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用于控制口唇疱疹、生殖器疱疹及带状疱疹复发的聚乙二醇组合物

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本发明总体涉及治疗领域，更具体涉及针对单纯疱疹和带状疱疹的治疗领域，更特别地涉及一种通过局部给予聚乙二醇（PEG）、或包含聚乙二醇（PEG）的组合物来降低口唇疱疹（嘴唇上的感冒疮（cold sores））、生殖器疱疹（生殖器的疱疹）、和带状疱疹（带状的疱疹（shingles）、带状形疱疹（zona））的复发率，延迟复发，和/或预防复发的方法。

著录项

公开/公告号CN103079574A

专利类型发明专利
公开/公告日2013-05-01

原文格式PDF
申请/专利权人德维里克斯股份公司;
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申请/专利号CN201180033948.1
发明设计人彼得·维廷斯;马塞尔·朗根奥尔;保罗·马丁·舍雷尔;
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申请日2011-07-08
分类号A61K31/765;A61P31/22;
代理机构北京康信知识产权代理有限责任公司;
代理人李丙林
地址瑞士瓦尔希维尔
入库时间 2024-02-19 19:06:55

法律信息

法律状态公告日

法律状态信息

法律状态
2017-04-12

授权

授权
2013-07-31

实质审查的生效 IPC(主分类):A61K31/765 申请日:20110708

实质审查的生效
2013-05-01

公开

公开

说明书

相关申请

本发明与2010年7月8日提交的序列号61/362,329的美国专利申请相关，将其全部内容通过援引并入本文中以供参考。

技术领域

本发明总体涉及治疗领域，更具体涉及针对单纯疱疹和带状疱疹的治疗领域，更特别地涉及一种通过局部给予聚乙二醇（PEG）、或包含PEG 的组合物来降低口唇疱疹（herpes labialis）（在嘴唇上的感冒疮（唇疱疹， cold sores））、生殖器疱疹（herpes genitalis）（生殖器的疱疹（genital herpes））、及带状疱疹（zoster）（带状的疱疹（shingles）、带状形疱疹（zona））的复发率，延迟复发，和/或预防复发的方法。

背景技术

本文引用了数篇出版物以更全面地描述并披露本发明以及与本发明相关的现有技术的陈述。将这些出版物的每一篇在此通过援引整体并入本发明中以供参考，其程度类似于每一篇出版物通过援引具体而单独地并入以供参考。

纵观本说明书，包括其随附的权利要求书，除非上下文需要，否则单词“包含”，及其变体“包括”和“含有”，将被理解成暗示包括说明的整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。

必须指出，如本说明书及随附的权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“这个”，除非上下文清楚地规定，否则包括复数指示物（referent）。因此，例如，关于“一种药物载体”包括两种或多种这类载体的混合物，等等。

范围通常在本文中表示从“大约”一个特定值，和/或到“大约”另一个特定值。当表示这样一种范围时，另一个实施方式包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当值被表示为近似值时，通过使用前行词 “大约”，其将被理解成该特定值构成另一个实施方式。

该公开内容包括对理解本发明可能有用的信息。其并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与目前要求保护的发明相关，或者也不是明确地或暗示地承认引用的任何出版物是现有技术。

疱疹病毒科

疱疹病毒科是DNA病毒的一个大家族，也称为疱疹病毒。在这个家族中有许多不同的病毒，其已知能在人类中导致疾病，包括：单纯疱疹病毒1（HSV 1）、单纯疱疹病毒2（HSV 2）、水痘带状疱疹病毒（VZV）、非洲淋巴细胞瘤病毒（EB病毒）（EVB）、巨细胞病毒（CMV）、玫瑰疹病毒和卡波济氏肉瘤相关的疱疹病毒（KSHV）。

两种单纯疱疹病毒（HSV-1和HSV-2）以及水痘带状疱疹病毒（VZV）属于同一类病毒亚科（疱疹病毒甲亚科）。

单纯疱疹病毒（HSV）

单纯疱疹病毒的直径为140到180nm，因此归类为大病毒。它们具有一个二十面体衣壳（ikosaedric capsid），该衣壳包含一个线性、双链DNA。该衣壳被病毒包膜包围，这个事实导致病毒对肥皂、洗涤剂及温和消毒剂敏感。

