用于微针粘附皮肤贴剂的粘附贴剂辅助工具

摘要

提供一种给药器，其支持微针以促进皮肤穿刺，并且即使不用手接触，也能够采用例如胶带等粘附片材实现穿刺皮肤的微针的紧密粘附。在本发明中，可知通过使用铸锭形辅助工具作为支持微针的平台，并在辅助工具的侧面设置例如胶带等粘附片材，采用微针的皮肤穿刺变得方便并且微针可以以紧密粘附固定到皮肤上。作为上述结果，已经实现了微针贴剂的实用化，其容易携带并能够实现方便的皮肤给药。

说明书

技术领域

本发明涉及用于将微针贴剂精确粘附于皮肤的辅助工具。更具体而言，本发明涉及筑堤形（embankment-shaped）辅助工具，其包含并支持微针贴剂。

背景技术

作为用于经皮给药的方法，通常使用将溶液或软膏涂布于皮肤表面以及贴剂形式的经皮给药制剂。然而，目前，在增加药物的皮肤渗透性的尝试中，已经试着用小针（微针（microneedle）或微钉（micropin））来局部破坏角质层以强制输送药物至真皮层。

作为用于穿刺皮肤的微针的材料，使用金属、各种树脂等。为了抑制皮肤病症，常常倾向于使用生物可降解的材料。然而，当微针的材料是生物可降解的树脂并且相对于皮肤的穿刺角度稍微偏离垂线时，微针的小针容易破碎或弯曲，导致难以适当地穿刺皮肤（专利文献1）。

因此，已经开发了各种用于用微针垂直穿刺皮肤的给药器（插入工具）（专利文献2）。近来，已经开发了仅仅通过用手指按压就能实现容易且简单的皮肤穿刺的给药器（专利文件3，4)。

然而，当可以通过用胶带粘附于皮肤而固定的微针贴剂被制作和实际使用时，已经证明在移去贴剂辅助工具期间，由于微针被提起或与皮肤分离而对皮肤的粘附不充分。

也已经明确，用粘合剂将粘附于给药器的胶带转移至皮肤上有时会失败。为了解决这些问题，可以在给药器和胶带之间使用具有弱粘合力的粘合剂；然而，由于不能耐受流通等而最终产生窘境。

而且，针在皮肤内的某些插入有时是无效的。针是否可以插入皮肤内被认为取决于微针对皮肤的应力是否超过了某一水平。然而，仅仅用手指按压的常规方法不能设定应力。

如以上所述，有必要进一步研究用于微针贴剂的支持工具和胶带来形成微针贴剂并得到实用性的产品。

[专利文献］

[专利文献1] WO2008/069566

[专利文献2] JP-A-2008-543527

[专利文献3] JP-A-2008-520369

[专利文献4] JP-A-2009-72270。

[发明内容]

本发明所要解决的问题

本发明提供一种辅助工具，其能够通过穿刺将微针贴剂精确固定于皮肤。此外，本发明意在提供在其中设置有本发明的辅助工具（用于支持微针贴剂的给药器）的便携式给药器。

解决问题的方法

迄今为止，本发明人已经研究了用于将微针垂直插入皮肤内的给药器与装置，并且制作了具有管状装置或凹部的芯片类给药器（日本专利申请号2008-051335, 2009-184683, 2009-202328)。在上述给药器的发明中，利用通过管状构件对皮肤按压而引起的皮肤的垂直升起，从而使微针垂直地刺入皮肤。然而，需要进一步的研究来将贴剂化的（patchized）微针通过粘附固定至皮肤。因此，本发明人进行了各种研究并且发现通过适当挑选用于设置和支持微针的支持台可以显著地改善常规缺陷。也就是说，本发明中已经发现，通过使用如图5和8所示的具有辅助工具（用于微针的支持台）的给药器，微针可以被有效地刺入皮肤，并且用胶带紧密地粘附于皮肤。

