阿卡波糖片及其制备方法

摘要

本发明公开了一种阿卡波糖片及其制备方法，将阿卡波糖、微晶纤维素和淀粉、2/3羧甲淀粉钠混合均匀，得到预混物；将上述混合物通过干法制粒、整粒，得到颗粒物；将上述颗粒物、1/3羧甲淀粉钠、硬脂酸镁以及二氧化硅混合均匀，经压片机压片，得到阿卡波糖片。本发明采用干法制粒压片法制备的片剂有效地提高片剂的硬度及稳定性，解决了崩解时限不合格、微生物不合格的问题，从而提高产品质量，且工艺流程简单，节约能源，节约成本，适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂领域，具体涉及一种阿卡波糖片及其制备方 法。

背景技术

糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是一组以慢性血葡萄糖（简称血糖） 水平增高为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引 起。长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害，导致 眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官的慢性进行性病变、功能减退及衰 竭。病情严重或应激时可发生严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒（DKA）、 高血糖高渗状态等。本病使患者生活质量降低，寿命缩短，病死率增高， 已成为发达国家中继心脑血管疾病、癌症之后的严重危害人类健康的第三 大非传染性疾病。预计到2030年，糖尿病的患病率将由2000年的1.73 亿增长到3.66亿。据此，糖尿病将波及到全世界总人口的5％。我国的糖 尿病患者不断增加,已成为继印度之后的第二糖尿病大国。糖尿病是一种慢 性病，需长期服药，科学治疗。在糖尿病患者中Ⅱ型糖尿病患者占90％以 上，并且在Ⅱ型糖尿病患者的治疗措施中，口服降糖药是主要的治疗手段。

阿卡波糖（Acarbose）是德国拜耳公司70年代中期研制开发的一种用 于治疗Ⅱ型糖尿病的药物，现为口服降糖药的第一品牌药物，其化学名称 为O-4，6-双去氧-4-[（1S,4R,5S,6S）-4,5,6-三羟基-3-（羟基甲基）-2-环已 烯基-1-氨基]-a-D-吡喃葡萄糖基-（1→4）-O-a-D-吡喃葡萄糖基-（1→4） -D-吡喃葡萄糖，1990年率先在德国上市，1996年获FDA批准在美国上 市，1998年阿卡波糖进入中国，商品名为“拜唐苹”。

阿卡波糖结构式为：

阿卡波糖是利用生物合成的方法制成的一种不同于磺脲类及双胍类 的口服降糖药，为a-葡萄糖苷酶抑制剂，对肠细胞上缘的淀粉酶及a-葡萄 糖苷酶具有强大的亲合力。在进餐时服用阿卡波糖，可干扰消化道中食物 多糖类的水解，并延缓葡萄糖和果糖的吸收，因此餐后血糖升高的峰值明 显降低。由于这种抑制是可逆性的，所以阿卡波糖仅能推迟复杂碳水化合 物消化，而不是完全阻断葡萄糖的吸收。对健康成人临床试验表明，阿卡 波糖能降低饭后高血糖及血浆胰岛素浓度，延缓葡萄糖进入血液的浓度， 拉平了餐后的血糖高峰，又可减缓糖峰值后的下降。使血糖昼夜趋于平稳。 对易发生夜间低血糖的患者，应用阿卡波糖更为有益。经动物实验表明， 阿卡波糖还有降低血甘油三酯、血胆固醇及游离脂肪酸浓度的作用。

公开号为CN101019874A的中国专利申请中公开了阿卡波糖药物组 合物及其制备方法，其采用将阿卡波糖和助流剂作用的润滑剂混合，混合 后加入填充剂，再加入润滑剂混合，压片，即得。该方法存在的缺点：阿 卡波糖流动性很差，尽管加了润滑剂也不能很好的改观其流动性，且主药 和辅料混匀后压片，阿卡波糖原料比较轻，辅料直接混后了，再压片，出 现片中差异大，甚至出现不合格的现象且压片过程中会出现喷粉，无法保 证片重合格性。

