用于治疗充血性心力衰竭的治疗方法

摘要

本发明涉及一种治疗受试者的充血性心力衰竭(CHF)的方法，所述方法包括：施用源自心房钠尿肽(ANP)激素原的肽(例如血管扩张剂；VSDL)或其模拟物。在一个具体应用中，本发明提供了一种治疗被称作急性代偿失调的充血性心力衰竭(ADCHF)的特定适应症的方法。还公开了用于本发明的方法中的实现静脉内或皮下输注的装置。

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗受试者的充血性心力衰竭(CHF)的方法。在一个 具体应用中，本发明提供了一种治疗被称作急性代偿失调的充血性心力衰 竭(ADCHF)的特定适应症的方法。

通过引用并入

本专利申请要求下述申请的优先权：

-2010年8月12日提交的标题为“Therapeutic method”的澳大利亚临 时专利申请号2010903613；

-2011年2月23日提交的标题为“Therapeutic method2”的美国临时专 利申请号61/445,814；和

-2011年2月23日提交的标题为“Therapeutic method3”的美国临时专 利申请号61/445,826。

这些申请的整个内容特此通过引用并入。

另外，在本文中提及下述专利：

-标题为“Methods of treatment using proANF peptides”的美国专利号 5,691,310。

该专利的整个内容特此通过引用并入。

背景技术

CHF是在全世界影响超过2300万人的重大健康问题，其造成高发病 率和死亡率¹。当心脏向身体的其它部分泵送的含氧血不足时，发生CHF， 从而导致流体潴留(水肿)、呼吸短促(呼吸困难)和嗜睡。它还经常伴有肾衰 竭，因为肾劳累地维持肾小球滤过以尝试排泄出积累的多余流体²。CHF 可以由一种或多种因素造成，所述因素包括：衰弱的心肌、受损的心脏瓣 膜、阻塞的供给心肌的血管(即心脏动脉)、导致心肌变厚的高血压(即左心 室肥大)、先天性心脏病、长期心律失常、感染和生活方式因素诸如抽烟、 肥胖和酒精或药物(例如可卡因)消费，它们可以是例如长期失控高血压(血 压升高)的原因，所述高血压可能损伤心肌和血管。如果在CHF变得明显 和/或改变患者的生活方式时不采取措施来治疗CHF，那么CHF可能变成 长期(即慢性)病症。具有慢性CHF的患者的症状的严重程度可以进展至这 样的水平：按照纽约心脏学会(New York Heart Association，NYHA)CHF 功能分类的第III级，存在“显著的活动限制[并且患者]仅在静止时才感到 舒适”。结果，具有已经进展至NYHA第III级的慢性CHF的患者可以需 要频繁的住院治疗和/或姑息疗法。此外，尽管这样的慢性CHF通常是稳 定的，但是它可能容易地代偿失调至被称作急性代偿失调的充血性心力衰 竭(ADCHF)的常见临界状态。这可以由多种原因造成，所述原因包括心律 失常、缺血、疾病诸如肺炎以及对饮食和药物的差顺应性¹⁹。

仅在美国，每年有超过110万人因为ADCHF而住院¹，其中的10％ 在治疗中死亡，并且其中的40％在1年内死亡。此外，已经报道，在美国 每年中有超过650万天住院治疗可归因于ADCHF³。这些成本几乎占美国 每年在心力衰竭治疗上花费的340亿美元的50％。不幸的是，ADCHF仍 然是未得到满足的临床需要，因为当前的单一治疗和多重治疗处理仅限于 有力地(effectively)和有效地(efficaciously)减轻症状。

血管扩张剂(VSDL)是一种天然存在的37氨基酸(aa)心脏肽，其由 126氨基酸心房钠尿肽(ANP)激素原的氨基酸31-67组成^4，6和7。象其它钠 尿肽一样，VSDL的主要生物活性是在健康个体中通过介导促尿钠排泄效 应、利尿效应和血液动力学效应来调节血压和维持血浆容量⁴。通过临床 前和人临床研究，已经进行了关于VSDL在CHF中的作用的初步研究^8，9。 探究合成的VSDL在CHF动物模型中的应用的首要研究之一是在正常的 和代偿的主动脉-腔静脉(AV)瘘狗中，从而造成动脉血压、右房压的类似 显著下降和尿钠排泄的升高⁵。人研究已经涉及具有慢性的、但是稳定的 纽约心脏学会(NYHA)第III级CHF的患者¹⁰，并且已经证实，VSDL可 以显著地改善促尿钠排泄参数、利尿参数和血液动力学参数，而没有任何 征候副作用。具体地，已经证实，VSDL能够使尿流量增加2-13倍，并且 在停止VSDL输注以后3小时，尿流量仍然增加(P＜0.001)¹⁰。进一步发 现，VSDL会使CHF患者的钠排泄增加3-4倍(P＜0.01)，并且在输注后3 小时仍然显著(P＜0.01)升高。此外发现，VSDL在CHF患者中可以：减小 全身血管阻力(SVR)(24％)；减小肺血管阻力(PVR)(25％)；减小肺毛细血 管楔压(PCWP)(33％)；减小中心静脉压(CVP)(27％)；增加心输出量(CO) (34％)；增加心指数(CI)(35％)；和增加心搏排血量指数(SVI)(24％)；且 不显著影响心率或肺动脉压。另外，还已知的是，VSDL会促进肾保护剂 地诺前列酮(PGE₂)的合成，并且可以使循环PGE₂与基础水平相比增加8 倍¹¹。PGE₂也通过减小平均动脉压和总外周阻力并同时增加心搏排血量指 数和心输出量而有益于CHF患者。