本发明通过基于这些发现进行进一步研究而完成，其发明内容如下。

(1)用于使用微针穿刺皮肤的微针用给药器，其包括作为支持台来设置微针的辅助工具。

(2)上述（1）的给药器，其中该辅助工具具有0.5-10 mm的高度。

(3)上述（1）的给药器，其中该辅助工具具有2-7 mm的高度。

(4)上述（1）-（3）中任一项的给药器，其中辅助工具的形状为铸锭形，圆锥台形或多角截棱锥形。

(5)上述（1）－（4）中任一项的给药器，其中上述辅助工具具有铸锭形形状及130-175°的截面倾角。

(6)上述（1）－（5）中任一项的给药器，其中上述截面具有145-175°的倾角。

(7)上述（1）－（6）中任一项的给药器，其具有在上述辅助工具周围的侧壁。

(8)上述（1）－（7）中任一项的给药器，其中上述在辅助工具周围的侧壁具有圆柱形状，矩形空心截面形状（日语“masu”-形)，或一对侧板。

(9)上述（1）－（8）中任一项的给药器，其中上述一对侧板是圆柱形状的一部分或矩形空心截面形状（日语“masu”形）的一部分。

(10)上述（1）－（9）中任一项的给药器，其中上述矩形空心截面形状（日语“masu”形）的一部分是一对平板。

(11)上述（1）－（10）中任一项的给药器，其中辅助工具的高度低于侧壁的高度并且即使当设置微针时，所述微针的尖端也不超过侧壁。

(12)上述（1）－（11）中任一项的给药器，当设置上述辅助工具时，其具有圆形或矩形的形状。

(13)上述（12）的给药器，其中上述圆形形状具有2- 5 cm的直径。

(14)上述（1）－（13）中任一项的给药器，其中上述矩形具有长度和宽度分别为3 - 7 cm的尺寸。

(15)上述（1）－（14）中任一项的给药器，其中设置有微针和胶带。

(16)上述（1）的给药器，其中上述给药器包括

a)辅助工具，在其上设置有微针和胶带，

b)树脂平板，在其上设置有辅助工具，及

c)一对侧板，其中所述侧板具有比辅助工具的高度更高的高度。

(17)上述(16)的给药器，其中胶带和微针设置于辅助工具上，并且微针担载于胶带的粘附面上。

(18)上述(16)或(17)中任一项的给药器，其中上述树脂平板具有3-7 cm的矩形形状。

(19)上述(16)-(18）中任一项的给药器，其中辅助工具具有如铸锭的形状。

(20)上述(16)-(19）中任一项的给药器，其中上述侧板具有2-15 mm的高度。

(21)上述(16)-(20）的任一项的给药器，其中上述辅助工具具有2-7 mm的高度，并且侧板的高度比辅助工具的高度高2- 3 mm。

(22)上述（16）-（21）中任一项的给药器，其中上述铸锭形辅助工具具有倾角为175-145°的梯形截面。

(23)上述(16) -( 22）中任一项的给药器，其中上述铸锭形辅助工具的边缘与上述树脂平板的边缘重叠。

(24)上述（16）-（23）中任一项的给药器，其中上述铸锭形辅助工具具有倾角为166-145°的梯形截面。

(25)上述(16)-(24)中任一项的给药器，其中上述辅助工具、树脂平板和侧板采用树脂一体成型。

发明效果

本发明涉及用于保持剑山形（pin-frog-shaped）微针的铸锭形辅助工具（支持台）和包括其的给药器。通过将微针设置于本发明的辅助工具的台上，所述微针可用于有效的穿刺，并且支持微针的胶带还可用于将微针紧密地粘附于皮肤表面。此外，可以确保从胶带给药器至皮肤的转移。而且，可以容易地设定微针在皮肤上的应力，这确保微针在皮肤内的插入。因此，即使是普通人也可以通过除去给药器的保护盖并用手指按压微针来用微针有效地穿刺皮肤，由此同时用胶带将其紧密粘附于皮肤表面。

附图说明

图1显示在设置辅助工具（用于微针的支持台）前的本发明的给药器的一个实施方式（日语“木屐”形给药器）。

图2是使用本发明的日语“木屐”形给药器（图1）时，用于评价施加于微针的应力和微针穿刺能力的试验方法的示意图。

图3显示通过图2的试验方法和使用本发明的日语“木屐”形给药器而获得的微针的穿刺率和应力变化。

图4显示通过图2的试验方法获得的“徽章（wappen）”形给药器的一个实施方式。

图5是用于评价本发明的日语“木屐”形给药器中辅助工具的高度与施加于微针（仿制品）的应力间的关系的试验方法的示意图。

图6是用于评价给药器的按压距离变化时，本发明的辅助工具（用于微针的支持台）的高度与施加于微针的应力间的关系的试验方法的示意图。

图7是设置本发明的铸锭形辅助工具时，日语“木屐”形给药器的一个实施方式的侧视图。

图8是设置本发明的铸锭形辅助工具时，日语“木屐”形给药器的一个实施方式的透视图。

图9是设置本发明的铸锭形辅助工具（截面的梯形倾角145°）时，日语“木屐”形给药器的一个实施方式的透视图。

图10是图9的日语“木屐”形给药器的侧视图。

图11是本发明的日语“木屐”形给药器（两种）的示意图，其中显示一同设置的胶带的状态。

图12显示侧视图a)，其中显示设置树脂板以形成用于本发明的日语“木屐”形给药器容易抓取的标记与突起，以及平面图b)与透视图c)，其中显示进一步设置用于按压的树脂半球突起。

图13是本发明的日语“木屐”形给药器的透视图（照片），其中图12中所示的给药器通过树脂的一体成型来制作，其中辅助工具具有双面胶带，并且在其右边所示为具有粘附于其粘附面上的微针（仿制品）的胶带，其中微针设置于双面胶带上。

图14是与图13中相同的本发明的日语“木屐”形给药器的透视图（照片），除了其辅助工具不同且梯形轮廓（截面）的倾角是145°，其通过采用树脂一体成型而形成。

图15是本发明的日语“木屐”形给药器（图12 b)，c))的透视图（照片），其通过采用树脂一体成型而形成。

图16是本发明的日语“木屐”形给药器（图12 a))的一个实施方式的透视图（照片），其通过树脂的一体成型而制作。

图17是本发明的日语“木屐”形给药器（图12 a)）的一个实施方式的透视图（照片），其通过树脂的一体成型而制作，其中设置本发明的铸锭形辅助工具（截面的梯形倾角145°）。

图18是本发明的给药器的示意图，其中设置微针（胶带）。

图19是本发明的给药器的透视图（照片），其中图13的粘附微针（仿制品）的胶带设置于双面胶带上。

图20是本发明的给药器的示意图，其中设置微针（圆形贴剂）。

图21显示用于测量待附着于皮肤的胶带剂的面积的给药器的示意图，其中通过将胶带置于本发明的日语“木屐”形给药器上并相对于皮肤模型进行按压附着于辅助工具的梯形侧面的油墨（距离）。

图22是用于相对于皮肤模型按压图21的给药器的试验方法的示意图。

图23显示通过使用本发明的给药器将含有微针的贴剂粘附于皮肤表面的方法的示意图。

[具体实施方式]