本发明人采用CN102688252A发明的处方及方法进行压片，发现粉末 的流动性和可压性并不是很理想，且出现喷粉现象，片重差异大。

片剂的制备过程中，颗粒的制备是关键的一步，颗粒粒度的好坏，直 接影响压片的效果。采用湿法制粒及高速搅拌制粒效果均不佳，容易造成 压片后的片剂质量不合格，且很难过筛制粒的现象。

发明内容

本发明提供了一种阿卡波糖片及其制备方法，采用该制备方法制备阿 卡波糖片时，避免了现有制备方法制备的阿卡波糖片存在的流动性差、可 压性差、崩解时限差且成本高的现象，大大提高了产品的合格率。

一种阿卡波糖片，以重量份计，由以下原料通过干法制粒压片制成：

本发明中，通过实验发现在阿卡波糖片的处方中加入适量的羧甲淀粉 钠，不仅可以提高阿卡波糖片的崩解时限，还能提高阿卡波糖片制备过程 中的流动性和可压性，减少了制备过程中的喷粉现象，大大提高了产品的 合格率。

作为优选，所述的阿卡波糖片，以重量份计，由以下原料通过干法制 粒压片制成：

或者，作为优选，所述的阿卡波糖片，以重量份计，由以下原料通过 干法制粒压片制成：

或者，作为优选，所述的阿卡波糖片，以重量份计，由以下原料通过 干法制粒压片制成：

采用这些配比得到的阿卡波糖片同时具有较好的崩解时限、流动性和 可压性，易于通过干法制粒的方法制得。

所述的阿卡波糖片的制备方法，包括以下步骤：

（1）将阿卡波糖、微晶纤维素和淀粉、2/3羧甲淀粉钠混合均匀，得 到预混物；

（2）将步骤（1）得到的预混物通过干法制粒、整粒，得到颗粒物；

（3）将步骤（2）得到的颗粒物、1/3羧甲淀粉钠、硬脂酸镁以及二 氧化硅混合均匀，经压片，得到所述的阿卡波糖片。

本发明制备方法中，预先将阿卡波糖、微晶纤维素和羧甲淀粉钠混合 均匀，是由于阿卡波糖的流动性、可压性较差，预先与微晶纤维素、羧甲 淀粉钠一起混合能改善流动性，便于均匀混合；再经干法制粒、整粒，再 加入剩余的羧甲淀粉钠、硬脂酸镁以及二氧化硅混合均匀，经压片，得到 阿卡波糖片。这样压片时能通过压缩力使各原料分子间产生结合力，提高 片剂的硬度及稳定性，且在压片过程中片重差异合格，避免了喷粉的现象。

作为优选，所述的阿卡波糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠、二氧 化硅、硬脂酸镁的目数至少为100目。选用粒度较小的原料更利于物料的 均匀混合，以便干法制粒时能够得到均匀性更好的颗粒物，提高颗粒物与 硬脂酸镁和二氧化硅的混合物的稳定性及可压性。

作为优选，步骤（2）中，所述的干法制粒采用干法制粒机；所述的 干法制粒机轧辊压力为压力控制在20～50N，压辊转速为17转/分钟～22 转/分钟，混合物传送速度为45转/分钟～80转/分钟。此制粒条件便于制得 均匀、流动性好的颗粒物，保证压片后片剂崩解时限合格，硬度符合要求。 所述的干法制粒机可采用GZL系列干法辊压制粒机。

作为进一步的优选，步骤（2）中，所述的干法制粒机轧辊压力为40Pa， 压辊转速为20转/分钟，混合物传送速度为60转/分钟。

作为优选，步骤（2）中，所述的预混物通过干法制粒后经10目～30 目筛整粒，得到颗粒物。这样可以得到均一的颗粒物，可提高后续混合物 料的均匀度，从而提高压片片剂的硬度。