已经报道，VSDL在健康人类中以比其它心房钠尿肽(包括ANP和 B-型钠尿肽(BNP))明显更高的基础水平进行循环，其中VSDL的循环浓 度分别是ANP和BNP的17倍和48倍。到本文所述的研究为止，这被认 为部分地由于VSDL具有明显更长的循环t_1/2(约120分钟)和生物学t_1/2(约＞6小时)。与此对比，已经报道，BNP具有约3.1分钟的循环t_1/2和约 ＜1/2小时的生物学t_1/2^{4，6-9，12和13}。在具有容量过度负荷的患者(包括具有CHF 的那些)中，循环钠尿肽升高。这被视作尝试恢复体内稳态的代偿机制的 指标。但是，在严重充血中，身体似乎不能产生足够的量来恢复平衡。

本发明的申请人现在已经认识到，VDSL在治疗CHF的临床前和临 床应用中表现出的益处优于用ADCHF的当前促尿钠排泄治疗观察到的那 些益处¹⁴，并由此提议，将VSDL作为安全且有效的治疗施用给具有慢性 CHF或ADCHF的患者，用于介导有益的血液动力学效应和额外的有益的 促尿钠排泄效应、利尿效应和肾效应，同时调节血浆容量和血压(BP)在临 床上可接受的范围内，且没有严重的不利副作用。还预见到，这样的VSDL 治疗可以减少慢性CHF和ADCHF患者的住院治疗时间和再住院率。此 外，本发明的申请人已经发现，用大幅低于预期量的剂量，可以实现对具 有VSDL的慢性CHF和ADCHF患者的有效治疗。

发明内容

在它的最广阔方面，本发明提供了一种治疗受试者的慢性充血性心力 衰竭(CHF)或急性代偿失调的充血性心力衰竭(ADCHF)的方法，所述方法 包括：给所述受试者施用有效量的源自心房钠尿肽(ANP)激素原的肽或其 模拟物。

优选地，所述方法被用于治疗症状严重程度为NYHA第III级的慢性 CHF，或者，更优选地，症状严重程度为NYHA第III级或第IV级的 ADCHF(即其中所述受试者显示出“严重受限[且]即使在静止时也发生症 状”)。

所述方法可以适合用于治疗非人灵长类动物和其它哺乳动物诸如家畜 (包括赛马)、外来动物(例如老虎和象)和伴侣动物(例如狗和猫)，但是，所 述受试者通常是人，在该情况下，所述方法最优选地用于治疗具有下述特 征的ADCHF：

1.静止时呼吸困难或极轻活动时呼吸困难(即在坐着静止时难以呼 吸，或在平躺或枕着枕头躺着时难以呼吸，或在极轻活动诸如说话、进食 时难以呼吸)；和

2.下述征象中的至少一种：

-具有＞20次呼吸/分钟的呼吸频率的呼吸急促，或者

-肺充血/水肿，其具有在肺底部以上至少1/3处的啰音或湿啰音/捻发 音；和

3.下述客观量度中的至少一种：

-通过胸部X线表明的肺水肿/充血，或者

-循环B-型钠尿肽(BNP)浓度≥400pg/ml或循环NT-proBNP浓度 ≥1000pg/ml，或者

-PCWP＞20mmHg，或者

-通过经胸廓超声心动图(TTE)、细胞核试验、心脏磁共振成像(MRI) 或心室血管造影术测得，在最近的12个月内心脏收缩功能障碍(EF＜ 50％)。

本文中使用的术语“有效量”表示，将在受试者中引起期望的生物学或 治疗应答(例如有益的血液动力学效应，和优选的额外有益的促尿钠排泄效 应、利尿效应和肾效应，同时调节血浆容量和血压(BP)在临床上可接受的 范围内)的肽或模拟物的量。但是，所述有效量通常是在0.1-75μg/kg/天的 范围内。通过输注(优选地，通过静脉内(iv)或皮下(sc)输注)来施用有效量 的肽或模拟物，作为每天的单次剂量，或者，以其它方式，每天多次(例如 每天2-4次)。例如，可以通过如下输注来施用有效量的肽或模拟物：在＜100 ng/kg/min的速率，优选地，在约≤75ng/kg/min的速率，更优选地，在约≤50 ng/kg/min或≤30ng/kg/min的速率，更优选地，在约≤25ng/kg/min的速率， 甚至更优选地在≤20ng/kg/min的速率，和再更优选地，在约≤15ng/kg/min 的速率。

在另一个方面，本发明提供了源自心房钠尿肽(ANP)激素原的肽或其 模拟物在制备所述肽或模拟物的输注用药剂中的用途，所述药剂用于治疗 受试者的慢性充血性心力衰竭(CHF)或急性代偿失调的充血性心力衰竭 (ADCHF)。

在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗受试者的慢性充血性心力 衰竭(CHF)或急性代偿失调的充血性心力衰竭(ADCHF)的输注装置，其含 有或者供有包含源自心房钠尿肽(ANP)激素原的肽或其模拟物的药剂，所 述药剂适合用于输注所述肽或模拟物。