在下文中，根据附图中所示的优选方面来进一步详细地说明本发明。

图1是显示用于本发明的给药器的一个实施方式的截面图。图1是在设置辅助工具之前的给药器，其中该辅助工具由用于在其上设置微针的硬质树脂平板与两个硬质树脂侧板组成。

本发明中的“硬质树脂平板”，优选使用即使当用手指按压时也不变形很多的硬质部件。硬质部件的例子包括由各种已知材料制成的部件。例如，只要是具有至少一定厚度的合成树脂就没有特别限制。材料的例子包括硬质树脂例如聚乙烯树脂，聚丙烯树脂，聚氯乙烯树脂，丙烯酸树脂，聚(对苯二甲酸乙二醇酯)树脂，聚苯乙烯树脂，丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物，聚碳酸酯树酯，聚酰胺树脂，氟树脂，聚对苯二甲酸丁二醇酯树脂等。

对硬质树脂平板的形状没有特别地限制，只要可以安放微针并且可以根据微针的尺寸适当地调节就足够了。例如，可以使用具有长度与宽度分别为3-7 cm的矩形以及具有3-7 cm的直径的圆形。例如，可以使用如图1所示的3×4 cm的矩形，以及如图4所示的具有圆形凹部的单边约3 cm的正方形。

本发明中的“辅助工具”是指设置于图1与图3的给药器中的微针的支持台。如图13与图14所示，所述辅助工具可以与给药器一体成型。辅助工具的形状可以是圆柱形，棱柱形，多角柱形，圆锥台形，多角截棱锥形，或铸锭形（屋顶形状）。优选铸锭形。作为辅助工具的材料，可以举出硬质树脂，并且可以使用与硬质树脂平板材料相同的材料。辅助工具（微针的支持台）的高度影响微针的穿刺能力，以及极大地影响用于将微针粘附于皮肤的胶带的粘合力。本发明的辅助工具的优选高度为0.5-10 mm，更优选为2-7 mm。用于设置的辅助工具的底面部分可以与给药器的边缘部分一致。例如，如图8所示，在铸锭形（屋顶形状）辅助工具的例子中，给药器的外周与辅助工具的底面部分可以重叠，等。

本发明中的“胶带”是采用例如双面胶带等粘合剂而设置于本发明的辅助工具上的胶带类粘合部件。如图18所示，将微针置于设置在辅助工具的水平部分上的胶带的粘合面上。当相对于皮肤按压给药器时，皮肤升起来压在辅助工具上。由此，胶带的粘合层附着于皮肤，并且当施加于给药器的力量减小时，胶带在两端自然剥离以紧密粘附于皮肤。作为本发明中的胶带，可以使用市售可得的胶带，并且没有特别限制。例如，可以使用如图18所示的手术胶带。作为胶带的形状，不但可以使用胶带的一般形状，也可以使用如图20中的圆形胶带。 即使使用圆形胶带时，其也与矩形条胶带同样使用，并且可以紧密地粘附于皮肤。

本发明中的“微针”是具有10-500个小针的平板形物品，其中小针具有100μm- 800μm的高度。特别在实验实施例1与2中，使用约500μm高的那些。微针的基盘厚度可以是0.2-2 mm。微针的数目例如约为10×10。作为微针的材料，可以使用已知的材料。例如，优选使用生物可降解的树脂如脂肪族聚酯树脂(例如聚乳酸（PLA)，聚乙醇酸（PGA)，乳酸乙醇酸共聚物等)，多糖(例如麦芽糖，乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇等)等。 这些微针可以通过已知的制作方法（例如WO2008/093679）来适当地制作。

本发明中的“粘合剂”用于通过粘合来粘附与支持微针，并同时将微针粘附于皮肤。此外，使用较弱的粘合剂来通过粘合将胶带固定于辅助工具。在这种情况下，上述胶带的粘合剂与用于固定胶带的较弱的粘合剂之间的关系参照日本专利申请号2009-202328中所描述的。作为这样的粘合剂，可以适当选择与使用广泛使用的已知粘合剂。另外，可以根据其中使用粘合剂的粘合剂面积的大小来调节强/弱。例如，粘合剂只要是医用粘合剂就没有特别地限制。其具体的实例包括由丙烯酸系聚合物制成的丙烯酸类粘合剂；苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物等)；橡胶粘合剂例如聚异戊二烯，聚异丁烯，和聚丁二烯；硅粘合剂例如硅橡胶，二甲基硅氧烷型粘合剂，和二苯基硅氧烷型粘合剂；乙烯基醚粘合剂例如聚乙烯基甲基醚，聚乙烯基乙醚，和聚乙烯基异丁基醚；乙烯基酯粘合剂例如醋酸乙烯-乙烯共聚物；和由羧酸组分如对苯二甲酸二甲酯，间苯二甲酸二甲酯，和邻苯二甲酸二甲酯与多元醇组分例如乙二醇制成的聚酯粘合剂。 这些粘合剂可以混合它们中的两种或更多种来使用。

药物可以涂布于本发明中所用的微针。待涂布的药物只要是已经用于治疗的就没有特别地限制。当所述药物是生物高分子例如蛋白，抗原，抗体等时，由于其在水中的溶解度高，因而可以以水溶液的形式涂布于微针。当所述药物是低分子量化合物例如抗生素或抗精神病药时，根据其溶解度，其可以以水溶液的形式涂布于微针（取决于其溶解度），或可以通过利用有机溶剂溶液来涂布于微针。