大约80%的世界人口对于HSV抗体是阳性的（参见例如Whitley， 1990），因此单纯疱疹病毒分布于世界各地。在美国，复发性口唇疱疹的终生患病率估计为20%至40%，该国每年大致有1亿病例发作（参见例如 Young等，1988）。在瑞士，大约70%的成年人群对于HSV-1抗体是阳性的，大约20%对于HSV-2抗体是阳性的（参见例如Buenzli等，2004）。

HSV-1经由唾液接触传播、或污迹感染（smear infection），而HSV-2 经由粘膜亲密接触传播。HSV-1通常在婴儿期经由口腔粘膜获得，其中 HSV-1经由口腔粘膜导致龈口炎（口腔中一种非常疼的炎症）。之后，病毒沿着轴突迁移到CNS（中枢神经系统），其中它们潜伏在三叉神经节（Gasseri）。在重新激活之后（内源性复发），其可能由精神压力、孤立、发热、创伤、月经、其他感染或免疫抑制治疗引起，它们以同样方式迁移到外周，在那里它们导致感冒疮（唇疱疹，cold sores）（口唇疱疹（Herpes labialis））。在嘴唇上有非常高密度的神经末梢，这些上皮细胞层对于病毒的复制很重要。

尽管存在免疫力，这些复发常常是可能的，因为病毒沿着神经通路迁移而不迁移到细胞间隙中。这意味着免疫系统不可能攻击病毒。因此可能出现一些并发症，其中的一种是疱疹性角膜结膜炎或高致命性疱疹脑炎（其未经治疗的致死率可达80%）。

由HSV-2的最初感染通常发生在性交过程中，和泌尿生殖道有关。这种感染可能发生于即使针对HSV-1测试阳性的宿主。HSV-2病毒潜伏在腰骶神经节（lumbosacral ganglions）或外周组织，由此导致发生所谓的生殖器疱疹症候。神经系统并发症很少见，并且与HSV-1感染相比更多的是良性的。然而，有一种并发症具有高死亡率：新生儿感染（新生儿疱疹）。

口唇疱疹（Herpes Labiali）

口唇疱疹是一种单纯疱疹病毒（HSV）引发的疾病。单纯疱疹病毒有两种类型，被称为HSV-1和HSV-2，两者都属于单纯性疱疹病毒科家族。

口唇疱疹的孵育时间通常为2至12天。口唇疱疹最初的迹象和复活（再激活）的症状包括：感觉紧张，皮肤过敏，麻刺感、灼烧、和/或瘙痒后伴随延迟的表皮细胞再生，结痂（其通常充满脓液）和糜烂。在一些罕见的病例中，可见淋巴结肿胀。

除了神经学和内科诊断程序，也可能利用抗体检测来检测血液中的病毒。然而，确认具体的病毒仅在重症情况下进行。即使是泛发的和弥散性的HSV感染，HSV-IgG和HSV-IgM抗体的检测也不能进行，或只能很晚进行。

HSV在上皮细胞中的裂解周期包括进入、病毒脱壳、病毒转录、DNA 在核内复制、颗粒装配以及离开细胞。经过这一过程的结果，引发初次感染。一些病毒进入感觉神经元末端，并逆行进入核中，在此处建立潜伏。上皮细胞跟随从神经元脱落的病毒颗粒的顺向转运而被再次感染。这种再次感染导致无症状性脱落或复发性损伤。

目前对于口唇疱疹的治疗

为了减轻口唇疱疹，很多抗病毒药是可用的。然而，“金标准”是阿昔洛韦，一种鸟嘌呤碱基的核苷类似物。由于它的生物利用度低，一些其他的抗病毒药已被开发（例如，喷昔洛韦及其衍生物泛昔洛韦和伐昔洛韦等）。阿昔洛韦分子（仅在感染的细胞中）被病毒的胸苷激酶转化为阿昔洛韦单磷酸盐。这种激酶比细胞的胸苷激酶对于磷酸化作用更有效。之后，阿昔洛韦的单磷酸盐形式被细胞的胸苷激酶转化为换成三磷酸盐形式（三磷酸阿昔洛韦（acyclovir-triphoshate））。