附图说明

图1提供了按照指示从输注开始(0分钟)至输注后5天记录的3位 ADCHF患者的应答数据表，给所述患者以12.5ng/kg/min静脉内(iv)输注 60分钟；

图2提供了图1的结果的图解表示：(A)平均动脉压(MAP)，(B)肺 毛细血管楔压(PCWP)，(C)心指数(CI)，(D)全身血管阻力(SVR)，和 NT-proBNP循环水平(ng/L)；和

图3提供了在不同时间点采集的血液样品中测得的VSDL浓度的图解 表示，所述浓度关于0.024ng/ml的基线(即内源)VSDL浓度进行了校正。

具体实施方式

本发明涉及源自心房钠尿肽(ANP)激素原的肽(例如VSDL)或其模拟 物在治疗受试者的慢性CHF或ADCHF的方法中的用途，所述方法包括： 给受试者施用有效量的所述肽或模拟物(通常在0.1-75μg/kg/天的范围内)。

在第一个实施方案中，本发明提供了一种治疗受试者的慢性充血性心 力衰竭(CHF)或急性代偿失调的充血性心力衰竭(ADCHF)的方法，所述方 法包括：通过在1-400ng/kg受试者体重/分钟(ng/kg/min)的速率输注，给 所述受试者施用有效量的源自心房钠尿肽(ANP)激素原的肽或其模拟物。

在该实施方案中，所述肽或模拟物的有效量优选地是在0.1-75μg/kg/ 天范围内，但是更优选地在约0.1-25μg/kg/天范围内，更优选地在约0.1-20 μg/kg/天或约0.1-5μg/kg/天范围内，且甚至更优选地，在约0.1-3.5μg/kg/ 天或0.1-1.5μg/kg/天范围内。最优选地，施用给受试者的有效量将是约0.75 μg/kg/天。

例如，可以通过如下输注来施用有效量的所述肽或模拟物：在＜100 ng/kg/min的速率，优选地，在约≤75ng/kg/min的速率，更优选地，在约≤50 ng/kg/min或≤30ng/kg/min的速率，更优选地，在约≤25ng/kg/min的速率， 甚至更优选地在≤20ng/kg/min的速率，和再更优选地，在约≤15ng/kg/min 的速率。最优选地，以在1-15ng/kg/min范围内的速率输注所述有效量， 且在第一个实施方案的方法的一种特别优选形式中，通过在约12.5 ng/kg/min的速率输注，将有效量的所述肽或模拟物施用给受试者。

可以通过输注(优选地，通过静脉内(iv)或皮下(sc)输注)来施用有效量 的所述肽或模拟物，作为每天的单次剂量，或者，以其它方式，每天多次(例 如作为在0小时、6小时和12小时的3个相等单独剂量)。

通常，历时约60分钟的时段输注单次剂量(或多剂量方案的每个剂量)。

在输注速率处于≤75ng/kg/min的优选速率的情况下，认为历时约60 分钟时段的单次剂量会提供有效的日剂量(即≤4.5μg/kg/天)。进一步，在采 用25ng/kg/min和12.5ng/kg/min的更低输注速率的情况下，认为历时约 60分钟时段的单次剂量会提供分别≤1.5μg/kg/天和≤0.75μg/kg/天的有效 日剂量。

因而，在第二个实施方案中，本发明提供了一种治疗受试者的慢性充 血性心力衰竭(CHF)或急性代偿失调的充血性心力衰竭(ADCHF)的方法， 所述方法包括：给所述受试者施用有效量的源自心房钠尿肽(ANP)激素原 的肽或模拟物，其中所述有效量≤4.5μg/kg/天。

在该实施方案中，所述肽或模拟物的有效量优选地是在0.1-3.5μg/kg/ 天范围内，但是更优选地在约0.1-1.5μg/kg/天范围内。最优选地，施用给 受试者的有效量将是约0.75μg/kg/天。

优选地，本发明的方法被用于治疗症状严重程度为NYHA第III级的 慢性CHF，或者，更优选地，症状严重程度为NYHA第III级或第IV级 的ADCHF。最优选地，所述方法被用于治疗人的ADCHF，其特征在于：

1.静止时呼吸困难或极轻活动时呼吸困难(即在坐着静止时难以呼 吸，或在平躺或枕着枕头躺着时难以呼吸，或在极轻活动诸如说话、进食 时难以呼吸)；和

2.下述征象中的至少一种：

-具有＞20次呼吸/分钟的呼吸频率的呼吸急促，或者

-肺充血/水肿，其具有在肺底部以上至少1/3处的啰音或湿啰音/捻发 音；和

3.下述客观量度中的至少一种：

-通过胸部X线表明的肺水肿/充血，或者

-循环B-型钠尿肽(BNP)浓度≥400pg/ml或循环NT-proBNP浓度 ≥1000pg/ml，或者

-PCWP＞20mmHg，或者

-通过经胸廓超声心动图(TTE)、细胞核试验、心脏磁共振成像(MRI) 或心室血管造影术测得，在最近的12个月内心脏收缩功能障碍(EF＜ 50％)。

所述方法利用源自ANP激素原的肽或其模拟物。

应当理解，源自ANP激素原的合适肽包括在美国专利号5,691,310中 描述的人ANP激素原的proANP1-30、proANP31-67和proANP79-98肽， 以及所述肽的衍生物，诸如包括在氨基酸序列中的微小变异的衍生物，所 述微小变异不会导致生物活性的任何显著的降低或变异。这些变异可以包 括保守的氨基酸置换诸如：Gly、Ala、Val、Ile、Leu、Met；Asp、Glu、 Asn、Gln；Ser、Thr；Lys、Arg、His；Phe、Tyr、Trp、His；和Pro、 Nα-烷基氨基酸；和非保守的氨基酸置换。在ANP激素原序列内的合适氨 基酸置换的一些具体例子包括：Ser→Arg(特别是在位置39)，Pro→Gln(特 别是在位置41)，Thr→Ala(特别是在位置59)，Glu→Asp(特别是在位置 61)，和Ser→Asn(特别是在位置63)。