作为进一步的优选，步骤（2）中，所述的预混物通过干法制粒后经 20目筛整粒，得到颗粒物。

本发明阿卡波糖片的用法用量：用餐前即刻整片吞服或与前几口食物 一起咀嚼服用，剂量因人而异。

一般推荐剂量为：起始剂量为一次50mg，一日3次。以后逐渐增加 至一次0.1g，一日3次。个别情况下，可增加至一次0.2g，一日3次。或 遵医嘱。

如果病人在服药4～8周后疗效不明显，可以增加剂量。如果病人坚 持严格的糖尿病饮食仍有不适时，就不能再增加剂量，有时还需适当减少 剂量，平均剂量为一次0.1g，一日3次。

本发明采用干法制粒压片，是利用物料本身的结晶水，通过机械挤压 直接对原料粉末进行压缩→成型→破碎→造粒的一种制粒工艺。其特点 是：原料粉末连续地直接成型、造粒，省略了加湿和干燥工序，节约了大 量的电能；环保式的制粒工艺，无需添加粘合剂，既节能又无污染。

本发明采用干法制粒法压片与现有的湿法制粒比较，具有以下的特 点：（1）干法制粒比起湿法制粒投入设备少、维护成本低、占地面积少， 故其生产成本低；（2）干法制粒比湿法制粒工艺简单，中间环节少，既可 控制粉尘飞扬又可减少粉料浪费；同时，无废气排放、减少环境污染；（3） 干法制粒无需加湿再干燥，低能耗；（4）干法制粒后成品的粒度均匀，堆 积密度增加、流动性改善，可控制崩解度和微生物限度，同时便于后序加 工、贮存和运输。在实际应用中，干法制粒法压片更适于工业化生产。

本发明阿卡波糖片崩解时限、微生物、稳定性、脆碎度等质量指标均 符合要求，产品质量稳定可控，即使储藏一段时间也未出现不合格现象， 解决了干燥粉吸湿性强、辅料用量大的缺点。

本发明阿卡波糖片在服用时，能迅速崩解，融化分散，吸收快，能很 快达到药效，这是因为本发明采用粉末干法制粒压片，是依靠物料自身的 结晶水，利用机械挤压、破碎原理直接造粒，不需要添加粘合剂，故与水 发生作用时，能迅速吸水膨胀，迅速崩解分散，达到迅速发挥药效的作用。

具体实施方式

以下通过实施例进一步解释或是说明本发明内容，但是所提供的实施 例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

实施例1

阿卡波糖    50.0g      微晶纤维素 13.0       淀粉     63.0g

羧甲淀粉钠  4.2g       二氧化硅   7.0g       硬脂酸镁 0.7g

将阿卡波糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁 分别粉碎过100目筛，备用。

将阿卡波糖、微晶纤维素、淀粉和2/3羧甲淀粉钠置于混合机内，开 动机器混合均匀，得到预混物；将上述预混物放入GZL系列干法辊压制 粒机内，轧辊压力为40Pa，压辊转速为20转/分钟，混合物传送速度为60 转/分钟，开动机器，整粒后过20目筛出料，即得颗粒物；将上述颗粒物 与硬脂酸镁、二氧化硅、剩余的羧甲淀粉钠加入多向混合机混合30分钟， 所得混合物料用压片机进行压片，得到阿卡波糖片2700片。

实施例2

阿卡波糖    80.0g      微晶纤维素 18.0g       淀粉     94.0g

羧甲淀粉钠  6.3g       二氧化硅   10.5g       硬脂酸镁 1.05g

将阿卡波糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁 分别粉碎过100目筛，备用。

将阿卡波糖、微晶纤维素、淀粉和2/3羧甲淀粉钠置于混合机内，开 动机器混合均匀，得到预混物；将上述预混物放入GZL系列干法辊压制 粒机内，轧辊压力为20Pa，压辊转速为17转/分钟，混合物传送速度为45 转/分钟，开动机器，整粒后过20目筛出料，即得颗粒物；将上述颗粒物 与硬脂酸镁、二氧化硅、剩余的羧甲淀粉钠加入多向混合机混合30分钟， 所得混合物料用压片机进行压片，得到阿卡波糖片4000片。