对于轻微或罕见皮疹（皮炎，breakouts）的口唇疱疹，应用5%的阿昔洛韦乳膏就足够了。这种乳膏直接施加于感冒疮（唇疱疹）上，每天5 次，通常持续5天，一个治疗周期不应超过10天。

目前对于偶发的（episodic）复发性口唇疱疹的治疗如下：

目前对于频繁复发的复发性口唇疱疹的抑制病毒生长抑制疗法的治疗如下：

上述治疗是非常昂贵的，尤其是当需要长期治疗时。这往往也导致对治疗方案患者依从性的降低。此外，近年来，对阿昔洛韦耐药的病毒数量增加，这也使治疗有效性降低。

因此，存在针对HSV感染及与单纯疱疹病毒（HSV）感染包括例如，口唇疱疹相关的、由此引发或导致的疾病和紊乱的替代治疗的重要需求。

本发明人已令人惊奇和意想不到地发现，局部施加于患者的嘴唇及周围面部皮肤上的聚乙二醇（PEG）降低了口唇疱疹的复发率、延迟复发、和/或预防复发。

已描述了许多对于口唇疱疹的治疗。通常，治疗涉及包括一种或多种治疗剂（例如，一种或多种用于治疗口唇疱疹和/或下面的病毒感染的药剂）的剂型的使用。在一些情况下，该剂型另外包括聚乙二醇（PEG）。

然而，在每种情况下，PEG因其配制性能而被包括，而不是因为任何对其治疗价值的认可。哪里都没有提出聚乙二醇本身对治疗病毒感染有用或有效，更不用说用于降低口唇疱疹、生殖器疱疹或带状疱疹的复发率、延迟复发、和/或预防复发。

同样，在每种情况下，该剂型打算用于治疗急性口唇疱疹（例如，治疗口唇疱疹的症状，以降低症状的严重程度、以减少复发的持续时间、以促进愈合等）。在每种情况下，该剂型在复发的初期（即前驱期（先兆期））或复发过程中（即急性期）给予。哪里也没有提出这样的剂型应作为预防药来给予，即使当没有症状出现时，为了降低复发率、延迟复发、和/或预防复发。

例如，国际专利申请出版物WO 2008/087034 A2描述了环糊精剂型及其在治疗病毒感染，包括唇疱疹（感冒疮）治疗中的用途。参见例如其中第3页第23-24行。该剂型可以包含，例如，聚乙二醇，作为可选的附加组分。参见例如其中第15-16页。在这个文档中没有任何教导或启示，聚乙二醇本身对于治疗病毒感染如疱疹病毒是有用或有效的。在这个文档中没有任何教导或启示，聚乙二醇本身对口唇疱疹、生殖器疱疹或带状疱疹的复发率降低、延迟复发、和/或预防是有用或有效的。

类似地，美国专利号4,762,715描述了包含某些抗疱疹剂（肝素和硫酸锌）的唇膏剂型用于治疗口唇疱疹。其中实施例1描述了使用以下混合物制备唇膏：PEG 1000、PEG 4000、PEG 400、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、肝素钠和硫酸锌七水合物。在这个文档中没有任何教导或启示，聚乙二醇本身对治疗病毒感染如口唇疱疹是有用或有效的。在这个文档中没有任何教导或启示，聚乙二醇本身对口唇疱疹、生殖器疱疹或带状疱疹的复发率降低、延迟复发、和/或预防是有用或有效的。相反，聚乙二醇被选择作为优选的载体，如在制药剂型中常见的情况。

附图说明

图1是一柱状图，示出了本文所描述的研究中患者口唇疱疹皮疹（复发）数量的降低。在皮疹（复发）的数量中％患者和患者的累积％，对于每一个被报道为降低100%、90+%、80%+、70%+和60%+。