使用本领域技术人员众所周知的用于设计肽模拟物的任一种方法¹⁵， 基于在没有二级和三级结构信息存在下的氨基酸序列，可以设计出源自 ANP激素原的肽的合适模拟物。例如，可以如下产生肽模拟化合物：修饰 氨基酸侧链以增加所述肽的确定区域的疏水性(例如用甲基取代在所述肽 的芳族残基上的氢)，用非氨基酸侧链取代氨基酸侧链(例如用其它芳基取 代所述肽的芳族残基)，和用不同的取代基取代氨基-和/或羧基末端(例如取 代脂族基团以增加疏水性)。可替换地，源自ANP激素原的肽的模拟化合 物可以是所谓的类肽(即非肽)，其包括肽主链的修饰(即引入酰胺键替代物， 例如，用碳原子替代主链中的氮原子)，或者包括N-取代的甘氨酸残基、 一个或多个D-氨基酸(替代L-氨基酸)和/或一个或多个α-氨基酸(替代β-氨 基酸或γ-氨基酸)。此外，源自ANP激素原的肽的合适模拟化合物包括“反 -倒位肽”，其中肽键被反转，且D-氨基酸按照作为所述模拟物的基础的肽 序列中的L-氨基酸的次序的倒序进行装配，和其它非肽框架诸如类固醇、 糖、苯并氮杂环庚三烯1，3，4-三取代的吡咯烷酮、吡啶酮和吡啶并吡嗪。

优选地，本发明的方法包括：施用被称作血管扩张剂(VSDL)的proANP 31-67(即由ANP激素原的氨基酸31-67组成的肽)或其衍生物。优选的人 VSDL的氨基酸序列如下：

Glu-Val-Val-Pro-Pro-Gln-Val-Leu-Ser-Glu-Pro-Asn-Glu-Glu-Ala-Gly- Ala-Ala-Leu-Ser-Pro-Leu-Pro-Glu-Val-Pro-Pro-Trp-Thr-Gly-Glu-Val-Ser- Pro-Ala-Gln-Arg(SEQ ID NO：1)。

其它合适的VSDL肽包括：

猩猩(普通猩猩)

Glu-Val-Val-Pro-Pro-Gln-Val-Leu-Ser-Glu-Gln-Asn-Glu-Glu-Ala-Gly- Ala-Ala-Leu-Ser-Pro-Leu-Pro-Glu-Val-Pro-Pro-Trp-Thr-Gly-Glu-Val-Ser- Pro-Ala-Gln-Arg(SEQ ID NO：2)；

恒河猴(恒河猴)

Glu-Val-Val-Pro-Pro-Gln-Val-Leu-Arg-Glu-Gln-Asn-Glu-Glu-Ala-Gly -Ala-Ala-Leu-Ser-Pro-Leu-Pro-Glu-Val-Pro-Pro-Trp-Thr-Gly-Asp-Val-Ser -Pro-Ala-Gln-Arg(SEQ ID NO：3)；

和

家猫

Glu-Val-Val-Pro-Pro-Gln-Val-Leu-Ser-Glu-Gln-Asn-Glu-Glu-Ala-Gly- Ala-Ala-Leu-Ser-Pro-Leu-Pro-Glu-Val-Pro-Pro-Trp-Ala-Gly-Glu-Val-Asn- Pro-Ala-Gln-Arg(SEQ ID NO：4)。

通过本领域技术人员众所周知的任意标准蛋白合成方法，或者，更优 选地，通过重组技术，可以产生源自ANP激素原的肽，所述重组技术包 括：例如，将编码特定肽的多核苷酸分子引入合适的宿主细胞(例如选自下 述细胞的宿主细胞：细菌细胞诸如大肠杆菌、链霉菌属和鼠伤寒沙门氏菌； 真菌细胞诸如酵母细胞；昆虫细胞诸如果蝇属S2和灰翅夜蛾属Sf9细胞； 动物细胞诸如中国仓鼠卵巢(CHO)、猴肾(COS)细胞和人胚胎肾293 (HEK293)细胞；和植物细胞)中，并在适合表达所述特定肽的条件下培养 所述细胞。

优选地，源自ANP激素原的肽或其模拟物作为组合物来施用，所述 组合物由所述肽或模拟物在药学上可接受的载体中的简单溶液或混悬液组 成。但是，本领域技术人员会容易地理解，所述肽或模拟物可以与载体分 子(例如载体蛋白或融合配偶体诸如人血清白蛋白(HSA)或多糖(例如葡聚 糖)或聚醚(例如聚乙二醇))结合或关联，以便调控所述肽或模拟物的生物活 性和/或血清半衰期。

本文中使用的术语“药学上可接受的载体”表示，用于将源自ANP激 素原的肽或其模拟物递送给受试者的任何药学上或兽医学上可接受的溶 剂、助悬剂或媒介物。所述载体可以包括一种或多种适合例如静脉内给药 的类型的药用添加剂(例如赋形剂、防腐剂、稳定剂等)。