实施例3

阿卡波糖    100.0g      微晶纤维素 26.0g     淀粉     126.0g

羧甲淀粉钠  8.4g        二氧化硅   14g       硬脂酸镁 1.4g

将阿卡波糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁 分别粉碎过100目筛，备用。

将阿卡波糖、微晶纤维素、淀粉和2/3羧甲淀粉钠置于混合机内，开 动机器混合均匀，得到预混物；将上述预混物放入GZL系列干法辊压制 粒机内，轧辊压力为50Pa，压辊转速为22转/分钟，混合物传送速度为80 转/分钟，开动机器，整粒后过20目筛出料，即得颗粒物；将上述颗粒物 与硬脂酸镁、二氧化硅、剩余的羧甲淀粉钠加入多向混合机混合30分钟， 所得混合物料用压片机进行压片，得到阿卡波糖片5400片。

对比例1

处方

阿卡波糖    100g      微晶纤维素 40g       淀粉     50g

可压性淀粉  60g       硬脂酸镁   0.1g      二氧化硅 0.1g

先将处方量的阿卡波糖和二氧化硅加入混合器混合3分钟，加入微晶 纤维素混合5分钟，再加入处方量的淀粉和可压性淀粉混合5分钟，最后 加入处方量的硬脂酸镁混合1分钟，压成2000片。

对比例2

处方

阿卡波糖    100g      微晶纤维素 40g       淀粉     50g

可压性淀粉  60g       硬脂酸镁   0.1g      二氧化硅 0.1g

先将处方量的阿卡波糖和微晶纤维素混合5分钟，加入处方量的淀粉 和可压性淀粉混合5分钟，在将处方量的硬脂酸镁和二氧化硅加入混合器 混合1分钟，压成2000片。

对比例3

处方

阿卡波糖    100g      微晶纤维素 40g       淀粉     50g

可压性淀粉  60g       硬脂酸镁   0.1g      二氧化硅 0.1g

先将处方量的阿卡波糖和二氧化硅加入混合器3分钟，加入处方量的 淀粉和可压性淀粉混合5分钟，再加入微晶纤维素混合5分钟，最后加入 处方量的硬脂酸镁混合1分钟，压成2000片。

对比例4

阿卡波糖    80.0g      微晶纤维素 18.0g       淀粉     94.0g

交联聚维酮  6.3g       二氧化硅   10.5g       硬脂酸镁 1.05g

将阿卡波糖、微晶纤维素、淀粉、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁 分别粉碎过100目筛，备用。

将阿卡波糖、微晶纤维素、淀粉和2/3交联聚维酮置于混合机内，开 动机器混合均匀，得到预混物；将上述预混物放入GZL系列干法辊压制 粒机内，轧辊压力为20Pa，压辊转速为17转/分钟，混合物传送速度为45 转/分钟，开动机器，整粒后过20目筛出料，即得颗粒物；将上述颗粒物 与硬脂酸镁、二氧化硅、剩余的交联聚维酮加入多向混合机混合30分钟， 所得混合物料用压片机进行压片，得到阿卡波糖片4000片。

按照2010年版《中国药典》二部附录I A方法，对实施例1～3制备 的阿卡波糖片以及对比例1～3制备的阿卡波糖片进行质量检验，检测各项 目的检测结果如表1。

表1阿卡波糖片的相关检验数据

由表1中的检测结果可知，本发明的片剂流动性、脆碎度、硬度、崩 解时限和均优于对比例1～3（即公开号为CN101019874A的中国专利申请） 制备的片剂。

将实施例1～3制备的阿卡波糖片以及对比例1～3制备的阿卡波糖片储 藏6个月后，进行外观、流动性、崩解时限、裂片、吸湿增重的比较，片 剂崩解时限的检测方法分别按照2005年版《中国药典》二部附录I A方法 检测，结果如表2。

由对比例4可知，当采用另一种常用的崩解剂交联聚维酮代替羧甲淀 粉钠时，得到的阿卡波糖片具有较好的崩解时限，但是流动性和可压性 不好。

表2

由表2可知，本发明的片剂储藏6个月后外观、流动性、崩解时限、 裂片、吸湿增重均未出现不合格的现象，故本发明优于现有技术。