当需要一定量药物来显示效果时，通过重复将小针浸渍于药物的水溶液等中并对其进行干燥的步骤，来使微针的小针担载所需量的药物。

本发明中的“侧壁”是设置在本发明的给药器的边缘部分上的部件，其用于通过按压固定皮肤，以及形成用于安放微针与辅助工具的凹部。其一个实施方式是在图4所示的给药器中形成圆形凹部的部件。而且，可以举出如图1所示的设置于矩形树脂平板的左右末端上的一对棱柱部件(prismatic members)。

本发明中的“侧板”是上述“侧壁”的一部分并且是指，例如，图1，图8与图9所示的一对棱柱部件与板部件。所述板部件可以是矩形，或弯曲以部分形成圆弧。

本发明中的侧壁或侧板可以与辅助工具一起一体成型，如图13等所示。

本发明中的“倾角”是铸锭形（屋顶形状）的截面梯形的上边与斜边边形成的交叉角。当给药器的树脂平板具有恒定尺寸时，辅助工具越高，本发明的倾角越小。辅助工具的高度具有优选的范围，并且同样地，当用作包含微针的贴剂时，倾角优选是130-175°。更优选的角度是145-175°。当仅仅插入微针时，辅助工具的高度也具有优选的范围，并且同样地，当用作贴剂时，倾角优选是175°或以下。更优选的角度是90-175°。

同样，可在圆形截锥体的直径截面和多角锥的中心截面上观察到的的梯形也具有如上述的优选的角度范围。

不同于常规的平面给药器，本发明的包含辅助工具的给药器优选用于用微针穿刺皮肤。确切地说，当使用常规的平面给药器时，随着给药器在皮肤上的按压的解除，给药器与胶带立刻分离，并且胶带有时残留在给药器上。然而，当使用本发明的给药器时，如图23所示，当给药器随着在给药器上的按压解除而从皮肤分离时，胶带从末端剥离。使用本发明的给药器，给药器与胶带的分离应力可以被降低，并且因此，当承载微针的贴剂置于给药器上时，本发明的给药器可以有效地保持贴剂紧密粘附于皮肤。

另外，本发明的包含辅助工具的给药器可以通过设定按压幅度来设定微针在皮肤上的应力。例如，通过标记按压幅度，可以设定应力。当通过上述的胶带分离从给药器转移到皮肤上时，除非以某一幅度或更大幅度按压给药器，否则胶带从给药器的分离不发生，并且胶带不转移到皮肤上。也就是说，可以通过胶带向皮肤的转移来设定按压幅度，并且还可以设定微针在皮肤上的应力。

因此，包含设置于本发明的给药器上的微针的贴剂可用于将药物（包括具有任何药理作用的药物）释放于皮肤而用于皮内或局部治疗例如预防接种。当待用的药物具有高分子量时，包含本发明的微针的贴剂是有用的。具有高分子量的药物的例子包括蛋白，肽，核苷酸序列，单克隆抗体，DNA疫苗，多糖例如肝素，和抗体例如头孢曲松（ceftriaxone）。

而且，本发明的包含微针的贴剂使得通过其它方法难以或不可能经皮吸收的低分子量药物能够经皮吸收。低分子量药物的例子包括盐形式；离子分子例如二膦酸盐，优选阿仑膦酸钠或帕米膦酸钠等。

本发明的包含微针的贴剂可以以与其它常规贴剂同样的方式使用。为了实现药物的更完全输送，长时间的粘合是令人期望的。例如，可以举出4小时－1周。

虽然本发明包括一些实施方式，例如包含辅助工具的给药器或辅助工具，包含含有微针的贴剂的给药器或微针等，根据本发明可以使用各种类型的给药器或包含各种微针的给药器。

实施例

参照实施例与实验实施例将对本发明进行更加详细的解释；然而，本发明不局限于以下实施例与实验实施例中的任何一个。

（实验实施例1）剑山形微针对皮肤的穿刺试验

(1)人前臂皮肤模型(A)

设置通过加热熔化SIS 30%与液体石蜡70%并将混合物成型而获得的6 mm厚片材，并将通过加热熔化SIS 15%与液体石蜡85%并将混合物成型而获得的9 mm厚片材层压在其上从而成为2层。在基盘上设置Wistar大鼠（雄性，5周）的腹部皮肤而得到人前臂皮肤模型。

(2)设备

使用由Shimadzu Corporation制造的小型台式试验机（Eztest），将柱塞(Φ 5 mm)设置于其测压元件上，并且在其前端进一步设置Φ12 mm聚丙烯(PP)板（0.8 mm厚）。将微针置于PP板的前端。

(3)剑山形（kenzan形）微针

使用聚乳酸（PLA)和聚乙醇酸（PGA）的树脂片材圆盘（圆板）(Φ10 mm，2mm厚)，根据已知方法（WO2008/093679等）制作剑山型微针。

(4)评价方法

将柱塞(Φ5 mm)设置于由Shimadzu Corporation制造的小型台式试验机( Eztest)的测压元件上，并且在其前端设置Φ12 mm PP板（0.8 mm厚）。 在其尖端上进一步设置PGA微针(Φ10 mm，2mm厚，98针）。微针的尖端与上述人前臂皮肤模型(A)的皮肤表面接触。通过小型台式试验机将微针按压一定距离以进行穿刺。测量在此时施加于微针上的应力。

另外，穿刺后，将人前臂皮肤模型(A)表面上的大鼠皮肤（Wister，5周，雄性，腹部）取出并用1%龙胆紫染色。由于穿刺位置被染成紫色，计数着色位置的数目并评价微针的穿刺率。

(5)评价结果

按压上述微针，穿刺应力与穿刺率示于以下表1中。

[表1]