所述源自ANP激素原的肽或其模拟物可以在联合治疗中施用给受试 者。但是，尽管认为这样的肽(例如VSDL)或其模拟物的施用应当不会造 成临床上显著的低血压，它们可以是血管扩张性的，并且因此，优选的是， 任何联合治疗都避免可能造成协同血压降低的其它血管扩张剂。由于该原 因，本发明的方法可能不适合用于已经使用血管扩张剂的受试者。

优选地，通过静脉内(iv)(其特别适合于医院场合)或皮下(sc)(其适合用 于住院患者和医院外施用)输注来施用源自ANP激素原的肽或其模拟物。 例如，输注可以是通过标准导管或可植入的药物端口(例如Port-a-Smiths Medical MD，Inc.，St.Paul MN，美国)，或者使用药物输液泵(例如 可植入的药物输液泵诸如渗透泵(Durect Corporation，Cupertino  CA，美国)和装置(Intarcia Therapeutics，Inc.，Hayward CA，美 国)，或用于皮下(sc)给药的药物输液泵诸如Paradigm^TM装置(Medtronic  Australasia Pty Ltd，Gladesville NSW，澳大利亚)，它们都可以提供所述肽 或模拟物的控释)以其它方式实现，其优选地以恒定速率输注所述肽或模 拟物。

可植入的药物端口或药物输液泵的应用将特别适合于根据本发明的长 期治疗方法。通常，以恒定速率输注所述肽或模拟物，但是，在某些情况 下，可能希望采用这样的药物输液泵：其利用反馈控制机制(例如与水肿(在 肺中)或其它替代标志物的测量相联系的反馈)来控制所述肽或模拟物的 释放。

在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了一种治疗受试者的 ADCHF的方法，所述方法包括：给所述受试者施用有效量的VSDL，其 中所述有效量是在约0.1-20μg/kg/天范围内，并且如下施用：在≤50 ng/kg/min的速率输注，优选地静脉内(iv)或皮下(sc)输注。

在另一个特别优选的实施方案中，本发明提供了一种治疗受试者的 ADCHF的方法，所述方法包括：给所述受试者施用有效量的VSDL，其 中所述有效量是在约0.1-1.5μg/kg/天范围内，并且如下施用：输注，优选 地静脉内(iv)或皮下(sc)输注。

本领域技术人员会理解，可以对本发明的方法做出众多变异和/或常规 改变，而不脱离宽泛地描述的本发明的精神或范围。例如，应该理解，对 于任何特定受试者，所述肽或模拟物的有效量和施用频率可以变化，并且 将取决于多种因素，包括使用的特定肽或模拟物的活性，特定肽或模拟物 的代谢稳定性和作用持续时间，特定受试者的年龄、体重、一般健康、性 别和饮食，以及给药次数，排泄速率，药物组合，和要治疗的慢性CHF 或ADCHF的严重程度。

本发明另外提供了源自心房钠尿肽(ANP)激素原的肽或其模拟物在药 剂制备中的用途，所述药剂用于以约1-400ng/kg受试者体重/分钟 (ng/kg/min)的速率输注，用于治疗受试者的慢性充血性心力衰竭(CHF)或 急性代偿失调的充血性心力衰竭(ADCHF)。在这样的用途中，优选地，所 述药剂能够提供在下述范围内的有效量的所述肽或模拟物：约在0.1-75 μg/kg/天范围内，但是更优选地在约0.1-25μg/kg/天范围内，更优选地在约 0.1-20μg/kg/天或约0.1-5μg/kg/天范围内，和甚至更优选地，在约0.1-3.5 μg/kg/天或0.1-1.5μg/kg/天范围内。

可替换地，本发明提供了源自心房钠尿肽(ANP)激素原的肽或其模拟 物在药剂制备中的用途，所述药剂用于治疗受试者的慢性充血性心力衰竭 (CHF)或急性代偿失调的充血性心力衰竭(ADCHF)，其中所述药剂适于给 所述受试者提供≤4.5μg/kg/天的有效量的所述肽或模拟物。在这样的用途 中，优选地，所述药剂能够提供在0.1-3.5μg/kg/天范围内的有效量的源自 心房钠尿肽(ANP)激素原的肽或模拟物，但是更优选地在约0.1-1.5μg/kg/ 天范围内。

最优选地，在本发明的用途中，所述药剂能够提供约0.75μg/kg/天的 有效量的所述肽或模拟物。

例如，所述药剂可以适于如下输注：在＜100ng/kg/min的速率，和优 选地在约≤75ng/kg/min的速率，更优选地在约≤50ng/kg/min或≤30 ng/kg/min的速率，更优选地在约≤25ng/kg/min的速率，甚至更优选地≤20 ng/kg/min，且再更优选地在约≤15ng/kg/min的速率。最优选地，所述药 剂适于在约12.5ng/kg/min的速率输注。

所述药剂可以以每天的单次剂量形式使用，或者每天多次施用(例如每 天2-4次)。通常，历时约60分钟的时段施用单次剂量(或多剂量方案的每 个剂量)。

优选地，所述药剂意图用于治疗症状严重程度为NYHA第III级或第 IV级的ADCHF的特定适应症。

优选地，本发明的用途是VSDL或其衍生物的用途。

所述药剂可以通过标准导管、可植入的药物端口或药物输液泵静脉内 地(iv)输注，或者通过药物输液泵皮下地(sc)输注。

在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了VSDL在药剂制备中的 用途，所述药剂用于以≤50ng/kg/min的速率输注，用于治疗受试者的 ADCHF。