发明内容

本发明的一个方面涉及一种降低患者的口唇疱疹、生殖器疱疹或带状疱疹的复发率、延迟复发、和/或预防复发的方法，包括局部给予所述患者治疗有效量的：聚乙二醇或包含聚乙二醇（PEG）的组合物，如本文所描述的。

如本文所描述的，本发明的另一个方面涉及聚乙二醇（PEG），在治疗中的应用。

如本文所描述的，本发明的另一个方面涉及聚乙二醇（PEG），用于在通过局部给药降低口唇疱疹、生殖器疱疹或带状疱疹的复发率、延迟复发、和/或预防复发的方法中的应用。

如本文所描述的，本发明的另一个方面涉及聚乙二醇（PEG）在生产通过局部给药用于降低口唇疱疹、生殖器疱疹或带状疱疹的复发率、延迟复发、和/或预防复发的药物中的应用。

如本文所描述的，本发明的另一个方面涉及适合于局部给药包含PEG 的剂型。

如本领域技术人员所明了的，本发明的一个方面的特征和优选实施例也将涉及该发明的其他方面。

具体实施方式

本发明人已令人惊奇和意想不到地发现，聚乙二醇（PEG）局部施加于患者的嘴唇对于降低口唇疱疹的复发率、延迟复发、和/或预防复发是有效的。

如本文所描述的临床研究表明的，向每年至少复发8次的口唇疱疹的患者嘴唇上每天2次局部给予PEG，引起实质性的复发率降低。在多个病例中，预防疗法似乎已不确定地延迟复发。

不希望与任何特定理论结合，推测PEG的吸湿性能可能有助于它的有效性。据推测利用PEG的定期（有规律的）（预防性）治疗改变皮肤环境，由此导致皮肤条件不适宜病毒复制、增殖、和/或激活。一般而言，吸湿性PEG与水结合，如果将PEG施加在嘴唇、皮肤、或潮湿表面上，则该PEG从相应的基质中结合水。此外，可能不仅水被结合，而且其它组分，可能的甘油、蛋白等也溶解在水中（产生一种“洗掉（washing-out）” 效果）。据推测当定期应用PEG时，它对皮肤成分具有积极作用，有效降低例如，口唇疱疹的复发率、延迟复发、和/或预防复发。

除了特别有效外，PEG还具有其他重要的优势。PEG有多种广泛的应用，从工业生产到医药，且对于它的制造、净化和处理已知有完善的（sophisiticated）方法。PEG被认为对人类是非常安全的，并出现在公认为安全物质（GRAS）的列表中。局部给予PEG预计可能具有很少的，如果有的话，不期望的副作用。与此强烈对比的是，所有已确定的抗病毒药（阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸或喷昔洛韦）是全身性的，经受一系列不期望的副作用（例如，恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、胃痛、头痛、感觉头晕、手脚肿胀等）。此外，预期适当的PEG剂型的费用比已确定的全身性抗病毒药的相应剂型的费用低。总之，预计PEG可能有高的患者依从性（几乎必然高于已确定的全身性抗病毒药的患者依从性）。

为避免疑问，没有宣称本文所描述的方法预防病毒感染（例如，预防以HSV-1、HSV-2或VZV的感染）。相反，本文所描述的方法对于治疗与病毒感染相关的、由病毒感染引发的、或由病毒感染导致的疾病和紊乱（即，与HSV-1、HSV-2或VZV感染相关的、由它们引发的、或由它们导致的疾病和紊乱）。这样，从预防和/或减轻病毒感染（例如，HSV-1、 HSV-2或VZV感染）的症状的意义来说，本文所描述的方法可以被描述为姑息疗法（palliative care）。

