拌溶解，然后加入5.0g活性炭，煮沸15分钟，过滤，冷却到30～40℃，得溶液A；称取10.0g莪术油与2.0g维生素E，搅拌均匀，再加入50g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌均匀，得溶液B；将溶液A缓慢加入溶液B中，边加边搅拌，混合搅拌均匀，补加注射用水，边加边搅拌，定容至25L后搅拌均匀；用2.0mol/L盐酸溶液调pH值至4.01，过滤至澄明度合格后灌封；121℃旋转灭菌8分钟，温度降到30～40℃后，再在2～8℃冷却5～6小时，即得，并阴凉遮光保存。

（规格：250ml∶莪术油0.1g与葡萄糖12.5g） 

实施例5

量取20L注射用水，先加入1250g葡萄糖，搅拌溶解，再加入2.5g依地酸钙钠，搅拌溶解，然后加入5.0g活性炭，煮沸15分钟，过滤，冷却到30～40℃，得溶液A；称取10.0g莪术油与2.0g维生素E，搅拌均匀，再加入50g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌均匀，得溶液B；将溶液A缓慢加入溶液B中，边加边搅拌，混合搅拌均匀，补加注射用水，边加边搅拌，定容至25L后搅拌均匀；用1.5mol/L盐酸溶液调pH值至5.00，过滤至澄明度合格后灌封；121℃旋转灭菌8分钟，温度降到30～40℃后，再在2～8℃冷却5～6小时，即得，并阴凉遮光保存。

（规格：250ml∶莪术油0.1g与葡萄糖12.5g）

实施例6

量取20L注射用水，先加入1250g葡萄糖，搅拌溶解，再加入2.5g依地酸钙钠，搅拌溶解，然后加入5.0g活性炭，煮沸15分钟，过滤，冷却到30～40℃，得溶液A；称取10.0g莪术油与2.0g维生素E，搅拌均匀，再加入100g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌均匀，得溶液B；将溶液A缓慢加入溶液B中，边加边搅拌，混合搅拌均匀，补加注射用水，边加边搅拌，定容至25L后搅拌均匀；用2.0mol/L盐酸溶液调pH值至4.02，过滤至澄明度合格后灌封；121℃旋转灭菌8分钟，温度降到30～40℃后，再在2～8℃冷却5～6小时，即得，并阴凉遮光保存。

（规格：250ml∶莪术油0.1g与葡萄糖12.5g）

实施例7

量取20L注射用水，先加入1250g葡萄糖，搅拌溶解，再加入2.5g依地酸钙钠，搅拌溶解，然后加入5.0g活性炭，煮沸15分钟，过滤，冷却到30～40℃，得溶液A；称取10.0g莪术油与2.0g维生素E，搅拌均匀，再加入100g 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，搅拌均匀，得溶液B；将溶液A缓慢加入溶液B中，边加边搅拌，混合搅拌均匀，补加注射用水，边加边搅拌，定容至25L后搅拌均匀；用1.5mol/L盐酸溶液调pH值至5.01，过滤至澄明度合格后灌封；121℃旋转灭菌8分钟，温度降到30～40℃后，再在2～8℃冷却5～6小时，即得，并阴凉遮光保存。

（规格：250ml∶莪术油0.1g与葡萄糖12.5g）

对照例1  采用专利文献201310194657.1实施例1 配制方法制备大容量莪术油注射液。

量取注射用水2.5L、加入葡萄糖1250g、加入依地酸钙钠3.75g，搅拌使溶解，加入活性炭2.5g，煮沸15分钟，过滤，冷却到30～40℃，得溶液A；取莪术油10.0g，加入15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯50.0g，搅匀，量取注射用水2.5L，将莪术油与15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的混合液缓缓加入，搅匀，得溶液B；将溶液A和溶液B混合，补加注射用水至25L，用10%的柠檬酸溶液调节pH至4.58，滤过、灌装、轧盖，经121℃旋转灭菌8分钟，即得大容量莪术油葡萄糖注射液。

（规格：250ml∶莪术油0.1g与葡萄糖12.5g）

实施例1——实施例7与对照例1澄明度比较

检测方法依据：《中国药典》2010年版附录ⅨH 可见异物检查法

仪器和设备：YB－3型澄明度检测仪

检测方法：取每批产品，擦净容器外壁，轻轻旋转和翻转容器使药液中存在的可见异物悬浮（注意不要使药液产生气泡），分别在黑色和白色背景下，手持供试品颈部使药液轻轻翻转，用目检测（照度：1000～1500lx）。

判断标准：去除烟雾状微粒柱、金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物等明显外来异物。只计算微细可见异物（例如小白点、小结晶等），计算合格率。

                                                

注：合格率=（总数量 - 明显外来异物 -微细可见异物）÷总数量×100%

结论：本发明方法制备的莪术油注射液澄明度合格率明显高于专利201310194657.1发明方法制备的大容量莪术油注射液。