在另一个特别优选的实施方案中，本发明提供了VSDL在药剂制备中 的用途，所述药剂用于治疗受试者的ADCHF，其中所述药剂适于给所述 受试者提供在约0.1-1.5μg/kg/天范围内的有效量的所述肽或模拟物。

本发明另外提供了一种输注装置，其含有或者供有药剂，所述药剂包 含源自心房钠尿肽(ANP)激素原的肽或其模拟物，所述药剂适合在约1-400 ng/kg受试者体重/分钟(ng/kg/min)的速率输注，其用于治疗受试者的慢性 充血性心力衰竭(CHF)或急性代偿失调的充血性心力衰竭(ADCHF)。

可替换地，本发明提供了一种输注装置其含有或者供有药剂，所述药 剂包含源自心房钠尿肽(ANP)激素原的肽或其模拟物，其用于治疗受试者 的慢性充血性心力衰竭(CHF)或急性代偿失调的充血性心力衰竭 (ADCHF)，其中所述药剂适于给所述受试者提供≤4.5μg/kg/天的有效量的 所述肽或模拟物。

所述输注装置可以选自用于静脉内(iv)输注(例如标准导管、可植入的 药物端口或静脉内药物输液泵)或皮下(sc)输注(例如皮下药物输液泵)的装 置。

所述药剂(其可以如上所述)可以被容纳在蓄池内，所述蓄池提供在 所述装置内或者可以以其它方式与所述装置可操作地连接。可连接的蓄池 的布置可以使得，它仅能够与所述装置一起适当地使用。

在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了一种输注装置，其含有 或者供有药剂，所述药剂包含适于以≤50ng/kg/min的速率输注的VSDL， 其用于治疗受试者的ADCHF。

在另一个特别优选的实施方案中，本发明提供了一种输注装置，其含 有或者供有药剂，所述药剂包含适于给所述受试者提供在约0.1-1.5μg/kg/ 天范围内的有效量的所述肽或模拟物的VSDL，其用于治疗受试者的 ADCHF。

在另一个方面，本发明提供了源自心房钠尿肽(ANP)激素原的肽或其 模拟物在治疗受试者的慢性充血性心力衰竭(CHF)或急性代偿失调的充血 性心力衰竭(ADCHF)中的用途，其特征在于，以约1-400ng/kg受试者体 重份钟(ng/kg/min)的速率，将所述肽输注进所述受试者中。

在另一个方面，本发明提供了源自心房钠尿肽(ANP)激素原的肽或其 模拟物在治疗受试者的慢性充血性心力衰竭(CHF)或急性代偿失调的充血 性心力衰竭(ADCHF)中的用途，其特征在于，以≤4.5μg/kg/天的有效量将 所述肽施用进所述受试者中。

在下文中通过下述非限制性实施例进一步描述了本发明。

实施例

实施例1通过静脉内施用血管扩张剂来治疗ADCHF

本实施例描述了一项研究，其检验给ADCHF患者施用的VSDL是否 是安全的和是否诱导血液动力学参数以及肾参数、促尿钠排泄参数和利尿 参数的改善，并同时调节血浆容量和BP在临床上可接受的范围内，且没 有严重的不利副作用。

方法和材料

制剂

在含有10ml0.9％盐水(不含防腐剂)的瓶中，重构在超低温冰柜 (-80℃)中保存的白色低压冻干粉末(使用标准的蛋白合成方法合成， Auspep Pty Ltd，Parkville，VIC，澳大利亚)形式的VSDL，并无菌转移进 20ml注射器(其连接至患者插管)中备用。

剂量

首先，用注射器驱动器(Alaris Asena GS注射器驱动器；CareFusion  Corporation，San Diego，CA，美国)，将12.5ng/kg/min的静脉内剂量输注 进试验受试者中60分钟。选择该“安全剂量”仅仅为了试验受试者的任何不 良作用。随后，试验了25ng/kg/min的剂量(输注60分钟)。另外，以50 ng/kg/min的剂量(输注60分钟)进行试验。

研究群体

招募表现出慢性CHF或ADCHF的急性恶化的男性和女性成年试验 受试者(即以前没有表现出心力衰竭的个体)进行研究。应用下述包括和排 除标准：

包括标准

为了成为合格者，受试者必须具有如下定义的慢性CHF或ADCHF (NYHA第III级-NYHA第Iv级)：

1.表现出静止时呼吸困难或极轻活动时呼吸困难(即在坐着静止时难 以呼吸，或在平躺或枕着枕头躺着时难以呼吸，或在极轻活动诸如说话、 进食时难以呼吸)；和

2.表现出下述征象中的至少一种：

-具有＞20次呼吸/分钟的呼吸频率的呼吸急促，或者

-肺充血/水肿，其具有在肺底部以上至少1/3处的啰音或湿啰音/捻发 音；和

3.下述客观量度中的至少一种：

-通过胸部X线表明的肺水肿/充血，或者

-目前循环B-型钠尿肽(BNP)浓度≥400pg/ml或循环NT-proBNP浓 度≥1000pg/ml，或者

-PCWP＞20mmHg，或者

-通过TTE、细胞核试验、心脏MRI或心室血管造影术测得，在最 近的12个月内表现出心脏收缩功能障碍(EF＜50％)；

并且是：

4.18岁或以上的男性和/或女性；和

5.如果是具有怀孕可能性的妇女，β-hCG试验为阴性。

排除标准：

1.通过≥正常上限2倍的肌酸酐激酶(CK)/肌酸酐激酶肌肉-脑同工酶 (CK-MB)或＞0.1的基线肌钙蛋白T升高测得，或通过经胸廓心电图(TTE) 测得，在过去的6周内心肌梗塞(MI)的ED或高危急性冠状动脉综合征的 证据；