聚乙二醇（PEG）

聚乙二醇（PEG），也称为聚氧化乙烯（PEO）和聚氧乙烯（POE），是一种环氧乙烷的低聚物或聚合物。

聚乙二醇（PEG）的化学式为HO-(CH₂CH₂O)_m-H，其中下标“m” 是大于1的整数。简单而言，每个聚合物分子的分子量是18+44（m）。然而，对于其为“单分散性”的“m”，也就是说在聚合物样品中对于所有聚合物分子“m”都是一样的，即使用中等数值制备PEG样品也是非常困难的。相反，一个特定的PEG样品通常具有一系列不同的聚合物分子（每种具有一个不同的“m”值），每种以特定的比例出现（例如，通过总数量的分数，总重量的分数表示）。聚合物分子的特定群体（即，通过不同分子量的聚合物分子的数量或重量的量）赋予聚合物样品多种化学和物理性质。

两种描述这种聚合物分子群体的方法是“数量平均分子量（数均分子量）”（Mn）和“重量平均分子量（重均分子量）”（Mw），它们利用以下公式计算得到，其中N和M分别是每个种类的数量和分子量。

${\overline{M}}_{n} = [\frac{Σ_{i = 1}^{\infty} N_{i} M_{i}}{Σ_{i = 1}^{\infty} N_{i}}]$ ${\overline{M}}_{w} = [\frac{Σ_{i = 1}^{\infty} N_{i} {(M_{i})}^{2}}{Σ_{i = 1}^{\infty} N_{i} M_{i}}]$

Mw总是比Mn大，除非当所有的聚合物分子都是相同的（样品是单分散性的），在这种情况下Mw等于Mn。这个比率（Mw/Mn）被称为多分散指数（P），给出分子量范围宽度的度量。

在一个实施方式中，本发明中所使用的PEG的重量平均分子量（Mw）从大约200至大约20,000。

在一个实施方式中，该范围从大约300至大约20,000。

在一个实施方式中，该范围从大约200至大约15,000。

在一个实施方式中，该范围从大约300至大约15,000。

在一个实施方式中，该范围从大约300至大约10,000。

在一个实施方式中，本发明中所使用的PEG的重量平均分子量（Mw）从大约200至大约1,000。

在一个实施方式中，该范围从大约200至大约800。

在一个实施方式中，该范围从大约300至大约800。

在一个实施方式中，该范围从大约200至大约700。

在一个实施方式中，该范围从大约300至大约700。

在一个实施方式中，该范围从大约200至大约600。

在一个实施方式中，该范围从大约300至大约600。

在一个实施方式中，该范围从大约200至大约500。

在一个实施方式中，该范围从大约300至大约500。

在一个实施方式中，本发明中所使用的PEG的重量平均分子量（Mw）大约是400。

在一个实施方式中，本发明中所使用的PEG的重量平均分子量（Mw）从大约1,000至大约20,000。

在一个实施方式中，该范围从大约1,000至大约15,000。

在一个实施方式中，该范围从大约1,000至大约12,000。

在一个实施方式中，该范围从大约1,000至大约10,000。

在一个实施方式中，该范围从大约1,000至大约9,000。

在一个实施方式中，该范围从大约4,000至大约20,000。

在一个实施方式中，该范围从大约4,000至大约15,000。

在一个实施方式中，该范围从大约4,000至大约12,000。

在一个实施方式中，该范围从大约4,000至大约10,000。

在一个实施方式中，该范围从大约4,000至大约9,000。

在一个实施方式中，该范围从大约6,000至大约20,000。

在一个实施方式中，该范围从大约6,000至大约15,000。

在一个实施方式中，该范围从大约6,000至大约12,000。

在一个实施方式中，该范围从大约6,000至大约10,000。

在一个实施方式中，该范围从大约6,000至大约9,000。

在一个实施方式中，该范围从大约7,000至大约20,000。

在一个实施方式中，该范围从大约7,000至大约15,000。

在一个实施方式中，该范围从大约7,000至大约12,000。

在一个实施方式中，该范围从大约7,000至大约10,000。

在一个实施方式中，该范围从大约7,000至大约9,000。

在一个实施方式中，本发明中所使用的PEG的重量平均分子量（Mw）大约是8000。

在一个实施方式中，本发明中所使用的PEG是一种具有不同分子量分布的两种或多种PEG聚合物的混合物。

组合具有不同分子量分布的PEG聚合物的一个原因是达到期望的粘度（例如，PEG的，包含PEG的组合物的）。

在一个实施方式中，本发明中所使用的PEG是一种具有不同分子量分布的两种或多种PEG聚合物的混合物，其中所述两种或多种PEG聚合物中的两种选自如上所描述的PEG聚合物（例如，重量平均分子量（Mw）为大约300至大约800的PEG；以及重量平均分子量（Mw）为大约6,000 至大约10,000的PEG）。