如上述表1所示，可知穿刺率与微针上的应力是相关的。还发现微针上的应力可以通过按压的距离来调节。

也发现为了实现100%的穿刺率，微针上的应力必须不小于4N。

（实验实施例2）通过支持剑山形微针的给药器的皮肤穿刺试验

在上述实验实施例1的试验中，相对于皮肤模型( A )直接按压微针。根据以前的发现，已知具有如图1中的U-形截面的给药器（日语“木屐”形（一对侧板形）给药器）提供优良的穿刺效果。因此，通过使用这样的给药器（30 ×40mm，各种高度）来检验剑山形微针的穿刺能力的变化。

当相对于皮肤按压图1所示的给药器时，没有被按压的皮肤垂直升起。结果，微针可以垂直地刺入皮肤，得到非常有效的穿刺。

为了评价使用给药器时的微针的穿刺能力，制备图2所示的夹具并进行测量。将柱塞(Φ5 mm)设置于由Shimadzu Corporation制造的小型台式试验机(Eztest)的测压元件上，并且在其前端设置Φ12 mm PP板（0.8 mm厚）。 在其前端进一步设置PGA剑山形微针(Φ10 mm，2mm厚，98针）。为了测量剑山形微针的针尖端上的应力，将允许剑山形微针与给药器同步按压的图2的装置设置于人前臂皮肤模型(B)上。作为给药器，使用不含辅助工具的给药器。设置图2的装置以使上述人前臂皮肤模型(B)的表面与微针尖端之间的距离为约0.5mm或约1.2mm。

施加力于小型台式试验机中的图2的夹具以将PGA剑山形微针移动给定的距离来将其压入人前臂皮肤模型(B)中，由此用PGA剑山形微针穿刺皮肤。通过小型台式试验机测量按压距离与穿刺期间的应力。穿刺后，将人前臂皮肤模型(B)表面上的大鼠皮肤（Wister ，5周，雄性，腹部）取出并用1%龙胆紫染色。由于穿刺位置被染为紫色，计数着色位置的数目并评价微针的穿刺率。

(1)人前臂皮肤模型(B)

将通过加热熔化SIS 15%与液体石蜡85%并将混合物成型而获得的19 mm厚片材设置于蜜胺树脂平板上，并将获自相同材料的3 mm厚片材层压在其上。 将100% SIS的0.49 mm厚的片材层压在其上而得到三层。在基盘上设置Wistar大鼠（雄性，5周）的腹部皮肤而得到人前臂皮肤模型。这用作人前臂皮肤模型(B)。

(2)评价结果

采用上述PGA微针(98针）的穿刺结果示于以下表2与图3中。

[表2]

如上述表1与表2中所示，当剑山形微针在皮肤表面下的按压距离相同时，施加于微针的应力几乎相同。当4N或更高的应力施加于微针时，穿刺率为100%。

如上所述，可知不管使用或不使用给药器，压入皮肤的微针的距离决定了施加于微针的应力和穿刺率。

因此，具有微钝尖端针的微针被用来代替之前使用的剑山形微针，并评价了其穿刺能力。结果示于以下表3中。

[表3]

根据上述表3的结果，可知当微针的针尖变得更锐利时，用更小的应力（较小的于皮肤内的按压距离）就可以有效地穿刺皮肤。

（实验实施例3）施加于微针的应力的评价试验

实验实施例1与2表明，微针的穿刺能力受到施加于微针的应力强度（于皮肤内的按压距离）的影响。因此，使用相同的按压距离来评价由于给药器的形状差异而引起的应力差异。

作为评估方法，使用以下人前臂皮肤模型(C)与图2的夹具。 然而，设置Φ12 mm PP板（0.8 mm厚）以代替微针并将与皮肤模型表面的距离调节至1.0 mm。

A)评价试验方法的验证

(1)人前臂皮肤模型(C)

将通过加热熔化SIS 15%与液体石蜡85%并将混合物成型而获得的19 mm厚片材设置于蜜胺树脂平板上，并将获自相同材料的3 mm厚片材设置在其上。 将100% SIS的0.49 mm厚的片材设置在其上而得到三层。这用作人前臂皮肤模型(C)。

(2)设备

使用由Shimtwodzu Corportwotion制造的小型台式试验机（Eztest），将柱塞(Φ 5 mm)设置于其测压元件上，并且在其前端进一步设置两个Φ12 mm PP板（0.8 mm厚）。

(3)评价方法

如图2所示，将上述夹具与上述小型台式试验机设置于上述人前臂皮肤(C)上。 采用上述小型台式试验机将给药器压入上述人前臂皮肤模型( B )，并测量应力。

(4)评价结果

施加于上述微针的仿制（dummy）PP板上的应力如以下表4所示。

[表4]

如上述表4所示，可知即使当使用图2的夹具、人前臂皮肤模型(C)与微针（仿制品）时，也施加了与按压距离成比例的应力。另外，表明还可以看出微针与仿制品的差异没有导致应力方面的大的差异。因此，可以认为，将微针的尖端压入皮肤表面10 mm将实现100%的穿刺率，因为不少于4N的应力施加于微针的尖端。

根据上文，可知人前臂皮肤模型(C)与微针（仿制品）可以足以用作用于评价微针的穿刺能力的模型评价系统。因此，使用本评价系统，评价由给药器的形状所引起的微针上的应力的变化（对穿刺能力的影响）。

B)由给药器的结构所引起的微针上的应力的变化（对微针穿刺能力的影响）

(1)给药器的选择

在上述A)中，使用用于按压皮肤上两点的日语“木屐”形给药器。因此，制作了具有外周壁的图4的徽章形给药器（30×30 mm，凹部Φ25 mm)。

(2)评价方法

将微针（仿制品）置于上述A)中所用的图2的夹具上并以与上述A)中同样的方式将其压入人前臂皮肤模型(C)，并测量按压距离与应力。

(3)评价结果

施加于上述微针的仿制PP板上的应力如以下表5所示。

[表5]