2.低血压(SBP＜90mmHg)，心源性休克，容量不足；

3.持续的、失控的高血压(SBP＞180mm Hg)；

4.仅从任何MRI研究组分中排除存在任何CMR禁忌症(包括PPM， 脑动脉瘤夹或非-MRI许可的金属植入物)的受试者；

5.先天性心脏缺损(包括室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭、 法洛四联症和三尖瓣闭锁)；

6.在过去的4周内有心脏外科手术；

7.舒张性心力衰竭(保留的左心室功能-通过已知的历史确定，即E：E 最初比＞15)；

8.严重的瓣膜性心脏病：主动脉狭窄＜1.0cm²，任何特发性肥大性主 动脉下狭窄或肥大性梗塞型心肌病，急性主动脉瓣反流第3级或第4级和 二尖瓣反流第3级或第4级；

9.通过MRI或计算机化断层摄影术(CT)扫描测得的脑血管意外历史 (在过去的4周内)；

10.急性或慢性活动性感染，包括由适当的培养物结果记载的肺炎和 泌尿道感染；

11.通过＜20ml/min的肌酸酐清除率确定的非常明显的肾损伤；和

12.在过去的30天内(包括当天)曾经参与任何其它临床试验。

给3位受试者提供12.5ng/kg/min的VSDL单次剂量60分钟(即单次 剂量方案)，以达到0.75μg/kg的日剂量。随后，以25ng/kg/min的VSDL 单次剂量对另一位受试者试验60分钟(以达到1.5μg/kg的日剂量)。已经 招募了另外2位受试者，以25ng/kg/min的VSDL单次剂量试验60分钟， 还对一位受试者(在初步试验中)施用50ng/kg/min的VSDL单次输注60 分钟(以达到3μg/kg的剂量)。将结果与招募为对照组并接受治疗ADCHF 的标准护理方法的受试者进行对比。

效力评估

由独立的评论员评估治疗的受试者。

在基线(在VSDL输注之前)、1小时(VSDL输注后)和24小时，测量 效力的标志物。所述标志物包括CI、PCWP、肺动脉楔压(PAWP)、BP、 SVR和PVR，并使用本领域技术人员众所周知的标准方法进行测量。还 通过标准方法测量了肌钙蛋白T、proBNP、CK和CK-MB浓度。

测量的次要效力变量包括：呼吸困难缓解。和增加的尿流量和体积排 出量。

结果

以12.5ng VSDL/kg/min施用60分钟的受试者

以12.5ng/kg/min的单次VSDL剂量治疗60分钟的受试者表现出的结 果提供在图1和2中，并总结在表1中。评论员证实，他们没有看到安全 性风险。

以25ng VSDL/kg/min施用60分钟的受试者

以25ng/kg/min的单次VSDL剂量治疗60分钟的受试者表现出的结 果提供在表2中。存在显著的有益效果；具体地，减少的呼吸困难(即从 3+至1+)，增加的CI，减小的全身血管阻力(sVR)和周围血管阻力(PVR)， 和减小的PAWP。输注被良好地耐受，且没有观察到副作用。评论员证实， 他们没有看到安全性风险。

表1

表2

  基线 输注后24小时 CI 2.26L/min/m²2.34L/min/m²PAWP 22mmHg 6mmHg 动脉BP(平均) 124mmHg 96mmHg 尿排出量   2170ml 肌钙蛋白T ＜0.02μg/L ＜0.02μg/L CK 188U/L 156U/L CK-MB 2.0μg/L 1.3μg/L

讨论

由于认为遭受显著CHF的受试者不能产生足够量的内源性钠尿肽来 代偿充血，本发明的申请人已经选择了50ng/kg/min、100ng/kg/min和200 ng/kg/min剂量的外源性VSDL输注60分钟来确定晚期NHYA第III级 -NYHA第IV级患者恢复体内稳态所需的外源性VSDL的近似量。预期这 样的剂量分别会导致总循环VSDL增加大约2倍、4倍和8倍。此外，本 发明的申请人已经特别提出，＜100ng/kg/min(持续60分钟)的外源性 VSDL剂量对于慢性CHF或ADCHF的治疗而言是安全且有效的剂量， 因为已经鉴别出，在生理学刺激下VSDL从心脏的释放速率是约138ng/kg 体重/分钟¹⁶，并且以前已经观察到类似的剂量会在健康人类中造成显著的 尿钠增多和利尿^17，18，和在具有稳定的NYHA第III级慢性CHF的人中 的改善的血液动力学和肾参数¹⁰。100ng/kg体重剂量(持续60分钟)的摩尔 当量是26pmol/kg体重(持续60分钟)。但是，在上述的初步试验中，令人 惊讶地发现，在远远小于100ng/kg/min(持续60分钟)的剂量可以实现对 于慢性CHF治疗而言有益的效果。具体地，在12.5ng/kg/min(持续60分 钟)和25ng/kg/min(持续60分钟)。1位评论员关于施用12.5ng/kg/min(持 续60分钟)的受试者编号3做出下述评论：在输注的24小时内观察到的 proBNP(CHF标志物)浓度的75％下降是“确实惊人的”。