在一个实施方式中，本发明中所使用的PEG是一种具有不同分子量分布的两种或多种PEG聚合物的混合物，其中所述两种或多种PEG聚合物中的一种是：

（a）重量平均分子量（Mw）为大约200至大约1,000的PEG；

而所述两种或多种PEG聚合物中的另一种是：

（b）重量平均分子量（Mw）为大约1,000至大约20,000的PEG。

在一个实施方式中，本发明中所使用的PEG是一种具有不同分子量分布的两种PEG聚合物的混合物。

在一个实施方式中，本发明中所使用的PEG是一种混合物：

（a）重量平均分子量（Mw）为大约200至大约1,000的PEG；和

（b）重量平均分子量（Mw）为大约1,000至大约20,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（a）是重量平均分子量（Mw）为大约200 至大约800的PEG。

在上述的一个实施方式中，（a）是重量平均分子量（Mw）为大约200 至大约700的PEG。

在上述的一个实施方式中，（a）是重量平均分子量（Mw）在大约200 至大约600的PEG。

在上述的一个实施方式中，（a）是重量平均分子量（Mw）为大约200 至大约500的PEG。

在上述的一个实施方式中，（a）是重量平均分子量（Mw）为大约300 至大约1,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（a）是重量平均分子量（Mw）为大约300 至大约800的PEG。

在上述的一个实施方式中，（a）是重量平均分子量（Mw）为大约300 至大约700的PEG。

在上述的一个实施方式中，（a）是重量平均分子量（Mw）为大约300 至大约600的PEG。

在上述的一个实施方式中，（a）是重量平均分子量（Mw）为大约300 至大约500的PEG。

在上述的一个实施方式中，（a）是重量平均分子量（Mw）为大约400 的PEG。

在上述的一个实施方式中，（b）是重量平均分子量（Mw）为大约1,000 至大约15,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（b）是重量平均分子量（Mw）为大约1,000 至大约12,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（b）是重量平均分子量（Mw）为大约1,000 至大约10,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（b）是重量平均分子量（Mw）为大约1,000 至大约9,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（b）是重量平均分子量（Mw）为大约4,000 至大约20,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（b）是重量平均分子量（Mw）为大约4,000 至大约15,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（b）是重量平均分子量（Mw）为大约4,000 至大约12,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（b）是重量平均分子量（Mw）为大约4,000 至大约10,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（b）是重量平均分子量（Mw）为大约4,000 至大约9,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（b）是重量平均分子量（Mw）为大约6,000 至大约20,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（b）是重量平均分子量（Mw）为大约6,000 至大约15,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（b）是重量平均分子量（Mw）为大约6,000 至大约12,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（b）是重量平均分子量（Mw）为大约6,000 至大约10,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（b）是重量平均分子量（Mw）为大约6,000 至大约9,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（b）是重量平均分子量（Mw）为大约7,000 至大约20,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（b）是重量平均分子量（Mw）为大约7,000 至大约15,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（b）是重量平均分子量（Mw）为大约7,000 至大约12,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（b）是重量平均分子量（Mw）为大约7,000 至大约10,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（b）是重量平均分子量（Mw）为大约7,000 至大约9,000的PEG。

在上述的一个实施方式中，（b）是重量平均分子量（Mw）为大约8,000 的PEG。

例如，在一个实施方式中，本发明中所使用的PEG是一种具有不同分子量分布的两种或多种PEG聚合物的混合物，其中所述两种或多种PEG 聚合物中的一种是：

（a）重量平均分子量（Mw）为大约200至大约600的PEG；

而所述两种或多种PEG聚合物中的另一种是：

（b）重量平均分子量（Mw）为大约4,000至大约12,000的PEG。