如上述表5所示，当按压距离相同时，日语“木屐”形给药器显示更强的应力（当使用日语“木屐”形徽章时，微针的穿刺能力是良好的)，徽章形给药器显示较弱的应力。这被认为归因于由于徽章形给药器中的凹部外围均被包围，因而徽章形给药器被压入皮肤时，比日语“木屐”形给药器被压入皮肤时的皮肤升起低。

（实验实施例4）置于给药器中的微针的支持台的位置与微针上应力的变化

如上述实验实施例3所示，日语“木屐”形给药器更容易通过按压使皮肤表面升高，这有助于微针容易且深深地压入皮肤表面。另外，日语“木屐”形给药器中用于微针的支持台（辅助工具）的突出被认为当通过按压给药器使皮肤升高时，进一步促进微针压入皮肤表面，由此增加施加于微针的应力。因而，制作图5的夹具，并评价用于微针的支持台（辅助工具）的高度与应力之间的关系。与实验实施例3同样地将皮肤表面与微针尖端的距离设置为1 mm。在图5中，h表示从微针尖端到给药器底面的距离。当微针的长度为约0.5 mm并且基盘的厚度为1 mm时，辅助工具的高度表示为h - 1.5 mm。结果示于以下表6中。

[表6]

根据表6的结果，可以认为，当按压距离为10 mm时，微针的尖端必须从给药器的底面伸出3 mm或更多，以便实现施加于微针的不小于4N的应力，及施加于实验实施例3的仿制微针的不小于5.1N的应力。因此，当其不小于1.5 mm时，可知辅助工具的高度是足够的。当可以制作具有这样的辅助工具的高度的日语“木屐”形给药器时，微针的穿刺率被认为是100%。

（实验实施例5）微针的位置（支持台的高度）和微针上应力的变化

根据实验实施例4的结果，表明当微针的尖端从给药器的底面稍微伸出时，应力较高，并且微针的穿刺能力高。因而，制作图6的夹具，并排除给药器的侧壁的影响。使用夹具，可以直接评价辅助工具（装备有微针）从给药器的底面突出的水平，这是实现优选穿刺率所必需的。

因而，通过使用图6的夹具的测量，以与实验实施例4同样的方式，评价了施加于微针的应力。辅助工具的高度可以与实验实施例4同样地表示为微针尖端高度( h ) - 1.5 mm。结果示于以下表7中。

[表7]

根据表7的结果，表明微针的尖端从给药器的底面的突出相应地促进应力施加于微针，并改进穿刺能力。表明当按压距离是10 mm时，微针尖端突出约2 mm足以实现5N的应力。另外，当辅助工具较高时，施加于给药器的微针上的应力倾向于增加（即使没有按压给药器）。

例如，可知当辅助工具具有3 mm的高度时，即使当给药器被压入皮肤表面8 mm时，不小于约5N的应力可以被施加于微针（仿制品）。也就是说，表明当具有约3 mm高度的辅助工具置于给药器中时，微针上的应力增加并且穿刺能力被更大地改进。

根据以上发现，在以下实施例1-4中，制作具有用于微针的辅助工具（支持台）的给药器，并评价其功能。

(实施例1)包含辅助工具（用于微针的支持台）的给药器的制作

制作具有梯形截面（上边长度10 mm，底边长度30 mm，梯形高度4 mm，上边与斜边的交叉角158°)和长度30mm的铸锭形聚丙烯辅助工具。

将底板（3×30×40mm)和侧板（5×6×30 mm)用粘合剂粘附于上述辅助工具，如图7所示。由此，制作引入聚丙烯辅助工具的聚丙烯给药器，如图8所示。

(实施例2)包括各种尺寸辅助工具的给药器的制作

(1)辅助工具（用于微针的支持台）的制作

如以下表8所示制作具有与实施例1中相同尺寸（30×30 mm）、只有截面梯形的高度不同的铸锭形聚丙烯辅助工具。

[表8]

进一步地，制作具有上边长度10 mm，相同的145°的上边与侧边的交叉角，但不同的梯形截面的高度（高度3 mm, 5 mm)的铸锭形聚丙烯辅助工具。

(2)引入上述辅助工具的各种给药器的制作

a)将表8中所述的上述铸锭形辅助工具切为30 mm长度，并以与实施例1中同样的方式制作以下表9中所示的给药器。待用的侧板的高度设置为始终比辅助工具的高度长2 mm。由此，制作具有与图8的给药器相同的形状并具有不同高度的给药器。

[表9]

b) 以与上述同样的方式并使用上述表8的辅助工具，制作具有侧板的给药器，其中侧板具有始终比辅助工具的高度长3 mm的高度，如以下表10所示。

[表10]

c )将具有上边长度10 mm，相同的145°的上边与侧边的交叉角，和梯形截面高度3 mm、5 mm的铸锭形辅助工具切为30 mm长度，并以与实施例1中同样的方式制作图9所示的给药器。由此制作的给药器示于以下表11。使用的侧板具有始终比辅助工具的高度长2 mm的高度，如图10所示。

[表11]

d)如图11 b)所示制作给药器，其中用于上述2号和4号给药器的辅助工具变化90度。在所获得的给药器中，铸锭形辅助工具的顶部平行于侧板。待使用的侧板的高度设置为始终比辅助工具的高度长2 mm。由此制作的给药器示于以下表12。