实施例2估测基线和在输注以后的VSDL的C_max

在以远远小于建议量的剂量可以实现对于慢性CHF治疗而言有益的 效果的惊人发现以后，进行了研究来估测VSDL的基线水平和在输注以后 的C_max(即达到的最高VSDL浓度)。

方法和材料

使用包括质谱法的专有方法(CPR Pharma Services Pty Ltd， Thebarton，SA，澳大利亚)，从在输注后30分钟、1小时、1.5小时、2小 时、3小时、4小时、5小时、6小时和12小时采集的CHF患者(NYHA 第III级)的血液样品估测C_max。从在输注之前(即“给药前”)采集的相同样 品估测基线VSDL浓度(即内源水平)。

结果

估测的基线VSDL浓度为0.024ng/ml。在各个时间点采集的样品中的 测量VSDL浓度显示在表3和图3中。还显示了校正浓度，其补偿了基线 浓度；但是，由于基线浓度的较低水平，校正浓度与实际的测量浓度相差 甚微。

因此，在输注后30分钟(即0.5小时的T_max)达到了4.376ng/ml(约4.4 ng/ml)的C_max。在1小时以后也估测出该值。测量的VSDL浓度分布曲 线存在轻微弯曲(图3)，这指示VSDL从血流的消除不明显遵循一阶动力 学。使用表3所示的值来估测终末清除速率，0.2ng/ml的LOQ产生了20 分钟的估测半衰期(t_1/2)，而使用刚好低于LOQ的点估测出稍微更长的25-30 分钟的半衰期，分别排除和包括C_max值。

表3

时间点(小时) 校正浓度(ng/ml) 浓度(ng/ml) 0.5 4.376 4.4 1 4.376 4.4 1.5 1.176 1.2 2 0.556 0.58 3 0.136 0.16 4 0.061 0.085 5 0.022 0.046 6 0.005 0.029 12 0.018 0.042 给药前 0.024 0.024

讨论

估测的血液中的基线VSDL浓度为0.024ng/ml。这令人惊讶地低于在 以前公布的报告中给出的具有不同程度的CHF的患者中的循环VSDL的 内源基础水平；例如，已经报道了CHF NYHA第III级患者的3412±546 (SEM)fmol/ml的基础VSDL浓度和CHF NYHA第IV级患者的7691+1344 (SEM)fmol/ml的基础VSDL浓度⁶。这些值对应于约13.23ng/ml和29.82 ng/ml。在0.5小时的T_max，达到了输注的VSDL的C_max。此外，从该研 究估测的25-30分钟的t_1/2远远小于以前报道的值(即120分钟)。尽管不希 望受理论约束，认为该以前报道的120分钟的t_1/2可能是无意提供超大剂量 的结果。

用大幅低于预期量的剂量可以有效地治疗具有VSDL的慢性CHF或 ADCHF患者的惊人发现，可能在慢性CHF和ADCHF治疗中具有重要暗 示，包括、例如，避免严重的不利副作用，以及允许治疗具有严重肾损伤 的患者(例如具有20-60ml/min的肌酸酐清除率)，所述患者否则可能不会 被视作可治疗的。

贯穿本说明书，词语“包含”或者变化形式诸如“包括”或“含有”应当理 解为暗示包括所述元件、整数或步骤，或者元素、整数或步骤的集合，但 不排除任何其它元素、整数或步骤，或者元素、整数或步骤的集合。

在本说明书中提及的所有出版物通过引用并入本文。在本说明书中包 括的文件、行为、材料、装置、物品等的任何讨论仅用于提供本发明的背 景的目的。它不应被视为承认任何或所有这些内容构成现有技术基础的一 部分或者是在与本发明相关的领域中的公知常识，如同它在本申请的每项 权利要求的优先权日之前存在于澳大利亚或其它地方。

本领域技术人员会理解，可以对如具体实施方案所示的本发明做出众 多变异和/或改变，而不脱离宽泛地描述的本发明的精神或范围。因此，本 发明的实施方案在所有方面都被视作示例性的和非限制性的。

参考文献

1.Heart Disease and Stroke Statistics-2003update.Dallas：American  Heart Association2002.

2.Heywood J T，Heart Fail Rev9：195-201(2004).

3.Fonarow G，Heart Fail Rev9：179-185(2004).

4.Vesely DL，Am J Physiology285：F167-F177(2003).

5.Habibullah AA等人，Clin Exp Pharmacol Physiol22：130-135(1995).

6.Winters CJ等人，Circulation80：438-449(1989).

7.Vesely DL等人，Proc Soc Exp Biol Med192：230-235(1989).

8.Hunter EFM等人，Scan J Clin Lab Invest58：205-216(1998).

9.Franz M等人，Kidney Int58：374-378(2000).

10.Vesely DL等人，Circulation98：323-329(1998).

11.Vesely DL等人，Life Sci66(10)：905-913(2000).

12.De Palo EF等人，Clin Chem46：843-847(2000).

13.Franz M等人，Kidney Int59：1928-1934(2001).

14.Peacock WF和MD Emerman，Heart Failure Reviews9：187-193 (2004).

15.Kirshenbaum K等人，Curr Opin Struct Biol9：530-535(1999).

16.Vesely DL等人，J Clin Endocrinol Metab78：1128-1134(1994).

17.Vesely DL等人，Circulation90：1129-1140(1994).

18.Vesely DL等人，Peptides11：193-197(1990).

19.Fonarow GC等人，Arch Intern Med168(8)：847-854(2008).