[表12]

e)将由相同聚丙烯材料制成的板（1×30 ×42 mm）粘附于上述5号给药器的背面（与辅助工具相对的表面），并且如图12所示进行设置以使所述板从给药器的每一侧板伸出1 mm。另外，将由相同材料制成的用于按压的半球形凸部（半径9 mm)设置于被粘附的聚丙烯板（1×30 ×42 mm）的中心。而且，添加到侧板，背面与辅助工具的1 mm厚的树脂板与树脂半球与聚丙烯树脂一体成型而得到图13、图15中所述的给药器。

而且，使用14号给药器，以与上述同样的方式将附带有1 mm厚的树脂板与树脂半球的给药器（如图12所示）与聚丙烯树脂一体成型，得到图14中所述的给药器。

f)使用上述5号与14号给药器，以与e)中同样的方式将附带有1mm厚的树脂板但不含树脂半球的给药器（如图12所示）与聚丙烯树脂一体成型。由此，得到图16、图17所示的给药器。

通过增加用于按压的凸部，当按压给药器时，力量可以容易地施加于中心，这增加了给药器的垂直行进能力。用于按压的凸部的形状是允许在中心上容易施力的形状，可以举出圆柱，棱柱，圆锥，角锥，半球等。

(实施例3)包括剑山形微针（胶带剂）的给药器的制作

使用实施例2中获得的给药器（编号1- 17），粘附双面胶带（NICETACK NWR，NICHIBAN制作，15×30 mm），如图11所示。

而且，如图18所示，将给药器放于上述双面胶带上并粘附，使手术胶带（3M制作，Transpore 1527SP-1，15×30 mm）的粘合面变成表面。 将剑山形微针或作为仿制品的聚丙烯板（直径12 mm，0.8厚）设置于上述手术胶带的粘合面的中心（辅助工具的顶部）。备选地，如图13所示，将作为仿制品的聚丙烯板放于手术胶带上，将其放于上述双面胶带上而得到包括剑山形微针的给药器，如图19所示。

(实施例4)包括剑山形微针（胶带剂）的给药器的制作

使用实施例2中获得的5号给药器，粘附双面胶带（NICETACK NWR，NICHIBAN制作，15×30 mm），如图20所示。

而且，将圆形（Pore Tape MD-025-N(Kyowa Limited制作，直径25mm)放于上述双面胶带上并粘附。 将剑山形微针或作为仿制品的聚丙烯板（直径12 mm，0.8厚)设置于上述手术胶带的粘合面的中心（辅助工具的顶部)，由此制作包含剑山形微针的给药器。

（实验实施例6）包含辅助工具的给药器的皮肤接触评价试验

当相对于皮肤紧密按压实施例3－4中制作的给药器时，微针穿刺皮肤，胶带的粘合面接触并粘附于皮肤。然后，检验将胶带与微针一起粘附于皮肤所需的给药器的按压程度。胶带是否接触并粘附于皮肤被认为受到皮肤内的按压距离与给药器中辅助工具的形状（角度）的极大影响。因此，通过以下方法评价辅助工具的形状。

(1)评价试验方法

使用实验实施例3中所述的人前臂皮肤模型(B)。

(2)给药器

使用实施例2中的给药器，如图21所示，将双面胶带（15×30 mm，NICETACK NW，NICHIBAN制作）粘附于辅助工具。

(3)设备

使用由Shimadzu Corporation制造的小型台式试验机（Eztest），将柱塞(Φ5 mm)设置于其测压元件上，并且在其前端进一步设置Φ12 mm PP板（0.8 mm厚）。

(3)评价方法

作为评价方法，使用图22中所示的方法。首先，将油性油墨（Mckee，ZEBRA制作）施加于上述人前臂皮肤模型(B)。在其上设置上述给药器与上述小型台式试验机。通过上述小型台式试验机将给药器压入上述人前臂皮肤模型(B)，测量附着于粘附于给药器的双面胶带的油墨的面积。

(4)评价结果

a)其中铸锭形辅助工具的顶部垂直于侧板的给药器：

作为给药器，使用以下表13所示的给药器来评价皮肤模型内的按压距离与附着于胶带的油墨的面积之间的关系。由于胶带具有相同的宽度，油墨附着的面积通过辅助工具的铸锭形斜面中的油墨附着距离（mm）来评价。斜面附着距离（左右斜面的总计）的结果显示如下。

[表13]

[注释]

因为胶带的长度是30 mm并且辅助工具的顶部是10 mm，存在于左侧与右侧斜面的胶带的长度是左右各10 mm。

如上述表13所示，可知由于辅助工具中的梯形截面的角度变得更小并且辅助工具的高度变得更高，皮肤不会与整个胶带接触，除非辅助工具被更深地按压。可知整个胶带与皮肤接触所需的按压距离为比给药器中的辅助工具的高度高约5 mm。

皮肤内的按压距离由于皮肤的厚度而具有上限，约15 mm被认为是适当的。因此，认为辅助工具的适当高度为不大于10 mm。

然后，使用不含油墨涂层的人前臂皮肤模型(B)，以与上述同样的方式按压给药器，评价双面胶带脱离辅助工具并附着与粘附于皮肤模型的时间点。结果示于以下表14中。

[表14]

[注释]

×: 胶带未从辅助工具分离。  

○: 胶带分离并粘附于皮肤模型。

根据上述胶带分离试验，可以发现本发明的铸锭形辅助工具的新的效果。也就是说，当给药器被相对于皮肤按压以提供皮肤与辅助工具的紧密的粘合，并且按压升起时，给药器被从皮肤推回。在这种情况下，附着于皮肤的胶带由于辅助工具的斜面而开始从双面胶带的末端脱落。因此，胶带可以紧密且很好地粘附于皮肤而在粘附过程期间没有升起。

采用含有微针的胶带可以获得如上所述的相同的效果，而且，不管胶带的形状如何，如图19中的含有微针的圆形胶带也可以很好地粘附于皮肤。

如上述表14所示，对于放入给药器中的待粘附于皮肤的胶带，整个胶带的不少于50%必须附着于皮肤而不管微针存在或不存在。

根据表7的结果，为了微针在皮肤内的充分穿刺，必须施加5N的应力于微针的尖端。为了实现这些，辅助工具的高度期望是至少0.5 mm并且，根据表13的结果，辅助工具的高度期望是不大于10 mm。并且，可知考虑到胶带对皮肤的粘合力，当按压给药器直到将微针充分穿刺到皮肤中所需的应力（5N）被施加时，通过相对于皮肤按压给药器然后解除压力，由于胶带的两端从辅助工具剥离以实现粘附，从而使胶带良好地粘附于皮肤。在表14所用的给药器中，侧板的高度与辅助工具的高度之间的差异是2 mm。因此，当单独使用其中侧板的高度与辅助工具的高度之间的差异是3 mm的给药器时，必须进一步向皮肤中按压约1 mm的距离。

然后，使用给药器（14，15号），其中辅助工具的倾角（上边与侧边的交叉角）恒定为145°并且梯形的高度不同，以与上述同样的方式评价辅助工具与皮肤的接触面积。 结果示于以下表15中。

[表15]

如上述表15所示，可知当辅助工具中的梯形截面的角度相同（145°）时，即使当辅助工具被深深地按压时，皮肤也未与整个胶带充分接触。另一方面，已经知道，对于7号给药器，皮肤接触胶带（与按压距离成比例）。因此，表明胶带与皮肤间的接触面积随着梯形部分的形状而变化。

然后，使用不含油墨涂层的人前臂皮肤模型(C)，以与上述同样的方式按压给药器，评价双面胶带脱离辅助工具并附着与粘附于皮肤模型的时间点。结果示于以下表16中。

[表16]

[注释]

×: 胶带未从辅助工具分离。  

○: 胶带分离并粘附于皮肤模型。

如上述表16的结果所示，可知当辅助工具中的梯形截面的角度相同（145°）时，辅助工具的高度与侧板的高度（辅助工具的高度＋2 mm)没有影响更多，并且给定距离的按压是足够的。

b)其中铸锭形辅助工具的顶部与侧板平行的给药器：

作为不同于上述a)的给药器，使用图21所示的其中胶带横向粘附的16，17号给药器。另外，使用1号给药器，制作如图21所示的其中胶带横向粘附的给药器。以与上述表13相同的方式，评价辅助工具上的胶带与皮肤的接触面积。结果示于以下表17中。

[表17]

根据上述表17的结果，可知在其中铸锭形的辅助工具的顶部平行于侧板的16和17号给药器中，与表13的结果相比，整个胶带与皮肤的紧密粘附是困难的。

然后，使用不含油墨涂层的人前臂皮肤模型(C)，以与上述同样的方式按压给药器，评价双面胶带脱离辅助工具并附着与粘附于皮肤模型的时间点。结果示于以下表18中。

[表18]

[注释]

×: 胶带未从辅助工具分离。  

○: 胶带分离并粘附于皮肤模型。

如表18的结果所示，通过与图8的给药器的结果（表14）相比可知当辅助工具（微针的支持台）的高度变得更高时，在16与17号的给药器中，胶带与皮肤的充分接触变得更加困难。

根据上述通过使用图11 a)与b)的给药器的皮肤接触评价试验的结果，表明使用图8中所示的给药器可以得到与按压距离相应的充分的皮肤接触面积。

c)人前臂皮肤模型(C)与人前臂的比较：

验证人前臂皮肤模型(C)是否适于作为真实的人前臂皮肤模型。使用三种给药器（4，5，14号），以与实施例3中同样的方式，制作如图18所示具有胶带的给药器，其中该胶带具有聚丙烯圆板（仿制微针）。以与上述a)中同样的方式并使用小型台式试验机（Eztest)，将三种给药器相对于人前臂皮肤模型(C)与真实的人前臂皮肤进行按压。在这种情况下，在测量期间，人的前臂处于握拳、有力的状态。释放按压后，紧密粘附于皮肤的胶带在两端剥离，与辅助工具分离并粘附于皮肤。通过比较验证在那时的最小按压距离。结果示于以下表19中。

[表19]

[注释]

×: 胶带未从辅助工具分离。  

○: 胶带分离并粘附于皮肤模型。

如上述表19所示，已经确认人前臂皮肤模型(B)在给药器的评价中显示与人前臂几乎相同的行为。因此，认为采用人前臂皮肤模型(B)得到的结果用人前臂皮肤是基本上可再现的。

[产业实用性]

在本发明的给药器中，设置铸锭形辅助工具，并且在辅助工具的顶部设置微针，其能够实现微针的有效穿刺。另外，保持微针的相同胶带可用于将微针紧密地粘附于皮肤表面。因此，其是微针的给药器，可以被普通人容易地使用。因此，该装置可应用于广泛的用途例如胰岛素的自我注射等，以及在流行病时候的疫苗注射。而且，其能够实现皮肤表面的垂直与精确的穿刺，并且，通过利用胶带微针可以容易地粘附于皮肤表面。因此，通过使用本发明的微针，可以实现微针贴剂的实用化，该微针贴剂能够实现方便的皮肤给药。